JPH08245683A - 薬剤組成物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/08—Deoxysugars; Unsaturated sugars; Osones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高純度のアカルボースを含有する薬剤を提供
すること。 【解決手段】 本発明は、水とは別に９３重量％以上の
アカルボース含有量を有する精製アカルボース組成物を
有効成分として含有する薬剤を提供する。
すること。 【解決手段】 本発明は、水とは別に９３重量％以上の
アカルボース含有量を有する精製アカルボース組成物を
有効成分として含有する薬剤を提供する。
Description
【０００１】本発明は、高純度のアカルボース（acarbo
se）を含有する薬剤に関する。
se）を含有する薬剤に関する。
【０００２】アカルボースは人間の小腸のサッカラーゼ
酵素複合体の阻害剤であり、糖尿病の処置のための薬剤
に使用される。
酵素複合体の阻害剤であり、糖尿病の処置のための薬剤
に使用される。
【０００３】アカルボースはＯ‐４,６‐ジデソキシ‐
４‐[(１Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)‐４,５,６‐トリヒドロキ
シ‐３‐(ヒドロキシメチル)‐２‐シクロヘキセン‐１
‐イル‐アミノ]‐α‐Ｄ‐グルコピラノシル‐(１→
４)‐Ｏ‐α‐Ｄ‐グルコピラノシル(１→４)‐Ｄ‐グ
ルコピラノースである。
４‐[(１Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)‐４,５,６‐トリヒドロキ
シ‐３‐(ヒドロキシメチル)‐２‐シクロヘキセン‐１
‐イル‐アミノ]‐α‐Ｄ‐グルコピラノシル‐(１→
４)‐Ｏ‐α‐Ｄ‐グルコピラノシル(１→４)‐Ｄ‐グ
ルコピラノースである。
【０００４】阻害剤はアクチノプラネス（Actionoplane
s）種の発酵によって得られ（参照、独国特許第２,２０
９,８３２号、第２,２０９,８３４号、第２,０６４,０
９２号)、発酵汁から単離しなければならない。この目
的のために精製法が記述されている（参照、独国特許第
２,３４７,７８２号及び第２,７１９,９１２号）。
s）種の発酵によって得られ（参照、独国特許第２,２０
９,８３２号、第２,２０９,８３４号、第２,０６４,０
９２号)、発酵汁から単離しなければならない。この目
的のために精製法が記述されている（参照、独国特許第
２,３４７,７８２号及び第２,７１９,９１２号）。
【０００５】これらの精製法において、アカルボース
は、強酸カチオン交換体に結合し、塩溶液又は主に希酸
で溶出せしめられる。アニオン交換体での中和後に得ら
れるアカルボースは乾燥物質において７８〜８８％のア
カルボース含量を有する（ＨＰＬＣ法）。これらの調製
物は依然糖に対する着色反応を呈する二次成分約１０〜
１５％、灰分１〜４％及びいくつかの着色成分の形で不
純物を含有する。人間の薬剤に用いるには更に高程度の
純度が必要であるが、上述の技術の知識によればこれは
単に強酸カチオン交換体を弱酸カチオン交換体で代替す
ることによって達成することができない。その理由は後
者の交換体が非常に弱塩基のアカルボースを適当に結合
せず、それが溶出液中に未精製で現われるからである。
は、強酸カチオン交換体に結合し、塩溶液又は主に希酸
で溶出せしめられる。アニオン交換体での中和後に得ら
れるアカルボースは乾燥物質において７８〜８８％のア
カルボース含量を有する（ＨＰＬＣ法）。これらの調製
物は依然糖に対する着色反応を呈する二次成分約１０〜
１５％、灰分１〜４％及びいくつかの着色成分の形で不
純物を含有する。人間の薬剤に用いるには更に高程度の
純度が必要であるが、上述の技術の知識によればこれは
単に強酸カチオン交換体を弱酸カチオン交換体で代替す
ることによって達成することができない。その理由は後
者の交換体が非常に弱塩基のアカルボースを適当に結合
せず、それが溶出液中に未精製で現われるからである。
【０００６】今回驚くことに、上述の技術に従って予備
精製したアカルボースは、非常に特に弱い酸性の親水性
カチオン交換体により、狭く制限されたpＨ範囲内にお
いて、残存する塩、着色物質及び糖含有の塩基性二次成
分から最終的に１段階で精製できることが発見された。
これの後のアカルボースの含量は少くとも９０重量％
に、好ましくは９５〜９８重量％又はそれ以上に増加
し、サルフエート化灰分は０〜０.５％に減少し、そし
て糖様二次成分（sugar‐like secondary componen
t）は１０重量％以下、好ましくは２〜５重量％又はそ
れ以下に減少する。
精製したアカルボースは、非常に特に弱い酸性の親水性
カチオン交換体により、狭く制限されたpＨ範囲内にお
いて、残存する塩、着色物質及び糖含有の塩基性二次成
分から最終的に１段階で精製できることが発見された。
これの後のアカルボースの含量は少くとも９０重量％
に、好ましくは９５〜９８重量％又はそれ以上に増加
し、サルフエート化灰分は０〜０.５％に減少し、そし
て糖様二次成分（sugar‐like secondary componen
t）は１０重量％以下、好ましくは２〜５重量％又はそ
れ以下に減少する。
【０００７】斯くして本発明は糖様二次成分を１０重量
％以下で含有するアカルボースに関する。
％以下で含有するアカルボースに関する。
【０００８】糖様二次成分を２〜５重量％含有するアカ
ルボースは好適であり、そして本発明は特に好ましくは
糖様二次成分を２重量％以下で含有するアカルボースに
関する。
ルボースは好適であり、そして本発明は特に好ましくは
糖様二次成分を２重量％以下で含有するアカルボースに
関する。
【０００９】特別な種類のクロマトグラフイーを用いる
本発明によるアカルボースの製造に対しては、たとえば
独国特許第２,７１９,９１２号に記述されている方法に
よって得られる予備精製したアカルボースの溶液を利用
する。この溶液を、１〜２０％の濃度で３.５〜６.５、
好ましくは４.０〜５.５のpＨ下にカラムに適用する。
充填剤として適当なものは、カルボキシル基を有し且つ
デキストラン、アガロース及びセルロースに基づく弱酸
カチオン交換体、或いはポリアクリルアミドを添加した
これらの成分に由来する交換体、例えば中でも市販され
ている種類のＣＭ‐セフアデツクス（SephadexR）、Ｃ
Ｍ‐セフアローズ（SepharoseR）、ＣＭ‐セルロース
（CelluloseR）、ＣＭ‐セルフアイン（CellufineR）で
ある。注目すべきことは、カルボキシル基を含み且つポ
リスチレン、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸に基
づく市販の弱酸交換体は本精製に使用することができな
い。
本発明によるアカルボースの製造に対しては、たとえば
独国特許第２,７１９,９１２号に記述されている方法に
よって得られる予備精製したアカルボースの溶液を利用
する。この溶液を、１〜２０％の濃度で３.５〜６.５、
好ましくは４.０〜５.５のpＨ下にカラムに適用する。
充填剤として適当なものは、カルボキシル基を有し且つ
デキストラン、アガロース及びセルロースに基づく弱酸
カチオン交換体、或いはポリアクリルアミドを添加した
これらの成分に由来する交換体、例えば中でも市販され
ている種類のＣＭ‐セフアデツクス（SephadexR）、Ｃ
Ｍ‐セフアローズ（SepharoseR）、ＣＭ‐セルロース
（CelluloseR）、ＣＭ‐セルフアイン（CellufineR）で
ある。注目すべきことは、カルボキシル基を含み且つポ
リスチレン、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸に基
づく市販の弱酸交換体は本精製に使用することができな
い。
【００１０】従って、本発明は更にカルボキシル基を有
し且つデキストラン、アガロース及びセルロースに基づ
く弱酸性カチオン交換体或いはポリアミドを添加した後
者に由来する交換体を充填剤として含有するカラムに、
予備精製したアカルボースをpＨ４〜７の１〜２０重量
％水溶液で適用し、カラムをもっぱら脱気した蒸留水で
溶出させ、そして適当ならばアカルボースを溶出液から
常法で単離することを特徴とする、水とは別に１０重量
％より少ない糖様二次成分を含有するアカルボースの製
造法に関する。
し且つデキストラン、アガロース及びセルロースに基づ
く弱酸性カチオン交換体或いはポリアミドを添加した後
者に由来する交換体を充填剤として含有するカラムに、
予備精製したアカルボースをpＨ４〜７の１〜２０重量
％水溶液で適用し、カラムをもっぱら脱気した蒸留水で
溶出させ、そして適当ならばアカルボースを溶出液から
常法で単離することを特徴とする、水とは別に１０重量
％より少ない糖様二次成分を含有するアカルボースの製
造法に関する。
【００１１】カラムに適用される予備精製したアカルボ
ースの水溶液の容量は限定される。適用しうる最大容量
はカラムの充填容量に相当し、好ましくはカラム容量の
６０％以下が適用される。この理由のために、アカルボ
ースの製造的量を精製するために用いられる濃度は低す
ぎない。濃度は精製に最も適したイオン交換体が収縮す
る傾向があるという事実により上方濃度が制限される。
７〜２０％の濃度が好適である。
ースの水溶液の容量は限定される。適用しうる最大容量
はカラムの充填容量に相当し、好ましくはカラム容量の
６０％以下が適用される。この理由のために、アカルボ
ースの製造的量を精製するために用いられる濃度は低す
ぎない。濃度は精製に最も適したイオン交換体が収縮す
る傾向があるという事実により上方濃度が制限される。
７〜２０％の濃度が好適である。
【００１２】適用後、カラムをもっぱら脱気した蒸留水
で溶出させる。この間最初に塩、中性糖及び着色汚染物
が溶出し、続いて更にゆっくりとアカルボースが比較的
広いピークで溶出する。糖様塩基二次生成物はカラムに
残り、それを再生するまで除去されない。従ってアカル
ボースはpＨ６〜７において純粋に水溶液の形で存在
し、通常の方法で濃縮し且つ高純粋形で乾燥することが
できる。
で溶出させる。この間最初に塩、中性糖及び着色汚染物
が溶出し、続いて更にゆっくりとアカルボースが比較的
広いピークで溶出する。糖様塩基二次生成物はカラムに
残り、それを再生するまで除去されない。従ってアカル
ボースはpＨ６〜７において純粋に水溶液の形で存在
し、通常の方法で濃縮し且つ高純粋形で乾燥することが
できる。
【００１３】アカルボースのカラムでの挙動は、驚くこ
とに実際の方法に決定的な因子がカラム充填物の平衡p
Ｈ及びクロマトグラフイー中の温度であるというような
いくつかの因子に依存する。
とに実際の方法に決定的な因子がカラム充填物の平衡p
Ｈ及びクロマトグラフイー中の温度であるというような
いくつかの因子に依存する。
【００１４】カラム充填物のpＨの変更はアカルボース
の容量を変え、アカルボースの溶出挙動を変える。中性
のpＨ値において、アカルボースの塩と比べてのゆっく
りさは不十分であり、分離は不適当である。約３.５〜
４の酸pＨ値において、アカルボースは非常にゆっくり
下降し、水では不完全にしか溶出しない。実際に本方法
を行なうには各特別な交換体に対してpＨの最適化が必
要である。一般に４.３〜５.０のpＨ値が適当である。
好適であるpＨ値は高負荷の場合約４.６及び低負荷及び
最高収率の場合約４.９である。
の容量を変え、アカルボースの溶出挙動を変える。中性
のpＨ値において、アカルボースの塩と比べてのゆっく
りさは不十分であり、分離は不適当である。約３.５〜
４の酸pＨ値において、アカルボースは非常にゆっくり
下降し、水では不完全にしか溶出しない。実際に本方法
を行なうには各特別な交換体に対してpＨの最適化が必
要である。一般に４.３〜５.０のpＨ値が適当である。
好適であるpＨ値は高負荷の場合約４.６及び低負荷及び
最高収率の場合約４.９である。
【００１５】第２の重要な因子は温度である。温度が低
ければ低いほどアカルボースは強くイオン交換体に保留
され、カラムの容量が大きければ大きいほどアカルボー
スの溶出は遅くなる。これは非対称ピークが得られ、ま
たアカルボース画分の容量が非常に大きいことを意味す
る。斯くして基質を室温で又はそれ以下で適用し、そし
て塩と着色成分の溶出後にカラムを約２５〜９０℃、好
ましくは４０〜７０℃に加熱することが得策である。こ
の結果アカルボースを良好な収率で迅速に溶出せしめう
る。
ければ低いほどアカルボースは強くイオン交換体に保留
され、カラムの容量が大きければ大きいほどアカルボー
スの溶出は遅くなる。これは非対称ピークが得られ、ま
たアカルボース画分の容量が非常に大きいことを意味す
る。斯くして基質を室温で又はそれ以下で適用し、そし
て塩と着色成分の溶出後にカラムを約２５〜９０℃、好
ましくは４０〜７０℃に加熱することが得策である。こ
の結果アカルボースを良好な収率で迅速に溶出せしめう
る。
【００１６】イオン交換体の再生には緩衝剤、例えば平
衡化に必要なpＨ範囲及び０.１〜０.５Ｍの濃度におい
て酢酸ナトリウム緩衝剤が使用される。次いでカラム
を、電導度が約０.１mＳ／cm（室温）に低下するまで純
粋な脱気水で洗浄する。
衡化に必要なpＨ範囲及び０.１〜０.５Ｍの濃度におい
て酢酸ナトリウム緩衝剤が使用される。次いでカラム
を、電導度が約０.１mＳ／cm（室温）に低下するまで純
粋な脱気水で洗浄する。
【００１７】分離の記述において、時間単位の時間を横
軸にして、溶出液の屈折率及び電導性（破線）をプロッ
トする。更に温度の表示も示す。
軸にして、溶出液の屈折率及び電導性（破線）をプロッ
トする。更に温度の表示も示す。
【００１８】最終生成物におけるアカルボースの含量
を、特に液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ法）で定量
し、その無水物質として計算した。この方法は次のよう
に行なった: 温度調節器付きのカラム炉を有する高速液体クロマトグ
ラフ、ステンレス鋼製金属カラム長：２５cm内径：４mm
充填物：アミノフエーズ５μm［例えばライクロソーブ
(LiChrosorb)ＮＨ2、Ｅ.メルク(Merck)社、或いはハイ
パーシル(Hypersil)ＡＰＳ、シヤンドン(Shandon)社］ 試薬 １．アセトニトリル[例えばライクロソルブ
(LiChrosolv)、Ｅ.メルク社］ ２．燐酸二水素カリウム、分析級 ３．燐酸水素二ナトリウム・２水和物、分析級 試験溶液 基質約２００mgを正確に秤量してメスフラス
コ(graduated flask)中に溶解し、水で１０.０mlにし
た。２０mg／ml 対照溶液 標準物質の１つのアンプルの内容物を、基準
のために指示される容量の水に溶解する。
を、特に液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ法）で定量
し、その無水物質として計算した。この方法は次のよう
に行なった: 温度調節器付きのカラム炉を有する高速液体クロマトグ
ラフ、ステンレス鋼製金属カラム長：２５cm内径：４mm
充填物：アミノフエーズ５μm［例えばライクロソーブ
(LiChrosorb)ＮＨ2、Ｅ.メルク(Merck)社、或いはハイ
パーシル(Hypersil)ＡＰＳ、シヤンドン(Shandon)社］ 試薬 １．アセトニトリル[例えばライクロソルブ
(LiChrosolv)、Ｅ.メルク社］ ２．燐酸二水素カリウム、分析級 ３．燐酸水素二ナトリウム・２水和物、分析級 試験溶液 基質約２００mgを正確に秤量してメスフラス
コ(graduated flask)中に溶解し、水で１０.０mlにし
た。２０mg／ml 対照溶液 標準物質の１つのアンプルの内容物を、基準
のために指示される容量の水に溶解する。
【００１９】溶離液 アセトニトリル／燐酸塩緩衝液
(７１＋２９、容量)燐酸塩緩衝液：燐酸二水素カリウム
６００mg及び燐酸水素二ナトリウム３５０mgを溶解し、
水で１０００mlにする。この溶液を０.８μm型ＡＡＷＰ
ミリポア(Millipore)フイルターで濾過する。
(７１＋２９、容量)燐酸塩緩衝液：燐酸二水素カリウム
６００mg及び燐酸水素二ナトリウム３５０mgを溶解し、
水で１０００mlにする。この溶液を０.８μm型ＡＡＷＰ
ミリポア(Millipore)フイルターで濾過する。
【００２０】流速 ２.２ml／分 カラム炉の温度 ３５℃ 検出 ＵＶ,２１０nm 注入量 １０μl、１０μl中０.２mg 記録計の全スケール的偏り 約０.２５ＡＵＦＳ（全スケール吸光度単位） アカルボース含量の計算
【００２１】
【数１】
【００２２】Ｇ＝無水基質に基づいて計算したアカルボ
ースの含量(％) Ｐp＝試験溶液からのアカルボースのピーク面積 Ｐv＝対照溶液(基準)からのアカルボースのピーク面積 Ｗp＝試料の重量(mg) Ｃ＝対照溶液のアカルボースの濃度(mg／ml) b＝試料の含水量(％) アカルボースの阻害作用をサッカラーゼ阻害分析で決定
し、サッカラーゼ阻害単位（ＳＩＵ）で報告する。この
分析法は、Ｌ.ミユーラー（Mueller）、Ｂ.ユング（Jun
ge）ら、「酵素阻害剤（Enzyme Ｉnhibitors）、Ｕ.ブロ
ドベツク（Brodbeck）編、フエアラグ・ヘミー（Verlag
Chemie）社、１９８０年、１０９頁に記述されてい
る。
ースの含量(％) Ｐp＝試験溶液からのアカルボースのピーク面積 Ｐv＝対照溶液(基準)からのアカルボースのピーク面積 Ｗp＝試料の重量(mg) Ｃ＝対照溶液のアカルボースの濃度(mg／ml) b＝試料の含水量(％) アカルボースの阻害作用をサッカラーゼ阻害分析で決定
し、サッカラーゼ阻害単位（ＳＩＵ）で報告する。この
分析法は、Ｌ.ミユーラー（Mueller）、Ｂ.ユング（Jun
ge）ら、「酵素阻害剤（Enzyme Ｉnhibitors）、Ｕ.ブロ
ドベツク（Brodbeck）編、フエアラグ・ヘミー（Verlag
Chemie）社、１９８０年、１０９頁に記述されてい
る。
【００２３】本発明は、無毒性の不活性な製薬学的に適
当である賦形剤の他に、本発明による活性化合物を含有
する、或いは本発明による活性化合物からなる製薬学的
調製剤、及びそれらの調製剤の製造法を包含する。
当である賦形剤の他に、本発明による活性化合物を含有
する、或いは本発明による活性化合物からなる製薬学的
調製剤、及びそれらの調製剤の製造法を包含する。
【００２４】また本発明は投薬単位形の製薬学調製物を
含む。これは調製物が独立した部分の形態である、例え
ば活性化合物の含量が個々の投薬量の分数又は倍数に相
当する錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、坐薬及びアン
プルの形態であることを意味する。この投薬単位は個々
の投薬量を１、２、３又は４倍或いは1/2、1/3又は1/4
倍で含有することができる。個々の投薬量は好ましくは
１回の投与で与えられる、また普通１日の投薬量の全
部、半分、３分の１又は４分の１に相当する活性化合物
量を含有する。
含む。これは調製物が独立した部分の形態である、例え
ば活性化合物の含量が個々の投薬量の分数又は倍数に相
当する錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、坐薬及びアン
プルの形態であることを意味する。この投薬単位は個々
の投薬量を１、２、３又は４倍或いは1/2、1/3又は1/4
倍で含有することができる。個々の投薬量は好ましくは
１回の投与で与えられる、また普通１日の投薬量の全
部、半分、３分の１又は４分の１に相当する活性化合物
量を含有する。
【００２５】無毒性で不活性な製薬学的に適当である賦
形剤とは、固体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び
すべての種類の処方物助剤として理解しうる。
形剤とは、固体、半固体又は液体の希釈剤、充填剤及び
すべての種類の処方物助剤として理解しうる。
【００２６】錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、顆粒剤、
坐薬、溶液、懸濁液及び乳化液、ペースト、軟こう、ゲ
ル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びスプレーは好適な
製薬学的調製物として言及しうる。
坐薬、溶液、懸濁液及び乳化液、ペースト、軟こう、ゲ
ル、クリーム、ローシヨン、粉剤及びスプレーは好適な
製薬学的調製物として言及しうる。
【００２７】錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤
は、活性化合物（単数又は複数）を通常の賦形剤例えば
(a)充填剤及び増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトール及びシリカ、(b)結
合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、(c)付湿剤、
例えばグリセリン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カル
シウム及び炭酸水素ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例え
ばパラフイン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニ
ウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまた
はグリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカ
オリン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
は、活性化合物（単数又は複数）を通常の賦形剤例えば
(a)充填剤及び増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトール及びシリカ、(b)結
合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、(c)付湿剤、
例えばグリセリン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カル
シウム及び炭酸水素ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例え
ばパラフイン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニ
ウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまた
はグリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカ
オリン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
【００２８】錠剤、被覆された錠剤、糖衣錠、カプセル
剤、丸剤及び粒剤には不透明化剤を含む普通のコーテイ
ング及び殻を与えることができ、また活性化合物のみ
を、或いは有利には腸管の或る部分に随時徐放性として
放出するような組成物であることができ、使用し得る埋
め込み組成物は重合体状物質及びロウである。
剤、丸剤及び粒剤には不透明化剤を含む普通のコーテイ
ング及び殻を与えることができ、また活性化合物のみ
を、或いは有利には腸管の或る部分に随時徐放性として
放出するような組成物であることができ、使用し得る埋
め込み組成物は重合体状物質及びロウである。
【００２９】また活性化合物またはその複数を随時上記
の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。
の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。
【００３０】坐薬には活性化合物に加えて、普通の水溶
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例えば
Ｃ16‐脂肪酸によるＣ14‐アルコール）或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例えば
Ｃ16‐脂肪酸によるＣ14‐アルコール）或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
【００３１】軟こう、ペースト、クリーム及びゲルは活
性物の他に通常の賦形剤及びユーカリ油、及び甘味剤例
えばサッカリンを含有することができる。
性物の他に通常の賦形剤及びユーカリ油、及び甘味剤例
えばサッカリンを含有することができる。
【００３２】治療的に活性な化合物は好ましくは全混合
物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９
５重量％の濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべき
である。
物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９
５重量％の濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべき
である。
【００３３】上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法
に従って、例えば活性化合物またはその複数を賦形剤ま
たはその複数を混合することによって製造される。
に従って、例えば活性化合物またはその複数を賦形剤ま
たはその複数を混合することによって製造される。
【００３４】本発明は、本発明による活性化合物の及び
本発明による活性化合物を含む製薬学的調製物の、病気
の予防、治療及び／又は養生に対する人間及び獣類の薬
剤における使用法を含む。
本発明による活性化合物を含む製薬学的調製物の、病気
の予防、治療及び／又は養生に対する人間及び獣類の薬
剤における使用法を含む。
【００３５】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは非経口的、特に静脈内に投与することができ
る。
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは非経口的、特に静脈内に投与することができ
る。
【００３６】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約１〜４０、好ましくは２〜８mg／kg体
重／２４時間の合計量で投与することが有利であること
がわかった。個々の投与物は好ましくは約０.１〜約
４、特に０.２〜２mg／kg体重の量で活性化合物または
その複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤
の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依存す
るであろう。かくして或る場合には活性化合物の上記の
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記の量を越えなければならない
こともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の
投与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門
知識に基づき容易に決定することができる。
望の成果を得るために、活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約１〜４０、好ましくは２〜８mg／kg体
重／２４時間の合計量で投与することが有利であること
がわかった。個々の投与物は好ましくは約０.１〜約
４、特に０.２〜２mg／kg体重の量で活性化合物または
その複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及び薬剤
の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依存す
るであろう。かくして或る場合には活性化合物の上記の
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記の量を越えなければならない
こともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の
投与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門
知識に基づき容易に決定することができる。
【００３７】実施例 １ 直径２.６cm及び長さ４０cmのクロマトグライー用カラ
ム［フアーマシア（Pharmacia）Ｋ２６／４０］にＣＭ
‐セフアデックスＣ２５を充填した。このＣＭ‐セフア
デックスＣ２５は０.２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液pＨ４.
７で予じめ平衡化させたものであった。カラムを充填し
た後、電導度が０.１mＳ／cmに低下するまでこれを脱気
した蒸留水で洗浄した。この時カラムの充填の高さは３
４cmであった。用いた試験物質は水の他に塩及び他の不
純物も含有する予備精製したアカルボース９.２gであっ
た。このアカルボースを蒸留水約４０mlに溶解し、pＨ
を少量の塩酸の添加によって４.７に調節し、溶液を５
０mlまでにした。阻害剤含量は４４６,５５０ＳＩＵ
で、純粋な無水アカルボース５.７５gに相当した。この
基質を１００ml／時（１８.８cm／時）の流速でカラム
に適用し、２６℃下に蒸留水で洗い且つ溶出させた。分
離の過程を第１a図に示す。主画分を一緒にし、３９９,
３００ＳＩＵを含む画分を５.８７gの収量で得た。これ
は用いた阻害剤の８９％であった。比活性は７２ＳＩＵ
／乾燥物質mgであった。このＨＰＬＣ法は乾燥物質にお
いて９３％の含量を示した。
ム［フアーマシア（Pharmacia）Ｋ２６／４０］にＣＭ
‐セフアデックスＣ２５を充填した。このＣＭ‐セフア
デックスＣ２５は０.２Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液pＨ４.
７で予じめ平衡化させたものであった。カラムを充填し
た後、電導度が０.１mＳ／cmに低下するまでこれを脱気
した蒸留水で洗浄した。この時カラムの充填の高さは３
４cmであった。用いた試験物質は水の他に塩及び他の不
純物も含有する予備精製したアカルボース９.２gであっ
た。このアカルボースを蒸留水約４０mlに溶解し、pＨ
を少量の塩酸の添加によって４.７に調節し、溶液を５
０mlまでにした。阻害剤含量は４４６,５５０ＳＩＵ
で、純粋な無水アカルボース５.７５gに相当した。この
基質を１００ml／時（１８.８cm／時）の流速でカラム
に適用し、２６℃下に蒸留水で洗い且つ溶出させた。分
離の過程を第１a図に示す。主画分を一緒にし、３９９,
３００ＳＩＵを含む画分を５.８７gの収量で得た。これ
は用いた阻害剤の８９％であった。比活性は７２ＳＩＵ
／乾燥物質mgであった。このＨＰＬＣ法は乾燥物質にお
いて９３％の含量を示した。
【００３８】カラムを０.２Ｍ酢酸ナリトウム緩衝液pＨ
４.７の８００mlで再生し、次いで後者を脱気した蒸留
水６００mlで洗い出した。
４.７の８００mlで再生し、次いで後者を脱気した蒸留
水６００mlで洗い出した。
【００３９】実施例 ２〜５ 第１表のすべての実施例は、カラムのジヤケツトの温度
を溶出中変える以外実施例１に従って行なった。溶出
は、適用の開始から３時間後にカラムの加熱の温度調節
器のスイッチを入れ、設定温度に依存して３〜１２分間
で目的の数値に達しせしめるようなものであった。主画
分の容量における減少を第１表に示し、また７０℃の溶
出温度での実施例５を第１b図に示す。
を溶出中変える以外実施例１に従って行なった。溶出
は、適用の開始から３時間後にカラムの加熱の温度調節
器のスイッチを入れ、設定温度に依存して３〜１２分間
で目的の数値に達しせしめるようなものであった。主画
分の容量における減少を第１表に示し、また７０℃の溶
出温度での実施例５を第１b図に示す。
【００４０】第 １ 表 アカルボースのＣＭ‐セフアデックスＣ２５でのクロマトグライー溶出溶量 の温度に対する依存性 実施例 溶出温度 主画分の容量 収量 HPLCによる含量 ℃ ml g ％ ％ １ 26 1,163 5.87 89 95 ２ 40 840 6.25 100 92 ３ 50 570 6.04 91 91 ４ 60 460 5.92 86 92 ５ 70 380 6.62 99 94 実施例 ６ クロマトグライーのカラム（フアーマシアＫ２６／７
０）に、実施例１における如く、pＨ４.３で平衡化させ
且つ洗浄したＣＭ‐セフアデツクスＣ２５を充填した。
用いた試験基質は実施例１における如き予備精製したア
カルボースであり、５７９,０００ＳＩＵを水２００ml
に適用した。流速は１１７ml／時（２２cm／時）であっ
た。溶出を水で行ない；実施例１におけるように最初に
塩分有画分、続いてアカルボースを溶出させた。塩含有
画分の終りとアカルボースの上昇の始めとの間のギヤツ
プは１６２mlであった。アカルボースの溶出速度を、カ
ラムを４５℃まで加熱することによって増大させた。ア
カルボース画分の容量は１０４８mlであり、収量は５７
７,０００ＳＩＵであった。これは適用した量の１００
％であった。
０）に、実施例１における如く、pＨ４.３で平衡化させ
且つ洗浄したＣＭ‐セフアデツクスＣ２５を充填した。
用いた試験基質は実施例１における如き予備精製したア
カルボースであり、５７９,０００ＳＩＵを水２００ml
に適用した。流速は１１７ml／時（２２cm／時）であっ
た。溶出を水で行ない；実施例１におけるように最初に
塩分有画分、続いてアカルボースを溶出させた。塩含有
画分の終りとアカルボースの上昇の始めとの間のギヤツ
プは１６２mlであった。アカルボースの溶出速度を、カ
ラムを４５℃まで加熱することによって増大させた。ア
カルボース画分の容量は１０４８mlであり、収量は５７
７,０００ＳＩＵであった。これは適用した量の１００
％であった。
【００４１】実施例 ７ 実施例６におけるように、クロマトグラフイーのカラム
に、pＨ４.９で平衡化させ且つ洗浄したＣＭ‐セフアデ
ツクスＣ２５を充填した。５７９,０００ＳＩＵを含有
する試験溶液２２０mlを適用し、基質を水で溶出させ
た。塩含有画分とアカルボース画分の始めとの間のギヤ
ツプはこの場合２３mlにすぎなかった。主画分の容量は
７０７mlであり、温度を４５℃まで上昇させた。収量は
５７７,０００ＳＩＵであり、適用した量の１００％で
あった。
に、pＨ４.９で平衡化させ且つ洗浄したＣＭ‐セフアデ
ツクスＣ２５を充填した。５７９,０００ＳＩＵを含有
する試験溶液２２０mlを適用し、基質を水で溶出させ
た。塩含有画分とアカルボース画分の始めとの間のギヤ
ツプはこの場合２３mlにすぎなかった。主画分の容量は
７０７mlであり、温度を４５℃まで上昇させた。収量は
５７７,０００ＳＩＵであり、適用した量の１００％で
あった。
【００４２】実施例 ８ クロマトグラフイーのカラム（フアーマシアＫ２６／４
０）にＣＭ−セフアデツクスＣl６Ｂを充填し、０.２Ｍ
酢酸ナトリウム溶液でpＨ４.５に平衡化させ、水洗し
た。次いで２４７,３００ＳＩＵの阻害作用を有する予
備精製したアカルボースの溶液４０.５mlを適用した。
流速は１００ml／時（１８.８cm／時）であった。溶出
を脱気した蒸留水で行ない、カラムをアカルボース溶出
を脱気した蒸留水で行ない、カラムをアカルボース溶出
の始った時に４５℃に上昇させた。塩の画分とアカルボ
ースの画分の間のギヤップは３８mlであり、主画分の容
量は６００mlであった。アカルボースの収量は２４７,
０００であり、用いた量の１００％であった。ＨＰＬＣ
法による含量は乾燥物質において９８％であった。
０）にＣＭ−セフアデツクスＣl６Ｂを充填し、０.２Ｍ
酢酸ナトリウム溶液でpＨ４.５に平衡化させ、水洗し
た。次いで２４７,３００ＳＩＵの阻害作用を有する予
備精製したアカルボースの溶液４０.５mlを適用した。
流速は１００ml／時（１８.８cm／時）であった。溶出
を脱気した蒸留水で行ない、カラムをアカルボース溶出
を脱気した蒸留水で行ない、カラムをアカルボース溶出
の始った時に４５℃に上昇させた。塩の画分とアカルボ
ースの画分の間のギヤップは３８mlであり、主画分の容
量は６００mlであった。アカルボースの収量は２４７,
０００であり、用いた量の１００％であった。ＨＰＬＣ
法による含量は乾燥物質において９８％であった。
【００４３】実施例 ９ 実施例８における如きクロマトグラフイーのカラムにカ
ルボキシメチルセルロースＣＭ５２R［ホワットマン（W
hatman）製］を充填し、０.２Ｍ酢酸ナトリウム溶液でp
Ｈ４.５に平衡化させ、水洗した。充填の高さは３６cm
であった。３９４,０００ＳＩＵの阻害作用を有する予
備精製したアカルボースの溶液６２mlを適用し、実施例
８における如く溶出させた。アカルボース画分は塩画分
の直後に続いた。アカルボース画分の容量は８５０mlで
あり、収量は用いた量の８２％の３２２,０００ＳＩＵ
であった。ＨＰＬＣ法による含量は乾燥物質において９
０％であった。
ルボキシメチルセルロースＣＭ５２R［ホワットマン（W
hatman）製］を充填し、０.２Ｍ酢酸ナトリウム溶液でp
Ｈ４.５に平衡化させ、水洗した。充填の高さは３６cm
であった。３９４,０００ＳＩＵの阻害作用を有する予
備精製したアカルボースの溶液６２mlを適用し、実施例
８における如く溶出させた。アカルボース画分は塩画分
の直後に続いた。アカルボース画分の容量は８５０mlで
あり、収量は用いた量の８２％の３２２,０００ＳＩＵ
であった。ＨＰＬＣ法による含量は乾燥物質において９
０％であった。
【００４４】実施例 １０ 実施例８における如きクロマトグラフイーのカラムにマ
トレックス‐セルフアイン（Matrex‐Cellufine）ＣＭR
［アミコン（Amicon）社］を充填し、０.２Ｍ酢酸ナトリ
ウム溶液でpＨ４.５に平衡化させ、水洗した。充填の高
さは３７cmであった。３９４,０００ＳＩＵの阻害作用
を有する予備精製したアカルボースの溶液６２mlを適用
し、実施例８における如く溶出させた。アカルボース画
分は２３mlのギャップを置いて塩画分に続いた。アカル
ボース画分の容量は９６０mlであり、収量は適用した量
の８９％の３５０,０００ＳＩＵであった。ＨＰＬＣ法
による含量は乾燥物質において９８％であった。
トレックス‐セルフアイン（Matrex‐Cellufine）ＣＭR
［アミコン（Amicon）社］を充填し、０.２Ｍ酢酸ナトリ
ウム溶液でpＨ４.５に平衡化させ、水洗した。充填の高
さは３７cmであった。３９４,０００ＳＩＵの阻害作用
を有する予備精製したアカルボースの溶液６２mlを適用
し、実施例８における如く溶出させた。アカルボース画
分は２３mlのギャップを置いて塩画分に続いた。アカル
ボース画分の容量は９６０mlであり、収量は適用した量
の８９％の３５０,０００ＳＩＵであった。ＨＰＬＣ法
による含量は乾燥物質において９８％であった。
【図１】図面はアカルボースの溶出のカラムクロマトグ
ラムであり、ａは溶出温度が２６℃の時及びｂは７０℃
の時を示す。
ラムであり、ａは溶出温度が２６℃の時及びｂは７０℃
の時を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 水とは別に９３重量％以上のアカルボー
ス含有量を有する精製アカルボース組成物を有効成分と
して含有することを特徴とする薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3543999.8 | 1985-12-13 | ||
| DE19853543999 DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Hochreine acarbose |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61292667A Division JP2502551B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-12-10 | 高純度アカルボ−ス |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245683A true JPH08245683A (ja) | 1996-09-24 |
| JP2628853B2 JP2628853B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=6288309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61292667A Expired - Lifetime JP2502551B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-12-10 | 高純度アカルボ−ス |
| JP8034402A Expired - Lifetime JP2628853B2 (ja) | 1985-12-13 | 1996-01-29 | 薬剤組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61292667A Expired - Lifetime JP2502551B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-12-10 | 高純度アカルボ−ス |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904769A (ja) |
| EP (1) | EP0226121B1 (ja) |
| JP (2) | JP2502551B2 (ja) |
| KR (1) | KR940004065B1 (ja) |
| CN (1) | CN1013866B (ja) |
| AT (1) | ATE71951T1 (ja) |
| BG (1) | BG49497A3 (ja) |
| CA (1) | CA1288768C (ja) |
| DE (2) | DE3543999A1 (ja) |
| DK (1) | DK164870C (ja) |
| ES (1) | ES2038591T3 (ja) |
| HU (1) | HU196219B (ja) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| IT1293819B1 (it) * | 1997-08-05 | 1999-03-10 | Univ Massachusetts Lowell | Procedimento per la preparazione di acarbosio |
| DE19802700A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung einer im Mund schnell zerfallenden Arzneiform, die als Wirkstoff Acarbose enthält |
| EP1063973B1 (en) | 1998-03-19 | 2016-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| TR200100773T2 (tr) | 1998-09-17 | 2001-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Bir aP2 önleyicisinin ve kombinasyonunun kullanıldığı diyabet tedavi yöntemi |
| DE10085149B4 (de) * | 1999-10-28 | 2008-06-19 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Verfahren zur Herstellung von Acarbose mit hohem Reinheitsgrad |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| PT1741446E (pt) | 2000-01-21 | 2008-05-09 | Novartis Pharma Ag | Combinações incluindo inibidores da dipeptidilpeptidase-iv e agentes anti-diabéticos |
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| FI20002148L (fi) * | 2000-09-29 | 2002-03-30 | Xyrofin Oy | Menetelmä tuotteiden talteenottamiseksi |
| FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
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| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| HRP20010792A2 (en) | 2001-10-26 | 2003-04-30 | Pliva D D | Acarbose purification process |
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| EP1443919A4 (en) * | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
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| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
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