DK165116B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoisoindolderivater og udgangsforbindelser til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoisoindolderivater og udgangsforbindelser til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK165116B DK165116B DK517383A DK517383A DK165116B DK 165116 B DK165116 B DK 165116B DK 517383 A DK517383 A DK 517383A DK 517383 A DK517383 A DK 517383A DK 165116 B DK165116 B DK 165116B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- piperidinyl
- dihydro
- oxo
- sulfonamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 1-hydroxy-3-oxoisoindole compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- IUWMNNLVZPWDFU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-chloro-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 IUWMNNLVZPWDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- ZOLCFGUETUULND-UHFFFAOYSA-N NS(=O)(=O)C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 ZOLCFGUETUULND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 20
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- OIXLFMOEDWMDMT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OIXLFMOEDWMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- BSWMHSXPIVWLJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1C(=O)NC2=O BSWMHSXPIVWLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- AIMYUHNDDVRRHT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AIMYUHNDDVRRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFYMHEPRSJTLHW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-sulfamoylbenzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(N)=O FFYMHEPRSJTLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDACBLXRPFJSHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 JDACBLXRPFJSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CN(C)C=O BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZDIACKJIGXHB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 GIZDIACKJIGXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1COCCO1 PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCLDVDWPXJVNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1CC(N)CCN1C1=CC=CC=C1Cl ALCLDVDWPXJVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFONBGLNOUINIL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CCC(N)CC1 WFONBGLNOUINIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPNUBVUABSUEG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(Br)C=C1 DDPNUBVUABSUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUKSTGIAUDJQX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 BRUKSTGIAUDJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKHDOZUZYBQRK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-prop-2-enoxyphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(OCC=C)C=C1 SYKHDOZUZYBQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRVXABSFUGFPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 VIRVXABSFUGFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRIDMKVRVLYKU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound OC1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BFRIDMKVRVLYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQHJRGSDIWBIJC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZQHJRGSDIWBIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIBAGSLISJMMK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-bromophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chloro-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(Br)C=C1 NOIBAGSLISJMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAZHTPHZYXIOL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1Cl UHAZHTPHZYXIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULRYLLTNNQLOR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 HULRYLLTNNQLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHCQPXZHLFIHJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 LGHCQPXZHLFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVZOHLREBCZLE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 PMVZOHLREBCZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWUKSGPJVDCEGB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 SWUKSGPJVDCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHFCRUKCPDHOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 OQHFCRUKCPDHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJBHYTUDLJLSE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2=O)S(N)(=O)=O)=O)CC1 RDJBHYTUDLJLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXREZGNWLWEOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 JDXREZGNWLWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEORBQBBMZKPLZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEORBQBBMZKPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKDPFLSVICDAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 CKKDPFLSVICDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUCKSZEBGKBOM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-oxo-2-[1-[(4-prop-2-enoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1h-isoindole-5-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=C(OCC=C)C=C1 MMUCKSZEBGKBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SAAUYTNLYQCIHM-UHFFFAOYSA-N C=1NC=C2C=C(C=CC12)S(=O)(=O)N Chemical compound C=1NC=C2C=C(C=CC12)S(=O)(=O)N SAAUYTNLYQCIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGALPOAGLJSOFT-UHFFFAOYSA-N Cl.C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 KGALPOAGLJSOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGECNKXFDVACIS-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1NC=C2C=C(C=CC12)S(=O)(=O)N Chemical compound Cl.C=1NC=C2C=C(C=CC12)S(=O)(=O)N JGECNKXFDVACIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LJXHSNSQVSMBNW-UHFFFAOYSA-N N,1-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=NS(=O)(=O)C=1C=C2C=NC(C2=CC=1)=O LJXHSNSQVSMBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N chlorine azide Chemical compound ClN=[N+]=[N-] ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
Description
i
DK 165116B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoi$oindolderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf. De omhandlede forbindelser har antihypertensiv og/eller diuretisk aktivitet. Opfindelsen angår endvidere udgangsfor- 5 bindeiser til brug ved fremgangsmåden.
Beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 26.749 omhandler 2-benzylpiperidinylphthalimidinderivater, der er nyttige som antipsyko-tiske midler, med følgende almene formel (1) " Ήθςκ>®, „ t y 2
R
15 hvori Rq, Rj og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, al kyl, Cj^ alkoxy eller trifluormethyl. Forbindelserne med formel (1) rapporteres at være neurofarmakologisk aktive og nyttige 20 til behandling af psykotiske sygdomme, specielt skitzofreni og mani.
Cornish, et al., J. Pharm. Pharmacol., 18, 65-80 (1966) omtaler fremstilling af phthalimider og 1-oxoisoindoliner, som er beslægtede med det di ureti ske. clorexolon (2) 25 ci.
T <2) 30
Himori, et al., Jpn. J. Pharmcol., 1978, 28(6), 811-818; (Chem.
Abs. 90:97589t) studerede den anti hypertensive effekt af en kombination mellem clorexolon og det /i-adrenergisk, blokerende middel alprenolol i 35 renal hypertensive hunde, som var ved bevidsthed, og konstaterede et signifikant fald i bloktrykket andendagen efter behandlingen.
Suzuki, et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 68(3), 276-289 (Chem. Abs. 81:58265d) rapporterede, at de hypotensive diuretika såsom
DK 165116B
2 hydroflumethiazid, triamteren, clorexolen, o.s.v. har en gunstig virkning på den spontant hypertensive rotte.
Den fra teknikken kendte og med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nært beslægtede forbindelse 5-chlor-2,3-dihydro-2-[l- 5 (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-l-on, i det følgende benævnt MJK-14865 udviser aktvitet i SHR (spontant hypertensiv rotte)-modellen, men er på den anden side antidiuretisk. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser overraskende antihypertensiv virkning og/eller diuretisk aktivitet.
10 I videste forstand omhandler den foreliggende opfindelse 3-oxoiso-indolderi vater, som har antihypertensive og/eller diuretiske egenskaber, karakteriseret ved en forbindelse med formel (I) x Rl P5-0 • R2 20 hvori X er halogen, Rj og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, trifluormethyl eller halogen, Y er en enkeltbinding eller en divalent, ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt 25 syreadditionssalt deraf.
Yderligere tilsigtede klasser af forbindelser indenfor omfanget af formel (I) defineres som følger: 1) X er halogen, Rj og R2 er uafhængigt af hinanden hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, trifluormethyl eller 30 halogen, og Y er -CH2-.
2) X er halogen, Rj er hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy eller trifluormethyl, R2 er hydrogen, og Y er -CH2-.
3) X er chlor, Rj er hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy eller trifluormethyl, R2 er hydrogen, og Y er -CH2-.
35 4)- X er halogen, Rj og R2 er hydrogen, og Y er -CH2-.
Det skal forstås, at der med de heri anvendte udtryk "lavere al kyl" og "lavere alkoxy" menes, at carbonkæderne fra hver gruppe omfatter både ligekædede og forgrenede carbongrupper, som indeholder op til 6 carbon-
DK 165116B
3 atomer, fortrinsvis ikke mere end 4 carbonatomer. Eksempler på carbon-kædegrupper er methyl, ethyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methypropyl, tert.-butyl, hexyl og lignende. Endvidere indbefatter det heri anvendte udtryk "halogen" fortrinsvis chlor, brom og fluor.
5 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstillet ifølge opfindelsen er de salte, for hvilke det gælder, at anionen ikke væsentligt er medvirkende til saltets toksisitet eller farmakologiske aktivitet, og som derfor anses for at være farmakologiske ækvivalenter til baser med formel (I).
10 Til dannelse af salte af forbindelserne med formel (I) kan nævnes farmaceutisk acceptable syrer såsom saltsyre og andre hydrogenhalo-genidsyrer, svovl-, phosphor-, salpeter-, alifatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxylsyrer eller sul fonsyrer såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, ascorbin-, 15 malein-, hydroxymalein- eller pyrodrue-, fumar-, benzoe-, p-amino-benzoe-, anthranil-, p-hydroxybenzoe-, salicyl- eller p-aminosalicyl-, methansulfon-, ethansul fon-, hydroxyethansulfon-, ethylensul fonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensul fonsyre, naphthal ensulfonsyre eller sul fanil syre.
20 Der anvendes konventionelle fremgangsmåder til fremstilling af saltene. Således blandes en base med formel (I) sammen med de udvalgte syrer i en inert opløsning såsom vand, ethylacetat, methanol, dimethyl-formamid og lignende, fulgt af saltisolering ved hjælp af konventionelle koncentrations- eller krystallisationsteknikker.
25 Saltene med formel (I) opnås i nogle tilfælde i hydrati seret form, for eksempel som hemihydrater, monohydrater eller sesquihydrater, og det skal forstås, at en sådan form er omfattet af den foreliggende opfindelse.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles forbindelserne med 30 formel (I) . XqQ<$ 2 2 o r2
DK 165116B
4 hvori X er halogen, Rj og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, trifluormethyl eller halogen, og Y betegner en enkeltbinding eller en divalent, ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 carbonatomer, ved at man 5 a) reducerer en 1,3-dioxoisoindolforbi ndel se med formel (II) eller en l-hydroxy-3-oxoisoindolforbi ndel se med formel (III)
O ' R
. XxX>r5 \S · (il) 2 2 o R2
15 OH
S0,NH, Il
2 l O
R? 20 2 hvori X, Rj, Rg og Y er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en 4-aminopiperidi nforbindelse med formel (IV) R2 30 hvori Rj, Rg og Y er som defineret ovenfor, med en sulfamoylforbi ndel se med formel (V) i et inert opløsningsmiddel \ .r3 (V) sojSh^55^ il o 35 _
DK 165116B
5 hvori X er som defineret ovenfor, Rg er amino, halogen eller lavere alkoxy, og R4 er halogen, eller sammen med -CHg-nabogruppen er carbamoyl eller formyl, eller Rg og R^ sammen betegner oxygen, eller c) omsætter en piperidinylforbindelse med formel (VI) 5
—i ^NH
JL JL/ \ / (vi) SO-NH- J*
2 2 O
10 med en phenyl al kyl forbindel se med formel (VII) 15 M -ί^ήΐ ,νιι, R2 hvori X, Rp Rg og Y er som defineret ovenfor, og Z er en reaktiv fra-20 spaltelig gruppe.
Reduktion af 1,3-dioxoisoindolforbindelserne med formel (II) eller l-hydroxy-3-oxoisoindolerne med formel (III) udføres ved hjælp af zink og eddikesyre eller tin og koncentreret saltsyre ved forhøjede temperaturer, i almindelighed i intervallet 60 til 150*C over et tidsrum på 25 omkring 6 til 48 timer, i et reaktionsinert, organisk opløsningsmiddel.
I tilfælde af zink/eddikesyre foretrækkes temperaturer på 100 til 150*C, og reduktionen udføres hensigtsmæssigt i eddikesyre ved tilbagesvalingstemperatur. Endvidere foretrækkes specielt reduktion ved hjælp af zink/eddikesyre, fordi forbindelserne med formel (I) uden besvær lader 30 sig rense ved hjælp af konventionelle teknikker såsom base-tilsætning, ekstraktion og triturering af ekstrakten eller udfældning af syreadditionssalte fra rå ekstrakter. I tilfælde af reduktion ved hjælp af tin/koncentreret saltsyre, som fortrinsvis udføres ved 60 til 100'C i methanol, er produkter med formel (I) i nogle tilfælde sværere at rense, 35 fordi de danner forholdsvis stabile komplekser med tinsalte. Behandling af produkter med formel (I), som danner komplekser med tin, med hydrogensulfid under sure betingelser eller med tetramethylethylendiamin i et inert opløsningsmiddel såsom methanol fjerner tinnet som det uopløselige
DK 165116B
6 sulfid henholdsvis tetramethylethylendiaminkomplekset for tilvejebringelse af rene produkter med hensyn til grundstofsanalyse, men med spor af tin som vist ved flammespektrofotometri. Reduktion af forbindelser med formel (II) og formel (III) kan udføres ved hjælp af andre konven-5 tionelle midler såsom lette metalhydrider.
Opfindelsen angår ligeledes forbindelserne med formel (III) til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Mellemprodukterne med formel (IV) kan fremstilles ved hjælp af metoder kendt i teknikken, hvilket indbefatter trinvis brug af en amino-10 beskyttende gruppe såsom tert.-butoxycarbonyl, katalytisk debenzylering, N-alkylering med en phenyl al kyl halogenid og endelig fjernelse af den beskyttende gruppe som illustreret i det følgende reaktionsskema.
DK 165116B
7
Fremstilling af mellemprodukter med formel (IV) ___ t-butcixycarbonyl- 0 - / \ azid pI l.er *' / \ H2N~\ J 0CNH“( ^"CH2C6H5 \—f di -t-buty Ipyrcr- ' ' (VIII) caAomt m h Χ-Υ-Λ 0 ΓΛ 'Ά, pdTc ' + ‘’‘"Λ-Λ (X) Η-^-ο-ιά.-324 vo4s (XI) 2 <ιν>
Symbolet--betyder her t-butyl.
Det skal forstis, at sulfamoylmellemprodukterne med formel (V) især omfatter forbindelser såsom: rr- rr· so2^//|f^ 3 so^ira^^\^R4 o o
Va Vb so2hh2^ Ti . so2nh2· “
Vc Vd XYY*> λΛ/2 S02NH2 g
Ve
DK 165116B
8 hvori X er halogen, R3 er lavere alkoxy, fortrinsvis methoxy, og er halogen.
Der anvendes kendte metoder til fremstilling af mellemprodukterne med formel (V) og (VI) som vist i europæisk patentansøgning nr. 26.749, 5 supra.
I forbindelse med omsætningen af en piperidinyl'forbindelse med formel (VI) med en phenyl al kyl forbindel se med formel (VII) anvendes et inert, organisk opløsningsmiddel såsom n-pentanol eller dimethyl formamid ved forhøjet temperatur fra ca. 50 til 200*C i nærværelse af et basisk 10 kondensationsmiddel, fortrinsvis et al kalimetal hydroxid, -carbonat eller -bicarbonat, for eksempel natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi-carbonat eller kaliumbicarbonat, eller en organisk, tertiær nitrogen-aminbase såsom triethylamin eller pyridin. Mellemproduktet med formel (VI) fremstilles ud fra en forbindelse med formel (VIII), hvori N-15 phenyl al kyl gruppen er benzyl, ved hjælp af katalytisk debenzylering.
Phenyl al kyl forbindel ser med formel (VII) er kommercielt tilgængelige eller fremstilles på konventionel måde. Udtrykket "reaktiv fraspaltelig gruppe", som anvendes med hensyn til "Z" i formel (VII), refererer til en reaktiv, esterificeret hydroxygruppe såsom den gruppe, der frem-20 stilles ved esterificering med stærke, uorganiske eller organiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromid- og hydrogeniodidsyre samt svovlsyre eller en organisk sulfonsyre, for eksempel benzensul fon-, p-brombenzen-sulfon- eller p-toluensul fonsyre. Specielt foretrukne fraspaltelige grupper er chlor og brom.
25 Forbindelserne med formel (I) har anti hypertensive og/eller diure-tiske egenskaber, som kan påvises ved standardfarmakologiske testmodeller, hvor virkningerne vides at svare til de virkninger, som sker i mennesket. Med hensyn til antihypertensiv anvendelighed kan nævnes konventionelle modeller såsom den spontant hypertensive og den DOCA-salt 30 hypertensive rotte. Typiske tests udføres som følger:
Spontant hypertensiv rotte. Hanrotter med en vægt på 300 til 400 g, som i forvejen er blevet konditioneret til proceduren, foropvarmes i et varmeskab (30‘C) i 10 til 20 minutter og fastholdes derefter i en trådholder ved samme temperatur. Systolisk blodtryk og hjerterytme måles ved 35 hjælp af halemanchet-teknikken, idet der anvendes en pneumatisk pulstransducer og et biotachometer før og 2, 4 og 24 timer efter oral administrering af vehikel (0,25% Methocel i vand) eller testforbindelser opslæmmet i vehikel ved en dosismængde svarende til 5 ml/kg. Blodtryks-
DK 165116 B
9 og hjerterytmedata rapporteres som ændringer i forhold til de målinger til tiden nul på vehikelkontrolgrupperne, som foretages periodisk for at bekræfte, at vehi kl en ikke har nogen virkning.
DOCA-salt hypertensiv rotte. Hanrotter, som ved forsøgets start 5 vejer 80 til 100 g, hypertensiveres ved subkutan injektion af 10 mg deoxycorticosteronacetat (DOCA) 3 gange om ugen i 3 uger med 1% salt tilgængeligt ad libitum. Efter den tiende DOCA injektion erstattes 1% salt med destilleret vand. En uge senere anæstetiseres dyrene med methoxyf1 uran og et kateter, som føres ind i aorta via den venstre 10 fælles carotis arterie for at registrere middelværdien af arterisk bloktryk (MABP) og hjerterytme. Kateteret, der er fyldt med heparin, føres ned under huden og derefter ud bag på hovedet. To dage senere bestemmes MABP og hjerterytme før og 4 timer efter oral administrering af vehikel (0,25% Methocel i 0,9% salt) eller testforbindelse i vehikel ved en 15 dosismængde svarende til 5 ml/kg. Resultaterne af afprøvningen af anti-hypertensiv aktivitet fremgår af tabel 1 nedenfor.
Tabel 1
DK 165116B
10
Kvalitativ sammenligning af antihypertensiv aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen og den fra teknikken kendte forbindelse 5 MJK-14685
Eksempel nr. SHR DOCA-salt 1 aktiva aktiv 2 tvivlsom tvivlsom 10 3 inaktiv aktiv 4 inaktiv aktiv 5 inaktiv inaktiv 6 inaktiv inaktiv 7 tvivlsom inaktiv 15 8 tvivlsom aktiv 9 tvivlsom inaktiv 10b - - llc aktiv inaktiv 15 aktiv inaktiv 20 MJK-14865 aktiv inaktiv a. Forskellige partier af baseforbindelsen, hydratet og hydro-chlorid-hydratet.
b. Ikke-afprøvet - mangel på forbindelse.
25 c. Parti 1 og 2.
Note: Aktiv: De forbindelser, der sænker det middel arterielle tryk signifikant (p<0,05).
Inaktiv: De forbindelser, der ikke sænker det middel arterielle 30 tryk.
Tvivlsom: De forbindelser, der sænker det middel arterielle tryk ca. 20 mmHg, men hvor sænkningen ikke er signifikant (p>0,05).
35 Med hensyn til diuretisk anvendelighed kan nævnes den diuretiske screening af den ved bevidsthed værende rotte udført af Lipschitz, et al., J. Pharmcol. Exp. Therap., 79-97 (1943). I dette forsøg bestemmes dosisreaktionsværdier for diuretisk, natriuretisk og kaliuretisk
DK 165116B
11 aktivitet ved hjælp af oral administrering af stoffet ifølge forsøget. Resultaterne afprøvningen af di ureti sk aktivitet fremgår af tabel 2 nedenfor.
5 Tabel 2
Kvalitativ sammenligning af diuretiske aktiviteter af forbindelserne fremstillet Ifølge opfindelsen og den fra teknikken kendte forbindelse MJK-14865 10 Eksempel nr. Diuretisk aktivitet la aktiv 2 aktiv 3 aktiv 4 aktiv 15 5 aktiv 6 aktiv 7 aktiv 8 aktiv 9 aktiv 20 10 inaktiv ved dosering af 3 mg/kgc li*3 aktiv 15 aktiv MOK-14685 antidiuretisk 25 a. Forskellige partier af baseforbindelsen, hydratet og hydro-chlorld-hydratet.
b. Parti 1 og 2 c. Utilstrækkelig mængde af forbindelsen til afprøvning ved den 30 normalt anvendte koncentration 30 mg/kg.
Note: Aktiv: De forbindelser, der hæver urinvolumen/natriumudskillelse signifikant over kontrolværdien (p<0,05).
Inaktiv: De forbindelser, der ikke hæver urinvolumen/natriumud-skillelse over kontrolværdien.
35
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er de forbindelser, der har både diuretisk og antihypertensiv virkning. Denne dobbeltaktivitet er specielt fordelagtig ved behandling af hypertension,
DK 165116B
12 da den di ureti ske effekt (reduceret piasmavolurnen) forbundet med anti-hypertensiv aktivitet fuldstændiggøres ved hjælp af den anti hypertensive virkning, som frembringer en effekt ved hjælp af en anden mekanisme end diurese. En repræsentativ og specielt foretrukket forbindelse, "6-chlor-5 2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid" (heri betegnet MJ 14712) har en dosisafhængig diuretisk/-natriuretisk reaktion i dosisintervallet 0,3 til 3,0 mg/kg legemsvægt. I egenskab af antihypertensivt stof er MJ 14712 aktiv i den DOCA-hyper-tensive rotte og den spontant hypertensive rotte. I sidstnævnte tilfælde 10 udviser MJ 14712 et dosisafhængigt fald i systolisk bloktryk ved ind-, givelse af doser på 3 til 100 mg/kg legemsvægt, idet den antihyper-tensi ve effekt tager sin begyndelse efter ca. 2 timer.
Foruden di ureti ske og anti hypertensive egenskaber har MJ 14712 calciumkanal bl okerende og vasodilaterende aktivitet.
15 Som anført ovenfor har forbindelser med formel (I) diuretiske og/eller antihypertensive egenskaber, idet forbindelser med komplementær diuretisk og antihypertensiv aktivitet foretrækkes. Behandling af hypertension omfatter systemisk administrering til et pattedyr med behov for en sådan behandling af en antihypertensiv, effektiv mængde af en for-20 bindel se med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Det er hensigten med systemisk administrering at indbefatte både orale og parenterale veje, idet orale veje foretrækkes.
Eksempler på parenteral administrering er intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal, rektal og subkutan administrering. Dosen vil variere i 25 forhold til administreringsformen og den særlige forbindelse, som væl^ ges. Imidlertid er en mængde af en forbindelse karakteriseret ved formel (I) på fra ca. 0,05 til 500 mg pr. kg pattedyrs legemsvægt, administreret i effektive, enkelt- eller multipeldosi senheder, i almindelighed tilfredsstillende. I overensstemmelse med konventionel klinisk praksis 30 administreres et antihypertensivt middel i en dosis, som i det væsentlige er mindre end den dosis af forbindelsen, som anses for at være effektiv. Hvis den anti hypertensive reaktion er utilstrækkelig efter en passende testperiode, øges dosen med små mængder af gangen, indtil optimal antihypertensiv effekt opnås.
35 Ved udførelsen af den antihypertensive proces administreres den aktive bestanddel med formel (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fortrinsvis sammen med en farmaceutisk bærer. Passende dosisformer til oral brug er tabletter, dispergerbare pulvere, granula-
DK 165116B
13 ter, kapsler, siruper og eliksirer. Eksempler på parenterale former er opløsninger, suspensioner, dispersioner, emulsioner og lignende. Sammensætningerne til oral brug kan indeholde ét eller flere konventionelle hjælpestoffer såsom sødestoffer, smagsstoffer, farvestoffer og konser-5 veringsmidler for at tilvejebringe en sammensætning af passende farmaceutisk udformning. Tabletter kan foruden den aktive bestanddel indeholde konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer indbefattende inerte fortyndere såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, laktose og talkum, granulerings- og opløsningsmidler såsom stivelse og alginsyre, binde-10 midler såsom stivelse, gelatine og akacie samt smøremidler såsom magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. Tabletterne kan være uover-trukne eller overtrukne efter kendte teknikker for at udsætte opløsningstiden og absorptionen i mavetarmkanalen og derved tilvejebringe en vedholdende virkning over et længere tidsrum. På lignende måde kan sus-15 pensioner, siruper og eliksirer foruden den aktive bestanddel indeholde et hvilket som helst af de konventionelle hjælpestoffer, som anvendes ved fremstillingen af sådanne sammensætninger, såsom opslæmningsmidler (for eksempel (methyl cellusi ose, tragant og natriumalginat), befugt-ningsmidler (for eksempel lecithin, polyoxyethylenstearat) og konserve-20 ringsmidler såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde den aktive bestanddel alene eller kan desforuden indeholde et inert, fast opløsningsmiddel såsom calciumcarbonat, calciumphosphat og kaolin. Sammensætninger beregnet til injektion er formuleret som kendt i teknikken og kan indeholde passende dispergerings- eller befugtnings-25 midler og opslæmningsmidler, som er identiske med eller ligner de ovenfor omtalte hjælpemidler.
Alle temperaturer er anført i *C, og smeltepunkter, som er målt med et Thomas Hoover kapillarapparat, er likorrigerede. Konventionelle forkortelser er anvendt til rapportering af de kernemagnetiske resonans-30 spektraldata (NMR) med tetramethylsilan som intern reference og kemiske skifteværdier anført i ppm.
35
DK 165116B
14
Eksempel 1 6-Chlor-2.3-dihydro-3-oxo-2-ri-(phenylmethyl)-4-piperidinyll-lH-isoindol-5-sulfonamid
XXJKXD
so2nh2 JJ
10 (a) 6-Chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l-(phenylmethyl)-4-piperi-dinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid. En blanding af 4-chlor-5-sulfamoyl-phthalimid (5,6 g, 0,02 mol) og 4-amino-l-benzylpiperidin (3,8 g, 0,02 15 mol) i 50 ml n-pentanol opvarmedes til 136 til 138* i 16 timer, afkøledes og filtreredes. Under tilbagesvaling anbragtes et gasindgangsrør under opløsningsmidlets overflade, og tør nitrogen bobledes igennem opløsningen for at lette fjernelsen af den dannede ammoniak. Filterkagen, som vaskedes med 100 ml 1:5 dioxan-hexan og tørredes i vakuum, 20 gav et udbytte på 5,8 g (67%) produkt (a), smelte-punkt 256 til 258e (dek.). Forkortelsen "(dek.)" betyder i denne beskrivelse "dekompone-ring". En prøve omkrystalliseret fra dimethyl-formamidethanol tilvejebragte analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 258 til 259° 25 (dek.).
Analyse for C20H20C1N3°4S:
Beregnet: C, 55,37; H, 4,65; N, 9,68.
Fundet: C, 55,52; H, 4,68; N, 10,01.
NMR (DMS0-d6): 1,68 (2H,m); 2,15 (4H,m); 2,93 (2H,m); 3,50 (2H,s); 30 4,00 (lH,m); 7,33 (5H,s); 8,00 (2H,bs); 8,13 (IH,s); 8,30 (IH,s).
Et forsøg opskaleret til 0,3 mol, tilbagesvalet over et tidsrum på 10 timer, tilvejebragte 108,4 g (83%) produkt, smeltepunkt 258 til 259° (dek.).
35 (bj Tin/saltsyrereduktion af 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid. En blanding af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxoisoindol (4,4 g, 0,01 mol) og 30 mesh granuleret tin (2,8 g, 0,024 mol) i 20 ml methanol og 12 ml koncentreret
DK 165116 B
15 saltsyre opvarmedes ved 75 til 80* over et tidsrum på 8 timer. Ved afslutningen af henholdsvis 5. og 6. time tilsattes yderligere tin i portioner på 1 g. Efter afkøling fortyndedes reaktionsblandingen med 40 ml methanol, opvarmedes under tilbagesvaling og filtreredes gennem 5 infusoriejord til fjernelse af uomsat tin. Filterkagen vaskedes med methanol, og de kombinerede filtrater koncentreredes under reduceret tryk. Residualolie, der var opslæmmet med varm methanol, tilvejebragte 1 g fast stof, og afkøling af dekanteringen fra methanol gav yderligere 2,1 g fast stof. Det kombinerede rå produkt rensedes yderligere ved 10 omrøring med 65 ml 0,077 N saltsyre under langsom tilførsel af en gasstrøm af hydrogensulfid (H,,S) i løbet af 2 timer. Overskud af HgS fjernedes under reduceret tryk, blandingen filtreredes gennem infusoriejord, og filterkagen ekstraheredes med varm methanol. Afkøling af methanol fil traterne tilvejebragte 2,2 g produkt, som ved omkrystalli-15 sering fra methanol/vand gav analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfon-amidhydrochlorid som monohydratet, smeltepunkt 282 til 284*.
Analyse for C20H20C1N3S*HC1*H20:
Beregnet: C, 50,63; H, 5,31; N, 8,86; H20, 3,80.
20 Fundet: C, 50,55; H, 5,13; N, 8,88; H20, 4,20.
NMR (DMSO-dg): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,34 (2H,bs); 4,28 (2H,s); 4,36 (IH,ro); 4,50 (2H,s); 7,47 (3H,m); 7,60 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,96 (IH,s); 8,20 (IH,s).
Reduktion af del (a) 1,3-dioxoisoindol med metallisk tin og salt-25 syre under fjernelse af residual ionisk tin ved behandling med H2S under sure betingelser blev gentaget for at tilvejebringe hydrati seret 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-(phenylmethy1)-4-piperidinyl]-lH-isoindol- 5-sulfonamidhydrochlorid i udbytter i intervallet 30 til 45%. Graden af hydratisering viser sig i almindelighed at være afhængig af tørrings-30 betingelser og ligger sædvanligvis inden for intervallet 1/4 til 1,5 mol ækvivalent vand. Hydratiserede produkters smeltepunkter blev påvirket af graden af opvarmning.
(c) Zink/eddikesyrereduktion af 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l-35 (phenylfliethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid. Zinkstøv (12,4 g, 0,189 mol) tilsattes i én portion til 1,3-dioxoisoindol (15,0 g, 0,034 mol) af del (a) i 300 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i ½ time og opvarmedes dernæst under tilbagesvaling i
DK 165116B
16 en periode på 6 timer, i løbet af hvilken yderligere zink i portioner på 3,0 g tilsattes ved afslutningen af henholdsvis den 3., den 4. og den 5. time. Efter omrøring natten over filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk, idet yder-5 ligere vand sattes til remanensen og fjernedes i vakuum til fjernelse af spor af eddikesyre. Det resterende materiale opslæmmedes i vand, filtreredes, og filtratet koncentreredes til tørhed. Produktet omrørtes med varm ethylacetat, og mættet natriumbicarbonatopløsning og den adskilte ethyl acetatfraktion tørredes over MgSO^ og koncentreredes til et lille 10 volumen. Efter afkøling opsamledes udfældet materiale til tilvejebringelse af den frie base 6,03 g, smeltepunkt 232 til 235’ (dek.). Den frie base, som optoges i dimethyl formamid, der var gjort sur med ethanolisk hydrogenchlorid og fortyndet med absolut ethanol, gav 7,6 g (49% udbytte) produkt, som var omkrystalliseret fra 1:1 methanol/vand til 15 dannelse af analytisk rent, hydratiseret 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid, smeltepunkt 271 til 272’ (dek.).
Analyse for C20H22C1N303S.HC1.2/3H20:
Beregnet: C, 51,29; H, 5,23; N, 8,97; H20, 2,56.
20 Fundet: C, 51,34; H, 5,04; N, 9,04; H20, 3,16.
NMR (DMSO-dg): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,31 (l,5H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,46 (3H,m); 7,65 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,94 (IH,s); 8,19 (IH,s); 11,40 (lH,bs).
25 (d) 6-Chlor-2,3-di hydro-3-oxo-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidi nyl]- lH-isoindol-5-sulfonamid. En blanding af 4,7 g hydratiseret 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindolhydrochlorid fremstillet ved hjælp af tin/saltsyrereduktion og 0,84 g natriumbi-carbonat i 140 ml 50% methanol holdtes på 45 til 55’ i 4. timer, filtre-30 redes, og filterkagen vaskedes med vand og methanol til dannelse af 3,8 g hvidt, fast stof. Omkrystallisation af materialet fra dimethylform-amidmethanol gav den analytisk rene fri base "6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo- 2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid" som hemi-hydratet, smeltepunkt 248 til 250’ (dek.).
35 Analyse for C2qH22C1N303S«0,5H20:
Beregnet: C, 56,00; H, 5,40; N, 9,80; H20, 2,10.
Fundet: C, 56,37; H, 5,23; N, 9,90; H20, 2,34.
DK 165116 B
17 NMR (DMSO-dg): 1,79 (4H,m); 2,00 (2H,m); 2,89 (2H,m); 3,48 (3H,m); 4.00 (lH,m); 4,51 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,77 (2H,bs); 7,84 (IH,s); 8,22 (IH,s).
5 (e) En prøve af fri base fremstillet ved hjælp af zink/eddikesyre- reduktion tørret under reduceret tryk/varme tilvejebragte vandfri 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l~(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol- 5- sulfonamid, smeltepunkt 227 til 229* (dek.).
Analyse for C20^22C^ ^3°3S: 10 Beregnet: C, 57,20; H, 5,28; N, 10,01.
Fundet: C, 56,86; H, 5,26; N, 9,92.
NMR (DMS0-d6): 1,75 (2H,m); 1,98 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,49 (2H,s); 4.00 (lH,m); 4,52 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,73 (2H,bs); 7,86 (IH,s); 8,20 (IH,s).
15 Variationer i smeltepunkter kan eventuelt begrundes i reduktions metoden med tin/saltsyre, som i almindelighed giver noget højere smeltepunkter, muligvis på grund af spor af tin almindeligvis i intervallet 100 til 200 ppm.
20 Eksempel 2 6- Chlor-2-fl-r(4-chlorphen,yl)roethyll-4-piperidin.yll-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidh.ydrochlorid • xc-oo
S02m2 S
• HC1 30 (a) 6-Chlor-2-[l-[(4~chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-2,3-di-hydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid. Omsætning af 4-chlor-5-sulfa-moylphthalimid (5,57 g, 0,0214 mol) og 4-amino-l-(4-chlorbenzyl)-piperidin (4,8 g, 0,0214 mol) i 85 ml n-pentanol ifølge fremgangsmåden i 35 eksempel 1(a) med opvarmning ved 130 til 138' i 48 timer gav 7,07 g (71%) af 1,3-dioxoisoindolproduktet, smeltepunkt 248 til 250* (dek.). En prøve omkrystalliseret fra dimethylformamidmethanol tilvejebragte ana-lystisk rent 6-chlor-2-[l[(4-chlorphenyl)methylJ-4-piperidinyl]-2,3-
DK 165116 B
18 dihydro-l,3-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 250 til 25Γ (dek.).
Analyse for C20^19C^2N3°4S:
Beregnet: C, 51,29; H, 4,09; N, 8,97.
5 Fundet: C, 51,53; H, 4,21; N, 8,87.
(b) Titel produkt. Reduktion af det ovennævnte produkt (a) 1,3-dioxoisoindol (5,0 g, 0,0107 mol) med zink og eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c) og omdannelse af den frie base (delvis renset ved 10 triturering med ethyl acetat) til hydrochloridsalt i methanol gav 6-chlor-2-[1-[(4-chlorphenyl)-phenyl )methyl]-4-pi peridi nyl]-2,3-di hydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid som sesquihydratet, smeltepunkt 256 til 260· (dek.).
Analyse for C20H21C12N303S.HC1.1,5H20: 15 Beregnet: C, 46,39; H, 4,87; N, 8,11; Η£0, 5,22.
Fundet: C, 46,76; H, 4,68; N, 8,26; H20, 5,74.
NMR (DMSO-dg): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,38 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,50 (2H,m); 7,71 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,94 (IH,s); 8,19 (IH,s).
20
Eksempel 3 2-ri-r(4-Bromphenyl )meth.yn-4-piperidinyn-6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid 25 ΒΓ H_NSO, li 2 2 0 -HCl 30 (a) 2-ri-[(4-Bromphenyl)methyll-4-piperidinyn-6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid 35 Omsætning af en blanding af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (6,48 g, 0,025 mol) og 4-amino-l-(4-brombenzyl)piperidin (6,7 g, 0,025 mol) i n-pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav 1,3-dioxoisoindol-produktet. Rensning af råproduktet ved hjælp af triturering med n-heptan
DK 165116B
19 og omkrystallisation fra DMF-methanol gav 6,9 g (54%) 2-[l-[(4-brom-phenyl)methyl]-4-piperidinyl]-6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol- 5- sulfonamid, smeltepunkt 246 til 247* (dek.).
Analyse for ^gHjgBrClNgO^S: 5 Beregnet: C, 46,84; H, 3,74; N, 8,19.
Fundet: C, 46,99; H, 3,74; N, 8,31.
(b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo-isoindol (6,15 g, 0,012 mol) med zink i eddikesyre ifølge metoden i 10 eksempel 1(c) og omdannelse af den frie base til hydrochloridsalt i methanol og omkrystallisation fra DMF-isopropanol gav 2,08 g (32%) analytisk rent hydratiseret 2-[l-[(4-bromphenyl)methyl]-4-piperidinyl]- 6- chlor-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid, smelte-punkt 215 til 227’.
15 Analyse for C20^BrC1N3°3S*HC1‘0,5H20:
Beregnet: C, 44,13; H, 4,26; N, 7,72; HgO, 1,65.
Fundet: C, 44,23; H, 4,58; N, 7,86; HgO, 2,29.
NMR (DMSO-dg): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 2,24 (4H,m); 3,36 (2H,b$); 4,29 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,64 (4H,s); 7,75 (2H,bs); 7,94 20 (IH,s); 8,20 (IH,s); 11,45 (lH,bs).
Eksempel 4 6-Chlor-2-ri-r(4-nuorphenyl)meth.yn-4-piperidinyn-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid 30 2 2 o •HC1 (a) 6-Chlor-2-fl-r(4-f1uorphenyl)methyn-4-piperidin.yn-2,3· di h,ydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sul fonamid 35 Ømsætning af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (8,86 g, 0,034 mol) og 4-amino-l-[(4-fluorphenyl)methylpiperidin (7,1 g, 0,034 mol) i 300 ml n-pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav 10 g (65%) af 1,3-dioxoisoindolproduktet, smeltepunkt 240 til 242* (dek.). En prøve omkry-
DK 165116B
20 stall i seret fra dimethyl formamid/methanol/vand tilvejebragte analytisk rent 6-chl or-2- [ 1 - [ (4-f1 uorphenyl )methyl ] -4-pi peridi nyl ] -2,3-di hydro-1, 3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 245 til 246° (dek.).
Analyse for CgøHjgClFNjO^S: 5 Beregnet: C, 53,20; H, 4,24; N, 9,30.
Fundet: C, 53,23; H, 4,22; N, 9,39.
(b) Titel produkt. Reduktion af det ovennævnte produkt (a) 1,3-dioxoisoindol (9,5 g, 0,021 mol) med zink i eddikesyre ifølge fremgangs-10 måden i eksempel 1(c), omdannelse af den frie base af hydrochloridsalt og omkrystallisation fra methanol/vand tilvejebragte 1,5 g (15%) analytisk rent, hydratiseret 6-chlor-2-[l-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid, smeltepunkt 285 til 287° (dek.).
15 Analyse for C20H21C1FN303S.HC1.0,8H20:
Beregnet: C, 49,15; H, 4,87; N, 8,60; H20, 2,95.
Fundet: C, 49,38; H, 4,74; N, 8,50; HgO, 3,36.
NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,25 (4H,m); 3,32 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,27 (2H,t, 9,0 Hz); 7,76 (4H,m); 20 7,95 (IH,s); 8,19 (IH,s); 11,45 (lH,bs).
Eksempel 5 6-Chlor-2-Γ1-Γ(2-chlorphenyl)methyl1-4-piperidinyl1-2,3-di hydro-3-oxo-1H-i soi ndol-5-sulfonami dhydrochlori d 25
Cl CVV\ /~λ )~\ T ΓM H\_/ 2 2 0 -HC1 (a) 6-Chlor-2-ri-r(2-chlorphenyl)methyn-4-piperidinyn-2^3-35 dihydr<^l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Omsætning af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (8,3 g, 0,0316 mol) og 4-amino-l-(2-chlorphenyl)methylpiperidin (7,1 g, 0,0316 mol) i n-pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav 12,2 g (82%) af 1,3-
DK 165116B
21 dioxoisoindolproduktet, smeltepunkt 278 til 279* (dek.). Omkrystal 1 isa-tion af en prøve fra DMP-methanol tilvejebragte analytisk rent 6-chlor-2-[l-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid.
5 Analyse for C2oHl9Cl2N3°4S:
Beregnet: C, 51,29; H, 4,09; N, 8,97.
Fundet: C, 51,30; H, 4,28; N, 9,20.
(b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo-10 isoindol (10 g, 0,021 mol) med zink i eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c), omdannelse af den frie base til hydrochloridsalt og omkrystallisation fra methanol/vand tilvejebragte 1,5 g (14%) analytisk rent, hydratiseret 6-chlor-2-[l-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-piperidinyl]- 2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid, smeltepunkt 272 15 til 274’ (dek.).
Analyse for C20H21C12N303S-HC1·%Η20:
Beregnet: C, 48,06; H, 4,64; N, 8,41; 1^0, 1,80.
Fundet: C, 48,00; H, 4,59; N, 8,39; H20, 2,25.
NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,35 (2H,m); 3,39 (5H,m); 4,50 (5H,m); 20 7,50 (3H,m); 7,75 (ZH.bs); 7,94 (IH,s); 8,04 (lH,m); 8,19 (IH,s); 11,50 (lH,bs).
Eksempel 6 6-Ch1or-2,3-dlhydro-2-ri-r(4-meth,vlphenyl)methyll-4-piperidinvn-3-oxo-25 1H-i soi ndol-5-sulfonami dhydrochlorid . χςκχ>- S02NH2 6 -HCl (a) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-Γ1-Γ14-methylphenyl1methyl1-4-35 piperiéinyll-1.3-dioxo-lH-isoindol-5-su1fonamid
Omsætning af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (7,8 g, 0,03 mol) og 4-amino-l-(4-methylbenzyl)piperidin (6,1 g, 0,03 mol) i 200 ml n-pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav 8 g (60%) produkt som et
DK 165116B
22 flødefarvet, fast stof, smeltepunkt 233 til 235* (dek.). Omkrystallisation af en prøve fra DMF-methanol tilvejebragte analytisk rent 6-chlor- 2,3-dihydro-2-[l-[(4-methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 238 til 240* (dek.)· 5 Analyse for (71^22^
Beregnet: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.
Fundet: C, 56,15; H, 5,03; N, 9,15.
(b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo-10 isoindol (6,8 g, 0,0152 mol).med granuleret tin og rensning med H2S/for-tyndet saltsyre ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(b), idet produktet omkrystalli seredes fra 50% methanol indeholdende spor af HC1, gav 1,3 g (18%) 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(4-methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]- 3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid som monohydratet, smeltepunkt 15 265 til 267*.
Analyse for CgjH^ClN^S.HCl ·Η20:
Beregnet: C, 51,64; H, 5,57; N, 8,60; H20, 3,69.
Fundet: C, 51,94; H, 5,36; N, 8,62; HgO, 3,76.
NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,32 (5H,m); 3,26 (4H,m);· 3,33 (2H,bs); 20 4,23 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,23 (2H,m); 7,55 (2H,m); 7,75 (2H,bs); 7,94 (IH,s); 8,20 (IH,s); 11,35 (lH,bs).
Eksempel 7 6-Chlor-2,3-dihydro-2-ri-r(2-methylphenyl)methyl1-4-piperidinyn-3-oxo-25 lH-isoindol-5-sulfonamidhvdrochlorid * 30 X23K>V> S02NH2 O CH3 •HC1 (a) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-ri-r(2-methylphenyl)methvll-4-35 piperi<Hny11-l,3-dioxo-lH-isoindo1-5-sulfonamid
En blanding af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (5,74 g, 0,022 mol) og 4-amino-l-[(2-methylphenyl)methyl]piperidin (4,5 g, 0,022 mol) i 85 ml n-pentanol omdannedes ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a). Tilsæt-
DK 165116B
23 ning af n-heptan til reaktionsbi andingen gav 7,9 g (80%) 1,3-dioxoiso-indolproduktet, smeltepunkt 238 til 243*. Omkrystallisation af dette materiale fra DMF-methanol tilvejebragte analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(2-methylphenyl)methyl]-4-piperidinyl]-l,3-dioxo-lH-iso-5 indol-5-sulfonamid, smeltepunkt 244 til 245* (dek.).
Analyse for C2iH22C™3°4S:
Beregnet: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.
Fundet: C, 56,49; H, 5,08; Ν', 9,39.
10 (b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo- isoindol (5,0 g, 0,011 mol) med zink i eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c), omdannelse af den frie base til hydrochloridsalt i methanol og omkrystallisation fra DMF-isopropanol gav 1,8 g (34%) analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(2-methylphenyl)methyl]-4-15 piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid som monohydra-tet, smeltepunkt 280 til 284*.
Analyse for CgjH^Cl^O^.HCl.HgO:
Beregnet: C, 51,64; H, 5,57; N, 8,60; HgO, 3,69.
Fundet: C, 51,45; H, 5,59; N, 8,68; HgO, 2,27.
20 NMR (DMSO-dg): 1,90 (2H,m); 2,48 (5H,m); 3,39 (5H,m); 4,30 (2H,s); 4,35 (lH,m)·; 4,50 (2H,s); 7,29 (3H,m); 7,80 (3H,m); 7,92 (IH,s); 8,20 (IH,s); 11,15 (lH,bs).
Eksempel 8 25 6-Ch1or-2,3-dihydro-2-fl-f(4-methoxyphenyl)meth,yn-4-piperidinyll-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Cl .. _ - /^=\ I N__/ VH2"^ ff °ch3
2 2 O
35 (*r) 6-Chlor-2,3-dihydro-2’ri-r(4-methox,yphenyl )methyll-4- piperidinyl1-l,3"dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Omdannelse af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (5,21 g, 0,02 mol) og 4-amino-l-(4-methoxybenzyl)piperidin (4,5 g, 0,02 mol) i 80 ml n-
DK 165116B
24 pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav det rå 1,3-dioxoiso-indolprodukt, som renset ved hjælp af kromatografi (silicagel, ethyl -acetat-n-hexan) gav et udbytte på 2,88 g (31%) 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[ (4-methoxyphenyl )methyl ] -4-pi peridi nyl ] -1,3-di oxo- lH-i soi ndol -5-sul fon-5 amid. NMR spektraldata svarer til de data, som er angivet for forbindelsen anvendt nedenfor uden yderligere rensning.
(b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo-isoindol (2,88 g, 0,0062 mol) med zink og eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c) og rensning af produktet som den frie base fra ethyl acetat 10 gav 1,37 g (48%) hydreret 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 207 til 210*.
Analyse for C21H24C1N304S.O,8H20:
Beregnet: C, 54,31; H, 5,56; N, 9,04; H20, 3,10.
15 Fundet: C, 54,19; H, 5,26; N, 8,77; H20, 2,34.
NMR (DMSO-dg): 1,82 (4H,m); 2,10 (2H,m); 2,95 (2H,m); 3,48 (2H,s); 3,79 (3H,s); 4,05 (lH,m); 4,60 (2H,s); 6,94 (2H,m); 7,28 (2H,m); 7,82 (2H,bs); 7,94 (IH,s); 8,26 (IH,s).
20 Eksempel 9 6-Chlor-2,3-dihydro-2-ri-r2-(4-methoxyphen.yl)eth.vll-4-piperidinyn-3-oxo-IH-isoindol-5-sulfonamid 25 -“x/V, / \ f~\_ jT II \—/ NCH2CH2 C ) 0CH3
2 1 O
30 (a) 4-Chlor-5-(sulfamoyl)-l,2-benzendicarboxamid
En opløsning af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (21,3 g., 0,076 mol) og 250 ml flydende ammoniak omrørtes ved stuetemperatur, idet ammoniaken fik lov til at fordampe. Vandet sattes til restvolumenet, pH-værdien 35 justeredes til 7 med saltsyre, og det udfældede materiale opsamledes til dannelse af 14,5 g (63%) hydratiseret 4-chlor-5-(sulfamoyl)-1,2-benzendicarboxamid, smeltepunkt 270 til 275*.
DK 165116B
25
Analyse for CgHgClN^S.l 1/3H20:
Beregnet: C, 31,85; H, 3,51; N, 13,93.
Fundet: C, 31,73; H, 3,26; N, 14,15.
5 (b) En blanding af 4-chlor-5-(sulfamoyl)-l,2-benzendicarboxamid (5,0 g, 0,018 mol) og 4-amino-l-[4-(4-methoxyphenyl)ethylJpiperidin (4,22 g, 0,018 mol) i 50 ml n-pentanol til bagesval edes i 24 timer, afkøledes og filtreredes. Filterkagen, som var vasket med methanol og derefter i ether, tilvejebragte 6,7 g (78%) 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[2-10 (4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 195 til 202’, som anvendtes nedenfor uden yderligere rensning.
(c) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (b) 1,3-dioxo-15 isoindol med tin ifølge metoden i eksempel 1(b) gav titelproduktet.
Rensning udførtes ved først at behandle råproduktet med tetramethylen-diamin i methanol, dernæst ved at opløse produktet i IN natriumhydroxid og ved at udfælde med carbondioxid til dannelse af 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-20 sulfonamid som dihydratet, smeltepunkt 125 til 135’.
Analyse for C22H26C1N3°4S-2H20:
Beregnet: C, 52,85; H, 6,05; N, 8,40; HgO, 7,21.
Fundet: C, 52,90; H, 5,52; N, 8,44; HgO, 2,96.
NMR (DMSO-dg): 1,75 (2H,m); 2,08 (2H,m); 2,59 (2H,m); 3,01 (2H,m); 25 3,35 (lH,m); 3,70 (3H,s); 4,51 (2H,s); 6,80 (2H,m); 7,11 (2H,m); 7,55 (2H,bs); 7,88 (IH,s); 8,19 (IH,s).
Eksempel 10 6-Chl or-2,3-di hydro-3-oxo-2- Γ1- Γ Γ 4- (2-propenyl oxv)phenyT]methyl ] -4-30 piperidinyn-lH-isoindol-5-sulfonanridhydrochlorid
Cl . .....
Vh2—/och2ch=ch2 35 •HC1
DK 165116B
26 (a) 6-Chlor-2>3-dihydro-l<3-dioxo-2-ri-rr4-(2-propeny1oxy) phenyl1methyl1-4-pi peri di nyl1-IH-i soi ndol-5-sul fonami d
Omsætning af 4-chlor-5-sulfamoylphthalimid (5,54 g, 0,0174 mol) og 4-amino-l-[4-(2-propenyloxy)benzyl]piperidin (4,29 g, 0,0174 mol) i 100 5 ml n-pentanol ved temperatur under tilbagesvaling i 24 timer ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav rå 1,3-dioxoisoindolprodukt. Rensning udførtes ved behanding med methanol-affarvningstrskul efterfulgt af triturering med ether til dannelse af 4,8 g (57%) 1,3-dioxoisoindolet, som anvendtes nedenfor uden yderligere rensning.
10 (b) Titel produkt. Reduktion af den ovennævnte del (a) 1,3-dioxo-isoindol (1,0 g, 0,002 mol) med zink i eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c) og omdannelse af den frie base til hydrochloridsalt tilvejebragte 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-[[4-(2-propenyloxy)phenyl]- 15 methyl]-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid som di-hydratet fra methanol, smeltepunkt 177 til 180* (dek.).
Analyse for C23H2gClN304S·HC1-2H20;
Beregnet: C, 50,37; H, 5,70; N, 7,66; H20, 6,57.
Fundet: C, 50,32; H, 5,43; N, 7,80; H20, 6,42.
20 NHR (DMSO-dg): 1,95 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,31 (8H,m); 4,20 (3H,m); 4,55 (4H,m); 5,31 (2H,m); 6,01 (lH,m); 7,00 (2H,m); 7,55 (2H,m); 7,75 (2H,bs); 7,93 (IH,s); 8,19 (IH,s).
Eksempel 11 25 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-ri-rr3-(trifluormethyl)phenynmeth.yl1-4-pi peridi nyl1-IH-isoi ndol-5-sulfonami dhydrochlori d CF3 XX)-O°'r0 Π - X=/ •HC1 35
DK 165116B
27 (a) 6-Ch1or-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-ri-rr3-(trifluormethyl) phenyl Imethyl 1 -4-piperidinyll-lH-isoindol -5-sulfonamid
Omsætning af 4-chlor-5-$ulfamoylphthalimid (10,1 g, 0,0386 mol) og 4-amino-l-(3-trifluormethy1benzyl)piperidin (10,0 g, 0,0386 mol) i 200 5 ml n-pentanol ifølge fremgangsmåden i eksempel 1(a) gav det rå 1,3-dioxoisoindolprodukt, som renset ved hjælp af kromatografi gav et udbytte på 8,1 g (42% udbytte) 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid.
NMR spektraldata svarer til de data, som er anført for forbindelsen 10 anvendt nedenfor uden yderligere rensning.
(b) 6-Ch1or-2,3-dihydro-l-hydrox.y-3-oxo-2-ri-rr3-(trif1 uormethyl)-phenylImethyl1-4-piperidinyl1-lH-i soindol-5-sulfonamid
En blanding af 1,3-dioxoisoindolen ifølge del (a) (8,1 g, 0,0161 15 mol), zinkstøv (5,78 g, 0,088 mol) og 150 ml eddikesyre omrørtes i ½ time ved 50 til 70* og afkøledes. Restmaterialet opnået ved koncentrering af filtratet i vakuum, opløstes i ethyl acetat og vaskedes med mættet natriumbicarbonatopløsning, og det vandige lag ekstraheredes endnu engang med ethyl acetat. De kombinerede ekstrakter vaskedes med 20 mættet natriumbicarbonat, tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum. Triturering af remanensen med ethylacetat gav 6-chlor-2,3-dihydro-l-hydroxy-3-oxo-2-[1-[[3-(tri fluormethyl) phenyl] met hyl]-4-piperidinyl ]-lH-isoindol-5-sulfonamid som et hvidt, fast stof, smeltepunkt 204 til 205*.
Analyse for C21H21C1F3N3S4: 25 Beregnet: C, 50,05; H, 4,20; N, 8,34.
Fundet: C, 49,67; H, 4,10; N, 8,27.
NMR (DMSO-dg): 1,80 (2H,m); 2,11 (4H,m); 2,91 (2H,m); 3,60 (2H,s); 3,85 (lH,m); 6,02 (lH,d, 8,4 Hz); 6,78 (lH,d, 8,4 Hz); 7,60 (4H,m); 7,80 (3H,m); 8,16 (IH,s).
30 (c) Titel produkt. Reduktion af del (b) 1-hydroxyforbindelsen (3,15 g, 0,0062 mol) med zinkstøv (2,24 g, 0,0344 mol) i 60 ml eddikesyre ifølge metoden i eksempel 1(c) tilvejebragte 2,84 g af den frie base. Omdannelse af den frie base til hydrochloridsaltet gav 2,0 g (59%) 35 analyttsk rent 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-[[3-(trifluormethyl)-phenyl Imethyl ] -4-pi peridi nyl ] - IH- i soi ndol -5-sul fonamid som sesquidi -hydratet, smeltepunkt 288 til 289*.
DK 165116 B
28
Analyse for c21H2iclF3N303S*HC1*1,5H20:
Beregnet: C, 45,74; H, 4,57; N, 7,62; HgO, 4,90.
Fundet: C, 45,34; H, 4,21; N, 7,44; H20, 4,51.
NMR (DMSO-dg): 2,00 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,39 (4H,m); 3,52 (2H,bs); 5 4,42 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,01 (3H,m); 8,19 (IH,s) 11,60 (lH,bs).
Eksempel 12 6-Chlor-2,3-dihydro-l-hydroxy-3-oxo-2-ri-(phenylmethyl)-4-pi peri di n.yll-10 IH-isoindol-5-sulfonamid
OH
X T/~\ Γ2\ / 15 \_/ \_(/ SO-NH.^— Π
1 O
En blanding af 6-chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[l-(phenylmethyl)-4-20 piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid (2,0 g, 4,61 mol) og zinkstøv (1,66 g, 25,4 mol) i 60 ml iseddikesyre omrørtes ved stuetemperatur i 30 til 45 minutter. Blandingen filtreredes, filtratet koncentreredes i vakuum, og restvolumenet fortyndedes med 1:1 ethylacetat/vandig natrium-bicarbonat. Lagene adskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med 25 ethyl acetat. De kombinerede ekstrakter tørredes (MgS04) og koncentreredes til en mængde på ca. 15 til 20 ml til dannelse af en suspension af produktet, som opsamledes og tørredes ved 80* under vakuum, hvilket tilvejebragte 0,98 g (48%) analytisk rent 6-chlor-2,3-dihydro-l-hydroxy- 3-oxo-2-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sul fonamid, 30 smeltepunkt 208 til 210* (dek.).
Analyse for C20H22C1N304S:
Beregnet: C, 55,10; H, 5,09; N, 9,64.
Fundet: C, 55,15; H, 5,04; N, 9,72.
NMR (DMS0-d6): 1,76 (2H,m); 2,08 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,48 (2H,s); 35 3,80 (tH,m); 5,99 (IH,s); 6,78 (lH,bs); 7,28 (5H,s); 7,76 (2H,bs); 7,79 (IH,s); 8,13 (IH,s).
DK 165116B
29
Eksempel 13
Fremstilling af 4-amino-l-(phenyl al kyl)-piperidinmel!emprodukter med formel (IV) 5 (a) 1,1-Dimethylethyl Γ1-(phenylmethyl)-4-piperidinylIcarbamat
Til en afkølet blanding af N-tert.~butoxycarbonylazid (0,448 mol) og natriumcarbonat (0,91 mol) i 400 ml vand sattes 4-amino-l-benzyl-piperidin (0,426 mol) over et tidsrum på 5 minutter. Den resulterende suspension omrørtes ved 5 til 10* i 1 time, henstod til opvarmning til 10 stuetemperatur og omrørtes derefter i yderligere 24 timer. Fortynding af reaktionsblandingen med 400 ml vand, ekstraktion med chloroform (6 x 300 ml), tørring og koncentrering af chloroformekstrakten i vakuum gav 123 g (99%) af det tertiære butylcarbamat (a), smeltepunkt 112 til 120*.
Omsætningen af di-tert.-butylpyrocarbonat (0,44 mol) med 4-amino-l-15 benzyl piperidin (0,4 mol) og natriumcarbonat (0,5 mol) i 1:1 dioxan/vand tilvejebragte ligeledes det tertiære butylcarbamat (a).
(b) 1,1-Dimethylethyl 4-piperidinylcarbamat
En blanding af 1,1-dimethyl ethyl [l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-20 carbamat (0,355 mol), 10% palladium-på-carbon (10,0 g) i 43 ml eddikesyre og 90 ml ethanol hydrogeneredes under lavt tryk ved stuetemperatur i et tidsrum på 96 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum. Residualolien optoges i chloroform, vaskedes med 20% vandig natriumcarbonatopløsning, og den vandige fase ekstraheredes med 25 yderligere chloroform. De kombinerede chloroformekstrakter tørredes (MgSO^) og fordampedes i vakuum til dannelse af 64,2 g (90%) 1,1-dimethylethyl 4-piperidinylcarbamat, smeltepunkt 153 til 157*.
(c) 1,1-Dimethyl ethyl l-f(4-methoxypheny1 )methyll-4-piperidin,yl-30 carbamat
En blanding af 4-(chlormethyl)anisol (0,04 mol), 1,1-dimethylethyl 4-piperidinylcarbamat (0,04 mol), kaliumcarbonat (0,08 mol) og kalium-iodid (0,05 g) i 250 ml acetonitril tilbagesval edes i 16 timer. Den varme opløsning filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Rens-35 ning af- restvolurnenet udførtes kromatografisk på silicalgel, idet ethyl-acetat anvendtes som elueringsmiddel. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 6,8 g (53%) 1,1-dimethyl ethyl l-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinylcarbamat, smeltepunkt 95 til 97*.
DK 165116B
30 (d) 4-Amino-l-r(4-methoxvphenvl)methv11piperidin En blanding af 1,1-dimethyl ethyl l-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-piperidinyl-carbamat (0,02 mol) og trifluoreddikesyre (0,01 mol) i 50 5 ml methylenchlorid tilbagesvaledes over et tidsrum på 3 timer. Yderligere trifluoreddikesyre (0,08 mol) tilsattes, og tilbagesvalingen fortsattes i yderligere 30 minutter. Den rå opløsning inddampedes i vakuum, restvolumenet opløstes i vand, og den vandige fase vaskedes med ether og gjordes derefter basisk med 50% natriumhydroxid. Ekstraktion af 10 den basiske opløsning med chloroform, tørring af chloroformekstrakterne og fjernelse af opløsningsmidlet gav 4-amino-l-[(4-methoxyphenyl) methyl]piperidin i næsten kvantitativt udbytte.
Ved at erstatte 4-(chlormethyl)anisol fra ovennævnte trin (c) med det passende phenyl al kyl halogenid opnås passende 4-amino-l-(phenyl-15 alkyl)piperidinmellemprodukter med formel (IV) som vist i tabel 1 nedenfor.
Tabel 1
DK 165116 B
31 _
Η,Ν—/ /~~Y 1 H
5 \_/ I vj) (IV) R2
Eksempel nr. Y ' Rj
10 13-1 CH2 Η H
13-2 CH2 4-C1 H
13-3 CH2 4-Br H
13-4 CH2 4-F H
13-5 CH2 2-C1 H
15 13-6 CH2 4-CH3 H
13-7 CH2 2-CH3 H
13-8 CH2CH2 4-OCH3 H
13-9 CH2 4-OCH2CH=CH2 H
13-10 CH2 3-CF3 H
20 13-11 CH2 4-c(cH3)3 H
13-12 CH2 4-N02 H
13-13 CH2 4-CH3S H
13-14 CH2 4-n-C4HgS H
13-15 CH2 4-CN H
25 13-16 CH2 3-C1 4-F
13-17 -(CH2)2- 3-C1 4-C1 13-18 CH2 3-OCH3 4-0CH2CH=CH2
13-19 CH2 3-OCH3 4-F
13-20 -(CH2)2- Η H
30 13-21 CH2 2-C1 4-C1
13-22 binding Η H
13-23 >CH(CH3) Η H
13-24 -(CH2)4- Η H
13-25 CH2 3-C1 4-C1 35
DK 165116B
32
Eksempel 14
Yderligere forbindelser med formel (II)
Omsætning af det passende 4-amino-l-(phenylalkyl)-piperidinmellem-produkt med formel (IV) og 4-(halogen)-5-sulfamolyphthalimid ifølge 5 fremgangsmåden i eksempel 1(a) tilvejebringer forbindelserne vist i nedenstående tabel.
Tabel 2 10 ΛΛ - 'l || N-( N—Y—f |j (II) S°2«^ 8 15
Eksempel nr. X Y Rj R2
14-1 Cl CH2 4-C(CH3)3 H
20 6-Chlor-2-[1-[[4-(1,ldimethylethyl)phenyl]methyl]-4-pi peridinyl]-2,3-di hydro-1,3-di oxo-lH-i soi ndol-5-sulfonamidhydrochlorid Analyse for Cg^HggClNjO^S'HCl:
Beregnet: C, 45,75; H, 5,55; N, 7,98.
25 Fundet: C, 54,90; H, 5,80; N, 7,95.
Eksempel nr. X Y Rj. R2 14-2 Cl CH2 4-N02 H ..
30 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-piperidinyl]-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid Analyse for C^H^ClN^OgS:
Beregnet: C, 50,16; H, 4,00; N, 11,70.
35 Fundets C, 50,19; H, 3,98; N, 11,74.
DK 165116B
33
Tabel 2 (fortsat)
Eksempel nr. X Y R*
5 14-15 Cl >CH(CH3) H (smeltepunkt H
244 til 247e) 14-17 Cl CH2 3-C1 4-C1 6-Chlor-2-[l-[(3,4-dichlorphenylmethyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-l,3-10 dioxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, smeltepunkt 245 til 246° (dek.).
Analyse for C20H18C13N3°4:
Beregnet: C, 47,77; H, 3,61; N, 8,36.
Fundet: C, 47,94; H, 3,76; N, 8,64.
15 Eksempel 15
Yderligere forbindelser med formel (I)
Reduktion af passende forbindelser med formlerne (II) eller (III) ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringer produktet vist nedenfor.
20 jYY/ )'cH2"f^|rcl (i> 25 6-Chlor-2-[l[-(3,4dichlorphenyl)mehtyl]-4-piperidinylJ-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamidhydrochloridhydrat
Analyse for C20H20C13N3°3S*HC1,1»75H20: 30 Beregnet: C, 43,14; H, 4,44; N, 7,55; H20, 5,66.
Fundet: C, 43,37; H, 4,21; N, 7,80; H20, 5,56.
NMR (DMSO-dg): 1,97 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (4H,bs); 4,32 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,00 (2H,m); 8,20 (IH,s); 11,50 (lH,bs).
35
Claims (21)
1 L /~\ 7 i i {III) ° r2 DK 165116 B 38 hvori X er halogen, Rj og R2, som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, trifluormethyl eller halogen, og Y er en enkeltbinding eller en di valent ligekædet eller forgrenet al kylengruppe med 1 til 4 carbonatomer.
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoiso-indolderivater med den almene formel (I) ΧΧΚΖτ'τ^"1- S02OT2 B SV R2 10 hvori X er halogen, og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, trifluormethyl eller halogen, Y er en enkeltbinding eller en divalent, ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt 15 syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, AT man a) reducerer en 1,3-dioxoisoindolforbindelse med formel (II) eller en l-hydroxy-3-oxoisoindolforbinde!se med formel (III) Χϊγ-0"Ί^ o R2 25 OH /—\ Ri L i (iii> so-NH, Ti 30 2 2 o x R2 hvori X, Rj, Rg og Y er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en 4-aminopiperidinforbindelse med formel (IV) DK 165116B 35 H,H-/ τ-r^^ii (IV) . ^ X3 R2 hvori Rj, R2 og Y er som defineret ovenfor, med en sulfamoylforbindel se med formel (V) i et inert opløsningsmiddel 10 γΎ^4 (v) \/\/R3 S02NH2^^ [f o 15 hvori X er som defineret ovenfor, R3 er amino, halogen eller lavere alkoxy, og R^ er halogen, eller sammen med -^-nabogruppen er carbamoyl eller formyl, eller R3 og R^ sammen betegner oxygen, eller c) omsætter en piperidinylforbindel se med formel (VI) 20 XXK> so,nh0 n 25 2 2 0 . med en phenyl al kyl forbindel se med formel (VII) R
30 M "rt (VID R2 35 hvori X, Rj, R2 og Y er som defineret ovenfor, og Z er en reaktiv fraspaltelig gruppe, hvorefter man om ønsket efter trin a), b) eller c), såfremt saltet ønskes, blander en base med formel (I) med en farmaceutisk acceptabel syre i et inert opløsningsmiddel og isolerer den dannede DK 165116 B 36 salt ved konventionel koncentrerings- eller krystallisationsteknik.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor trin a) anvendes, KENDETEGNET ved, AT reduktionen af en forbindelse med formel (II) eller (III) udføres med zink og eddikesyre eller med tin og koncentreret saltsyre 5 ved en forhøjet temperatur i almindelighed i intervallet fra 60 til 150eC i et tidsrum i intervallet ca. 6 til ca. 48 timer i et for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor trin c) anvendes, KENDETEGNET ved, AT forbindelsen med formel (VI) og forbindelsen med formel (VII) 10 omsættes i et inert organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur i området fra ca. 50 til 200®C i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel eller en organisk tertiær nitrogenholdig aminbase.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT X betegner halogen, Rj betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere 15 alkenyloxy, trifluormethyl eller halogen, R2 betegner hydrogen, og Y betegner -CHg-.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT X betegner chlor, Rj betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy eller trifluormethyl, Rj betegner hydrogen, og Y betegner
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT X betegner halogen, Rj og R2 betegner hydrogen, og Y betegner -CH2-.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2- 25 [l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2- [1-(phenylmethyl)-4-pi peridi nyl]-lH-i soindol-5-sulfonami dhydrochlori d.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra 30 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2-[l-[(4-chlorphenyl)- methyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 2-[l-[(4-bromphenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfon- 35 amid.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2-[l-[(4-fluor-phenyl)methyl]-4-piperidi nyl]-2,3-di hydro-3-oxo-lH-i soi ndol-5-sul fon- DK 165116B 37 amid.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2-[1-[(2-chlor-phenylJmethyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sul fon- 5 amid.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(4-methyl phenylJmethyl]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-i soindol-5-sulfonamid.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud 10 fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l- [(2-methylphenylJmethyl]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sul fonamid.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-2-[l-[(4-methoxyphenyl Jmethyl ]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sul fonamid.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-2-[I-[2-(4-methoxyphenylJethyl]-4-piperidinyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sul fonamid.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud 20 fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[l-[[4-(2-propenyloxy)phenylJmethyl]-4-piperidinylJ-IH-isoindol-5-sulfonamid.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2,3-dihydro-3-oxo- 25 2-[1-[[3-(trifluormethyljphenylJmethyl]-4-piperidinyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT man ud fra tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-chlor-2-[l-[(3,4-di-chlorphenylJmethyl]-4-piperidinyl]-2,3-di hydro-3-oxo-IH-i soindol -5- 30 sulfonamid.
20. Forbindelse med formlen (III) til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1 0H R 35 " Vv^ 7Λ-7-ΧΛ1
20 -CH2-.
21. Forbindelse ifølge krav 20 KENDETEGNET ved, AT den er 6-chlor- 2,3-dihydro-l-hydroxy-3-oxo-2-[l-(phenylmethyl)-4'piperidinyl]-lH-iso-indol-5-sulfonamid. 10 15 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44120482 | 1982-11-12 | ||
| US06/441,204 US4495194A (en) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | Antihypertensive isoindole derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK517383D0 DK517383D0 (da) | 1983-11-11 |
| DK517383A DK517383A (da) | 1984-05-13 |
| DK165116B true DK165116B (da) | 1992-10-12 |
| DK165116C DK165116C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=23751955
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK517383A DK165116C (da) | 1982-11-12 | 1983-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoisoindolderivater og udgangsforbindelser til brug ved fremgangsmaaden |
| DK153690A DK153690A (da) | 1982-11-12 | 1990-06-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-1-hydroxy-3-oxo-isoindolderivater samt udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK153690A DK153690A (da) | 1982-11-12 | 1990-06-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-1-hydroxy-3-oxo-isoindolderivater samt udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495194A (da) |
| EP (1) | EP0111397B1 (da) |
| JP (2) | JPS59101483A (da) |
| KR (1) | KR870001168B1 (da) |
| AT (1) | ATE40999T1 (da) |
| AU (2) | AU566900B2 (da) |
| CA (1) | CA1246081A (da) |
| DE (1) | DE3379267D1 (da) |
| DK (2) | DK165116C (da) |
| ES (5) | ES527146A0 (da) |
| FI (1) | FI82691C (da) |
| GR (1) | GR81279B (da) |
| IE (1) | IE56231B1 (da) |
| PT (1) | PT77651B (da) |
| ZA (1) | ZA838361B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636164B2 (en) * | 1982-11-12 | 1993-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-2-(1-substituted-4-piperidinyl)- 1N-isoindole derivatives |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| ZA908641B (en) * | 1989-10-27 | 1992-06-24 | Du Pont | (n-phthalimidoalkyl)piperidines |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| US7166617B2 (en) * | 2000-02-29 | 2007-01-23 | Mitsubishi Pharma Corporation | Cyclic amide derivatives |
| US8939859B2 (en) | 2012-10-19 | 2015-01-27 | Caterpillar Inc. | Torque converter with stator clutch |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579524A (en) * | 1968-06-05 | 1971-05-18 | Miles Lab | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines |
| GB1486104A (en) * | 1975-01-23 | 1977-09-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Phthalimidopiperidine derivatives |
| IL52413A (en) * | 1977-06-29 | 1980-01-31 | Teva Pharma | Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives |
| SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
-
1982
- 1982-11-12 US US06/441,204 patent/US4495194A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-09 GR GR72928A patent/GR81279B/el unknown
- 1983-11-09 CA CA000440844A patent/CA1246081A/en not_active Expired
- 1983-11-09 FI FI834112A patent/FI82691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 ZA ZA838361A patent/ZA838361B/xx unknown
- 1983-11-10 ES ES527146A patent/ES527146A0/es active Granted
- 1983-11-11 EP EP83306911A patent/EP0111397B1/en not_active Expired
- 1983-11-11 AT AT83306911T patent/ATE40999T1/de active
- 1983-11-11 AU AU21183/83A patent/AU566900B2/en not_active Ceased
- 1983-11-11 DE DE8383306911T patent/DE3379267D1/de not_active Expired
- 1983-11-11 PT PT77651A patent/PT77651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 DK DK517383A patent/DK165116C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 JP JP58211113A patent/JPS59101483A/ja active Granted
- 1983-11-11 IE IE2638/83A patent/IE56231B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-12 KR KR1019830005375A patent/KR870001168B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-07-02 ES ES533936A patent/ES533936A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533938A patent/ES533938A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533937A patent/ES533937A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533939A patent/ES8600743A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-05 AU AU79369/87A patent/AU604756B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-06-22 DK DK153690A patent/DK153690A/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 JP JP3310030A patent/JPH051058A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1300139C (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| DE69823843T2 (de) | Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| EP1106605A1 (en) | Alpha1b-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH06239817A (ja) | カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| US5814636A (en) | Compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
| JPH11501640A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類 | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| CZ20013155A3 (cs) | Inhibitory metaloproteas | |
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| KR870000355B1 (ko) | 이소인돌리닐-알킬-피페라진류의 제조방법 | |
| DK165116B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-sulfamoyl-3-oxoisoindolderivater og udgangsforbindelser til brug ved fremgangsmaaden | |
| US6545037B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| JPH0528701B2 (da) | ||
| JPH03218356A (ja) | トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 | |
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP3396671B2 (ja) | 新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH0481986B2 (da) | ||
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 | |
| EP0661273B1 (en) | Indane derivatives and processes for preparing the same | |
| CA1268767A (en) | 1-phenyl-containing substituent-4-animo-pyrimidinyl substituted isoindole sulfonimide compounds exhibiting diuretic and antihypertensive properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |