JPH051058A - イソインドール誘導体、製造、並びに用途 - Google Patents
イソインドール誘導体、製造、並びに用途Info
- Publication number
- JPH051058A JPH051058A JP3310030A JP31003091A JPH051058A JP H051058 A JPH051058 A JP H051058A JP 3310030 A JP3310030 A JP 3310030A JP 31003091 A JP31003091 A JP 31003091A JP H051058 A JPH051058 A JP H051058A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- isoindole
- dihydro
- piperidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗高血圧及び（又は）利尿剤として有用なイ
ソインドール誘導体及びその合成中間体を提供する。 【構成】 式II又はIII 【化１】 【化２】 （式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；Ｒ
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２
価の直鎖又は枝分れ鎖のアルキレン残基である）の化合
物は、抗高血圧及び（又は）利尿活性を有し、医薬とし
て有用なのに加え、有用なイソインドール誘導体の合成
中間体として価値がある。
ソインドール誘導体及びその合成中間体を提供する。 【構成】 式II又はIII 【化１】 【化２】 （式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；Ｒ
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２
価の直鎖又は枝分れ鎖のアルキレン残基である）の化合
物は、抗高血圧及び（又は）利尿活性を有し、医薬とし
て有用なのに加え、有用なイソインドール誘導体の合成
中間体として価値がある。
Description
【０００１】本発明は、イソインドール誘導体、医薬と
して使用可能なその塩及びその合成法に関連する。本発
明の他の面は、活性成分として本化合物を含有する医薬
用組成物及び抗高血圧及び（又は）利尿剤が必要である
とされる場合の処置法にも関連する。
して使用可能なその塩及びその合成法に関連する。本発
明の他の面は、活性成分として本化合物を含有する医薬
用組成物及び抗高血圧及び（又は）利尿剤が必要である
とされる場合の処置法にも関連する。
【０００２】ヨーロッパ特許出願２６，７４９は、次の
一般式（１）
一般式（１）
【化５】
の抗精神病薬として有用な２−ベンジルピペリジニル−
フタリミジン誘導体を開示している（式中Ｒ0 ，Ｒ1 、
並びにＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 〜3 アル
キル、Ｃ1 〜3 アルコキシ、或いはトリフロロメチルで
ある。（１）の化合物は、神経薬理的に活性であり、精
神障害、特に精神分裂病及び躁病を処置するのに有用で
あると報告されている。
フタリミジン誘導体を開示している（式中Ｒ0 ，Ｒ1 、
並びにＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 〜3 アル
キル、Ｃ1 〜3 アルコキシ、或いはトリフロロメチルで
ある。（１）の化合物は、神経薬理的に活性であり、精
神障害、特に精神分裂病及び躁病を処置するのに有用で
あると報告されている。
【０００３】コーニッシュらＪ，Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１８，６５〜８０（１９６６）は、利尿
剤クロレキソロン（２）
ｍａｃｏｌ．，１８，６５〜８０（１９６６）は、利尿
剤クロレキソロン（２）
【化６】
に関連するフタルイミド及び１−オキソイソインドリン
の製造を開示している。
の製造を開示している。
【０００４】ヒモリら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．１９７８，２８（６），８１１〜８１８（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓ，９０：９７５８９ｔ）は、無麻酔腎性高血
圧犬におけるクロレキソロン及びβ−交感神経遮断剤、
アルプレノロールの配合の抗高血圧効果を研究し、処置
第２日後に血圧の有意な低下を見出した。
ｌ．１９７８，２８（６），８１１〜８１８（Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓ，９０：９７５８９ｔ）は、無麻酔腎性高血
圧犬におけるクロレキソロン及びβ−交感神経遮断剤、
アルプレノロールの配合の抗高血圧効果を研究し、処置
第２日後に血圧の有意な低下を見出した。
【０００５】スズキら、日本薬学雑誌、１９７２，６８
（３），２７６〜２８９（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８１：５
８２６５ｄ）は、降圧利尿剤、ヒドロフルメチアジド、
トリアムテレン、クロレキソロンなどが自然発症高血圧
ラットにおいて有利な効果を有していることを報告し
た。
（３），２７６〜２８９（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８１：５
８２６５ｄ）は、降圧利尿剤、ヒドロフルメチアジド、
トリアムテレン、クロレキソロンなどが自然発症高血圧
ラットにおいて有利な効果を有していることを報告し
た。
【０００６】最も広い面においては、式Ｉ
【化７】
（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；Ｒ
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；Ｙは単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価の直鎖
又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物；或いは
医薬として使用可能なその酸付加塩を特徴とする抗高血
圧及び（又は）利尿作用を有する３−オキソイソインド
ール誘導体に関する。
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；Ｙは単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価の直鎖
又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物；或いは
医薬として使用可能なその酸付加塩を特徴とする抗高血
圧及び（又は）利尿作用を有する３−オキソイソインド
ール誘導体に関する。
【０００７】式Ｉの範囲内の化合物の他の意図されてい
る類は、次のとおり定義されるものである： （１）Ｘは、ハロゲンである；Ｒ1 及びＲ2 は、独立し
て水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチ
ル、シアノ、或いはニトロである；そしてＹは、−ＣＨ
2 −である。
る類は、次のとおり定義されるものである： （１）Ｘは、ハロゲンである；Ｒ1 及びＲ2 は、独立し
て水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチ
ル、シアノ、或いはニトロである；そしてＹは、−ＣＨ
2 −である。
【０００８】（２）Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ1 は、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、
シアノ、ニトロであり、Ｒ2 は、水素である；そしてＹ
は、−ＣＨ2 −である。
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、
シアノ、ニトロであり、Ｒ2 は、水素である；そしてＹ
は、−ＣＨ2 −である。
【０００９】（３）Ｘはハロゲンである；Ｒ1 は、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニロキシ、トリフロロメチルである；そしてＹは、
−ＣＨ2 −である。
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルケニロキシ、トリフロロメチルである；そしてＹは、
−ＣＨ2 −である。
【００１０】（４）Ｘは、塩素であり、Ｒ1 は、水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケ
ニロキシ、トリフロロメチルである；Ｒ2 は、水素であ
る；そしてＹは、−ＣＨ2 −である。
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケ
ニロキシ、トリフロロメチルである；Ｒ2 は、水素であ
る；そしてＹは、−ＣＨ2 −である。
【００１１】（５）Ｘは、ハロゲンである；Ｒ1 及びＲ
2 は、水素である；そしてＹは、−ＣＨ2 −である。
2 は、水素である；そしてＹは、−ＣＨ2 −である。
【００１２】用語「低級アルキル」及び「低級アルコキ
シ」を本明細書に用いることにより、各基の炭素鎖は、
６までの炭素原子、好適には４以下の炭素原子を有す直
鎖及び枝分れ鎖双方の炭素残基を意味すると理解される
べきである。炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、イソ
プロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、三級ブチル、ヘキシルなどである。更に本
明細書中使用される用語「ハロゲン」は、その群のすべ
てのメンパーであるが、好適には塩素、臭素及びフッ素
を意味する。
シ」を本明細書に用いることにより、各基の炭素鎖は、
６までの炭素原子、好適には４以下の炭素原子を有す直
鎖及び枝分れ鎖双方の炭素残基を意味すると理解される
べきである。炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、イソ
プロピル、１−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、三級ブチル、ヘキシルなどである。更に本
明細書中使用される用語「ハロゲン」は、その群のすべ
てのメンパーであるが、好適には塩素、臭素及びフッ素
を意味する。
【００１３】本発明の医薬として使用可能な酸付加塩
は、陰イオンが塩の毒性及び薬理活性に有意に寄与せ
ず、従って式Ｉの塩基の薬理的均等物と考えられるもの
である。
は、陰イオンが塩の毒性及び薬理活性に有意に寄与せ
ず、従って式Ｉの塩基の薬理的均等物と考えられるもの
である。
【００１４】式Ｉの物質の塩生成の目的に対しては、塩
酸その他のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪
族、脂環族、芳香族又は異項環カルボン酸又はスルホン
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸又はピル
ビン酸、フマル酸、安息香酸、Ｐ−アミノ安息香酸、ア
ンスラニル酸、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
或いはＰ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレン
スルホン酸；ハロゲノベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はスルファニル酸の
ような医薬として使用可能な塩を挙げることができる。
酸その他のハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪
族、脂環族、芳香族又は異項環カルボン酸又はスルホン
酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸又はピル
ビン酸、フマル酸、安息香酸、Ｐ−アミノ安息香酸、ア
ンスラニル酸、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
或いはＰ−アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレン
スルホン酸；ハロゲノベンゼンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はスルファニル酸の
ような医薬として使用可能な塩を挙げることができる。
【００１５】塩を製造するために常法が使用される。か
くして、水、酢酸エチル、メタノール、ジメチルホルム
アミドなどのような不活性溶媒中式Ｉの塩基を選択され
る酸と混合し、常用の濃縮又は晶出技術によって塩を単
離することが用いられる。
くして、水、酢酸エチル、メタノール、ジメチルホルム
アミドなどのような不活性溶媒中式Ｉの塩基を選択され
る酸と混合し、常用の濃縮又は晶出技術によって塩を単
離することが用いられる。
【００１６】若干の場合には、式Ｉの塩は、水和された
形態、例えば、ヘミ水和物、一水和物、セスキ水和物と
して得られる；このような形態は、本発明の範囲内であ
ると理解されるべきである。
形態、例えば、ヘミ水和物、一水和物、セスキ水和物と
して得られる；このような形態は、本発明の範囲内であ
ると理解されるべきである。
【００１７】本発明によれば、式Ｉ
【化８】
（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；Ｒ
1 及びＲ2 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、ト
リフロロメチル、シアノ、或いはニトロである；そして
Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価の直鎖又
は枝分れ鎖アルキレン残基をあらわす）を特徴とする化
合物は、
1 及びＲ2 は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、ト
リフロロメチル、シアノ、或いはニトロである；そして
Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価の直鎖又
は枝分れ鎖アルキレン残基をあらわす）を特徴とする化
合物は、
【００１８】（ａ）式IIの１，３−ジオキソイソインド
ール化合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイ
ンドール化合物
ール化合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイ
ンドール化合物
【化９】
【化１０】
（式中Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＹは、上に定義されたとおり
である）を還元するか；
である）を還元するか；
【００１９】（ｂ）式IVの４−アミノピペリジン化合物
【化１１】
（式中Ｒ1 ，Ｒ2 及びＹは、上に定義されたとおりであ
る）を不活性溶媒中式Ｖのスルファモイル化合物
る）を不活性溶媒中式Ｖのスルファモイル化合物
【化１２】
（式中Ｘは、上に定義されたとおりであり、Ｒ3 は、ア
ミノ、ハロゲン、低級アルキルである；そしてＲ4 は、
ハロゲンであるか又は残基Ｒ4 ＣＨ2 −としてとってカ
ルバモイル又はホルミルである；Ｒ3 及びＲ4 は、一し
ょにとって酸素である）と反応させるか；或いは
ミノ、ハロゲン、低級アルキルである；そしてＲ4 は、
ハロゲンであるか又は残基Ｒ4 ＣＨ2 −としてとってカ
ルバモイル又はホルミルである；Ｒ3 及びＲ4 は、一し
ょにとって酸素である）と反応させるか；或いは
【００２０】（ｃ）式VIのピペリジニル化合物
【化１３】
を式VII のフェニルアルキル化合物
【化１４】
（式中Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 、並びにＹは、上に定義されたと
おりであり、そしてＺは、反応性の離脱基である）と反
応させることよりなる方法によって得られる。
おりであり、そしてＺは、反応性の離脱基である）と反
応させることよりなる方法によって得られる。
【００２１】式IIの１，３−ジオキソイソインドール化
合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイソイン
ドールの還元は、反応不活性有機溶媒中一般に６０〜１
５０°の範囲の高温において約６〜４８時間亜鉛及び酢
酸又はスズ及び濃塩酸を用いて実施される。亜鉛−酢酸
の場合には、１００〜１５０°の温度が好適であり、還
元は、酢酸中還流温度において実施するのが便利であ
る。更に、亜鉛−酢酸を用いる還元は、塩基性化、抽出
及び抽出液のトリチュレート化又は粗抽出液から酸付加
塩の析出のような常用の技術によって式Ｉの化合物が容
易に精製される点で特に好適である。スズ／濃塩酸還元
は、好適にはメタノール中６０〜１００°において実施
される。若干の場合には、式Ｉの化合物は、スズ塩と比
較的安定なコンプレックスを形成する点で精製するのが
比較的困難である。スズコンプレックス化された式Ｉの
生成物を酸性条件下硫化水素又はメタノールのような不
活性溶媒中テトラメチルエチレンジアミンで処理する
と、スズが夫々不溶性硫化物又はテトラメチルエチレン
ジアミンンコンプレックスとして除去され、元素分析に
関しては純粋であるが焔光分光光度計によって示される
とおり根跡のスズをもつ生成物を得る。式II及び式III
の化合物の還元は、軽金属水素化物を使用するような他
の常法によって実施してよい。
合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイソイン
ドールの還元は、反応不活性有機溶媒中一般に６０〜１
５０°の範囲の高温において約６〜４８時間亜鉛及び酢
酸又はスズ及び濃塩酸を用いて実施される。亜鉛−酢酸
の場合には、１００〜１５０°の温度が好適であり、還
元は、酢酸中還流温度において実施するのが便利であ
る。更に、亜鉛−酢酸を用いる還元は、塩基性化、抽出
及び抽出液のトリチュレート化又は粗抽出液から酸付加
塩の析出のような常用の技術によって式Ｉの化合物が容
易に精製される点で特に好適である。スズ／濃塩酸還元
は、好適にはメタノール中６０〜１００°において実施
される。若干の場合には、式Ｉの化合物は、スズ塩と比
較的安定なコンプレックスを形成する点で精製するのが
比較的困難である。スズコンプレックス化された式Ｉの
生成物を酸性条件下硫化水素又はメタノールのような不
活性溶媒中テトラメチルエチレンジアミンで処理する
と、スズが夫々不溶性硫化物又はテトラメチルエチレン
ジアミンンコンプレックスとして除去され、元素分析に
関しては純粋であるが焔光分光光度計によって示される
とおり根跡のスズをもつ生成物を得る。式II及び式III
の化合物の還元は、軽金属水素化物を使用するような他
の常法によって実施してよい。
【００２２】本発明の一部分と考えられる式III の化合
物は、抗高血圧及び（又は）利尿活性を有し、酢酸中１
００°未満、好適には室温又は付近で酢酸中過剰の亜鉛
を用いる対応する１，３−ジオキソイソインドールの還
元によって得られる。
物は、抗高血圧及び（又は）利尿活性を有し、酢酸中１
００°未満、好適には室温又は付近で酢酸中過剰の亜鉛
を用いる対応する１，３−ジオキソイソインドールの還
元によって得られる。
【００２３】式IVの中間体は、次の反応スキームによっ
て例示されるように、三級ブトキシカルボニルのような
アミノ保護基の使用、接触脱ベンジル化、ハロゲン化フ
ェニルアルキルを用いるＮ−アルキル化そして最後に保
護基の除去の段階的使用を含む当該技術に認められてい
る方法によって製造することができる。
て例示されるように、三級ブトキシカルボニルのような
アミノ保護基の使用、接触脱ベンジル化、ハロゲン化フ
ェニルアルキルを用いるＮ−アルキル化そして最後に保
護基の除去の段階的使用を含む当該技術に認められてい
る方法によって製造することができる。
【００２４】式IVの中間体の製造
【化１５】
記号
【化１６】
は、この文書中ｔ−ブチルを意味する。式Ｖのスルファ
モイル中間体は、特に
モイル中間体は、特に
【化１７】
（ただしＸは、ハロゲン又はトリフロロメチルであり、
Ｒ3 は、低級アルコキシ、好適にはメトキシでありそし
てＲ4 は、ハロゲンである）のような化合物を含む。
Ｒ3 は、低級アルコキシ、好適にはメトキシでありそし
てＲ4 は、ハロゲンである）のような化合物を含む。
【００２５】上のヨーロッパ特許出願２６，７４９によ
り例示されているとおり既知の方法が式Ｖ及びVIの中間
体の製造の際用いられる。
り例示されているとおり既知の方法が式Ｖ及びVIの中間
体の製造の際用いられる。
【００２６】式VIのピペリジニル化合物の式VII のフェ
ニルアルキル化合物との反応に関しては、約５０〜２０
０°の高温において塩基性縮合剤、好適にはアルカリ金
属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウ
ム、或いはトリエチルアミン又はピリジンのような、有
機三級窒素アミン塩基の存在下にｎ−ペンタノール又は
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒が用いら
れる。式VIの中間体は、接触脱ベンジル化によってＮ−
フェニルアルキル残基がベンジルである式Ｉの化合物か
ら得られる。式VII のフェニルアルキル化合物は、市販
されているか又は便利に製造される。式VII 中“Ｚ”に
関して使用される用語「反応性の離脱基」は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、或いは有機スルホン
酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼン
スルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような強無機
又は有機酸によってエステル化する時得られるもののよ
うな反応性のエステル化されたヒドロキシ基をいう。特
に好適な離脱基は、塩素又は臭素である。
ニルアルキル化合物との反応に関しては、約５０〜２０
０°の高温において塩基性縮合剤、好適にはアルカリ金
属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウ
ム、或いはトリエチルアミン又はピリジンのような、有
機三級窒素アミン塩基の存在下にｎ−ペンタノール又は
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒が用いら
れる。式VIの中間体は、接触脱ベンジル化によってＮ−
フェニルアルキル残基がベンジルである式Ｉの化合物か
ら得られる。式VII のフェニルアルキル化合物は、市販
されているか又は便利に製造される。式VII 中“Ｚ”に
関して使用される用語「反応性の離脱基」は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、或いは有機スルホン
酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼン
スルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような強無機
又は有機酸によってエステル化する時得られるもののよ
うな反応性のエステル化されたヒドロキシ基をいう。特
に好適な離脱基は、塩素又は臭素である。
【００２７】ヒトにおける効果と相関することが知られ
ている標準薬理試験モデルによって示すことができると
おり、式Ｉの化合物は、抗高血圧及び（又は）利尿性を
有している。抗高血圧の用途に関しては、自然発症高血
圧及びＤＯＣＡ−塩高血圧ラットのような常用のモデル
を挙げることができる。代表的な試験は次のとおり行な
われる：
ている標準薬理試験モデルによって示すことができると
おり、式Ｉの化合物は、抗高血圧及び（又は）利尿性を
有している。抗高血圧の用途に関しては、自然発症高血
圧及びＤＯＣＡ−塩高血圧ラットのような常用のモデル
を挙げることができる。代表的な試験は次のとおり行な
われる：
【００２８】自然発症高血圧ラット…この操作に予め条
件づけられた、体重３００〜４００ｇの雄ラットを、加
熱チャンバー（３０℃）中１０〜２０分間予温し、次に
その温度においてワイヤー・ホルダー中に拘束する。賦
形剤（水中０．２５％のメトセル）又は賦形剤中に懸濁
した試験化合物を５mg／kg相当の投与容量で経口投与す
る前、２，４、並びに２４時間後空気パルス・トランス
デューサー及びバイオタコメーターを使用するテールカ
フ技術によって収縮期血圧及び心膊数を測定する。血圧
及び心膊数は、０時間の測定からの変化として記録し、
賦形剤の対照群を周期的に動かして賦形剤が効果を有し
ないことを確認する。
件づけられた、体重３００〜４００ｇの雄ラットを、加
熱チャンバー（３０℃）中１０〜２０分間予温し、次に
その温度においてワイヤー・ホルダー中に拘束する。賦
形剤（水中０．２５％のメトセル）又は賦形剤中に懸濁
した試験化合物を５mg／kg相当の投与容量で経口投与す
る前、２，４、並びに２４時間後空気パルス・トランス
デューサー及びバイオタコメーターを使用するテールカ
フ技術によって収縮期血圧及び心膊数を測定する。血圧
及び心膊数は、０時間の測定からの変化として記録し、
賦形剤の対照群を周期的に動かして賦形剤が効果を有し
ないことを確認する。
【００２９】ＤＯＣＡ−塩高血圧ラット…初期体重８０
〜１００ｇの雄ラットを、酢酸デオキシコルケコステロ
ン（ＤＯＣＡ）１０mg週３回、３週間の皮下注射、１％
食塩水の自由摂取によって高血圧にする。１０回目のＤ
ＯＣＡ注射の後、１％食塩水を蒸留水に代える。１週間
後、動物をメトキシフルランを用いて麻酔し、左頸動脉
を経て大動脉中にカテーテルを入れて平均動脉血圧（Ｍ
ＡＢＰ）及び心膊数を記録する。ヘパリン充填カテーテ
ルを皮膚の下に通し、頭の後で露出させる。２日後、Ｍ
ＡＢＰ及び心膊数を、賦形剤（０．９％食塩水中０．２
５％のメトセル）又は賦形剤に懸濁させた試験化合物を
５mg／kg相当の投与容量で経口投与する前及び４時間後
に測定する。
〜１００ｇの雄ラットを、酢酸デオキシコルケコステロ
ン（ＤＯＣＡ）１０mg週３回、３週間の皮下注射、１％
食塩水の自由摂取によって高血圧にする。１０回目のＤ
ＯＣＡ注射の後、１％食塩水を蒸留水に代える。１週間
後、動物をメトキシフルランを用いて麻酔し、左頸動脉
を経て大動脉中にカテーテルを入れて平均動脉血圧（Ｍ
ＡＢＰ）及び心膊数を記録する。ヘパリン充填カテーテ
ルを皮膚の下に通し、頭の後で露出させる。２日後、Ｍ
ＡＢＰ及び心膊数を、賦形剤（０．９％食塩水中０．２
５％のメトセル）又は賦形剤に懸濁させた試験化合物を
５mg／kg相当の投与容量で経口投与する前及び４時間後
に測定する。
【００３０】利尿活性に関しては、リプシッツら（Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．７９〜９
７（１９４３））の無麻酔ラット利尿スクリーンを挙げ
ることができる。この試験においては、利尿、ナトリウ
ム排泄及びカリウム排泄活性を試験物質の経口投与によ
って測定することができる。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．７９〜９
７（１９４３））の無麻酔ラット利尿スクリーンを挙げ
ることができる。この試験においては、利尿、ナトリウ
ム排泄及びカリウム排泄活性を試験物質の経口投与によ
って測定することができる。
【００３１】本発明の好適な化合物は、利尿及び抗高血
圧作用を共に有するものである。抗高血圧活性を伴なう
利尿効果（血漿容量の減少）は、利尿以外の機作による
効果を生じる抗高血圧作用によって補完されるので、こ
の２重の活性は、高血圧の処置の際特に有利である。代
表的な特に好適な化合物、“６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド”（本明細書中ＭＪ１４７１２という）は、体
重kg当り０．３〜３．０mgの用量範囲において用量依存
性の利尿／ナトリウム排泄反応を有する。抗高血圧剤と
して、ＭＪ１４７１２は、ＤＯＣＡ高血圧ラット及び自
然発症高血圧ラットにおいて活性を示す。後者において
は、体重kg当り３〜１００mgの用量に続いて収縮期血圧
の用量依存性低下を示し、抗高血圧効果の発現は、約２
時間において見られる。
圧作用を共に有するものである。抗高血圧活性を伴なう
利尿効果（血漿容量の減少）は、利尿以外の機作による
効果を生じる抗高血圧作用によって補完されるので、こ
の２重の活性は、高血圧の処置の際特に有利である。代
表的な特に好適な化合物、“６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド”（本明細書中ＭＪ１４７１２という）は、体
重kg当り０．３〜３．０mgの用量範囲において用量依存
性の利尿／ナトリウム排泄反応を有する。抗高血圧剤と
して、ＭＪ１４７１２は、ＤＯＣＡ高血圧ラット及び自
然発症高血圧ラットにおいて活性を示す。後者において
は、体重kg当り３〜１００mgの用量に続いて収縮期血圧
の用量依存性低下を示し、抗高血圧効果の発現は、約２
時間において見られる。
【００３２】利尿及び抗高血圧の性質の外に、ＭＪ１４
７１２は、カルシウムチャンネル遮断及び血管拡張活性
を有する。
７１２は、カルシウムチャンネル遮断及び血管拡張活性
を有する。
【００３３】上述したとおり、式Ｉの化合物は、利尿及
び（又は）抗高血圧の性質を有し、補完しあう利尿及び
抗高血圧活性を有するものが好適である。かくして、本
発明の他の一面は、高血圧の処置を要する哺乳類に抗高
血圧有効量の式Ｉの化合物又は医薬として使用可能なそ
の付加塩を全身投与することよりなる高血圧の処置法に
関する。全身投与により、経口及び非経口径路を共に含
むことが意図されており、経口が好適である。非経口投
与の例は、筋肉内、静脉内、腹腔内及び皮下投与であ
る。投薬量は、投与の形態及び選択される特定の化合物
によって変る。然し、有効な１回又は多回投薬単位の形
で投与される哺乳類の体重kg当り約０．０５〜５００mg
の式Ｉを特徴とする化合物で一般に十分である。常用の
臨床の実地によれば、式Ｉの抗高血圧剤は、有効と思わ
れているその化合物の用量より実質的に小さい投薬量で
投与される。適当な試験の後抗高血圧反応が不十分であ
る場合には、至適の抗高血圧効果に達するまで少しづつ
投薬量を上げる。
び（又は）抗高血圧の性質を有し、補完しあう利尿及び
抗高血圧活性を有するものが好適である。かくして、本
発明の他の一面は、高血圧の処置を要する哺乳類に抗高
血圧有効量の式Ｉの化合物又は医薬として使用可能なそ
の付加塩を全身投与することよりなる高血圧の処置法に
関する。全身投与により、経口及び非経口径路を共に含
むことが意図されており、経口が好適である。非経口投
与の例は、筋肉内、静脉内、腹腔内及び皮下投与であ
る。投薬量は、投与の形態及び選択される特定の化合物
によって変る。然し、有効な１回又は多回投薬単位の形
で投与される哺乳類の体重kg当り約０．０５〜５００mg
の式Ｉを特徴とする化合物で一般に十分である。常用の
臨床の実地によれば、式Ｉの抗高血圧剤は、有効と思わ
れているその化合物の用量より実質的に小さい投薬量で
投与される。適当な試験の後抗高血圧反応が不十分であ
る場合には、至適の抗高血圧効果に達するまで少しづつ
投薬量を上げる。
【００３４】抗高血圧過程を実施する際には、式Ｉの活
性成分及び医薬として使用可能なその塩を、好適には医
薬として使用可能な担体と共に投与し、このような組成
物は、本発明の一部分を構成する。経口使用に適当な投
薬形態は、錠剤、分散性粉末、顆粒、カプセル、シロッ
プ、並びにエリキシルである。非経口形態の例は、溶
液、懸濁液、分散液などである。経口使用のための組成
物は、甘味剤、付香酸、着色剤及び保存剤のような常用
の補助剤の１種又はそれ以上を、適当な医薬としてのエ
レガンスを生じるために含有していてよい。錠剤は、炭
酸カルシウム、乳糖及びタルクのような不活性希釈剤；
デンプン及びアルギン酸のような造粒及び崩壊剤；デン
プン、ゼラチン及びアカシアのような結合剤及びステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような
滑剤を含む常用の医薬として使用可能な賦形剤と混合し
た形で活性成分を含有していてよい。錠剤は、被覆加工
されていなくても又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅ら
せ、それによって長期に亘って持続型の作用を生じるた
めに既知の技術によって被覆加工されていてもよい。同
様に、懸濁液、シロップ、並びにエリキシルは、懸濁液
（例えば、メチルセルロース、トラガカンス、並びにア
ルギン酸ナトリウム）、湿滑剤（例えば、エチレン、ス
テアリン酸ポリオキシエチレン）及びｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルのような保存剤など、このような組成物の
ために用いられる常用の賦形剤のいずれかと混合した形
で活性成分を含有していてよい。カプセルは、単独でか
又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム及びカオリンのよ
うな不活性固形希釈剤と混合した形で活性成分を含有し
ていてよい。注射用組成物は、当該技術において知られ
ているとおり処方され、前述したものと同一又は類似の
適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を含有していてよい。
性成分及び医薬として使用可能なその塩を、好適には医
薬として使用可能な担体と共に投与し、このような組成
物は、本発明の一部分を構成する。経口使用に適当な投
薬形態は、錠剤、分散性粉末、顆粒、カプセル、シロッ
プ、並びにエリキシルである。非経口形態の例は、溶
液、懸濁液、分散液などである。経口使用のための組成
物は、甘味剤、付香酸、着色剤及び保存剤のような常用
の補助剤の１種又はそれ以上を、適当な医薬としてのエ
レガンスを生じるために含有していてよい。錠剤は、炭
酸カルシウム、乳糖及びタルクのような不活性希釈剤；
デンプン及びアルギン酸のような造粒及び崩壊剤；デン
プン、ゼラチン及びアカシアのような結合剤及びステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような
滑剤を含む常用の医薬として使用可能な賦形剤と混合し
た形で活性成分を含有していてよい。錠剤は、被覆加工
されていなくても又は胃腸管内の崩壊及び吸収を遅ら
せ、それによって長期に亘って持続型の作用を生じるた
めに既知の技術によって被覆加工されていてもよい。同
様に、懸濁液、シロップ、並びにエリキシルは、懸濁液
（例えば、メチルセルロース、トラガカンス、並びにア
ルギン酸ナトリウム）、湿滑剤（例えば、エチレン、ス
テアリン酸ポリオキシエチレン）及びｐ−ヒドロキシ安
息香酸エチルのような保存剤など、このような組成物の
ために用いられる常用の賦形剤のいずれかと混合した形
で活性成分を含有していてよい。カプセルは、単独でか
又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム及びカオリンのよ
うな不活性固形希釈剤と混合した形で活性成分を含有し
ていてよい。注射用組成物は、当該技術において知られ
ているとおり処方され、前述したものと同一又は類似の
適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を含有していてよい。
【００３５】次の実施例は、例示として示され、本発明
の多くの変法が本発明の精神の中で可能であるのでいか
なる形でも本発明を限定するものではない。すべての温
度は摂氏の度であり、トーマス・フーバー毛細管装置を
用いてとられた融点は補正されていない。内部対照とし
てテトラメチルシランを用いる核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルデータ及びppm 単位の化学シフトデータ値を報
告する際常用の略号が用いられている。
の多くの変法が本発明の精神の中で可能であるのでいか
なる形でも本発明を限定するものではない。すべての温
度は摂氏の度であり、トーマス・フーバー毛細管装置を
用いてとられた融点は補正されていない。内部対照とし
てテトラメチルシランを用いる核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルデータ及びppm 単位の化学シフトデータ値を報
告する際常用の略号が用いられている。
【００３６】例 １６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド
【化１８】
【００３７】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−（１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド ｎ −ペンタノール５０ml中４−クロロ−５−スルファモ
イルフタルイミド（５．６ｇ，０．０２モル）及び４−
アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．８ｇ，０．０２
モル）の混合物を１３６〜１３８°において１６時間加
熱し、冷却し、濾過した。還流の間ガス導入管を溶媒面
の下に置き、溶液に乾燥窒素を泡出させて発生したアン
モニアの除去を容易にした。フィルターケーキを１：５
ジオキサン−ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して生成
物（ａ）、mp２５６〜２５８°（分解）、５．８ｇ（６
７％）を得た。試料をジメチルホルムアミド−エタノー
ルから再結晶して分析的に純粋な６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド、mp２５８〜２５９°（分解）を得
た。
１，３−ジオキソ−２−（１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド ｎ −ペンタノール５０ml中４−クロロ−５−スルファモ
イルフタルイミド（５．６ｇ，０．０２モル）及び４−
アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．８ｇ，０．０２
モル）の混合物を１３６〜１３８°において１６時間加
熱し、冷却し、濾過した。還流の間ガス導入管を溶媒面
の下に置き、溶液に乾燥窒素を泡出させて発生したアン
モニアの除去を容易にした。フィルターケーキを１：５
ジオキサン−ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して生成
物（ａ）、mp２５６〜２５８°（分解）、５．８ｇ（６
７％）を得た。試料をジメチルホルムアミド−エタノー
ルから再結晶して分析的に純粋な６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド、mp２５８〜２５９°（分解）を得
た。
【００３８】分析 Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６
８。 実験値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，４．６８；Ｎ，１０．０
１。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．６８（２Ｈ，ｍ）：
２．１５（４Ｈ，ｍ）；２．９３（２Ｈ，ｍ）；３．５
０（２Ｈ，ｓ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；７．３３（５
Ｈ，ｓ）；８．００（２Ｈ，ｂｓ）；８．１３（１Ｈ，
ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）。 スケールを大きくした０．５モルの製造により、１０時
間還流して生成物mp２５８〜２５９°（分解）、１０
８．４ｇ（８３％）を得た。
８。 実験値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，４．６８；Ｎ，１０．０
１。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．６８（２Ｈ，ｍ）：
２．１５（４Ｈ，ｍ）；２．９３（２Ｈ，ｍ）；３．５
０（２Ｈ，ｓ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；７．３３（５
Ｈ，ｓ）；８．００（２Ｈ，ｂｓ）；８．１３（１Ｈ，
ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）。 スケールを大きくした０．５モルの製造により、１０時
間還流して生成物mp２５８〜２５９°（分解）、１０
８．４ｇ（８３％）を得た。
【００３９】（ｂ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドのスズ−塩酸還元 メタノール２０ml及び濃塩酸１２ml中上の部（ａ）の
１，３−ジオキソイソインドール（４．４ｇ，０．０１
モル）及び３０メッシュの顆粒状スズ（２．８ｇ，０．
０２４モル）の混合物を７５〜８０°において８時間加
熱した。更に５時間及び６時間後スズ１ｇづつを添加し
た。冷却後、反応混合物をメタノール４０mlで希釈し、
加熱還流し、滴虫土を通して濾過して未反応のスズを濾
過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液
を合して減圧下濃縮した。残留油を温メタノールでスラ
リにして固体１ｇを得、メタノールデカントを冷却して
更に固体２．１ｇを得た。粗生成物を合し、２時間硫化
水素（Ｈ2 Ｓ）のガス流をゆるやかに導入しながら０．
０７７Ｎ塩酸６５mlと攪拌することによって更に精製し
た。減圧下過剰のＨ2 Ｓを除去し、混合物を滴虫土を通
して濾過し、濾過ケーキを温メタノールで抽出した。メ
タノール濾液を冷却して生成物２．２ｇを得、これをメ
タノール−水から晶出させて分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド塩酸塩を一水和物、mp２８２〜
２８４°として得た。
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドのスズ−塩酸還元 メタノール２０ml及び濃塩酸１２ml中上の部（ａ）の
１，３−ジオキソイソインドール（４．４ｇ，０．０１
モル）及び３０メッシュの顆粒状スズ（２．８ｇ，０．
０２４モル）の混合物を７５〜８０°において８時間加
熱した。更に５時間及び６時間後スズ１ｇづつを添加し
た。冷却後、反応混合物をメタノール４０mlで希釈し、
加熱還流し、滴虫土を通して濾過して未反応のスズを濾
過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液
を合して減圧下濃縮した。残留油を温メタノールでスラ
リにして固体１ｇを得、メタノールデカントを冷却して
更に固体２．１ｇを得た。粗生成物を合し、２時間硫化
水素（Ｈ2 Ｓ）のガス流をゆるやかに導入しながら０．
０７７Ｎ塩酸６５mlと攪拌することによって更に精製し
た。減圧下過剰のＨ2 Ｓを除去し、混合物を滴虫土を通
して濾過し、濾過ケーキを温メタノールで抽出した。メ
タノール濾液を冷却して生成物２．２ｇを得、これをメ
タノール−水から晶出させて分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド塩酸塩を一水和物、mp２８２〜
２８４°として得た。
【００４０】分析 Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3 Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，５．３１；Ｎ，８．８
６；Ｈ2 Ｏ，３．８０。 実験値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．８
８；Ｈ2 Ｏ，４．２０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９１（２Ｈ，ｍ）：
２．２９（２Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；３．３
４（２Ｈ，ｂｓ）；４．２８（２Ｈ，ｓ）；４．３６
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．４７（３
Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９６（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）。
Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，５．３１；Ｎ，８．８
６；Ｈ2 Ｏ，３．８０。 実験値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．１３；Ｎ，８．８
８；Ｈ2 Ｏ，４．２０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９１（２Ｈ，ｍ）：
２．２９（２Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；３．３
４（２Ｈ，ｂｓ）；４．２８（２Ｈ，ｓ）；４．３６
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．４７（３
Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９６（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【００４１】金属スズ及び塩酸で部（ａ）の１，３−ジ
オキソイソインドールを還元し、酸性条件下Ｈ2 Ｓで処
理することによって残留イオン性スズを除去することを
くり返して３０〜４５％の範囲の収量で水和６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド塩酸塩を得た。水和の程度は、
一般に乾燥条件によるように思われ、通常水１／４〜
１．５モル当量の範囲内であった。水和生成物の融点
は、加熱速度によって影響された。
オキソイソインドールを還元し、酸性条件下Ｈ2 Ｓで処
理することによって残留イオン性スズを除去することを
くり返して３０〜４５％の範囲の収量で水和６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド塩酸塩を得た。水和の程度は、
一般に乾燥条件によるように思われ、通常水１／４〜
１．５モル当量の範囲内であった。水和生成物の融点
は、加熱速度によって影響された。
【００４２】（ｃ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドの亜鉛−酢酸還元 酢酸３００ml中部（ａ）の１，３−ジオキソイソインド
ール（１５．０ｇ，０．０３４モル）に亜鉛未（１２．
４ｇ，０．１８９モル）を一度に添加した。反応混合物
を室温において０．５時間攪拌し、次に６時間加熱還流
し、その間３，４、並びに５時間後に亜鉛３．０ｇづつ
を更に添加した。一夜攪拌後、反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物に更に水を添加し、真
空下に除去して根跡の酢酸を除去した。残留物を水中で
攪拌し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。生成物を熱酢酸
エチル及び飽和重炭酸ソーダ液と攪拌し、酢酸エチル画
分を分離、ＭｇＳＯ4 上乾燥し、濃縮して小容にした。
冷却後、析出物を集めて遊離の塩基６．０３ｇ，mp２３
２〜２３５°（分解）を得た。遊離の塩基をジメチルホ
ルムアミドに取り、エタノール性塩酸で酸性にし、無水
エタノールで希釈して生成物７．６ｇ（４９％の収量）
を得、これを１：１メタノール−水から晶出させて分析
的に純粋な水和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩、mp２７１〜２７２°（分解）を得た。
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドの亜鉛−酢酸還元 酢酸３００ml中部（ａ）の１，３−ジオキソイソインド
ール（１５．０ｇ，０．０３４モル）に亜鉛未（１２．
４ｇ，０．１８９モル）を一度に添加した。反応混合物
を室温において０．５時間攪拌し、次に６時間加熱還流
し、その間３，４、並びに５時間後に亜鉛３．０ｇづつ
を更に添加した。一夜攪拌後、反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物に更に水を添加し、真
空下に除去して根跡の酢酸を除去した。残留物を水中で
攪拌し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。生成物を熱酢酸
エチル及び飽和重炭酸ソーダ液と攪拌し、酢酸エチル画
分を分離、ＭｇＳＯ4 上乾燥し、濃縮して小容にした。
冷却後、析出物を集めて遊離の塩基６．０３ｇ，mp２３
２〜２３５°（分解）を得た。遊離の塩基をジメチルホ
ルムアミドに取り、エタノール性塩酸で酸性にし、無水
エタノールで希釈して生成物７．６ｇ（４９％の収量）
を得、これを１：１メタノール−水から晶出させて分析
的に純粋な水和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩、mp２７１〜２７２°（分解）を得た。
【００４３】分析 Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ・
２／３Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，５．２３；Ｎ，８．９
７；Ｈ2 Ｏ，２．５６。 実験値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．０
４；Ｈ2 Ｏ，３．１６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９１（２Ｈ，ｍ）：
２．２９（２Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；３．３
１（１．５Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３
６（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．４６（３
Ｈ，ｍ）；７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；
１１．４０（１Ｈ，ｂｓ）。
２／３Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，５．２３；Ｎ，８．９
７；Ｈ2 Ｏ，２．５６。 実験値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．０
４；Ｈ2 Ｏ，３．１６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９１（２Ｈ，ｍ）：
２．２９（２Ｈ，ｍ）；３．２３（４Ｈ，ｍ）；３．３
１（１．５Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３
６（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．４６（３
Ｈ，ｍ）；７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；
１１．４０（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４４】（ｄ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド ５０％メタノール１４０ml中スズ−塩酸還元によって製
造した水和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕
−１Ｈ−イソインドール塩酸塩４．７ｇ及び重炭酸ソー
ダ０．８４ｇの混合物を４時間４５〜５５°に保ち、濾
過し、濾過ケーキを水及びメタノールで洗浄して白色固
体３．８ｇを得た。ジメチルホルムアミド−メタノール
からこのものを晶出させて分析的に純粋な遊離塩基“６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミド”、mp２４８〜２５０
°（分解）をヘミ水和物として得た。
−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド ５０％メタノール１４０ml中スズ−塩酸還元によって製
造した水和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕
−１Ｈ−イソインドール塩酸塩４．７ｇ及び重炭酸ソー
ダ０．８４ｇの混合物を４時間４５〜５５°に保ち、濾
過し、濾過ケーキを水及びメタノールで洗浄して白色固
体３．８ｇを得た。ジメチルホルムアミド−メタノール
からこのものを晶出させて分析的に純粋な遊離塩基“６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミド”、mp２４８〜２５０
°（分解）をヘミ水和物として得た。
【００４５】分析 Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・０．５Ｈ
2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．８
０；Ｈ2 Ｏ，２．１０。 実験値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，９．９
０；Ｈ2 Ｏ，２．３４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７９（４Ｈ，ｍ）：
２．００（２Ｈ，ｍ）；２．８９（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（３Ｈ，ｍ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；４．５１（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（５Ｈ，ｓ）；７．７７（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８４（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）。
2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，５．４０；Ｎ，９．８
０；Ｈ2 Ｏ，２．１０。 実験値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，９．９
０；Ｈ2 Ｏ，２．３４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７９（４Ｈ，ｍ）：
２．００（２Ｈ，ｍ）；２．８９（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（３Ｈ，ｍ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；４．５１（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（５Ｈ，ｓ）；７．７７（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８４（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【００４６】（ｅ）亜鉛−酢酸還元によって製造した遊
離塩基の試料を減圧／加熱下に乾燥して無水６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド、mp２２７〜２２９°（分解）
を得た。
離塩基の試料を減圧／加熱下に乾燥して無水６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド、mp２２７〜２２９°（分解）
を得た。
【００４７】分析 Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓとして
計算値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．０
１。 実験値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．９
２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７５（２Ｈ，ｍ）：
１．９８（４Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．４
９（２Ｈ，ｓ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；４．５２（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（５Ｈ，ｓ）；７．７３（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８６（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）。
１。 実験値：Ｃ，５６．８６；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．９
２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７５（２Ｈ，ｍ）：
１．９８（４Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．４
９（２Ｈ，ｓ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；４．５２（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（５Ｈ，ｓ）；７．７３（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８６（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【００４８】融点の変動は、還元方法に関係するかも知
れない。スズ−塩酸還元は、おそらく根跡のスズ（一般
に１００〜２００ppm の範囲）に関連して、一般にいく
らか高い融点を生じる。
れない。スズ−塩酸還元は、おそらく根跡のスズ（一般
に１００〜２００ppm の範囲）に関連して、一般にいく
らか高い融点を生じる。
【００４９】例 ２６−クロロ−２−〔１−〔（４−クロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド塩酸塩
【化１９】
【００５０】（ａ）６−クロロ−２−〔１−〔（４−ク
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従い、１３０〜１３８°に４８時間
加熱し、ｎ−ペンタノール８５ml中４−クロロ−５−ス
ルファモイルフタルイミド（５．５７ｇ，０．０２１４
モル）及び４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピ
ペリジン（４．８ｇ，０．０２１４モル）を反応させて
１，３−ジオキソイソインドール生成物７．０７ｇ（７
１％）、mp２４８〜２５０°（分解）を得た。ジメチル
ホルムアミド−メタノールから試料を晶出させて分析的
に純粋な６−クロロ−２−〔１−〔（４−クロロフェニ
ル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミド、mp２５０〜２５１°（分解）を得た。
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従い、１３０〜１３８°に４８時間
加熱し、ｎ−ペンタノール８５ml中４−クロロ−５−ス
ルファモイルフタルイミド（５．５７ｇ，０．０２１４
モル）及び４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）ピ
ペリジン（４．８ｇ，０．０２１４モル）を反応させて
１，３−ジオキソイソインドール生成物７．０７ｇ（７
１％）、mp２４８〜２５０°（分解）を得た。ジメチル
ホルムアミド−メタノールから試料を晶出させて分析的
に純粋な６−クロロ−２−〔１−〔（４−クロロフェニ
ル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミド、mp２５０〜２５１°（分解）を得た。
【００５１】分析 Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．９
７。 実験値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．８
７。
７。 実験値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．８
７。
【００５２】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って上の生成物（ａ）１，３−ジ
オキソインドール（５．０ｇ，０．０１０７モル）を亜
鉛及び酢酸で還元し、遊離塩基（酢酸エチルでトリチュ
レートすることによって部分精製）をメタノール中塩酸
塩に変換して６−クロロ−２−〔１−〔（４−（クロロ
フェニル）フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩をセスキ水和物、mp２５６
〜２６０°（分解）として得た。
オキソインドール（５．０ｇ，０．０１０７モル）を亜
鉛及び酢酸で還元し、遊離塩基（酢酸エチルでトリチュ
レートすることによって部分精製）をメタノール中塩酸
塩に変換して６−クロロ−２−〔１−〔（４−（クロロ
フェニル）フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩をセスキ水和物、mp２５６
〜２６０°（分解）として得た。
【００５３】分析 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ
・１．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４６．３９；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．１
１；Ｈ2 Ｏ，５．２２。 実験値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．２
６；Ｈ2 Ｏ，５．７４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．２８（４Ｈ，ｍ）；３．３
３（２Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３８
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．５０（２
Ｈ，ｍ）；７．７１（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
・１．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４６．３９；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．１
１；Ｈ2 Ｏ，５．２２。 実験値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，４．６８；Ｎ，８．２
６；Ｈ2 Ｏ，５．７４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．２８（４Ｈ，ｍ）；３．３
３（２Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３８
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．５０（２
Ｈ，ｍ）；７．７１（２Ｈ，ｍ）；７．７６（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【００５４】例 ３２−〔１−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
ペリジニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
【化２０】
【００５５】（ａ）２−〔１−〔（４−ブロモフェニ
ル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール中４−クロ
ロ−５−スルファモイルフタルイミド（６．４８ｇ，
０．０２５モル）及び４−アミノ−１−（４−ブロモベ
ンジル）ピペリジン（６．７ｇ，０．０２５モル）を反
応させて１，３−ジオキソイソインドール生成物を得
た。ｎ−ヘプタンでトリチュレートし、ＤＭＦ−メタノ
ールから晶出させることによってこの粗生成物を精製し
て２−〔１−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−４−
ピペリジニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンア
ミド６．９ｇ，mp２４６〜２４７°（分解）を得た。
ル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール中４−クロ
ロ−５−スルファモイルフタルイミド（６．４８ｇ，
０．０２５モル）及び４−アミノ−１−（４−ブロモベ
ンジル）ピペリジン（６．７ｇ，０．０２５モル）を反
応させて１，３−ジオキソイソインドール生成物を得
た。ｎ−ヘプタンでトリチュレートし、ＤＭＦ−メタノ
ールから晶出させることによってこの粗生成物を精製し
て２−〔１−〔（４−ブロモフェニル）メチル〕−４−
ピペリジニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンア
ミド６．９ｇ，mp２４６〜２４７°（分解）を得た。
【００５６】分析 Ｃ20Ｈ19ＢｒＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．１
９。 実験値：Ｃ，４６．９９；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．３
１。
９。 実験値：Ｃ，４６．９９；Ｈ，３．７４；Ｎ，８．３
１。
【００５７】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って酢酸中亜鉛を用いて上の部
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（６．１５
ｇ，０．０１２モル）を還元し、遊離塩基をメタノール
中塩酸塩に変換し、ＤＭＦ−イソプロパノールから晶出
させて分析的に純粋な水和２−〔１−〔（４−ブロモフ
ェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩２．０８ｇ（３２％）、mp
２１５〜２２７°を得た。
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（６．１５
ｇ，０．０１２モル）を還元し、遊離塩基をメタノール
中塩酸塩に変換し、ＤＭＦ−イソプロパノールから晶出
させて分析的に純粋な水和２−〔１−〔（４−ブロモフ
ェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩２．０８ｇ（３２％）、mp
２１５〜２２７°を得た。
【００５８】分析 Ｃ20Ｈ21ＢｒＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣ
ｌ・０．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４４．１３；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．７
２；Ｈ2 Ｏ，１．６５。 実験値：Ｃ，４４．２３；Ｈ，４．５８；Ｎ，７．８
６；Ｈ2 Ｏ，２．２９。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．２４（４Ｈ，ｍ）；３．３
６（２Ｈ，ｂｓ）；４．２９（２Ｈ，ｓ）；４．３５
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．６４（４
Ｈ，ｓ）；７．７５（２Ｈ，ｂｓ）；７．９４（１Ｈ，
ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．４５（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
ｌ・０．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４４．１３；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．７
２；Ｈ2 Ｏ，１．６５。 実験値：Ｃ，４４．２３；Ｈ，４．５８；Ｎ，７．８
６；Ｈ2 Ｏ，２．２９。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．２４（４Ｈ，ｍ）；３．３
６（２Ｈ，ｂｓ）；４．２９（２Ｈ，ｓ）；４．３５
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．６４（４
Ｈ，ｓ）；７．７５（２Ｈ，ｂｓ）；７．９４（１Ｈ，
ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．４５（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００５９】例 ４６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
【化２１】
【００６０】（ａ）６−フロロ−２−〔１−〔（４−フ
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール３００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（８．８
６ｇ，０．０３４モル）及び４−アミノ−１−〔（４−
フロロフェニル）メチル〕ピペリジン（７．１ｇ，０．
０３４モル）を反応させて１，３−ジオキソイソインド
ール生成物１０ｇ（６５％）、mp２４０〜２４２°（分
解）を得た。試料をジメチルホルムアミド−メタノール
−水から晶出させて分析的に純粋な６−クロロ−２−
〔１−〔（４−フロロフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド、mp２４５〜２
４６°（分解）を得た。
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール３００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（８．８
６ｇ，０．０３４モル）及び４−アミノ−１−〔（４−
フロロフェニル）メチル〕ピペリジン（７．１ｇ，０．
０３４モル）を反応させて１，３−ジオキソイソインド
ール生成物１０ｇ（６５％）、mp２４０〜２４２°（分
解）を得た。試料をジメチルホルムアミド−メタノール
−水から晶出させて分析的に純粋な６−クロロ−２−
〔１−〔（４−フロロフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド、mp２４５〜２
４６°（分解）を得た。
【００６１】分析 Ｃ20Ｈ19ＣｌＦＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５３．２０；Ｈ，４．２４；Ｎ，９．３
０。 実験値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．３
９。
０。 実験値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．３
９。
【００６２】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の操作に従って酢酸中亜鉛を用いて上の生成
物（ａ）１，３−ジオキソイソインドール（９．５ｇ，
０．０２１モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
し、メタノール−水から晶出させて分析的に純粋な水和
６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩１．５ｇ（１５％）、mp２８５〜２８７°（分解）を
得た。
物（ａ）１，３−ジオキソイソインドール（９．５ｇ，
０．０２１モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
し、メタノール−水から晶出させて分析的に純粋な水和
６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩１．５ｇ（１５％）、mp２８５〜２８７°（分解）を
得た。
【００６３】分析 Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ
・０．８Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，２．９５。 実験値：Ｃ，４９．３８；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．５
０；Ｈ2 Ｏ，３．３６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．３
２（２Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３６
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．２７（２
Ｈ，ｔ，９．０Hz）；７．７６（４Ｈ，ｍ）；７．９５
（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．４５（１
Ｈ，ｂｓ）。
・０．８Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，２．９５。 実験値：Ｃ，４９．３８；Ｈ，４．７４；Ｎ，８．５
０；Ｈ2 Ｏ，３．３６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．２５（４Ｈ，ｍ）；３．３
２（２Ｈ，ｂｓ）；４．３０（２Ｈ，ｓ）；４．３６
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．２７（２
Ｈ，ｔ，９．０Hz）；７．７６（４Ｈ，ｍ）；７．９５
（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．４５（１
Ｈ，ｂｓ）。
【００６４】例 ５６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
【化２２】
【００６５】（ａ）６−クロロ−２−〔１−〔（２−ク
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール中４−クロ
ロ−５−スルファモイルフタルイミド（８．３ｇ，０．
０３１６モル）及び４−アミノ−１−（２−クロロフェ
ニル）メチルピペリジン（７．１ｇ，０．０３１６モ
ル）を反応させて１，３−ジオキソイソインドール生成
物、mp２７８〜２７９°（分解）、１２．２ｇ（８２
％）を得た。試料をＤＭＦ−メタノールから晶出させて
分析的に純粋な６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロ
フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−スルホ
ンアミドを得た。
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール中４−クロ
ロ−５−スルファモイルフタルイミド（８．３ｇ，０．
０３１６モル）及び４−アミノ−１−（２−クロロフェ
ニル）メチルピペリジン（７．１ｇ，０．０３１６モ
ル）を反応させて１，３−ジオキソイソインドール生成
物、mp２７８〜２７９°（分解）、１２．２ｇ（８２
％）を得た。試料をＤＭＦ−メタノールから晶出させて
分析的に純粋な６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロ
フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−スルホ
ンアミドを得た。
【００６６】分析 Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．９
７。 実験値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．２
０。
７。 実験値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．２
０。
【００６７】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って酢酸中亜鉛を用いて上の部
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（１０ｇ，
０．０２１モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
し、メタノール−水から晶出させて分析的に純粋な水和
６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩１．５ｇ（１４％）、mp２７２〜２７４°（分解）を
得た。
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（１０ｇ，
０．０２１モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
し、メタノール−水から晶出させて分析的に純粋な水和
６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩１．５ｇ（１４％）、mp２７２〜２７４°（分解）を
得た。
【００６８】分析 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ
・１／２Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．４
１；Ｈ2 Ｏ，１．８０。 実験値：Ｃ，４８．００；Ｈ，４．５９；Ｎ，８．３
９；Ｈ2 Ｏ，２．２５。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３５（２Ｈ，ｍ）；３．３９（５Ｈ，ｍ）；４．５
０（５Ｈ，ｍ）；７．５０（３Ｈ，ｍ）；７．７５（２
Ｈ，ｂｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．０４（１Ｈ，
ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．５０（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
・１／２Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，４．６４；Ｎ，８．４
１；Ｈ2 Ｏ，１．８０。 実験値：Ｃ，４８．００；Ｈ，４．５９；Ｎ，８．３
９；Ｈ2 Ｏ，２．２５。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３５（２Ｈ，ｍ）；３．３９（５Ｈ，ｍ）；４．５
０（５Ｈ，ｍ）；７．５０（３Ｈ，ｍ）；７．７５（２
Ｈ，ｂｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．０４（１Ｈ，
ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．５０（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００６９】例 ６６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔（４−メ
チルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
チルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸
塩
【化２３】
【００７０】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−４−ピリ
ジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール２００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（７．８
ｇ，０．０３モル）及び４−アミノ−１−（４−メチル
ベンジル）ピペリジン（６．１ｇ，０．０３モル）を反
応させて生成物８ｇ（６０％）をクリーム色固体、mp２
３３〜２３５°（分解）として得た。
−〔１−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−４−ピリ
ジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール２００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（７．８
ｇ，０．０３モル）及び４−アミノ−１−（４−メチル
ベンジル）ピペリジン（６．１ｇ，０．０３モル）を反
応させて生成物８ｇ（６０％）をクリーム色固体、mp２
３３〜２３５°（分解）として得た。
【００７１】分析 Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．３
８。 実験値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．１
５。
８。 実験値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．１
５。
【００７２】（ｂ）標題の生成物
例１（ｂ）の操作に従って顆粒状のスズを用いて上の部
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（６．８ｇ，
０．０１５２モル）を還元しそしてＨ2 Ｓ／希釈酸で精
製し、根跡のＨＣｌを含有する５０％メタノールから生
成物を晶出させて６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔１−〔４−（メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩１．３ｇ（１８％）を−水和物、mp
２６５〜２６７°を得た。
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（６．８ｇ，
０．０１５２モル）を還元しそしてＨ2 Ｓ／希釈酸で精
製し、根跡のＨＣｌを含有する５０％メタノールから生
成物を晶出させて６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔１−〔４−（メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩１．３ｇ（１８％）を−水和物、mp
２６５〜２６７°を得た。
【００７３】分析 Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ・
Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．５７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，３．６９。 実験値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．６
２；Ｈ2 Ｏ，３．７６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３２（５Ｈ，ｍ）；３．２６（４Ｈ，ｍ）；３．３
３（２Ｈ，ｂｓ）；４．２３（２Ｈ，ｓ）；４．３５
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．２３（２
Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．７５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；
１１．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．５７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，３．６９。 実験値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．６
２；Ｈ2 Ｏ，３．７６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９２（２Ｈ，ｍ）：
２．３２（５Ｈ，ｍ）；３．２６（４Ｈ，ｍ）；３．３
３（２Ｈ，ｂｓ）；４．２３（２Ｈ，ｓ）；４．３５
（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；７．２３（２
Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．７５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；
１１．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７４】例 ７６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔（２−メ
チルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−３−スルホンアミド塩酸
塩
チルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−３−スルホンアミド塩酸
塩
【化２４】
【００７５】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール８５ml中４
−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（５．７４
ｇ，０．０２２モル）及び４−アミノ−１−〔（２−メ
チルフェニル）メチル〕ピペリジン（４．５ｇ，０．０
２２モル）の混合物を反応させた。反応混合物にｎ−ヘ
プタンを添加して１，３−ジオキソイソインドール生成
物７．９ｇ（８０％）、mp２３８〜２４３°を得た。こ
のものをＤＭＦ−メタノールから晶出させて分析的に純
粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔（２
−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド、mp２４４〜２４５°（分解）を得た。
−〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール８５ml中４
−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（５．７４
ｇ，０．０２２モル）及び４−アミノ−１−〔（２−メ
チルフェニル）メチル〕ピペリジン（４．５ｇ，０．０
２２モル）の混合物を反応させた。反応混合物にｎ−ヘ
プタンを添加して１，３−ジオキソイソインドール生成
物７．９ｇ（８０％）、mp２３８〜２４３°を得た。こ
のものをＤＭＦ−メタノールから晶出させて分析的に純
粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔（２
−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド、mp２４４〜２４５°（分解）を得た。
【００７６】分析 Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．３
８。 実験値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．３
９。
８。 実験値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．３
９。
【００７７】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って酢酸中亜鉛を用いて上の部
（ａ）１，３−ジオキソイソインドール（５．０ｇ，
０．１１モル）を還元し、メタノール中遊離塩基を塩酸
塩に変換し、ＤＭＦ−イソプロパノールから晶出させて
分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩１．８ｇ（３４％）を−水和物、mp
２８０〜２８４°を得た。
（ａ）１，３−ジオキソイソインドール（５．０ｇ，
０．１１モル）を還元し、メタノール中遊離塩基を塩酸
塩に変換し、ＤＭＦ−イソプロパノールから晶出させて
分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩１．８ｇ（３４％）を−水和物、mp
２８０〜２８４°を得た。
【００７８】分析 Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌ・
Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．５７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，３．６９。 実験値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．６
８；Ｈ2 Ｏ，２．２７。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．４８（５Ｈ，ｍ）；３．３９（５Ｈ，ｍ）；４．３
０（２Ｈ，ｓ）；４．３５（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（３Ｈ，ｍ）；７．８０（３Ｈ，
ｍ）；７．９２（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；
１１．１５（１Ｈ，ｂｓ）。
Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．５７；Ｎ，８．６
０；Ｈ2 Ｏ，３．６９。 実験値：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．６
８；Ｈ2 Ｏ，２．２７。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９０（２Ｈ，ｍ）：
２．４８（５Ｈ，ｍ）；３．３９（５Ｈ，ｍ）；４．３
０（２Ｈ，ｓ）；４．３５（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２
Ｈ，ｓ）；７．２９（３Ｈ，ｍ）；７．８０（３Ｈ，
ｍ）；７．９２（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；
１１．１５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７９】例 ８６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
トキシフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
【化２５】
【００８０】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール８０ml中４
−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（５．２１
ｇ，０．０２モル）及び４−アミノ−１−（４−メトキ
シベンジル）ピペリジン（４．５ｇ，０．０２モル）を
反応させて粗１，３−ジオキソイソインドール生成物を
得、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン）によって精製して６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド２．８８ｇ（３１
％）を得た。ＮＭＲスペクトルデータは、この化合物と
一致し、下に更に精製することなしに使用した。
−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール８０ml中４
−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（５．２１
ｇ，０．０２モル）及び４−アミノ−１−（４−メトキ
シベンジル）ピペリジン（４．５ｇ，０．０２モル）を
反応させて粗１，３−ジオキソイソインドール生成物を
得、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン）によって精製して６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド２．８８ｇ（３１
％）を得た。ＮＭＲスペクトルデータは、この化合物と
一致し、下に更に精製することなしに使用した。
【００８１】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って亜鉛及び酢酸を用いて上の部
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（２．８８
ｇ，０．００６２モル）を還元し、遊離塩基として酢酸
エチルから生成物を精製して水和６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド１．３７ｇ（４８％）、
mp２０７〜２１０°を得た。
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（２．８８
ｇ，０．００６２モル）を還元し、遊離塩基として酢酸
エチルから生成物を精製して水和６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド１．３７ｇ（４８％）、
mp２０７〜２１０°を得た。
【００８２】分析 Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・０．８Ｈ
2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．０
４；Ｈ2 Ｏ，３．１０。 実験値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．２６；Ｎ，８．７
７；Ｈ2 Ｏ，２．３４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．８２（４Ｈ，ｍ）：
２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（２Ｈ，ｓ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；４．０５（１
Ｈ，ｍ）；４．６０（２Ｈ，ｓ）；６．９４（２Ｈ，
ｍ）；７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．８２（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．２６（１Ｈ，ｓ）。
2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．０
４；Ｈ2 Ｏ，３．１０。 実験値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，５．２６；Ｎ，８．７
７；Ｈ2 Ｏ，２．３４。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．８２（４Ｈ，ｍ）：
２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（２Ｈ，ｓ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；４．０５（１
Ｈ，ｍ）；４．６０（２Ｈ，ｓ）；６．９４（２Ｈ，
ｍ）；７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．８２（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９４（１Ｈ，ｓ）；８．２６（１Ｈ，ｓ）。
【００８３】例 ９６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔２−（４
−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−
３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド
−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−
３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド
【化２６】
（ａ）４−クロロ−５−（スルファモイル）−１，２−
ベンゼンジカルボキシアミド−４−クロロ−５−スルフ
ァモイルフタルイミド（２１．３ｇ，０．０７６モル）
及び液体アンモニア２５０mlの溶液を、アンモニアを蒸
発させながら室温において撹拌した。残留物に水を添加
し、塩酸でpHを７に調節し、析出物を集めて水和４−ク
ロロ−５−（スルファモイル）−１，２−ベンゼンジカ
ルボキシアミド、mp２７０〜２７５℃，１４．５ｇ（６
３％）を得た。分析 Ｃ8 Ｈ8 ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・１ 1/3Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，３１．８５；Ｈ，３．５１；Ｎ，１３．９
３。 実験値：Ｃ，３１．７３；Ｈ，３．２６；Ｎ，１４．１
５。
ベンゼンジカルボキシアミド−４−クロロ−５−スルフ
ァモイルフタルイミド（２１．３ｇ，０．０７６モル）
及び液体アンモニア２５０mlの溶液を、アンモニアを蒸
発させながら室温において撹拌した。残留物に水を添加
し、塩酸でpHを７に調節し、析出物を集めて水和４−ク
ロロ−５−（スルファモイル）−１，２−ベンゼンジカ
ルボキシアミド、mp２７０〜２７５℃，１４．５ｇ（６
３％）を得た。分析 Ｃ8 Ｈ8 ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・１ 1/3Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，３１．８５；Ｈ，３．５１；Ｎ，１３．９
３。 実験値：Ｃ，３１．７３；Ｈ，３．２６；Ｎ，１４．１
５。
【００８４】（ｂ）ｎ−ペンタノール５０ml中４−クロ
ロ−５−（スルファモイル）−１，２−ベンゼンジカル
ボキシアミド（５．０ｇ，０．０１８モル）及び４−ア
ミノ−１−〔４−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピ
ペリジン（４．２２ｇ，０．０１８モル）の混合物を２
４時間還流し、冷却し、濾過した。フィルタケーキをメ
タノール、次にエーテルで洗浄し、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔１−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド、６．７
ｇ（７８％）、mp１９５〜２０２°を得、更に精製する
ことなしに下に使用した。
ロ−５−（スルファモイル）−１，２−ベンゼンジカル
ボキシアミド（５．０ｇ，０．０１８モル）及び４−ア
ミノ−１−〔４−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピ
ペリジン（４．２２ｇ，０．０１８モル）の混合物を２
４時間還流し、冷却し、濾過した。フィルタケーキをメ
タノール、次にエーテルで洗浄し、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔１−〔２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド、６．７
ｇ（７８％）、mp１９５〜２０２°を得、更に精製する
ことなしに下に使用した。
【００８５】（ｃ）標題の生成物
例１（ｂ）の方法に従ってスズを用いて上の部（ｂ）の
１，３−ジオキソイソインドールを還元して標題の化合
物を得た。この粗生成物を最初メタノール中テトラメチ
レンジアミンで処理し、次に生成物を１Ｎカセイソーダ
に溶解し、炭酸ガスで沈澱させることによって精製を実
施して６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔２
−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドを二水和物、mp１２５〜１３５°として得た。
１，３−ジオキソイソインドールを還元して標題の化合
物を得た。この粗生成物を最初メタノール中テトラメチ
レンジアミンで処理し、次に生成物を１Ｎカセイソーダ
に溶解し、炭酸ガスで沈澱させることによって精製を実
施して６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔２
−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドを二水和物、mp１２５〜１３５°として得た。
【００８６】分析 Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・２Ｈ2 Ｏ
として 計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．４
０；Ｈ2 Ｏ，７．２１。 実験値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．４
４；Ｈ2 Ｏ，２．９６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７５（２Ｈ，ｍ）：
２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．５９（２Ｈ，ｍ）；３．０
１（２Ｈ，ｍ）；３．３５（１Ｈ，ｍ）；３．７０（３
Ｈ，ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｓ）；６．８０（２Ｈ，
ｍ）；７．１１（２Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８８（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
として 計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．４
０；Ｈ2 Ｏ，７．２１。 実験値：Ｃ，５２．９０；Ｈ，５．５２；Ｎ，８．４
４；Ｈ2 Ｏ，２．９６。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７５（２Ｈ，ｍ）：
２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．５９（２Ｈ，ｍ）；３．０
１（２Ｈ，ｍ）；３．３５（１Ｈ，ｍ）；３．７０（３
Ｈ，ｓ）；４．５１（２Ｈ，ｓ）；６．８０（２Ｈ，
ｍ）；７．１１（２Ｈ，ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．８８（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【００８７】例 １０６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１
−〔（４−（２−プロペニロキシ）フェニル〕メチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩
−〔（４−（２−プロペニロキシ）フェニル〕メチル〕
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩
【化２７】
【００８８】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−〔（４−（プロペニロキ
シ）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール１００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（４．５
４ｇ，０．０１７４モル）及び４−アミノ−１−〔４−
（２−プロペニロキシ）ベンジル〕ピペリジン（４．２
９ｇ，０．０７１４モル）を還流温度において２４時間
反応させて粗１，３−ジオキソインドール生成物を得
た。メタノール−脱色炭で処理し、次いでエーテルでト
リチュレートすることによって精製を実施して１，３−
ジオキソイソインドール４．８ｇ（５７％）を得、更に
精製することなしに下に使用した。
１，３−ジオキソ−２−〔１−〔（４−（プロペニロキ
シ）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール１００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（４．５
４ｇ，０．０１７４モル）及び４−アミノ−１−〔４−
（２−プロペニロキシ）ベンジル〕ピペリジン（４．２
９ｇ，０．０７１４モル）を還流温度において２４時間
反応させて粗１，３−ジオキソインドール生成物を得
た。メタノール−脱色炭で処理し、次いでエーテルでト
リチュレートすることによって精製を実施して１，３−
ジオキソイソインドール４．８ｇ（５７％）を得、更に
精製することなしに下に使用した。
【００８９】（ｂ）標題の生成物
例１（ｃ）の方法に従って酢酸中亜鉛を使用して上の部
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（１．０ｇ，
０．００２モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換し
て６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−
〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）フェニル〕メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミド塩酸塩をメタノールから二水和物、mp
１７７〜１８０°として得た。
（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（１．０ｇ，
０．００２モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換し
て６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−
〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）フェニル〕メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミド塩酸塩をメタノールから二水和物、mp
１７７〜１８０°として得た。
【００９０】分析 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・ＨＣｌ・
２Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６
６；Ｈ2 Ｏ，６．５７。 実験値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，５．４３；Ｎ，７．８
０；Ｈ2 Ｏ，６．４２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９５（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３１（８Ｈ，ｍ）；４．２
０（３Ｈ，ｍ）；４．５５（４Ｈ，ｍ）；５．３１（２
Ｈ，ｍ）；６．０１（１Ｈ，ｍ）；７．００（２Ｈ，
ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．７５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
２Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．３７；Ｈ，５．７０；Ｎ，７．６
６；Ｈ2 Ｏ，６．５７。 実験値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，５．４３；Ｎ，７．８
０；Ｈ2 Ｏ，６．４２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．９５（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３１（８Ｈ，ｍ）；４．２
０（３Ｈ，ｍ）；４．５５（４Ｈ，ｍ）；５．３１（２
Ｈ，ｍ）；６．０１（１Ｈ，ｍ）；７．００（２Ｈ，
ｍ）；７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．７５（２Ｈ，ｂ
ｓ）；７．９３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【００９１】例 １１６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１
−〔〔３−（トリフロロメチル）フェニル〕メチル〕−
４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミド塩酸塩
−〔〔３−（トリフロロメチル）フェニル〕メチル〕−
４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミド塩酸塩
【化２８】
【００９２】（ａ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメ
チル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール２００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（１０．
１ｇ，０．０３８６モル）及び４−アミノ−１−（３−
トリフロロメチルベンジル）ピペリジン（１０．０ｇ，
０．０３８６モル）を反応させて粗１，３−ジオキソイ
ンドール生成物を得、クロマトグラフィーによって精製
して６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチル）フェニル〕
メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドを得た。ＮＭＲスペクトルデータ
はこの化合物と合致し、更に精製することなく下に使用
した。
１，３−ジオキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメ
チル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド 例１（ａ）の操作に従ってｎ−ペンタノール２００ml中
４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（１０．
１ｇ，０．０３８６モル）及び４−アミノ−１−（３−
トリフロロメチルベンジル）ピペリジン（１０．０ｇ，
０．０３８６モル）を反応させて粗１，３−ジオキソイ
ンドール生成物を得、クロマトグラフィーによって精製
して６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチル）フェニル〕
メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドを得た。ＮＭＲスペクトルデータ
はこの化合物と合致し、更に精製することなく下に使用
した。
【００９３】（ｂ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（トリ
フロロメチル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド 部（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（８．１
ｇ，０．０１６１モル）、亜鉛未（５．７８ｇ，０．０
８８モル）及び酢酸１５０mlの混合物を５０〜７０°に
おいて０．５時間撹拌し、冷却した。濾液の真空濃縮に
よって得られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和重
炭酸ソーダ液で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出し
た。抽出液を合して飽和重炭酸ソーダで抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル
でトリチュレートして６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（ト
リフロロメチル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドを白
色固体、mp２０４〜２０５°として得た。
−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（トリ
フロロメチル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド 部（ａ）の１，３−ジオキソイソインドール（８．１
ｇ，０．０１６１モル）、亜鉛未（５．７８ｇ，０．０
８８モル）及び酢酸１５０mlの混合物を５０〜７０°に
おいて０．５時間撹拌し、冷却した。濾液の真空濃縮に
よって得られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和重
炭酸ソーダ液で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出し
た。抽出液を合して飽和重炭酸ソーダで抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル
でトリチュレートして６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（ト
リフロロメチル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドを白
色固体、mp２０４〜２０５°として得た。
【００９４】分析 Ｃ21Ｈ21ＣｌＦ3 Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５０．０５；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．３
４。 実験値：Ｃ，４９．６７；Ｈ，４．１０；Ｎ，８．２
７。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．８０（２Ｈ，ｍ）：
２．１１（４Ｈ，ｍ）；２．９１（２Ｈ，ｍ）；３．６
０（２Ｈ，ｓ）；３．８５（１Ｈ，ｍ）；６．０２（１
Ｈ，ｄ，８．４Hz）；６．７８（１Ｈ，ｄ，８．４H
z）；７．６０（４Ｈ，ｍ）；７．８０（３Ｈ，ｍ）；
８．１６（１Ｈ，ｓ）。
４。 実験値：Ｃ，４９．６７；Ｈ，４．１０；Ｎ，８．２
７。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．８０（２Ｈ，ｍ）：
２．１１（４Ｈ，ｍ）；２．９１（２Ｈ，ｍ）；３．６
０（２Ｈ，ｓ）；３．８５（１Ｈ，ｍ）；６．０２（１
Ｈ，ｄ，８．４Hz）；６．７８（１Ｈ，ｄ，８．４H
z）；７．６０（４Ｈ，ｍ）；７．８０（３Ｈ，ｍ）；
８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【００９５】（ｃ）標題の化合物
例１（ｃ）の方法に従い酢酸６０ml中亜鉛未（２．２４
ｇ，０．０３４４モル）を用いて部（ｂ）の１−ヒドロ
キシ化合物（３．１５ｇ，０．００６２モル）を還元し
て遊離塩基２．８４ｇを得た。この遊離塩基を塩酸塩に
変換して分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチ
ル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド２．０ｇ（５９
％）をセスキ水和物、mp２８８〜２８９°として得た。
ｇ，０．０３４４モル）を用いて部（ｂ）の１−ヒドロ
キシ化合物（３．１５ｇ，０．００６２モル）を還元し
て遊離塩基２．８４ｇを得た。この遊離塩基を塩酸塩に
変換して分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチ
ル）フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミド２．０ｇ（５９
％）をセスキ水和物、mp２８８〜２８９°として得た。
【００９６】分析 Ｃ21Ｈ21ＣｌＦ3 Ｎ3 Ｏ3 Ｓ・ＨＣ
ｌ・１．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４５．７４；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．６
２；Ｈ2 Ｏ，４．９０。 実験値：Ｃ，４５．３４；Ｈ，４．２１；Ｎ，７．４
４；Ｈ2 Ｏ，４．５１。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：２．００（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３９（４Ｈ，ｍ）；３．５
２（２Ｈ，ｂｓ）；４．４２（３Ｈ，ｍ）；４．５１
（２Ｈ，ｓ）；７．７５（４Ｈ，ｍ）；８．０１（３
Ｈ，ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．６０（１Ｈ，
ｂｓ）。
ｌ・１．５Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ，４５．７４；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．６
２；Ｈ2 Ｏ，４．９０。 実験値：Ｃ，４５．３４；Ｈ，４．２１；Ｎ，７．４
４；Ｈ2 Ｏ，４．５１。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：２．００（２Ｈ，ｍ）：
２．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３９（４Ｈ，ｍ）；３．５
２（２Ｈ，ｂｓ）；４．４２（３Ｈ，ｍ）；４．５１
（２Ｈ，ｓ）；７．７５（４Ｈ，ｍ）；８．０１（３
Ｈ，ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．６０（１Ｈ，
ｂｓ）。
【００９７】例 １２６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
【化２９】
【００９８】氷酢酸６０ml中６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミド（２．０ｇ，４．６１ミリモル）及び
亜鉛未（１．６６ｇ，２５．４ミリモル）の混合物を室
温において３０〜４５分間撹拌した。この混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル−水
性重炭酸ソーダで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を合して乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）
し、濃縮して約１５〜２０mlとして生成物の懸濁液を
得、これを集め、８０°において真空下乾燥して分析的
に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキ
シ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミド０．９８ｇ（４８％），mp２０８〜２１０°（分
解）を得た。
ドロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミド（２．０ｇ，４．６１ミリモル）及び
亜鉛未（１．６６ｇ，２５．４ミリモル）の混合物を室
温において３０〜４５分間撹拌した。この混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル−水
性重炭酸ソーダで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を合して乾燥（ＭｇＳＯ 4 ）
し、濃縮して約１５〜２０mlとして生成物の懸濁液を
得、これを集め、８０°において真空下乾燥して分析的
に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキ
シ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミド０．９８ｇ（４８％），mp２０８〜２１０°（分
解）を得た。
【００９９】分析 Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして
計算値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，５．０９；Ｎ，９．６
４。 実験値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．７
２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７６（２Ｈ，ｍ）：
２．０８（４Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（２Ｈ，ｓ）；３．８０（１Ｈ，ｍ）；５．９９（１
Ｈ，ｓ）；６．７８（１Ｈ，ｂｓ）；７．２８（５Ｈ，
ｓ）；７．７６（２Ｈ，ｂｓ）；７．７９（１Ｈ，
ｓ）；８．１３（１Ｈ，ｓ）。 例 １３
４。 実験値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，５．０４；Ｎ，９．７
２。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．７６（２Ｈ，ｍ）：
２．０８（４Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．４
８（２Ｈ，ｓ）；３．８０（１Ｈ，ｍ）；５．９９（１
Ｈ，ｓ）；６．７８（１Ｈ，ｂｓ）；７．２８（５Ｈ，
ｓ）；７．７６（２Ｈ，ｂｓ）；７．７９（１Ｈ，
ｓ）；８．１３（１Ｈ，ｓ）。 例 １３
【０１００】式IVの４−アミノ−１−（フェニルアルキ
ル）ピペリジン中間体の製造 （ａ）〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルエチル 水４００ml中Ｎ−三級ブトキシカルボニルアジド（０．
４８８モル）及び炭酸ソーダ（０．９１モル）の混合物
に冷却下５分に亘って４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン（０．４２６モル）を添加した。得られた懸濁液を
５〜１０°において１時間撹拌し、室温まで昇温させ、
次に更に２４時間撹拌した。反応混合物を水４００mlで
希釈し、クロロホルム（６×３００ml）で抽出し、乾燥
し、クロロホルム抽出液を真空濃縮してこのカルバミン
酸三級ブチル（ａ）１２３ｇ（９９％）、mp１１２〜１
２０°を得た。
ル）ピペリジン中間体の製造 （ａ）〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルエチル 水４００ml中Ｎ−三級ブトキシカルボニルアジド（０．
４８８モル）及び炭酸ソーダ（０．９１モル）の混合物
に冷却下５分に亘って４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン（０．４２６モル）を添加した。得られた懸濁液を
５〜１０°において１時間撹拌し、室温まで昇温させ、
次に更に２４時間撹拌した。反応混合物を水４００mlで
希釈し、クロロホルム（６×３００ml）で抽出し、乾燥
し、クロロホルム抽出液を真空濃縮してこのカルバミン
酸三級ブチル（ａ）１２３ｇ（９９％）、mp１１２〜１
２０°を得た。
【０１０１】ピロ炭酸ジ−三級−ブチル（０．４４モ
ル）を４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．４モ
ル）及び炭酸ソーダ（０．５モル）と反応させてもこの
カルバミン酸三級ブチルが得られた。
ル）を４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．４モ
ル）及び炭酸ソーダ（０．５モル）と反応させてもこの
カルバミン酸三級ブチルが得られた。
【０１０２】（ｂ）４−ピペリジニルカルバミン酸１，
１−ジメチルエチル 酢酸４３ml及びエタノール９０ml中〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジル〕カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチル（０．３５５モル）、１０％パラジウム炭（１
０．０ｇ）の混合物を低圧下室温において９６時間水素
添加した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留油
をクロロホルムに取り、２０％水性炭酸ソーダ液で洗浄
し、水相を更にクロロホルムで抽出した。クロロホルム
抽出液を合して乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、真空蒸発させて
４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
６４．２ｇ（９０％）、mp１５３〜１５７°を得た。
１−ジメチルエチル 酢酸４３ml及びエタノール９０ml中〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジル〕カルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチル（０．３５５モル）、１０％パラジウム炭（１
０．０ｇ）の混合物を低圧下室温において９６時間水素
添加した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残留油
をクロロホルムに取り、２０％水性炭酸ソーダ液で洗浄
し、水相を更にクロロホルムで抽出した。クロロホルム
抽出液を合して乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、真空蒸発させて
４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
６４．２ｇ（９０％）、mp１５３〜１５７°を得た。
【０１０３】（ｃ）１−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチル アセトニトリル２５０ml中４−（クロロメチル）アニゾ
ール（０．０４モル）、４−ピペリジニルカルバミン酸
１，１−ジメチルエチル（０．０４モル）、炭酸カリ
（０．０８モル）及びヨウ化カリ（０．０５ｇ）の混合
物を１６時間還流した。熱溶液を濾過し、濾液を真空濃
縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル
上クロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒
を真空除去して１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチル
エチル６．８ｇ（５３％）、mp９５〜９７°を得た。
チル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチ
ルエチル アセトニトリル２５０ml中４−（クロロメチル）アニゾ
ール（０．０４モル）、４−ピペリジニルカルバミン酸
１，１−ジメチルエチル（０．０４モル）、炭酸カリ
（０．０８モル）及びヨウ化カリ（０．０５ｇ）の混合
物を１６時間還流した。熱溶液を濾過し、濾液を真空濃
縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル
上クロマトグラフィーによって残留物を精製した。溶媒
を真空除去して１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチル
エチル６．８ｇ（５３％）、mp９５〜９７°を得た。
【０１０４】（ｄ）４−アミノ−１−〔（４−メトキシ
フェニル）メチル〕ピペリジン 塩化メチレン５０ml中１−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメ
チルエチル（０．０２モル）及びトリフロロ酢酸（０．
０１モル）の混合物を３時間還流した。更にトリフロロ
酢酸（０．０８モル）を添加し、撹拌を更に３０分間継
続した。この粗溶液を真空蒸発させ、残留物を水に溶解
し、水相をエーテルで洗浄し、次に５０％カセイソーダ
で塩基性にした。塩基性にした溶液をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム抽出液を乾燥し、溶媒を除去して定
量的に近い収量で４−アミノ−１−〔（４−メトキシフ
ェニル）メチル〕ピペリジンを得た。
フェニル）メチル〕ピペリジン 塩化メチレン５０ml中１−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメ
チルエチル（０．０２モル）及びトリフロロ酢酸（０．
０１モル）の混合物を３時間還流した。更にトリフロロ
酢酸（０．０８モル）を添加し、撹拌を更に３０分間継
続した。この粗溶液を真空蒸発させ、残留物を水に溶解
し、水相をエーテルで洗浄し、次に５０％カセイソーダ
で塩基性にした。塩基性にした溶液をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム抽出液を乾燥し、溶媒を除去して定
量的に近い収量で４−アミノ−１−〔（４−メトキシフ
ェニル）メチル〕ピペリジンを得た。
【０１０５】上の工程（ｃ）中４−（クロロメチル）ア
ニゾールの代りに適当なハロゲン化フェニルアルキルを
用いることにより、下の表１に例示されるとおり必要な
式IVの４−アミノ−１−（フェニルアルキル）ピペリジ
ン中間体が得られる。
ニゾールの代りに適当なハロゲン化フェニルアルキルを
用いることにより、下の表１に例示されるとおり必要な
式IVの４−アミノ−１−（フェニルアルキル）ピペリジ
ン中間体が得られる。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】例 １４
例１（ａ）の操作に従って適当な式IVの４−アミノ−１
−（フェニルアルキル）ピペリジン中間体及び４−（ハ
ロゲン）−５−スルファモイルフタルイミドを反応させ
ると下に表示される化合物が得られる。
−（フェニルアルキル）ピペリジン中間体及び４−（ハ
ロゲン）−５−スルファモイルフタルイミドを反応させ
ると下に表示される化合物が得られる。
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】式III の追加の化合物
例 １５
例１２の操作に従って氷酢酸中亜鉛を用いて示された例
中記載された式IIの“１，３−ジオキソ”化合物を還元
して下に表示する化合物を得る。
中記載された式IIの“１，３−ジオキソ”化合物を還元
して下に表示する化合物を得る。
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】例 １６式Ｉの追加の化合物
本発明の方法に従い、夫々表２及び表３ に述べた式II
又はIII の適当な化合物を還元して下に表示される生成
物を得る。
又はIII の適当な化合物を還元して下に表示される生成
物を得る。
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】本願明細書の開示に従えば、本願とは次の
ような特徴を有している。すなわち １．式
ような特徴を有している。すなわち １．式
【化３０】
（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；Ｒ
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価直鎖
又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物；或いは
医薬として使用可能なその酸付加塩、
1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価直鎖
又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物；或いは
医薬として使用可能なその酸付加塩、
【０１１８】２．Ｘがハロゲンであり；Ｒ1 が水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
ロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロであり；Ｒ2 が水素であり；そしてＹ
が−ＣＨ2 −である前記第１項記載の式Ｉの化合物、
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
ロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロであり；Ｒ2 が水素であり；そしてＹ
が−ＣＨ2 −である前記第１項記載の式Ｉの化合物、
【０１１９】３．Ｘが塩素であり；Ｒ1 が水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、或いは
トリフロロメチルであり；Ｒ2 が水素であり；そしてＹ
が−ＣＨ2 −である前記第１項記載の式Ｉの化合物、
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、或いは
トリフロロメチルであり；Ｒ2 が水素であり；そしてＹ
が−ＣＨ2 −である前記第１項記載の式Ｉの化合物、
【０１２０】４．Ｘが水素であり；Ｒ1 及びＲ2 が水素
であり；そしてＹが−ＣＨ2 −である前記第１項記載の
式Ｉの化合物、
であり；そしてＹが−ＣＨ2 −である前記第１項記載の
式Ｉの化合物、
【０１２１】５．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドで
ある前記第１項記載の化合物、
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミドで
ある前記第１項記載の化合物、
【０１２２】６．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩
酸塩である前記第１項記載の化合物、
オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩
酸塩である前記第１項記載の化合物、
【０１２３】７．６−クロロ−２−〔１−〔４−クロロ
フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである前記第１項記載の化合物、
フェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２４】８．２−〔１−〔（４−ブロモフェニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２５】９．６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロ
ロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
ロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−
ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２６】１０．６−クロロ−２−〔１−〔（２−ク
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
ロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２７】１１．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スル
ホンアミドである前記第１項記載の化合物、
−〔１−〔（４−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スル
ホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２８】１２．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
−〔１−〔（２−メチルフェニル）メチル〕−４−ピペ
リジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１２９】１３．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
−〔１−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５
−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１３０】１４．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−〔１−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４
−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
−〔１−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４
−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１３１】１５．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−２−〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）
フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミドである前記第１項記載
の化合物、
−オキソ−２−〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）
フェニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミドである前記第１項記載
の化合物、
【０１３２】１６．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−２−〔１−〔〔３−トリフロロメチル）フェ
ニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである前記第１項記載の化
合物、
−オキソ−２−〔１−〔〔３−トリフロロメチル）フェ
ニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである前記第１項記載の化
合物、
【０１３３】１７．６−クロロ−２−〔１−〔（３，４
−ジクロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
−ジクロロフェニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである前記第１項記載の化合物、
【０１３４】１８．高血圧を有する哺乳類に抗高血圧有
効量の前記第１項記載の化合物又は医薬として使用可能
なその酸付加塩を全身投与することよりなる高血圧の処
置法、
効量の前記第１項記載の化合物又は医薬として使用可能
なその酸付加塩を全身投与することよりなる高血圧の処
置法、
【０１３５】１９．化合物が６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである前記第１８項記載の方法、
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである前記第１８項記載の方法、
【０１３６】２０．化合物が６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド塩酸塩である前記第１８項記載の方法、
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド塩酸塩である前記第１８項記載の方法、
【０１３７】２１．抗高血圧量の前記第１項記載の化合
物又は医薬として使用可能なその酸付加塩及び医薬とし
て使用可能な担体よりなる医薬用組成物、
物又は医薬として使用可能なその酸付加塩及び医薬とし
て使用可能な担体よりなる医薬用組成物、
【０１３８】２２．化合物が６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである前記第２１項記載の組成物、
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである前記第２１項記載の組成物、
【０１３９】２３．化合物が６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド塩酸塩である前記第２１項記載の組成物、
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド塩酸塩である前記第２１項記載の組成物、
【０１４０】２４．式Ｉ
【化３１】
【０１４１】（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチ
ルである；Ｒ1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、
低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いは
ニトロである；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子
の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化
合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩の製法であ
って、
ルである；Ｒ1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、
低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いは
ニトロである；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子
の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化
合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩の製法であ
って、
【０１４２】（ａ）式IIの１，３−ジオキソイソインド
ール化合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイ
ソインドール化合物
ール化合物又は式III の１−ヒドロキシ−３−オキソイ
ソインドール化合物
【化３２】
【化３３】
（式中Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，及びＹは、上に定義されたとお
りである）を還元するか；或いは
りである）を還元するか；或いは
【０１４３】（ｂ）式IVの４−アミノピペリジン化合物
【化３４】
を不活性溶媒中式Ｖのスルファモイル化合物
【０１４４】
【化３５】
（式中Ｘは、上に定義されたとおりであり、Ｒ3 は、ア
ミノ、ハロゲン、低級アルコキシであり；そしてＲ
4 は、ハロゲンであるか又は残基Ｒ4 ＣＨ2 −としてと
ってカルバモイル又はホルミルであり；そしてＲ3 及び
Ｒ4 は、一しょにとって酸素である）と反応させるか；
或いは
ミノ、ハロゲン、低級アルコキシであり；そしてＲ
4 は、ハロゲンであるか又は残基Ｒ4 ＣＨ2 −としてと
ってカルバモイル又はホルミルであり；そしてＲ3 及び
Ｒ4 は、一しょにとって酸素である）と反応させるか；
或いは
【０１４５】（ｃ）式VIのピペリジニル化合物
【化３６】
を式VII のフェニルアルキル化合物
【０１４６】
【化３７】
（式中Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，並びにＹは、上に定義されたと
おりでありＺは、反応性の脱離基である）と反応させ、
次に、随意には工程（ａ），（ｂ）、或いは（ｃ）に続
いて、塩が所望される場合には、式Ｉの塩基を不活性溶
媒中医薬として使用可能な酸と混合し、次に生じた塩を
常用の濃縮又は晶出技術によって単離することを特徴と
する方法、
おりでありＺは、反応性の脱離基である）と反応させ、
次に、随意には工程（ａ），（ｂ）、或いは（ｃ）に続
いて、塩が所望される場合には、式Ｉの塩基を不活性溶
媒中医薬として使用可能な酸と混合し、次に生じた塩を
常用の濃縮又は晶出技術によって単離することを特徴と
する方法、
【０１４７】２５．該工程（ａ）が用いられ、該式IIの
化合物又は該式III の化合物の還元が反応不活性有機溶
媒中一般に６０〜１５０℃の範囲内の高温において約６
〜４８の範囲内の時間亜鉛及び酢酸又はスズ及び塩酸を
用いて実施されることよりなる前記第２４項記載の方
法、
化合物又は該式III の化合物の還元が反応不活性有機溶
媒中一般に６０〜１５０℃の範囲内の高温において約６
〜４８の範囲内の時間亜鉛及び酢酸又はスズ及び塩酸を
用いて実施されることよりなる前記第２４項記載の方
法、
【０１４８】２６．工程（ｂ）が使用されることよりな
る前記第２４項記載の方法、
る前記第２４項記載の方法、
【０１４９】２７．工程（ｃ）が使用され、該式VIの化
合物及び該式VII の化合物を不活性有機溶媒中約５０〜
２００℃の範囲内の高温において塩基性縮合剤又は有機
三級窒素アミン塩基の存在下に反応させることよりなる
前記第２４項記載の方法、
合物及び該式VII の化合物を不活性有機溶媒中約５０〜
２００℃の範囲内の高温において塩基性縮合剤又は有機
三級窒素アミン塩基の存在下に反応させることよりなる
前記第２４項記載の方法、
【０１５０】２８．哺乳類の体重kg当り約０．０５〜５
００mgの範囲内の投薬量で存在する前記第１項の化合物
及び医薬として使用可能な担体よりなる該哺乳類に投与
するための医薬用組成物、
００mgの範囲内の投薬量で存在する前記第１項の化合物
及び医薬として使用可能な担体よりなる該哺乳類に投与
するための医薬用組成物、
【０１５１】２９．過剰の水保持を有する哺乳類に利尿
有効量の、前記第１項中定義されるとおりの式Ｉの化合
物又は医薬として使用可能なその酸付加塩を該哺乳類の
処置法及び
有効量の、前記第１項中定義されるとおりの式Ｉの化合
物又は医薬として使用可能なその酸付加塩を該哺乳類の
処置法及び
【０１５２】３０．式IV
【化３８】
（式中Ｒ1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級
アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニト
ロである；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原
子の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の
化合物の製法であって、
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級
アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニト
ロである；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原
子の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の
化合物の製法であって、
【０１５３】（ａ）式VIIIの化合物
【化３９】
をアミノ保護基を有する化合物、例えば、ｔ−ブトキシ
カルボニルアジド又はピロ炭酸ジ−ｔ−ブチルと接触さ
せて式IXの化合物
カルボニルアジド又はピロ炭酸ジ−ｔ−ブチルと接触さ
せて式IXの化合物
【化４０】
を得；
【０１５４】（ｂ）該式IXの化合物を接触脱ベンジル化
にかけて式Ｘの化合物
にかけて式Ｘの化合物
【化４１】
を得；
【０１５５】（ｃ）ハロゲン化フェニルアルキルを用い
て該式Ｘの化合物をＮ−アルキル化にかけて式XIの化合
物
て該式Ｘの化合物をＮ−アルキル化にかけて式XIの化合
物
【化４２】
を得、そして次に式XIの該化合物をＦ3 ＣＣＯ2 Ｈで処
理することによって式XIの化合物から該保護基を除去し
て式XIIの化合物
理することによって式XIの化合物から該保護基を除去し
て式XIIの化合物
【化４３】
を生成させる（ただし本明細書中上に使用された
【化４４】
は、ｔ−ブチルを意味する）ことを特徴とする方法であ
る。
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 テリーズ エイ マーチン
アメリカ合衆国インジアナ州 47713 エ
バンスビル エス イー フアースト ス
トリート 602
Claims (4)
- 【請求項１】 式II又はIII 【化１】 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；
Ｒ1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２
価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合
物。 - 【請求項２】 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−２−〔１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミドである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 式III 【化３】 （式中、Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである；
Ｒ1 及びＲ2 は、独立して水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級アルキ
ルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２
価の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物
の製法であって、式IIの対応する１，３−ジオキソイソ
インドール化合物 【化４】 （式中Ｘ，Ｒ1 ，Ｒ2 、並びにＹは、本明細書中上に定
義されたとおりである）を酢酸中１００℃未満、好適に
は室温又はその付近において過剰の亜鉛を用いて還元す
ることを特徴とする製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US441204 | 1982-11-12 | ||
| US06/441,204 US4495194A (en) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | Antihypertensive isoindole derivatives |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58211113A Division JPS59101483A (ja) | 1982-11-12 | 1983-11-11 | イソインド−ル誘導体、製造、並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051058A true JPH051058A (ja) | 1993-01-08 |
| JPH0545591B2 JPH0545591B2 (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=23751955
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58211113A Granted JPS59101483A (ja) | 1982-11-12 | 1983-11-11 | イソインド−ル誘導体、製造、並びに用途 |
| JP3310030A Granted JPH051058A (ja) | 1982-11-12 | 1991-10-30 | イソインドール誘導体、製造、並びに用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58211113A Granted JPS59101483A (ja) | 1982-11-12 | 1983-11-11 | イソインド−ル誘導体、製造、並びに用途 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495194A (ja) |
| EP (1) | EP0111397B1 (ja) |
| JP (2) | JPS59101483A (ja) |
| KR (1) | KR870001168B1 (ja) |
| AT (1) | ATE40999T1 (ja) |
| AU (2) | AU566900B2 (ja) |
| CA (1) | CA1246081A (ja) |
| DE (1) | DE3379267D1 (ja) |
| DK (2) | DK165116C (ja) |
| ES (5) | ES527146A0 (ja) |
| FI (1) | FI82691C (ja) |
| GR (1) | GR81279B (ja) |
| IE (1) | IE56231B1 (ja) |
| PT (1) | PT77651B (ja) |
| ZA (1) | ZA838361B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8939859B2 (en) | 2012-10-19 | 2015-01-27 | Caterpillar Inc. | Torque converter with stator clutch |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636164B2 (en) * | 1982-11-12 | 1993-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-2-(1-substituted-4-piperidinyl)- 1N-isoindole derivatives |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| ZA908641B (en) * | 1989-10-27 | 1992-06-24 | Du Pont | (n-phthalimidoalkyl)piperidines |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| US7166617B2 (en) * | 2000-02-29 | 2007-01-23 | Mitsubishi Pharma Corporation | Cyclic amide derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579524A (en) * | 1968-06-05 | 1971-05-18 | Miles Lab | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines |
| GB1486104A (en) * | 1975-01-23 | 1977-09-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Phthalimidopiperidine derivatives |
| IL52413A (en) * | 1977-06-29 | 1980-01-31 | Teva Pharma | Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives |
| SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
-
1982
- 1982-11-12 US US06/441,204 patent/US4495194A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-09 GR GR72928A patent/GR81279B/el unknown
- 1983-11-09 CA CA000440844A patent/CA1246081A/en not_active Expired
- 1983-11-09 FI FI834112A patent/FI82691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 ZA ZA838361A patent/ZA838361B/xx unknown
- 1983-11-10 ES ES527146A patent/ES527146A0/es active Granted
- 1983-11-11 EP EP83306911A patent/EP0111397B1/en not_active Expired
- 1983-11-11 AT AT83306911T patent/ATE40999T1/de active
- 1983-11-11 AU AU21183/83A patent/AU566900B2/en not_active Ceased
- 1983-11-11 DE DE8383306911T patent/DE3379267D1/de not_active Expired
- 1983-11-11 PT PT77651A patent/PT77651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 DK DK517383A patent/DK165116C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 JP JP58211113A patent/JPS59101483A/ja active Granted
- 1983-11-11 IE IE2638/83A patent/IE56231B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-12 KR KR1019830005375A patent/KR870001168B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-07-02 ES ES533936A patent/ES533936A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533938A patent/ES533938A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533937A patent/ES533937A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533939A patent/ES8600743A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-05 AU AU79369/87A patent/AU604756B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-06-22 DK DK153690A patent/DK153690A/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 JP JP3310030A patent/JPH051058A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8939859B2 (en) | 2012-10-19 | 2015-01-27 | Caterpillar Inc. | Torque converter with stator clutch |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR930001411B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| JP2001514227A (ja) | ピラジノン系トロンビン阻害薬 | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| US4885302A (en) | 2-((4-Piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPS6259109B2 (ja) | ||
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| JPS61178964A (ja) | イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体 | |
| JPH051058A (ja) | イソインドール誘導体、製造、並びに用途 | |
| JP2770497B2 (ja) | トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| JPH0528701B2 (ja) | ||
| JPH0789957A (ja) | ビフェニルメチルアミン誘導体 | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| JPH0826028B2 (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| CA1268767A (en) | 1-phenyl-containing substituent-4-animo-pyrimidinyl substituted isoindole sulfonimide compounds exhibiting diuretic and antihypertensive properties | |
| KR880001735B1 (ko) | 이소인돌 유도체 및 그것의 제조방법 | |
| JPH05155884A (ja) | 縮合ピラジン誘導体 | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| JPWO1990005723A1 (ja) | トランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途 | |
| MXPA98002028A (en) | Quinolein-2 (1h) -ona derivatives as seroton antagonists |