DK165390C - Anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstllling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt - Google Patents
Anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstllling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt Download PDFInfo
- Publication number
- DK165390C DK165390C DK198403770A DK377084A DK165390C DK 165390 C DK165390 C DK 165390C DK 198403770 A DK198403770 A DK 198403770A DK 377084 A DK377084 A DK 377084A DK 165390 C DK165390 C DK 165390C
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- estrogen
- progestogen
- estradiol
- norgestrel
- acetate
- Prior art date
Links
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 31
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 25
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 24
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 20
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 20
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 19
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 18
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 15
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 15
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 claims description 15
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 14
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 claims description 6
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 claims description 6
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 6
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 claims description 6
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 claims description 6
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 claims description 6
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 claims description 6
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 claims description 6
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 claims description 6
- 229950009172 quingestanol acetate Drugs 0.000 claims description 6
- FLGJKPPXEKYCBY-AKCFYGDASA-N quingestanol acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@H]1CC2)C)(OC(=O)C)C#C)C=C1C=C2OC1CCCC1 FLGJKPPXEKYCBY-AKCFYGDASA-N 0.000 claims description 6
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 claims description 5
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 5
- -1 lynoestrenone Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 claims description 5
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 4
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 4
- 229940081345 estropipate Drugs 0.000 claims description 4
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 4
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 claims description 3
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 2
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 claims 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 claims 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 claims 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 abstract 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 101150072531 10 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001635598 Enicostema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027626 Milia Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940057122 estradiol / medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 165390 C
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstilling af terapeutiske produkter til hormonbehandling af postmeno-pausale lidelser hos kvinder, og i særdeleshed en behandling omfattende kontinuerlig administrering af et progestogen sammen med et østrogen. Det tera-5 peutiske produkt, som også er omfattet af opfindelsen, er en farmaceutisk sammensætning omfattende udvalgte dosisenheder af progestogen og østrogen.
Perimenopausale kvinder (dvs. kvinder over ca. 40 år), menopausale og post-10 menopausale kvinder oplever ofte en lang række forskellige tilstande og lidelser, som er blevet tilskrevet østrogenmangel på grund af ovariesvigt. Varigheden af disse lidelser kan være yderst variabel og omfatter hedeture, som kan være overvældende for nogle kvinder og meget milde for andre. Tørhed i vagina forbundet med tilbøjelighed til mindre infektioner og ofte forbundet med 15 ubehag under samleje er et andet symptom, som direkte kan relateres til nedgangen i østrogentilgængelighed.
På lang sigt er et af de mest helbredstruende aspekter ved menopausen tabet af mineral fra knoglerne (osteoporosis), som giver en nedgang i knoglemasse 20 og danner en alvorlig risiko for frakturer. F.eks. har det vist sig, at der er en seksdobbelt forøgelse i frakturer hos post-menopausale kvinder sammenlignet med mænd i samme alder (Garraway et al., Mayo Clinic Proceedings, 54, 701-707, 1979). Disse frakturer medfører selvsagt ofte komplikationer hos ældre mennesker, en markant forøgelse af invaliditet og generel sygelighed samt klart 25 en forhøjet dødelighedsrisiko.
Et andet alvorligt helbredstruende aspekt ved menopausen er et betragteligt tab af beskyttelse mod hjerteanfald, hvilken beskyttelse yngre kvinder i alderen op til 60 år ellers nyder fordel af, sammenlignet med mænd i samme alder. Den 30 bratte forøgelse i middelværdien af serumcholesterolkoncentrationen, som sker omkring menopausen (i 40’erne og 50'erne) kan i væsentlig grad bidrage til den progressive forøgelse af dødsfald på grund af iskæmisk hjertelidelse hos ældre kvinder. I 80’erne og 90’erne nærmer tilbøjeligheden sig tilbøjeligheden hos 2
DK 165390 C
mænd (Havlik, R.J. og Manning-Feinleid, P.H. 1979, NIH Publication No. 79-1610, U.S. Department of HEW).
Foruden de ovennævnte større fysiske problemer oplever nogle kvinder en 5 lang række forskellige andre symptomer som f.eks. depression, søvnløshed og nervøsitet og symptomer på arthritis.
Der er almindelig enighed om, at østrogen er det mest effektive middel til kontrol med eller undgåelse af menopausale hedeture og vaginal atrofi. Det er ef-10 fektivt til at retardere eller forhindre forekomsten af kliniske symptomer på osteoporosis. I passende doser, kombineret med dl-norgestrel (eller laevo-nor-gestrel), ses også en favorabel virkning på blodlipider. Der findes imidlertid problemer med østrogenterapi, og dette er blevet undersøgt og dokumenteret i den medicinske litteratur i omfattende grad. De midler, ved hjælp af hvilke 15 østrogen er blevet administreret, involverer generelt set enten anvendelse af østrogen alene eller østrogen plus et progestogen.
Østrogen alene givet i små doser på kontinuerlig basis er effektivt i de fleste patienter til kontrol af ovennævnte symptomer og problemer forbundet dermed. 20 Skønt langt størstedelen af de kvinder, der kontinuerligt tager lavdosis-østro-gen, ikke vil have blødning i mange måneder eller endog år, er der imidlertid en klar risiko ved denne rutine for ubemærket (dvs. uden at udvise nogen åbenlyse symptomer) at udvikle “hyperplasia endometrii". Dette udtryk refererer selvsagt til en overstimulering af uterusslimhinden, som kan blive præmalig-25 nant, koblet med muligheden for, at patienten med tiden vil udvikle cancer i uterusslimhinden selv ved en lav dosering (Gusberg et al., Obstetrics and Gy-naecology, 17, 397-412,1961).
Østrogen alene kan også indgives cyclisk, sædvanligvis 21-25 dages behand-30 ling og 5-7 dage uden behandling. Også hvis små doser østrogen kræves til at kontrollere symptomerne, og det anvendes på denne måde, vil kun ca. 10% af kvinderne opleve blødning mellem de faktiske behandlingscykler. Man må imidlertid igen tage risikoen for udvikling af hyperplasia endometrii i betragtning 3
DK 165390 C
og den forøgede relative risiko fGr udvikling af uteruscancer (Research on the Menopause: Report of a W.H.O. Scientific Group, 53-68,1981).
Tilsætningen af progestogen de sidste 7-10 dage af hver østrogencyklus vil 5 faktisk eliminere risikoen for udvikling af hyperplasia endometrii og sandsynligvis reducere risikoen for udvikling af endometrielle carcinomer til et niveau under niveauet forden almindelige ubehandlede befolkning. Blødning vil imidlertid forekomme regelmæssigt ved denne rutine, og dette er yderst uacceptabelt for de fleste ældre kvinder (Whitehead, Am. J. Obs/Gyn., 142, 6, 791-795, 1982).
10
Et eksempel er beskrevet i GB-A-2096462, som angår et produkt til behandling af menopausale symptomer, hvori produktet administreres i en fler-fase sekvens omfattende østrogen alene efterfulgt af administrering af østrogen og progestogen, efterfulgt af en fase, hvor der hverken administreres østrogen el-15 ler progestogen.
Endnu en rutine til østrogenadministrering involverer en formulering som de, der findes i P-piller, som indeholder forholdsvis små doser østrogen i hele behandlingsperioden på 20-21 dage, plus meget væsentlige doser kraftige pro-20 gestogener over samme tidsrum. Denne rutine medfører selvsagt ikke blot blødning i forbindelse med hver cyclus, men er yderligere uacceptabel, fordi sådanne formuleringer har vist sig at involvere en forøget risiko for udvikling af arterielle komplikationer, såsom slagtilfælde og myokardieinfarkt hos kvinder på ca. 35-40 år. Dette gælder specielt, hvis personen er cigaretryger (Plunkett, 25 Am. J. Obs/Gyn. 142, 6, 747-751, 1982).
Terapeutiske skemaer for behandlinger, der gør brug af progestogen alene, kræver forholdsvis store doser for at kontrollere hedeture. Endvidere forhindrer brugen af progestogen alene ikke atrofi af den vaginale slimhinde, skønt det 30 kan bidrage til at undgå osteoporosis. Et progestogen administreret i store doser sammen med store mængder af et syntetisk østrogen inducerer imidlertid ændringer i blodlipider, hvilket kan fremme arteriosclerotiske ændringer og er blevet impliceret i forekomsten af slagtilfælde og myokardieinfarkt blandt kvin- 4
DK 165390 C
der, der tager oral antikonception i deres senere reproduktive år (Plunkett, su-pra).
Behandling af menopausale symptomer er også beskrevet i Acta Obstet Gyne-5 col Scand 59, s. 327-329 (1980), hvor en pilotundersøgelse blev udført under anvendelse af forskellige behandlinger omfattende administrering af østradiol-valerat og norgestrel eller norethisteronacetat. Generelt indeholder de beskrevne behandlingsskemaer høje niveauer af progestogen. Et af de beskrevne behandlingsskemaer er kontinuerlig administrering af 2 mg østradiolvalerat og 10 1 mg norethisteronacetat dagligt. Det fremføres imidlertid, at det kontinuerlige behandlingsskema er klinisk uacceptabel for denne bestemte kombination på grund af uregelmæssig pletblødning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et nyt terapeutisk produkt og en ny 15 anvendelse til fremstilling af et produkt, der involverer lave doser af østrogener og progestogener, hvilket produkt og hvilken anvendelse er designet til at undgå eller minimere blødning og undgå overstimulering af slimhinden i uterus, mens der samtidig bevirkes favorable ændringer i blodlipiderne. Anvendelsen er defineret i krav 1-9, og produktet er defineret i krav 10-19.
20
Udtrykket “kontinuerlig" som anvendt i beskrivelsen og kravene om “administrering” betyder, at administreringshyppigheden er én gang daglig. Administrering f.eks. hver anden dag eller én gang hver tredje dag er således ikke “kontinuerlig" for den foreliggende opfindelses formål.
25
Udtrykket "uafbrudt" betyder, at der ikke er nogen afbrydelse i behandlingen. “Kontinuerlig, uafbrudt administrering" af et progestogen ville således betyde, at progestogenet administreres én gang daglig, i alt væsentligt i al fremtid, eller indtil hele behandlingen afsluttes. I denne henseende skal det bemærkes, at 30 “cyclisk" administrering betyder, at der er en afbrydelse i administreringen, og at cyclisk administrering derfor pr. definition ikke kan være “uafbrudt".
Udtrykket “doseringsniveau" betyder den samlede mængde østrogen eller progestogen, der administreres pr. dag. “Kontinuerlig administrering" af et pro- 5
DK 165390 C
gestogen ti! en kvinde i et "doseringsniveau” på 75 pg betyder således f.eks., at kvinden modtager i alt 75 μg progestogen på daglig basis som en enkelt dosis på 75 μg. Det skal bemærkes, at det mest konventionelle middel til kontinuerlig administrering af et østrogen eller progestogen er som en enkelt daglig oral do-5 sis på det foreskrevne doseringsniveau.
Opfindelsen opfylder således formålene at tilvejebringe et produkt, der muliggør kontrol med hedeture, genoprettelse af vaginalslimhinden til en sundere tilstand, undgåelse af udvikling af demineralisering af knogler såvel som undgå-10 else af ændringer i lipider, som prædisponerer for cardiovasculære lidelser, over lange behandlingstidsrum, uden at initiere blødning eller øge risikoen for endometrial carcinom.
De faktiske enhedsdoser vælges efter konventionelt kendte metoder, f.eks. pa-15 tientens legemsvægt og hormonernes biologiske aktivitet med det endelige mål at frembringe det ønskede resultat med minimale mængder hormoner.
Et yderligere og vigtigt formål med opfindelsen er at tilvejebringe et produkt, hvormed en kvinde kan modtage de rigtige mængder og doseringsenheder af 20 progestogen og østrogen for at holde det foreskrevne behandlingsskema, og hvori dosis af østrogen administreres cyclisk. Sådanne produkter har generelt form af en flerpræparatpakke, hvilket letter administrering for en sygeplejerske eller læge under passende omstændigheder eller, mere sædvanligt, selvadministrering fra kvindens side.
25
Flerpræparatpakken indeholder tilstrækkelige dosisenheder af progestogen og østrogen til kontinuerlig adminstrering af både progestogenet og østrogenet i et tidsrum på fra 20 til 120 dage plus eventuelt et yderligere antal dosisenheder progestogen ti! administrering i et yderligere tidsrum på fra 3 til 7 dage, hvorun-30 der administreringen af østrogenet afbrydes.
Når begge hormoner skal administreres, vil begge hormoner være indeholdt i samme enhedsdosis i form af f.eks. en pille, kapsel eller tablet.
6
DK 165390 C
De i den foreliggende opfindelse anvendte østrogener kan være sådanne, som er oralt aktive, og som er egnede til oral svangerskabsbeskyttelse og valgt blandt naturlige østrogener, såsom østradiol, 17p-østradiol, østradiolvalerat, 5 konjugerede ekvin-østrogener, piperazinøstronsulfat og østron, eller blandt syntetiske østrogener, såsom ethinyløstradiol, quinestranol og mestranol. De naturlige østrogener foretrækkes.
Progestogenet vælges igen blandt sådanne, som er oralt aktive og egnede til 10 orale svangerskabsforebyggende midler og kan f.eks. være dl-norgestrel, la-evo-norgestrel, ethynodioldiacetat, medroxyprogesteronacetat, cyproteronace-tat, norethynodrel, dydrogesteron, allylestrenol, quingestanolacetat, lynoestra-nol, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron og ethisteron.
15 I de efterfølgende tabeller 1A og 1B er der anført foretrukne enhedsdoser, minimale enhedsdoser og maksimale enhedsdoser for de østrogener og de pro-gestogener, der er nyttige i hormonpræparatet ifølge opfindelsen. Mængderne bestemmes af de biologiske aktiviteter for de pågældende stoffer som opnået kommercielt fra kilder, der normalt forhandler dem på findelt form.
20 TABEL1A Østrogener 25 Dosis (mg/dag)
Naturliae østroaener (steroider) Foretrukken Minimum Maksimum Østradiol 1 0.5 2 Østradiol-17/? 1 0.5 2 Østradiolvalerat 1 0.5 2 Konjugerede ekvin-østrogener 0.6 0.3 2.5 Østron 0.6 0.3 2.5 Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0.5 0.25 2.5 7
DK 165390 C
Syntetiske østroaener (steroider'. Ethinyløstradiol 0.01 0.005 0.02 Mestranol 0.015 0.005 0.04 Quinestranol 0.01 0.005 0.03
TABEL1B PROGESTOGEN
10 Dosis (mg/dag) Foretru kken Minimum Maksimum Laevo-norgestrel 0.05 0.025 0.075 dl-norgestrel 0.1 0.05 0.15 Ethynodioldiacetat 0.3 0.1 1 15 Dydrogesteron 10 5 30 Medroxyprogesteronacetat 2.5 1 15 Norethynodrel 1 0.2 5 Allylestrenol 2 1 10 Lynoestrenol 0.2 0.1 2 20 Quingestanolacetat 0.2 0.05 1 Medrogeston 2 1 10 Norgestrienon 0.05 0.02 0.2 Dimethisteron 1 0.5 15 Ethisteron 2.5 1 25 25 Cyprotero nacetat 0.5 0.1 10 Chlormadinonacetat 0.3 0.1 1 Megestrolacetat 1 0.1 10 30 Skønt chlormadinonacetat og megestrol er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, har det været anført, at disse progestogener muligvis kan præ-disponere for brysttumorer, skønt der dog ikke eksisterer noget klinisk bevis derpå. Disse stoffer er imidlertid selvsagt, medmindre og indtil sådanne mistanker er blevet tilbagevist, klart mindre foretrukne.
8
DK 165390 C
Ethvert af de i kravene angivne østrogener og progestogener kan kombineres indbyrdes til opnåelse af østrogen/progestogen-kombinationer ifølge opfindelsen. Særligt foretrukne kombinationer er de, der indeholder østradioler eller 5 konjugerede ekvin-østrogener og norgestreler eller medroxyprogesteroner. Særligt foretrukne kombinationer er således: Østradiol/laevo-norgestrel Østradiol-170/laevo-norgestrel 10 Østradiolvalerat/laevo-norgestrel
Konjugerede ekvin-østrogener/laevo-norgestrel Østradiol/dl-norgestrel Østradiol-17/?/dl-norgestrel Østradiolvalerat/dl-norgestrel 15 Konjugerede ekvin-østrogener/dl-norgestrel Østradiol/Medroxyprogesteronacetat Østradiol-17/?/Medroxyprogesteronacetat Østradiolvalerat/Medroxyprogesteronacetat Konjugerede ekvin-østrogener/Medroxyprogesteronacetat.
20
Produktet ifølge opfindelsen administreres oralt sædvanligvis i tilblanding med en farmaceutisk acceptabel inert bærer. Østrogenet og progestogenet kan bringes sammen i en hvilken som helst farmaceutisk acceptabel inert (ikke-tok-25 sisk) form. Pakningen kan være et hvilket som helst system, der er egnet til passende udlevering. Med den oralt administrerbare form kan den farmaceutiske bærer være en hvilken som helst af de konventionelt anvendte bærere, f.eks. farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, stivelse, magnesi-umstearat, natriumsaccharin, talcum, cellulose, glucose, saccharose, magnesi-30 umcarbonat og lignende stoffer.
Et af de enestående aspekter ved den foreliggende opfindelse er tilpasningen af produktet til kontinuerlig uafbrudt administrering af et progestogen og et 9
DK 165390 C
østrogen, hvor østrogen administreres cyciisk. Varigheden af østrogencyklen kan være meget variabel, idet kontinuerlig administrering varer mellem 20 og 120 dage efterfulgt af en pause (dvs. afbrydelse) i østrogenadministreringen på fra 3 til 7 dage. Hvis østrogenafbrydelsen varer mere end 5 dage, vil en række 5 patienter imidlertid højst sandsynligt igen opleve hedeture.
Et dispenseringssystem med produktet kan tilvejebringes med konventionelt pakningsudstyr, f.eks. pakker med en transparent foliestrimmel, hvor de daglige doser er anbragt kontinuerligt eller på anden i teknikken konventionel måde. 10 Hvor der anvendes en flerpræparatpakke til cyciisk administrering af et østrogen i kombination med et progestogen, kan pakken hensigtsmæssigt omfatte en transparent strimmelfoliepakning med de kombinerede daglige enhedsdoser anbragt kontinuerligt, f.eks. op til 120 sådanne doser, idet 3-7 enhedsdoser progestogen er anbragt i forlængelse af de kombinerede daglige enhedsdoser, 15 hvorved de skal tages efter rækkerne med de øvrige.
Opfinderne har frembragt klinisk bevis for, at de mængder østrogen og progestogen, der kræves for at kontrollere hedeture, vaginalsymptomer og dermed forbundne subjektive symptomer, er meget små. Preliminære metaboliske re-20 sponser fra forsøgspersonerne indikerer favorable ændringer i retning mod lavere blodlipidniveauer som fundet hos yngre præmenopausale kvinder.
EKSEMPEL 1 25 Et eksperimentelt studium med 30 kvinder blev foretaget som randomiseret dobbelt blindforsøg med overkrydsning og involverede administrering af placeboer, progestogen alene, østrogen alene samt kombinationen af den kontinuerlige,. uafbrudte progestogen/cyclisk østrogen-behandling. Behandlingen omfattede administrering af hvert hormon og kombinationen som følger: (1) østrogen 30 alene i 2 måneder; (2) progestogen alene i 2 måneder; (3) kombinationsterapi under anvendelse af (1) og (2) i 6 måneder. Hver periode med administrering af et hormon af kombinationen blev efterfulgt af en måned med administrering af placebo (stof uden endocrin aktivitet). Østrogenet var findelt 17p-østradiol ad- 10
DK 165390 C
ministreret i en daglig doseringsmængde på 1 mg, mens progestogenet var dl-norgestrel administreret i en dosismængde på 75 pg.
Ud af 30 kvinder, som har gennemført dette forsøg, valgte 22 på basis af deres 5 respons gennem de 14 iagttagelsesmåneder kombinationsbehandlingen og anmodede om at måtte fortsætte dermed. Dette repræsenterer en høj accep-terbarhed.
EKSEMPEL 2 10 I en opfølgningsfase med observation har 17 personer (med intakt uterus) fuldendt i alt 125 lunarmåneder med kombinationsterapi (kontinuerlig, uafbrudt administrering af dl-norgestrel, cyclisk administrering af 17p-østradiol). Ingen af patienterne iagttog "blødning", som krævede beskyttelse. 1,6% af cyklerne in-15 volverede pletblødning, der ikke krævede nogen beskyttelse. 98,4% af cyklerne var fuldstændig blødningsfri.
Kombinationsterapien har ikke kunnet associeres med nogen form for bevis for hyperplasia endometrii (overstimulering af uterusslimhinden). En patient udvi-20 ste efter 2 måneders forløb med indtagelse af østrogen alene (i det dobbelte blindforsøg) ikke alene tegn på hyperplasia endometrii, men udviste også atypiske tegn, som kunne tolkes som indikation på en præmalignant ændring. Tilsætning af den lave dosis (75 pg) progestogen (dl-norgestrel) i kun 2 uger efterfulgt af fuld dilatation og udskrabning viste, at endometrium igen var blevet 25 fuldstændig atrofisk, og man konstaterede, at resultatet var fuldstændig modsat af de tidligere iagttagelser.
Som et alternativ til dl-norgestrol kan laevo-norgestral anvendes. Da dl-norge-strol består af lige dele dextroform (inaktiv) og laevoform (aktiv), anvendes kun 30 den halve mængde laevo-norgestrol med samme virkning. Hvis således laevo-norgestrol erstatter dl-norgestrol i de foregående eksempler, er laevo-norge-stroldosismængden 37,5 pg.
11
DK 165390 C
Mindst 5 tilfælde med unge kvinder, hvor en fjernelse af ovarie og uterus var påkrævet på grund af alvorlig endometriose, er også med held blevet behandlet med ovennævnte kombination. Disse kvinder har kun i få tilfælde totalt fået fjernet det endometriotiske væv. Det er vigtigt at behandle disse patienter med 5 østrogenerstatningsterapi for at undgå den tidlige forekomst af knogledemine-ralisering (osteoporosis), forøgelse af mængden af cholesterol og triglycerider og for at kontrollere alvorlige hedeture og vaginal atrofi. Hvis patienter som disse behandles med østrogen alene, vil de ofte igen opleve smertesymptomer på grund af restendometriosis, der genstimuleres af det administrerede østro-10 gen. Eftersom produktet ifølge opfindelsen har en tendens til at fremme atrofi af uterusslimhinden (endometrium), hvad enten det er anbragt normalt i uterus eller i det endometriotiske væv i pelvis, finder man, at disse patienter tåler behandlingen meget godt og ikke oplever tilbagefald til eller genaktivering af deres endometriosis. Endvidere er selv små doser østrogen i kombination med 15 den kontinuerlige progestogenrutine tilstrækkelig til at kontrollere de alvorlige hedeture, som sådanne patienter oplever.
Den foreliggende opfindelse muliggør således kontrol med menopausale lidelser, herunder hedeture og vaginal atrofi, sammen med mange af de subjektive 20 symptomer. Eftersom begge komponenter i produktet endvidere betragtes som værende effektive til at retardere osteoporosis, vil langtidsbehandling til forebyggelse af denne invaliderende sygdom være effektiv.
Endvidere menes risikoen for udvikling af endometrial (uterin) cancer som følge 25 af kombinationsterapien som minimum at være reduceret til den normale forekomst blandt den almindelige befolkning i modsætning til den forøgede risiko, som rent faktisk er blevet påvist at forekomme ved anvendelse af behandling med østrogen alene. Opfinderne har faktisk opnået nogen dokumentation, der antyder, at kombinationsterapien nedsætter risikoen for præmaligne endome-30 triale ændringer, hvilket kan reducere risikoen for udvikling af endometrial cancer. Reduktionen i blødning eller pletblødning hos patienter, der følger kombinationsterapien, gør denne meget mere ønskelig i forhold til kendte behandlinger, specielt for ældre kvinder.
12
DK 165390 C
En pakning egnet til administrering af produktet ifølge opfindelsen er illustreret i Figur 1 og 2 på tegningen. En boblepakke 10 (som kan foldes langs linien 10a) forhandles i et beskyttende etui 11, på hvis bagside der er trykt anvisninger for anvendelse og hovedfakta vedrørende tabletterne som indikeret ved 12 på teg-5 ningen. Når boblepakningen fjernes fra det beskyttende hylster af forbrugeren, kan man se, at den indeholder så mange tabletter som antal dage, pakken er beregnet til at dække (i det foreliggende eksempel 120 dage). De individuelle boblesegmenter kan eventuelt være nummereret fra 1-120, men det er vigtigt, at de sidste få segmenter, som indeholder tabletter med progestogen alene, er 10 klart adskilt fra resten af disse segmenter. I det foreliggende eksempel har de segmenter 13, der indeholder de første 113 tabletter (kombination progesto-gen/østrogen) en lys farve (f.eks. hvid), mens de sidste 7 segmenter 14, der indeholder tabletter med kun progestogen, har en mørk farve (f.eks. rød). Ved at følge retningslinierne på hylstret og iagttage farverne på boblepakningen (og 15 dagnummeret, hvis det forefindes) vil forbrugeren tage kombinationstabletterne i de første 113 dage og progestogentabletteme de sidste 7 dage. Derefter vil en ny pakke blive åbnet, hvorved cyclus gentages.
Claims (21)
13 DK 165390 C
1. Anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstilling af terapeutiske produkter, som indeholder 20 til 120 kombinerede daglige dosisenheder inde-5 holdende et progestogen og et østrogen, og eventuelt også 3 til 7 separate daglige dosisenheder progestogen indeholdende progestogenet uden østrogenet, til behandling af post-menopausale lidelser hos kvinder med intakt uterus, hvilken behandling er udvalgt blandt kontrol af hedeture, hindring eller retarde-10 ring af udviklingen af demineralisering af knogler og hindring af ændringer i lipi-der, som prædisponerer for cardiovasculære lidelser, og hvor behandlingen bevirker undgåelse eller minimering af blødning, ved kontinuerlig, uafbrudt, oral administrering af progestogenet, og enten kontinuerlig, uafbrudt, oral administrering af østrogenet, hvor 15 progestogenet og østrogenet administreres sammen én gang dagligt i form af én af de kombinerede dosisenheder, eller cyclisk, oral administrering af østrogenet, hvor progestogenet og østrogenet administreres sammen én gang dagligt i form af de kombinerede dosisenheder i 20 til 120 dage, og progestogenet uden østrogenet administre-20 res én gang dagligt i form af progestogendosisenhederne i 3 til 7 dage, og hvor mængden af østrogen svarer til en daglig oralt indgivet mængde af østradiol på mellem 0,5 og 2,0 mg, og dosisenheden eller dosisenhederne yderligere er indrettet til en uafbrudt administrering af progestogen i en mængde, der svarer til en daglig oralt indgivet mængde af laevo-norgestrel på 25 mellem 0,025 og 0,075 mg, og hvor hver dosisenhed som progestogen indeholder et progestogen valgt blandt følgende forbindelser: Laevo-norgestrel, dl-Norgestrel, ethynodiol-diacetat, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetat, norethynodrel, allylestre-nol, lynoestrenol, quingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethi-30 steron, ethisteron, cyproteronacetat, chlormadinonacetat og megestrolacetat, og som østrogen indeholder et østrogen valgt blandt følgende forbindelser: Østradiol, østradiol - Μβ, østradiolvalerat, konjugerede ekvin-østrogener, østron, piperazinøstronsulfat (østropipat), ethinyløstradiol, mestranol og qui-nestranol. 14 DK 165390 C
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor progestogenet er valgt blandt følgende forbindelser i en dosis fra det angivne minimum op til det angivne maksimum:
5 Dosis, minimum fma) Dosis, maksimum fma) Laevo-norgestrel 0,025 0,05 dl-Norgestrel 0,05 0,1 Ethynodioldiacetat 0,1 0,3 Dydrogesteron 5 10 10 Medroxyprogesteronacetat 1 2,5 Norethynodrel 0,2 1 Allylestrenol 1 2 Lynoestrenol 0,1 0,2 Quingestanolacetat 0,05 0,2 15 Medrogeston 1 2 Norgestrienon 0,02 0,05 Dimethisteron 0,5 1 Ethisteron 1 2.5 Cyproteronacetat 0,1 0,5 20 Chlormadinonacetat 0,1 0,3 Megestrolacetat 0,1 1 3. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor østro- 25 genet er valgt blandt følgende forbindelser i en dosis fra det angivne minimum op til det angivne maksimum: Dosis, minimum imal Dosis, maksimum fma) Østradiol 0,5 1 30 Østradiol-17/? 0,5 1 Østradiolvalerat 0,5 1 Konjugerede ekvin-østrogener 0,3 0,6 østron 0,3 0,6 Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0,25 0,5 DK 165390 C
15. Ethinyiøstradioi λ nnc U,UUD a a λ i Mestranol 0,005 0,015 Quinestranol 0,005 0,01 5
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor østrogenet er valgt blandt østradiol, 17p-østradiol, østradiolvalerat og konjugerede ekvin-østrogener.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor pro- gestogenet er valgt blandt laevo-norgestrel, dl-norgestrel og medroxyprogeste-ronacetat.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor østro-15 genet og progestogenet er valgt blandt følgende kombinationer: Østrad iol/laevo-norgestrel Østrad iol-17/?/laevo-norgestrel Østradiolvalerat/laevo-norgestrel Konjugerede ekvin-østrogener/laevo-norgestrel 20 Østradiol/dl-norgestrel Østradiol-17/?/dl-norgestrel Østradiolvalerat/dl-norgestrel Konjugerede ekvin-østrogener/dl-norgestrel Østradiol/medroxyprogesteronacetat 25 Østradiol-17/?/medroxyprogesteronacetat Østradiolvalerat/medroxyprogesteronacetat Konjugerede ekvin-østrogener/medroxyprogesteronacetat.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor østro-30 genet er østradiol-17β, og progestogenet er valgt blandt dl-norgestrel og laevo- norgestrel. 16 DK 165390 C
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, hvor progestoge-net er medroxyprogesteronacetat, og østrogenet er konjugerede ekvin-østro-gener.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor behandlingen er en kontinuerlig, uafbrudt, én gang daglig administrering af pro-gestogenet og østrogenet, og samtlige dosisenheder er de kombinerede dosisenheder indeholdende østrogenet og progestogenet
10. Terapeutisk produkt indeholdende 20 til 120 kombinerede daglige do sisenheder indeholdende et progestogen og et østrogen, og eventuelt også 3 til 7 separate daglige dosisenheder progestogen indeholdende progestogenet uden østrogenet, til behandling af post-menopausale lidelser hos kvinder med intakt uterus, 15 hvilken behandling er udvalgt blandt kontrol af hedeture, hindring eller retardering af udviklingen af demineralisering af knogler og hindring af ændringer i lipi-der, som prædisponerer for cardiovasculære lidelser, og hvor behandlingen bevirker undgåelse eller minimering af blødning, ved kontinuerlig, uafbrudt, oral administrering af progestogenet, og 20 enten kontinuerlig, uafbrudt, oral administrering af østrogenet, hvor pro gestogenet og østrogenet administreres sammen én gang dagligt i form af én af de kombinerede dosisenheder, eller cyclisk, oral administrering af østrogenet, hvor progestogenet og østrogenet administreres sammen én gang dagligt i form af de kombinerede 25 dosisenheder i 20 til 120 dage, og progestogenet uden østrogenet administreres én gang dagligt i form af progestogendosisenhederne i 3 til 7 dage, og hvor mængden af østrogen svarer til en dagligt oralt indgivet mængde af østradiol på mellem 0,5 og 2,0 mg, og dosisenheden eller dosisenhederne yderligere er indrettet til en uafbrudt administrering af progestogen i en 30 mængde, der svarer til en daglig oralt indgivet mængde af laevo-norgestrel på mellem 0,025 og 0,075 mg, og hvor hver dosisenhed som progestogen indeholder et progestogen valgt blandt følgende forbindelser: laevo-norgestrel, dl-norgestrel, ethynodioldi-acetat, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetat, norethynodrel, allylestrenol, 17 DK 165390 C lynoestrenol, quingestanolacetat. medrogeston: norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetat, chlormadinonacetat og megestrolacetat, og som østrogen indeholder et østrogen valgt blandt følgende forbindelser: østradiol, østradiol - Μβ, østradiolvalerat, konjugerede ekvin-østrogener, østron, pipe-5 razinøstronsuifat (østropipat), ethinyløstradiol, mestranol og quinestranol.
11. Produkt ifølge krav 10, hvor progestogenet er valgt blandt følgende forbindelser i en dosis fra det angivne minimum op til det angivne maksimum:
10 Dosis, minimum (mal Dosis, maksimum (ma) Laevo-norgestrel 0,025 0,05 dl-Norgestrel 0,05 0,1 Ethynod ioldiacetat 0,1 0,3 Dydrogesteron 5 10 15 Medroxyprogesteronacetat 1 2.5 Norethynodrel 0.2 1 Allylestreno! 1 2 Lynoestrenol 0,1 0.2 Quingestanolacetat 0,05 0,2 20 M ed rog eston 1 2 Norgestrienon 0,02 0,05 Dimethisteron 0,5 1 Ethisteron 1 2,5 Cyproteronacetat 0,1 0,5 25 Chlormadinonacetat 0,1 0.3 Megestrolacetat 0,1 1 12. Produkt ifølge krav 10 eller krav 11, hvor østrogenet er valgt blandt føl- 30 gende forbindelser i en dosis fra det angivne minimum op til det angivne maksi- mum: Dosis, minimum (mal Dosis, maksimum (mal Østradiol Østradiol -*\7β 0,5 0,5 18 DK 165390 C Østradiolvalerat 0,5 1 Konjugerede ekvin-østrogener 0,3 0.6 Østron 0.3 0,6 Piperazinøstronsulfat (østropipat) 0,25 0,5 Ethinyløstradiol 0,005 0,01 Mestranol 0,005 0,015 Quinestranol 0,005 0,01
13. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 12, hvor østrogenet er valgt blandt østradiol, 17p-østradiol, østradiolvalerat og konjugerede ekvin-østrogener.
14. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 13, hvor progestoge-15 net er valgt blandt laevo-norgestrel, dl-norgestrel og medroxyprogesteron- acetat.
15. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 14, hvor østrogenet og progestogenet er valgt blandt følgende kombinationer: 20 Østradiol/laevo-norgestrel Østradiol-17/?/laevo-norgestrel Østradiolvalerat/laevo-norgestrel Konjugerede ekvin-østrogener/laevo-norgestrel Østradiol/dl-norgestrel 25 Østradiol-17/?/dl-norgestrel Østradiolvalerat/dl-norgestrel Konjugerede ekvin-østrogener/dl-norgestrel Østrad iol/med roxyprogesteronacetat Østradiol-17/?/medroxyprogesteronacetat Østradiolvalerat/medroxyprogesteronacetat Konjugerede ekvin-østrogener/medroxyprogesteronacetat. 30 19 DK 165390 C
16. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, hvor østrogenet er østradiol-170, og progestogenet er valgt blandt dl-norgestrel og laevo-norge-strel.
17. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 15, hvor progestoge net er medroxyprogesteronacetat, og østrogenet er konjugerede ekvin-østro-gener.
18. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 10 til 17, hvor samtlige do-10 sisenheder er de kombinerede dosisenheder indeholdende østrogenet og progestogenet.
19. Produkt ifølge krav 17 hvor mængden af konjugerede ekvin-østrogener er 0,3 til 0,6 mg og mængden af medroxyprogesteronacetat er 1 til 2,5 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200400365A DK175317B1 (da) | 1983-08-05 | 2004-03-04 | Anvendelse af et progestogen og et östrogen til fremstilling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52083483A | 1983-08-05 | 1983-08-05 | |
| US52083483 | 1983-08-05 | ||
| US63523684 | 1984-07-27 | ||
| US06/635,236 US4826831A (en) | 1983-08-05 | 1984-07-27 | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK377084D0 DK377084D0 (da) | 1984-08-03 |
| DK377084A DK377084A (da) | 1985-02-06 |
| DK165390B DK165390B (da) | 1992-11-23 |
| DK165390C true DK165390C (da) | 2004-04-26 |
Family
ID=27060286
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198403770A DK165390C (da) | 1983-08-05 | 1984-08-03 | Anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstllling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt |
| DK200400365A DK175317B1 (da) | 1983-08-05 | 2004-03-04 | Anvendelse af et progestogen og et östrogen til fremstilling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK200400365A DK175317B1 (da) | 1983-08-05 | 2004-03-04 | Anvendelse af et progestogen og et östrogen til fremstilling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4826831A (da) |
| EP (1) | EP0136011B2 (da) |
| AT (1) | ATE147987T1 (da) |
| CA (1) | CA1240927A (da) |
| DE (5) | DE10199001I2 (da) |
| DK (2) | DK165390C (da) |
| IL (1) | IL72556A (da) |
| LU (5) | LU90107I2 (da) |
| MX (1) | MX9203720A (da) |
| NL (5) | NL970026I1 (da) |
| NZ (1) | NZ209066A (da) |
| PH (1) | PH24052A (da) |
Families Citing this family (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4961931A (en) * | 1982-07-29 | 1990-10-09 | Alza Corporation | Method for the management of hyperplasia |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| IE61236B1 (en) * | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
| CH674618A5 (da) | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
| EP0300523B1 (en) * | 1987-07-06 | 1991-08-14 | Akzo N.V. | Pharmaceutical dosage unit for the prevention or treatment of climacteric complaints |
| US4900734A (en) * | 1987-08-27 | 1990-02-13 | Maxson Wayne S | Novel pharmaceutical composition containing estradiol and progesterone for oral administration |
| US5276022A (en) * | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| EP0322020A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-28 | Akzo N.V. | Pharmaceutical dosage unit for treating climacteric complaints and osteoporosis |
| HUT52382A (en) * | 1988-03-14 | 1990-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case |
| GB8813353D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| ZA901847B (en) * | 1989-03-10 | 1991-10-30 | Endorecherche Inc | Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases |
| US5043331A (en) * | 1989-06-15 | 1991-08-27 | Orion-Yhtyma Oy | Treatment of postmenopausal disorders |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| IL107343A (en) * | 1992-11-02 | 2003-10-31 | Wyeth Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING BLOOD LIPID LEVEL, COMPRISING, 17alpha-DIHYDROEQUILENIN |
| ZA94715B (en) * | 1993-02-08 | 1994-10-24 | Akzo Nv | Steroids for treating menopausal complaints |
| US5710144A (en) * | 1993-02-08 | 1998-01-20 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
| US6037339A (en) * | 1993-02-08 | 2000-03-14 | Akzo Nobel N.V. | C-11 substituted steroids for treating menopausal complaints |
| DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| DE19510861A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| FR2737411B1 (fr) * | 1995-08-01 | 1997-10-17 | Theramex | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| US5807586A (en) * | 1996-07-30 | 1998-09-15 | Energetics, Inc. | Method of dietary supplementation |
| US6040333A (en) * | 1996-07-30 | 2000-03-21 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
| US5654011A (en) * | 1996-07-30 | 1997-08-05 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| AU4957999A (en) * | 1998-07-17 | 2000-02-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Subcutaneous medroxyprogesterone acetate for contraception |
| US6165504A (en) * | 1998-09-23 | 2000-12-26 | Barr Laboratories, Inc. | Methods for treating hot flashes and improving the quality of life of castrated prostatic cancer patients |
| EP1052980A1 (en) * | 1998-10-09 | 2000-11-22 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Subcutaneous medroxyprogesterone acetate for treatment of menopause and endometriosis |
| US6613758B1 (en) | 1999-04-02 | 2003-09-02 | Barr Laboratories, Inc. | Method for treating osteoporosis in castrated prostatic cancer patients |
| US6703367B1 (en) | 1999-04-27 | 2004-03-09 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| WO2001030356A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US7025979B2 (en) | 2000-02-15 | 2006-04-11 | Schering Ag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
| US6660726B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
| US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
| US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
| US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US20020151530A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-10-17 | Leonard Thomas W. | Method of treating hormonal deficiencies in women undergoing estrogen replacement therapy |
| DE10100911A1 (de) * | 2001-01-11 | 2002-08-01 | Schering Ag | Verfahren zur Hormonersatztherapie und dessen Darreichungsform |
| US20060142257A1 (en) * | 2001-01-19 | 2006-06-29 | Eberhard Nieschlag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
| MXPA03008367A (es) * | 2001-03-16 | 2004-11-12 | Wyeth Corp | Terapia de reemplazamiento de hormonas. |
| BR0208165A (pt) * | 2001-03-16 | 2004-03-30 | Wyeth Corp | Composições farmacêuticas e seus usos na terapia de reposição de estrogênio |
| WO2008150547A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | The Regents Of The University Of California | Pregnancy hormone combination for treatment of autoimmune diseases |
| FR2823976A1 (fr) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Theramex | Nouvelle composition hormonale et son utilisation |
| US20130203722A1 (en) | 2006-09-26 | 2013-08-08 | Rhonda R. Voskuhl | Estriol therapy for autoimmune and neurodegenerative disease and disorders |
| EP1390038A2 (en) | 2001-05-16 | 2004-02-25 | Endeavor Pharmaceuticals | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
| JP2004521951A (ja) * | 2001-07-13 | 2004-07-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Ｈｒｔのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ |
| WO2003018026A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
| CN100581550C (zh) * | 2001-12-05 | 2010-01-20 | 杜拉美德药物有限公司 | 预防怀孕和减少经期前症状的口服避孕药 |
| US20030191096A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Leonard Thomas W. | Method of hormonal therapy |
| EP1494679A4 (en) * | 2002-04-03 | 2009-10-28 | Barr Lab Inc | STEP-BY-STEP ESTROGENTHERAPY |
| TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| TW200404551A (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
| AU2003264203A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Robert Casper | Estrogen replacement regimen |
| EP1462106A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions and kits comprising 17-beta-estradiol and a progesteron for the treatment of gynecological disorders |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| MXPA05010871A (es) * | 2003-04-11 | 2005-11-25 | Barr Lab Inc | Metodos para administrar estrogenos y progestinas. |
| EP1624848A4 (en) * | 2003-05-02 | 2009-02-25 | Duramed Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR HORMONY TREATMENT WITH CONTRAZEPTVA SCHEMATES WITH EXTENDED CYCLE |
| CN101001631B (zh) * | 2003-07-16 | 2014-08-06 | 特卫华妇女健康有限公司 | 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法 |
| PL1670440T3 (pl) * | 2003-09-29 | 2014-11-28 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Preparaty HRT |
| WO2005030176A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Novo Nordisk Femcare Ag | Improved stability of progestogen formulations |
| CA2566811A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-15 | Wyeth | Compositions and methods for treatment of premenstrual dysphoric disorder |
| DE102004026669A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE102004026679A1 (de) | 2004-05-28 | 2005-12-15 | Grünenthal GmbH | Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
| WO2007076144A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| PE20081895A1 (es) * | 2007-03-26 | 2009-01-26 | Theramex | Regimen anticonceptivo oral |
| CN102985070A (zh) | 2010-04-15 | 2013-03-20 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 用于hrt的极低剂量的固体口服剂型 |
| US8633178B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| WO2015168002A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | The Regents Of The University Of California | Pharmaceutical packaging for estriol therapy |
| US10799512B2 (en) | 2014-04-28 | 2020-10-13 | The Regents Of The University Of California | Estrogen combination for treatment of multiple sclerosis |
| EP3145489A1 (en) | 2014-05-22 | 2017-03-29 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3188735A4 (en) | 2014-09-02 | 2018-01-24 | The Regents of the University of California | Estrogen therapy for brain gray matter atrophy and associated disability |
| ES2957543T3 (es) | 2014-09-29 | 2024-01-22 | Univ California | Composiciones y métodos para mantener la función cognitiva |
| WO2016160832A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | The Regents Of The University Of California | Methods of monitoring estriol therapy |
| DK3701944T3 (da) | 2015-06-18 | 2022-03-14 | Estetra Srl | Oro-dispergerbar doseringsenhed indeholdende en estetrolkomponent |
| CR20180042A (es) | 2015-06-18 | 2018-05-03 | Mithra Pharmaceuticals S A | Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| KR102712911B1 (ko) | 2016-08-05 | 2024-10-04 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| CN111989105B (zh) | 2018-04-19 | 2024-07-19 | 埃斯特拉私人有限责任公司 | 化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途 |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| US12138270B2 (en) | 2021-09-07 | 2024-11-12 | Millicent Pharma Limited | Contraceptive regimen including reduced level of estrogen |
| USD1098920S1 (en) * | 2023-10-19 | 2025-10-21 | Pepsico, Inc. | Bottle |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639600A (en) * | 1969-08-28 | 1972-02-01 | Upjohn Co | Process of establishing cyclicity in a human female |
| US3733407A (en) * | 1971-08-25 | 1973-05-15 | Syntex Corp | Menopause treatment |
| US3836651A (en) * | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
| DE2365103C3 (de) * | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| US4018919A (en) * | 1975-07-16 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Sequential contraceptive method using two types of progestational agents |
| DE2645307A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-06 | Schering Ag | Neue mittel und neue methoden zur behandlung klimakterischer ausfallerscheinungen |
| GB1578340A (en) * | 1977-11-15 | 1980-11-05 | Normalair Garrett Ltd | Mechanical hands eg for diving apparatus |
| US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
-
1984
- 1984-07-27 US US06/635,236 patent/US4826831A/en not_active Ceased
- 1984-07-31 IL IL72556A patent/IL72556A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-31 NZ NZ209066A patent/NZ209066A/en unknown
- 1984-07-31 CA CA000460073A patent/CA1240927A/en not_active Expired
- 1984-08-02 DE DE10199001C patent/DE10199001I2/de active Active
- 1984-08-02 DE DE10199010C patent/DE10199010I2/de active Active
- 1984-08-02 AT AT84305260T patent/ATE147987T1/de active
- 1984-08-02 DE DE10075037C patent/DE10075037I2/de active Active
- 1984-08-02 EP EP84305260A patent/EP0136011B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-02 DE DE1997175086 patent/DE19775086I2/de active Active
- 1984-08-02 DE DE3486442T patent/DE3486442T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-03 PH PH31063A patent/PH24052A/en unknown
- 1984-08-03 DK DK198403770A patent/DK165390C/da active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203720A patent/MX9203720A/es active IP Right Grant
-
1995
- 1995-10-13 US US08/542,941 patent/USRE36247E/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-21 LU LU90107C patent/LU90107I2/fr unknown
- 1997-07-22 NL NL970026C patent/NL970026I1/nl unknown
- 1997-10-22 NL NL970037C patent/NL970037I2/nl unknown
-
1998
- 1998-11-20 NL NL980038C patent/NL980038I2/nl unknown
-
1999
- 1999-01-27 LU LU90343C patent/LU90343I2/fr unknown
-
2000
- 2000-10-23 NL NL300022C patent/NL300022I2/nl unknown
- 2000-12-13 LU LU90697C patent/LU90697I2/fr unknown
- 2000-12-13 LU LU90696C patent/LU90696I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-04 NL NL300033C patent/NL300033I2/nl unknown
-
2004
- 2004-03-04 DK DK200400365A patent/DK175317B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-07-30 LU LU91096C patent/LU91096I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165390C (da) | Anvendelse af et progestogen og et østrogen til fremstllling af et terapeutisk produkt til hormonbehandling af postmenopausale lidelser hos kvinder samt et sådant terapeutisk produkt | |
| DK174724B1 (da) | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet | |
| US5382573A (en) | Hormone preparation and method | |
| US5108995A (en) | Hormone preparation and method | |
| JP2852985B2 (ja) | ホルモン性避妊のための排卵抑制剤 | |
| CN101001631B (zh) | 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法 | |
| KR0170764B1 (ko) | 피임제 패키지 | |
| US5256421A (en) | Hormone preparation and method | |
| US3836651A (en) | Novel oral contraceptive combination | |
| BG100671A (bg) | Средство и метод за хормонална контрацепция и/или лечение на акне | |
| CZ296387B6 (cs) | Antikoncepcní prípravek | |
| MXPA04002771A (es) | Preparacion combinada de estrogeno-gestageno y su uso. | |
| JPH0635388B2 (ja) | 周閉経期、閉経期および閉経期後の障害をホルモン的に治療する医薬品組成物 | |
| JP2010523512A (ja) | 新規ドロスピレノン／１７β−エストラジオール投与計画、組み合わせ医薬、およびこの投与計画を行なうためのキット | |
| JP2005530791A (ja) | 結合型エストロゲンとトリメゲストンの組み合わせを用いたホルモン補充療法 | |
| JP2005530790A (ja) | 閉経後の障害を治療するためのトリメゲストンおよびエストロゲン | |
| DK174181B1 (da) | Farmaceutisk præparat til hormonbehandling | |
| IE84449B1 (en) | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2004 00013 Filing date: 20040519 Expiry date: 20090803 Spc suppl protection certif: CA 2004 00017 Filing date: 20040519 Expiry date: 20090803 Spc suppl protection certif: CA 2004 00015 Filing date: 20040519 Expiry date: 20090803 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2004 00014 Filing date: 20040519 Expiry date: 20090803 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Spc suppl protection certif: CA 2004 00016 Filing date: 20040519 Expiry date: 20090803 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOL-HEMIHYDRAT,DYDROGESTERON Spc suppl protection certif: CA 2004 00014 Filing date: 20040519 Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOLVALERAT,MEDROXYPROGESTERONACETAT Spc suppl protection certif: CA 2004 00015 Filing date: 20040519 Free format text: PRODUCT NAME: ESTRADIOL,MEDROXYPROGESTERONACETAT Spc suppl protection certif: CA 2004 00016 Filing date: 20040519 |
|
| CTFW | Supplementary protection certificate (spc) withdrawn, refused or deemed withdrawn |
Free format text: PRODUCT NAME: NORETHISTERONACETAT,ETHINYLESTRADIOL Spc suppl protection certif: CA 2004 00013 Filing date: 20040519 |