DK165695B - 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol - Google Patents
26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol Download PDFInfo
- Publication number
- DK165695B DK165695B DK554084A DK554084A DK165695B DK 165695 B DK165695 B DK 165695B DK 554084 A DK554084 A DK 554084A DK 554084 A DK554084 A DK 554084A DK 165695 B DK165695 B DK 165695B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vitamin
- hexafluoro
- calcium
- compound
- acoet
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 21
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 21
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 17
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 17
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 17
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 17
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 8
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 8
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQSDJSDSYOWRNN-OLSVQSNTSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-7,7,7-trifluoro-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)heptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)[C@@]1(C)CC2 LQSDJSDSYOWRNN-OLSVQSNTSA-N 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2-diol Chemical compound CCO.CC(O)CO YZSJUQIFYHUSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 1
- BPEQZNMKGFTMQE-LXHCYJFYSA-N (e,3r,6r)-6-[(1r,3as,4e,7ar)-4-[(2z)-2-[(5s)-5-hydroxy-2-methylidenecyclohexylidene]ethylidene]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-1-yl]-2,3-dimethylhept-4-ene-2,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@@](C)(O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C BPEQZNMKGFTMQE-LXHCYJFYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N dihydrotachysterol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CC[C@@H]1C ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006078 pseudohypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003702 vitamin D1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 165695B
Den foreliggende opfindelse angår 26,26,26,27,27,27-hexafluor-l*, 25-dihydroxycholesterol, der er et hidtil ukendt mellemprodukt til fremstillingen af derivater af vitamin D3·
Vitamin er et velkendt middel til kontrol af calcium-5 og phosphorhomeostase. Hos normale dyr eller mennesker er det kendt, at denne forbindelse stimulerer tarmcalcium-transporten og knoglecalciummobiliseringen og er i stand til at forhindre rakitis.
Det er også velkendt, at for at være virksom skal vitamin D^ omdannes in vivo til de hydroxylerede former heraf.
10 F.eks. hydroxyleres vitaminet først i leveren under dan nelse af 25-hydroxy vitamin D^ og hydroxyleres yderligere i nyrerne til frembringelse af la,25-dihydroxy vitamin eller 24,25-dihydroxy vitamin D^. Den-la-hydroxylerede form af vitaminet antages sædvanligvis at vsre den fysio-15 logisk aktive eller hormonale form af vitaminet og at være ansvarlig for, hvad der betegnes som forbindelsernes vitamin D-lignende virkning, som f.eks. evnen til at forøge tarmabsorptionen af calcium og phosphat, mobilisere knoglemineral og tilbageholde calcium i nyrerne.
20 Efter at man har opdaget biologisk aktive nedbryd ningsprodukter af vitamin D, har der været stor interesse for at fremstille strukturelt analoge af disse nedbrydningsprodukter, fordi sådanne forbindelser kan udgøre værdifulde terapeutiske midler til behandling af syg-25 domme, der stammer fra uregelmæssigheder inden for calciumstofskiftet. En hel række vitamin D-lignende forbindelser er blevet syntetiseret. Se f.eks. USA patentskrifterne nr. 3 741 996, der omhandler 1A-" hydroxycholecalciferol; nr. 3 907 843, der omhandler 30 lA-hydroxyergocalciferol; nr. 3 786 062, der omhandler 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; nr. 3 906 014, der omhandler 3-deoxy-l<k-hydroxycholecalciferol Q0 nr. 4 069 321, der omhandler fremstillingen af for-
DK 165695 B
2 skellige sidekædefluorerede vitamin D^-derivater og sidekædefluorerede dihydrotachysterolanaloge.
Et fluorderivat af den anerkendte hormonale form af vitaminet 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-(0Η)203, som er 5 af særlig interesse er 24,24-difluor-1,25-(OH )2D3, fordi forbindelsen er i besiddelse af mindst én lige så stor for ikke at sige større virkning end 1,25-(0H)2D^. (Se USA patentskrift nr. 4 201 881).
Af interesse er også 26,26,26,27,27,27-hexafluorderivatet 10 af 25-hydroxycholecalciferol (se USA patentskrift nr.
4 248 791), der udviser større vitamin D-lignende virkning end 25-hydroxycholecalciferol.
I dansk patentansøgning 1370/83 (stamansøgning til nærværende ansøgning) beskrives en fremgangsmåde til frem-15 stilling af et hidtil ukendt derivat- af vitamin D, der er i besiddelse af væsentlig større vitamin D-lignende virkning end den hormonale form af vitaminet, 1,25-(0H)2D3 målt som forbindelsens evne til at stimulere calciumtransporten i tarmen, til at mobilisere calcium fra knogler 20 (forøgelse af serumcalciumindholdet) og målt som forbindel sens antirakitiske virkning målt ved rottelinieforsøget.
Dette derivat er blevet identificeret som 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la,25-dihydroxycholecalciferol (26,26,26,27,27,27-F6-la,25-(0H)2D3).
25 Forbindelsens exceptionelt høje vitamin D-lignende virkning indicerer, at den let kan anvendes som en erstatning for vitamin D til forskellige allerede kendte formål og som et terapeutisk middel ved behandling af sygdomme som f.eks. hypoparathyroidisme, pseudohypoparathyroidisme, renal 30 osteodystrophi, osteoporosis og andre typer af knoglesyg domme forbundet med calcium- og phosphor-ubalance. Andre potentielle anvendelser kan være ved behandlingen af kælvningsfeber hos dyr, bensvaghed hos kalkuner, kyllinger og
DK 165695B
3 andet fjerkræ og som profylaktisk middel over for bensvagheder hos andre husdyr.
26,26,26,27,27,27-hexafluor-la,25-dihydroxycholecalciferol kan let syntetiseres således som angivet i følgende 5 skema og i beskrivelsen, idet man går ud fra udgangs materialet 26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxychole-sterol-3-THP-ether (USA patentskrift nr. 4 248 791) over den her omhandlede forbindelse 26,26,26,27,27,27-hexafluor-ΐα,25-dihydroxycholesterol. I den skematiske 10 gengivelse og i beskrivelsen er ens forbindelser iden tificeret med ens numre.
DK 165695B
L
mC υ-ύ:·3 γη ^ nn ^
Ckj—:xxr- THP ° HO r I - £ rn y^? 3 — i l^« I p-oA=- —"s kMs ΓΧ} ί> Y^Y W\/r3 cF-' l^fic i KoAc Ν/ν-Λ/'· Λ —> λ,ρ^Ρ-Υ ς6 n cd Υ" / / L "j[ ^ ^ flo Assort X C? /
DK 165695B
5 (1) hydrolyseredes med p-toluensulfonsyre til fremstilling af 3-olen (2), der oxideredes med dichlordicyanobenzo-quinon (DDQ). l,4,6-trien-3-onen (3) opnåedes i 53¾ udbytte. Behandling af trien-onen (3) med alkalisk hydrogen-5 peroxid gav 1,2-epoxidet (4) (97¾ udbytte), der reduceredes med metallisk lithium og ammoniumchlorid i flydende ammoniak-tetrahydrofuran til opnåelse af den omhandlede la,25-di-hydroxyforbindelse (5) (65¾). Efter acetylering behandledes triacetatet (6) med N-bromsuccinimid og herefter 10 med collidin, hvorved der opnåedes 5,7-dienen (7). 5,7-dienen bestråledes med en mellemtrykskviksølvslampe i benzen-EtOH efter fulgt af termisk isomerisering i benzen-EtOH, der kogte med tilbagesvaling til opnåelse af hexafluor-1,25-diacetoxy vitamin Dj (8), der herefter 15 hydrolyseredes til det tilsvarende hexafluor-1,25-di-hydroxy vitamin Dj (9).
Syntese af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-lct,25-dihydroxy-cholecalci ferol_ 26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxycholesterol (2) 20 THP-ethersn (1) syntetiseredes son beskrevet af Y.
Kobayashi, T. Taguchi, N. Kanuma, N. Ikekau/a og J.Oshida, J.C.5. Chem.Comm. 459 (1980). Efter behandling af (1) (354 mg) med p-toluensulfonsyre (10 mg) i en blanding af CH2C12 (15 ml) og MeOH (8 ml) ved stuetemperatur i 2 25 timer, tilsattes NaHCOj-opløsning til reaktionsblandingen, der ekstraheredes med CH^Cl^· Ekstrakten omkrystalliseredes med benzen-cyclohexan, hvorved der opnåedes 212 mg af (2) med et smeltepunkt 180 - 181 °C, MS m/e 510 (M+)j 495, 492, 477, 255 , 213; NMR ( ace t one-D6-D2 0) é» 0,71 (s, 18-Hj), 30 0,95 (d, J = 6 Hz, 21-Hj), 1,02 (s, 19-H ), 3,40 (IH, m, 3-H), 5,32 (IH, m,6-H).
DK 165695B
6
Analyse beregnet for ^27^40^6^21 C 63,51, H 7,90, F 22,33 Fundet: C 63,72, H 7,84, F 22,54 26,26,26,27,27,27-hexafluor-25-hydroxycholest-l,4,6-trien-3-on (3)_
En blanding af (2) (893 mg) og DDQ (2,2 g) i dioxan (50 ml) omrørtes 15 timer ved 80 - 90°C og opvarmedes herefter med 5 tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreredes bundfaldet, og filtratet fortyndedes med ether, der vaskedes først med 1 normal KOH og derefter med saltopløsning. Ekstrakten rensedes ved hjælp af silica-gelsøjlechromatografi (AcOEt-n-hexan, 1:20) til opnåelse 10 af 490 mg (55¾) af trienonen (3) med smeltepunkt 166 - 168°C (fra AcOEt-cyclohexan), MS m/e 504 (M+), 489, IR(KBr), 3180, 1650, 1595 cm-1, NMR(CDC13) &0,72 (s, 18-H3), 0,95 (d, J = 6 Hz,21-H3), 1,18 (s, 19-H3), 5,88 - 6,33 (4H, m, 2-,4-,6- og 7-H), 7,04 (IH, d, 3 = 10 Hz, 1-H).
Analyse beregnet for 6® 2l C 64,27, H 6,79, F 22,59 15 Fundet: C 64,17, H 6,81, F 22,34 26,26,26, 27,27,27-hexafluor-25-hydroxy-ldt, 2<k-epoxycholest--4,6-dien-3-on (4)____
Til en opløsning af 27 mg NaOH og 1 ml 30¾ H2O2 i afgasset MeOH (20 ml) sattes en THF-opløsning (10 ml) af 497 mg af trienonen (3), og herefter omrørtes reaktionsblandingen 20 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen for- tyndedes med saltopløsning og ekstraheredes med ether.
Etherekstrakten chromatograferedes på silicagelsøjle (AcOEt-n-hexan, 1:4) til opnåelse af 499 mg (97%) af epoxidet (4) med smeltepunktet 181 - 184 °C, (fra AcOEt-25 cyclohexan), MS m/e 520 (M'r), 505, 503, NMR (CDCl^) £
DK 165695B
7 0,70 (s, I8-H3), 0,95 (d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,00 (s, I9-H3), 3,45 (IH, ro, 2-H), 3,62 (IH, m, 2-H), 3,62 (IH, d, J = 6 Hz, 1-H), 4,10 (IH, s, OH), 5,62 (IH, bs, 4-H), 6,04 (2H, s, 6- og7-H).
26.26.26.27.27.27- hexafluor-la>25-dihydroxycholesterol (5) 5 Til en opløsning af 1,2 g lithium i 80 ml flydende ammoniak (destilleret over Na) sattes dråbevis i løbet af 1 time og under tøris-acetoneafkøling 443 mg af epoxidet (4) i THF (70 ml), og herefter omrørtes reaktionsblandingen med tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes 10 atter i tøris-acetonebad, og til blandingen sattes fast NH^Cl (12 g) i små portioner i løbet af 1 time, hvorefter der opvarmedes med tilbagesvaling i 3 timer. Efter gennembobling med argongas for at fjerne NH^ sattes vand til reaktions-blandingen, og denne ekstraheredes med AcOEt. Ekstrakten 15 chromatograferedes på silicagelsøjle. Fraktionen, der eluerede med n-hexan og AcOEt (1:2) gav 274 mg (65¾) af triolen (5) med smeltepunkt 201 - 202 °C, (fra CHCl^) MS beregnet for C^H^F^: 526,2879. Fundet: 526,2878.
NMR (CDCI3) og acetone-D^ 0,69 (s, 18-H ), 0,93 (d, J 20 =6 Hz, 21 — H ), 1,03 (s, 19-H3), 3,83 (IH, m, 1-H), 4,00 (IH, m, 3-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
26.26.26.27.27.27- hexafluor-lot., 25-dihydroxycholesterol- triacetat (6)_
En opløsning af 216 mg af triolen (5) og katalytiske mængder (ca. 20 mg) af 4-dimethylaminopyridin i eddikesyre (1,5 25 ml) og pyridin (3 ml) omrørtes 20 timer ved stuetemperatur. Herefter koncentreredes reaktionsblandingen i vakuum, og remansen chromatograferedes på silicagel (n-hexan-AcOEt, 10:1), hvorved der opnåedes 263 mg (98¾) af triacetatet (6), der tørredes ved 70 °C (5 mm Hg) i 20 timer. 6: glas, 30 MS m/e 592 (M+-Ac0H), 532 (M+-2AcOH), 517, 413, 253, NMR (CDClj) 60,66 (s, I8-H3), 0,94 (d, J = 6 Hz, 21-H), 1,10 (s, 19-H^), 2,03, 2,06 og 2,16 (9H, hvert s, acetyl), 4,98 (IH, m, 3-H), 5,06 (IH, m, 1-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
8
DK 165695B
26,26,26,27,27,27-hexaf luor-løC, 3j3, 25 triacetoxycholest-5,7-dien (7)_ N-bromsuccinimid (14 mg) sattes til en opløsning, der kogte med tilbagesvaling, bestående af 35 mg triacetat (6) i 2 ml CCl^, og reaktionsblandingen opvarmedes 5 yderligere med tilbagesvaling under en argonatmosfære.
Efter afkøling i et is-vandbad frafiltreredes det udfældede bundfald. Filtratet inddampedes til tørhed under 40 °C. Remanensen opløst i xylen (1 ml) sattes dråbevis til en opløsning, der kogte med tilbagesvaling, bestående af 10 xylen (1.,5 ml) og s-collidin (0,5 ml), og ti]bagesvali.ngen fortsattes 20 minutter under en argonatmosfære. Reaktionsblandingen ekstraheredes medAcOEt’, vaskedes med 2 normal HC1, mættet NaHCO-j, saltopløsning, og opløsningen tørredes over MgSO^. Efter opløsningsmidlet var fjernet, behandledes re-15 manensen med en katalytisk mængde pTsOH i acetone (10 ml) ved stuetemperatur i 16 timer under argon i mørke. Blandingen ekstraheredes med AcOEt', og ekstrakten vaskedes med mættet NaHCO-j og saltopløsning og tørredes herefter over MgSO^. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den rå 5’,7-20 dien, der rensedes ved præparativ TLC fremkaldt to gange med et opløsningsmiddel af ,n:-hexan-AcOEt (10:1). Båndet med RF-værdien 0,26 afskrabedes, og elueredes med AcOEt. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 8,8 mg (25?ί) af forbindelsen (7); UV(EtOH) Xmax, 294, 282, 272 nm.
25 26,26,26,27,27,27-hexafluor-ΐά, 25-dihydroxyvitamin triacetat (8)_
En opløsning af 5,7-dienen (7) (8,8 mg) i benzen (90 ml og EtOH (40 ml) bestråledes med en mellemtrykskviksølvslampe gennem et Vycor-filter i 2,5 minutter under argon og isafkøling. Herefter opvarmedes blandingen 1 time 30 under argon med tilbagesvaling. Afdampning af opløsnings midlet gav et råt vitamin D-derivat, der underkastedes præparativ TLC (fremkaldt to gange med hexan AcOEt (10:1)). Båndet med Rf-værdien 0,36 fjernedes og elueredes med AcOEt.
9
DK 165695 B
Fjernelse af opløsningsmidlet gav en ren forbindelse (8) (1,6 mg) (25»), UV (EtOH)X max 264,5, \ min 228 nm.
26.26.26.27.27.27- hexafluor-1 25^-dihydroxy vitamin Dj (9)
En opløsning af triacetat (8) (1,6 mg) i 5% KOH-MeOH (2 ml) og THF (2 ml) omrørtes under argon i mørke ved 5 stuetemperatur i 14 timer. Reaktionsblandingen syrnedes med 2 normal HC1 og ekstraheredes to gange med AcOEt. Ekstrakten vaskedes med mættet NaHCO^ og saltopløsning og tørredes over MgSQ^. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den rene forbindelse (9) (1,13 mg, 90?ό), der rensedes 10 ved HPLC. Forbindelse (9), UV (EtOH)Xmax 264,5 nm, \.min 228 nm, MS m/e 524 (M+), 506, 488, 473, 462, 383, 287, ' 269, 251, 152, 134.
26.26.26.27.27.27- Fg-la-, 25-(OH^D^-forbinde J sen kan eventuelt fås i krystallinsk form ved opløsning i et passende opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem som f.eks.
15 ether, ether-hexan, methanol-ether, ethylacetat-alkan, hvorefter opløsningsmidlet/opløsningsmidlerne fjernes ved afdampning eller på anden kendt måde.
Eventuelt kan 5,7-dienen (7) også hydrolyseres således som beskrevet foran eller ved andre milde basiske hydro-20 lysemetoder, der er velkendt inden for fagområdet, inden bestrålingen for at omdanne acetoxysubstituenterne til hydroxyl.
Biologisk aktivitet
Den biologiske aktivitet af 26,26,26,27,27,27-Fg- 1^,25 (0H)2^3 undersøgtes ved hjælp af passende in vivo forsøg hos rotter i sammenligning med den biologiske aktivitet 25 af 1,25-(0H)2D3·
Lige fravænnede hanrotter købt hos Holtzman Co., (Madison, WI) fodredes ad libitum med vand og enten en lav phosphor,
DK 165695B
10 høj calcium, vitamin D-manglende diæt (rakitogen diæt) således som beskrevet af Tanaka og DeLuca (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA (1974) 7_1> 1040, eller en lav calcium, tilstrækkeligt phosphor, vitamin D-manglende diæt, som 5 beskrevet af Suda et al., (J. Nutrition (1970) 100, 1049) i tre uger.
Rotterne, der var fodret med den rakitogene diæt i 3 uger, opdeltes i 5 grupper med 5-6 rotter i hver og indgaves enten 3,25 pmol eller 13 pmol af enten 26,26, 26,27,27,27-F6-l,25-(0H)2D3 eller 1,25-(0H)2D3 opløst 10 i 0,1 ml af en blanding af propylenglycol-ethanol (95:5) subcutant dagligt i 7 dage. Rotterne i kontrolgruppen fik 0,1 ml propylenglycol-ethanolbærestof på samme måde. 24 timer efter sidste dosis aflivedes rotterne ved decapitation,blodet opsamledes for at måle 15 koncentrationen af uorganisk phosphor i serum, deres duodena fjernedes for at måle tarmcalciumtransportakti-viteten og deres spoleben og albueben fjernedes for at måle den antirakitiske virkning som beskrevet nedenfor.
Tarmcalciumtransportvirkning som respons på de to ind-20 givne forbindelser måltes således som beskrevet af
Martin og DeLuca (Am.J. Physiol. (1969) 216, 1351). Resultaterne er angivet i tabel 1, første kolonne.
Blodet centrifugeredes umiddelbart til opnåelse af serum-10% trichloreddikesyre sattes til serummet, og den 25 supernatante væske fjernedes efter centrifugering og analyseredes således som beskrevet af P.S. Chen et al., (Anal. Chem. (1956) 28^, 1756). Resultaterne er angivet i tabel 1, anden kolonne.
Spoleben og albueben fra rotterne fjernedes, spaltedes på langs og farvedes med 1,5% sølvnitratopløsning. Be-30 dømmelsen af den antirakitiske virkning udførtes som beskrevet i forbindelse med rottelinieforsøget angivet
DK 165695B
11 i U.S. Pharmacopoeia (15. udgave, Mack Publishing Co.,
Easton, PA). Resultaterne er angivet i tabel 1, tredje kolonne.
12
DK 165695 B
.Μ I
0 JsC
··-} >-»
-P -H
•H > s'·' -2C Li —i co j* ø - ti CD "C i—i •Η -P 0 i -P -P -C —i +i
C -H C
CO JsC 0 I fA
CD ' ·» O Li O O UM C i—i O ·Η Oi jl« •pc Ai S C -ri 3 «: c u 03
CD
r—N
•P Li rp o ε
ti JZ
O 0-0 x: cd o CL O <—1 ø .c \ O CL O CO XJQ-OG3 X Ξ Ά C^J i—I <1" I—i I Ό 23 CL fA V '—·· ·- *\ ·» *· ' ©a la ;>a /—i i—i
Q CD O OOOO XI CM 03 O ø O
IC CM ·— £ O O O
CD r-' C 3+1 +1 +! +1 +! CO ~ CO - CO
•HX COti ti O ti O ti O
CO O ø I'' <* o u-\ —i c- Y (i- y L.
CO ^ t 111 “ »,·»·.». r
O I O >—I CM CM fA CO CL CO Q. O X
ti ΙΛ 33 -P
O CO
i—i D
i—I —' «J O— —i
lp 0 Li CO
03 03 -PØ
< C Ή ti O
I— 03 ι-l O O
C 03 CL 3 -P -P
O CD E C C
'P ΓΑ C CO CO
-P O CO CD 03 -V _ii 0 CM Li CJ oi5 -P .r-l P -P "V. 0 O Ci_Ci_
-P«i- E -f * -Q O “O 0 r- ·Ρ *P
CO 3 0 fA —) —i CA —f O C C
03 ^ •PØ·' * r. ♦. ·- *> H O O
031 0300 Ή Γ-i O CS! ! X O "Ό ·Ρ 0 -P
C iA —i t, I O CD CO
O N C003+I +1+I+C+I·! CO •'CO CO
-3£ 0) CD ti O ti 03 ti 03 fH E ' ΙΛ CD V0 —I M3 L_ . . L_ L_
•ri I LiCD* · Λ · r ^ JC -3C
M3 COCJfA 03 A A ON 0 CL X ·Ρ 03 ·Ρ -p 03 Ll. I— Ή
CD I C
>H Γ" 03 03 CM ε O' 0
Q A- r-N C
Li CM σ c O - CO 0
Ct- Α* Ό CT! CM 0 \ <* *v "0 I i ΟΧ M3 CJ> O LA LA ø
P CM C ε CM CM
o *> ε c. ·> ~ 0
CL M3 51 w fA ΙΑ IA fA CO
0 CM r-i r-i .—| C ø
0 \0 -Cl- -O
Li CM 0 .p -P I ΓΛ fA > EL- 0 M3 C3 Ω 0 L_ 300 Ll. CM CM C 0 •H —) I I —v .—· 0 X) 0300 νΟΓ^ΧΧ JbC ti —IC 33 1—t CM CM O O -P i—I ø 0 ·Ρ CØ·'» — '—· L-ø 0
ØC -P J* M3 Γ' 1 I j -P C
ε ^C X —! CM CM -A _A C 0 0
Liti Li X - ~ CM CM D L 4->
0 ·Ρ o ø \0 Α» ·> ·» »ri o LO
I— > Lu > N N r-; —1 LO L— *
DK 165695B
13
Rotter, der var fodret med den lave calcium (0,02% Ca), tilstrskkeligt phosphor, vitamin D-manglende diæt i 3 uger opdeltes i 6 grupper med 5-6 rotter i hver, og indgaves henholdsvis 65 pmol af enten 26,26,26,27,27,27-5 Fg-l,25-(0H)2D-5 eller 1,25-(0H)2Dj opløst i 0,05 ral 95% ethanol intrajugulart enten 24 eller 72 timer inden aflivning. Rotterne i kontrolgruppen indgaves ethanolbære-stoffet på samme måder.Rotterne aflivedes ved decapitation, og blodet opsamledes. Der centrifugeredes till opnåelse 10 af serummet. 0,1 ml serum blandedes med 1,9 ml 0,1% lan-thanumchloridopløsning, og calciumkoncentrationen måltes med et atomabsorptionsspektrofotometer (Perkin-Elmer model 214). Da bidraget af calcium fra føden er uendeli.g ringe, afspejler forøgelsen af serumcalciumkoncentra-15 tionen som respons på 26,26,26,27,27,27-F^-l,25-OH) 2D^ eller 1,25-(0H)2D^ forbindelsens evne til at mobilisere knoglecalcium. Resultaterne er angivet i tabel 2.
14
DK 165695B
TABEL 2
Forøgelse i serumcalciumkoncentrationen som respons på en enkelt dosis på 65 pmol 26,26,26,27,27,27-F -1,25-
O
(0H)2D3 eller 1,25-(0H)2D3 indgivet 24 eller 72 timer inden aflivningen af rotterne på en lavcalciumdiæt
Forbindelse serumcalciumkoncentration _(mq/100 ml)_ _24_t_72 t_ 5 ethanol 5,7 - 0,l*a 3,7 - 0,la 26.26.26.27.27.27- F6-1,25-(0H)2D3 5,3 - 0,3b 4,4 * 0,2b
1,25-(0H)2D3 4,4 ± 0,2C 3,9 - 0,2C
Signifikans af forskel a fra b&c a fra c p 0,001 ikke signi fikant b fra c a fra b p 0,001 p 0,001 b fra c p 0,005 *Standardafgivelse på gennemsnittet
10 Af ovennævnte data kan konkluderes, at i de vitamin D
responsive systemer hos vitamin D-manglende dyr udviser 26.26.26.27.27.27- Fg-l,25-(0H)2D3 en virkning, der er mindst 10 gange større end virkningen af den hormonale vitaminform 1,25-(0H)2D3 og må derfor betragtes som det 15 hidtil mest biologisk aktive vitamin D-derivat.
Det fremstillede 26,26,26,27,27,27-F6-l,25-(OH)2D3 kan let administreres i sterile parenterale opløsninger ved injektion eller intravenøst eller via fordøjelseskanalen i form af perorale doser eller ved suppositorier. Doser 20 fra ca. 0,1 /ug til ca. 2,5 /ug pr. dag er effektive til
DK 165695 B
15 opnåelse af de fysiologiske calciumbalancerespons'er, der er beskrevet, og som er karakteristiske for den vitamin D-lignende virkning, idet vedligeholdelsesdoser er ca. 0,1 yug til 1,0^ug pr. dag.
Doseringsformerne af forbindelsen kan fremstilles ved kombi-5 nation af ikke toxiske acceptable bærestoffer med forbindelsen på sædvanlig måde. Disse bærestoffer kan enten være faste eller flydende som f.eks. majsstivelse, lactose, saccharose, jordnøddeolie, olivenolie, sesamolie og vand. Dersom der anvendes et fast bærestof, kan doseringsformen af de omhandlede 10 forbindelser være i form af kapsler, pulvere, dragéer eller sugetabletter. Dersom der anvendes et flydende bærestof kan doseringsformen være bløde gelatinekapsler eller sirupper eller flydende suspensioner, emulsioner eller opløsninger. Doseringsformen kan også indeholde hjalpestoffer som f.eks.
15 konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler eller emulgeringsmidler, opløsningsfremmere o.s.v. De kan også indeholde terapeutisk værdifulde forbindelser.
Naturligvis afhænger den anvendte dosis af den pågældende patient og af den særlige sygdomstilstand, der skal behandles, 20 og af de slutresultater, der ønskes opnået, så vel som af andre af fagmanden kendte faktorer.
Claims (1)
- DK 165695 B 26,26,26,27,27,27-hexaf luor-lc£j 25-dihydroxycho lester ol.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28679081 | 1981-07-27 | ||
| US06/286,790 US4358406A (en) | 1981-07-27 | 1981-07-27 | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| US8200909 | 1982-07-06 | ||
| PCT/US1982/000909 WO1983000335A1 (en) | 1981-07-27 | 1982-07-06 | 26,26,26,27,27,27-HEXAFLUORO-1'alpha',25-DIHYDROXYCHOLECALCIFEROL AND PROCESS FOR PREPARING SAME |
| DK137083A DK162282C (da) | 1981-07-27 | 1983-03-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholecalciferoler samt 26,26,26-27,27,27-hexafluor-1alfa,3beta,25-trihydroxycholest-5,7-dien til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK137083 | 1983-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK554084D0 DK554084D0 (da) | 1984-11-22 |
| DK554084A DK554084A (da) | 1984-11-22 |
| DK165695B true DK165695B (da) | 1993-01-04 |
| DK165695C DK165695C (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=23100174
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK137083A DK162282C (da) | 1981-07-27 | 1983-03-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholecalciferoler samt 26,26,26-27,27,27-hexafluor-1alfa,3beta,25-trihydroxycholest-5,7-dien til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK554084A DK165695C (da) | 1981-07-27 | 1984-11-22 | 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK137083A DK162282C (da) | 1981-07-27 | 1983-03-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholecalciferoler samt 26,26,26-27,27,27-hexafluor-1alfa,3beta,25-trihydroxycholest-5,7-dien til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4358406A (da) |
| JP (1) | JPS58501176A (da) |
| AU (2) | AU552210B2 (da) |
| BE (1) | BE893943A (da) |
| CH (2) | CH655307A5 (da) |
| DE (2) | DE3248900T1 (da) |
| DK (2) | DK162282C (da) |
| FR (1) | FR2510566B1 (da) |
| GB (2) | GB2102806B (da) |
| IE (2) | IE54369B1 (da) |
| IL (5) | IL66351A (da) |
| IT (1) | IT1157309B (da) |
| NL (1) | NL8220265A (da) |
| WO (1) | WO1983000335A1 (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634692A (en) * | 1981-08-28 | 1987-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol |
| US4411833A (en) * | 1982-05-26 | 1983-10-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol |
| US4448726A (en) * | 1983-05-11 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ring A- and triene-modified vitamin D compounds |
| US4613594A (en) * | 1984-11-16 | 1986-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated vitamin D3 compounds |
| ZA859138B (en) * | 1984-12-19 | 1986-08-27 | Hoffmann La Roche | Cholecalciferol derivatives |
| EP0205025A1 (en) * | 1985-05-27 | 1986-12-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and cell differentiation-inducing agents containing the same as an active ingredient |
| US4619920A (en) * | 1985-09-16 | 1986-10-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27-pentafluoro-1α-hydroxy-27-methoxyvitamin D3 |
| JPH0764804B2 (ja) * | 1986-04-25 | 1995-07-12 | 住友製薬株式会社 | 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体 |
| CA1314872C (en) | 1986-04-25 | 1993-03-23 | Toshio Nishizawa | Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same |
| US4853378A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| WO1990009179A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Treatment of tibial dyschondroplasia |
| US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| DE69233250T2 (de) * | 1991-05-06 | 2004-08-26 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Kombinationen aus calzium und vitamin d |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5726330A (en) * | 1992-10-16 | 1998-03-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Highly crystalline 22-oxavitamin D derivatives |
| AU6247194A (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1alpha,25-dihydroxycholecalcife rol for the treatment of calcium metabolism disorders |
| US5547947A (en) * | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US6080879A (en) * | 1998-05-19 | 2000-06-27 | Tetrionics, Inc. | Hexafluoro-vitamin synthesis and crystallization method, solvent and product |
| AU2008345082B2 (en) * | 2007-12-28 | 2014-03-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-23,23-difluoro-2-methylene-19-nor-bishomopregnacalciferol-vitamin D analogs |
| SG173119A1 (en) | 2009-01-27 | 2011-08-29 | Berg Biosystems Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| MX366076B (es) | 2009-08-14 | 2019-06-27 | Berg Llc | Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia. |
| HUE062616T2 (hu) * | 2011-09-08 | 2023-11-28 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásaik |
| FI3932932T3 (fi) | 2013-03-13 | 2025-10-15 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktiivisia steroideja ja niiden käyttömenetelmiä |
| SG10201709894RA (en) | 2013-05-29 | 2018-01-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| ES2536256B2 (es) | 2013-11-20 | 2016-02-01 | Universidade De Santiago De Compostela | Análogos de vitamina d con interés farmacéutico |
| PT3319611T (pt) | 2015-07-06 | 2021-04-22 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteróis e métodos de utilização dos mesmos |
| ES2921010T3 (es) | 2016-04-01 | 2022-08-16 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos |
| MA46351A (fr) | 2016-09-30 | 2021-06-02 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda |
| DK3529257T3 (da) | 2016-10-18 | 2023-08-07 | Sage Therapeutics Inc | Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CN111960938B (zh) * | 2020-08-20 | 2022-06-17 | 甘肃皓天医药科技有限责任公司 | 用于制备氟骨化醇的中间体的制备方法及其应用 |
| CN119285515B (zh) * | 2024-07-19 | 2026-06-30 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种氟骨化醇的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL45897A (en) * | 1974-10-22 | 1978-12-17 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of 1 hydroxy-provitamin d3 |
| US4199518A (en) * | 1978-03-30 | 1980-04-22 | Diamond Shamrock Corporation | 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones |
| PH16989A (en) * | 1978-11-07 | 1984-05-04 | Res Inst Medicine Chem | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| US4226788A (en) * | 1979-03-28 | 1980-10-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
-
1981
- 1981-07-27 US US06/286,790 patent/US4358406A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-06 DE DE823248900T patent/DE3248900T1/de active Granted
- 1982-07-06 AU AU87605/82A patent/AU552210B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 JP JP57502411A patent/JPS58501176A/ja active Granted
- 1982-07-06 CH CH1788/83A patent/CH655307A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 CH CH2891/85A patent/CH656134A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 DE DE3250034A patent/DE3250034C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-06 NL NL8220265A patent/NL8220265A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-06 WO PCT/US1982/000909 patent/WO1983000335A1/en not_active Ceased
- 1982-07-19 IL IL66351A patent/IL66351A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 IL IL76090A patent/IL76090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 IL IL76091A patent/IL76091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 IT IT22574/82A patent/IT1157309B/it active
- 1982-07-26 GB GB08221573A patent/GB2102806B/en not_active Expired
- 1982-07-26 FR FR8212994A patent/FR2510566B1/fr not_active Expired
- 1982-07-26 IE IE1797/82A patent/IE54369B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 BE BE0/208679A patent/BE893943A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 IE IE1226/89A patent/IE54370B1/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-25 DK DK137083A patent/DK162282C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 GB GB08311517A patent/GB2118556B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-11-22 DK DK554084A patent/DK165695C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-14 IL IL76091A patent/IL76091A0/xx unknown
- 1985-08-14 IL IL76090A patent/IL76090A0/xx unknown
-
1986
- 1986-07-25 AU AU60560/86A patent/AU586267B2/en not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884796B2 (en) | 1998-05-13 | 2005-04-26 | Novonordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| USRE39678E1 (en) * | 1998-05-13 | 2007-06-05 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162282B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholecalciferoler samt 26,26,26-27,27,27-hexafluor-1alfa,3beta,25-trihydroxycholest-5,7-dien til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US5552392A (en) | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds | |
| US4588716A (en) | Method for treating metabolic bone disease in mammals | |
| NL8920414A (nl) | Verbindingen met celdifferentiatieopwekkende werking. | |
| DE3590232C2 (de) | 1,24-Dihydroxy- 22-Vitamin D3-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Cholesterinderivate alsZwischenprodukte | |
| US4248791A (en) | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
| JPH02288829A (ja) | 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤 | |
| DE69325253T2 (de) | 1alpha,24(s)-dihydroxy vitamin d2, seine synthese und verwendung | |
| HUP9904333A2 (hu) | D-vitamin-analógok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US4196133A (en) | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol | |
| WO1981003023A1 (en) | 1 alpha-hydroxy-2 beta-fluorocholecalciferol | |
| AU587174B2 (en) | 1a, 25-dihydroxy-22z-dehydrovitamin d compound | |
| DE3590080C2 (da) | ||
| NZ207413A (en) | Steroid intermediates in the preparation of 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 | |
| JPH0737476B2 (ja) | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール | |
| JPH0813743B2 (ja) | ９，１０−セコプレグナトリエン誘導体を有効成分として含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |