ES2921010T3 - Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents

Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2921010T3
ES2921010T3 ES17776839T ES17776839T ES2921010T3 ES 2921010 T3 ES2921010 T3 ES 2921010T3 ES 17776839 T ES17776839 T ES 17776839T ES 17776839 T ES17776839 T ES 17776839T ES 2921010 T3 ES2921010 T3 ES 2921010T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
disorder
alkyl
mmol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17776839T
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Robichaud
Francesco Salituro
Gabriel Martinezbotella
Boyd Harrison
John Reid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sage Therapeutics Inc
Original Assignee
Sage Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sage Therapeutics Inc filed Critical Sage Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2921010T3 publication Critical patent/ES2921010T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Los compuestos se proporcionan de acuerdo con la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y las composiciones farmacéuticas de las mismas; en donde A, R1 y R5 están como se definen en este documento. Los compuestos de la presente invención se contemplan útiles para la prevención y el tratamiento de una variedad de afecciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 62/317.002 presentada el 1 de abril de 2016.
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento diferentes para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para la glicina y los agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, en el que participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligandos que admiten Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos de estos receptores pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (véase, por ejemplo, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318 a 10325). En cambio, los moduladores negativos de estos receptores pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, la depresión resistente al tratamiento).
Los oxisteroles son análogos del colesterol que son moduladores de la función del receptor NMDA. Se necesitan nuevos oxisteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas a la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en la presente memoria están dirigidos a este fin. Los documentos WO-A-2013/036835 y WO-A-2014/160441 desvelan un compuesto de oxisterol modulador del receptor NMDA que tiene un grupo ciclopropilo en la cadena lateral C17. Sumario de la invención
En la presente memoria se proporcionan nuevos oxisteroles útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, los trastornos mediados por el NMDA. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y procedimientos para su uso y tratamiento.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-B):
Figure imgf000002_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, - CH3 o -CH2CH3); R5 está ausente o es hidrógeno; Z es -C(RA)2-, -NRB-, -O-, o -S-; X es halógeno, alquilo C1-6, o -ORC; RA es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; RB es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)N(RD)2, o -S(O)2Rc ; Rc es hidrógeno o alquilo C1-6; cada RD es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; m es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3 n es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y = representa un enlace simple o doble, en el que cuando un = = es un enlace doble, el otro = es un enlace simple y R5 está ausente; en el que cada caso de un grupo alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (II-A), la Fórmula (II-B), o la Fórmula (II-C):
Figure imgf000003_0001
en el que el compuesto de la Fórmula (II-C) no es
Figure imgf000003_0002
En algunas realizaciones, p es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 1 y X es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es de la Fórmula (II-D), la Fórmula (II-E), o la Fórmula (II-F)
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
en el que el compuesto de la Fórmula (II-F) no es
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, el compuesto es de la Fórmula (II-G) o de la Fórmula (II-H)
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones, el compuesto es de la Fórmula (II-I) o de la Fórmula (II-J)
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R1 es -CH3, -CF3, o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, Z es -C(RA)2-, -O-, o -NRB-. O bien, Z es -CH2-. O bien, Z es O. O, Z es -NRB-, en el que -NRB- es -NH-, -N-(alquilo C1-C4)-, o -NC(O)-(alquilo C1-C4). En algunas realizaciones, RA es halógeno (por ejemplo, -F). En algunas realizaciones, Z es -CH2-, -CF2-, o -C(CH3)2-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000006_0001
En algunas realizaciones, Z es -O- o -NRB-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones, Z es -NH-, -NMe- o -NAc-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, Z es -CH2-. En algunas realizaciones, Z es -C(CH3)2-. En algunas realizaciones, Z es -CF2-. En algunas realizaciones, m es 1, n es 2, y Z es -O-. En algunas realizaciones, m es 2 y n es 2. En algunas realizaciones, m es 3 y n es 1. En algunas realizaciones, m es 3, n es 1, y Z es -O-. En algunas realizaciones, m es 2, n es 2, y Z es -O- o -NRB-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es una sal aceptable para uso farmacéutico de:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en la presente memoria, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria del intestino.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno de la alimentación, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo la depresión posparto), un trastorno bipolar, un trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), un trastorno del sueño (incluido el insomnio), un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), un trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de la esclerosis tuberosa), la esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, un dolor (incluido el dolor agudo y crónico), la encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), un trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tal como la enfermedad de Dravet), un accidente cerebrovascular, una lesión cerebral traumática, un trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición y tinnitus.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteróles.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir el Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), la Desmosterolosis, la Sitosterolemia, la Xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), los Síndromes de Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKD), la mutación del gen SC4MOL (Deficiencia de SMO), la Enfermedad de Niemann-Pick, los Trastornos de Autismo Asociados a la Fenilcetonuria, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno alimentario, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, la depresión posparto), un trastorno bipolar, un trastorno distímico, el suicidio, la esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), un trastorno del sueño (incluido el insomnio), un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), los trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemploShank3)), un trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de la esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, un dolor (incluido el dolor agudo y crónico), una encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), un trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tal como la enfermedad de Dravet), un accidente cerebrovascular, una lesión cerebral traumática, un trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición y tinnitus.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de los grupos funcionales específicos y los términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ta Ed., en el interior de la portada, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en ella. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los elementos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999 Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5ta edición, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2001 Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989 y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3ra edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, que incluyen mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral, la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferentes se pueden preparar por medio de síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981) Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977) Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros.
En una realización, un estereoisómero descrito en la presente memoria está enriquecido en la forma estereoisomérica representada para ese compuesto. Por ejemplo, el estereoisómero puede tener un exceso enantiomérico o diastereomérico de al menos un 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, “alquilo CW pretende abarcar alquilo Ci , C2,
Figure imgf000014_0001
a, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. También se debe entender que, cuando se describe en la presente memoria, cualquiera de las moléculas definidas a continuación puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas moléculas sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, como se establece a continuación. Salvo que se indique lo contrario, el término “sustituido” se debe definir como se indica a continuación.
Además, se debe entender que los términos “grupos” y “radicales” se pueden considerar intercambiables cuando se utilizan en la presente memoria. Los artículos “un” y “una” se pueden utilizar en la presente memoria para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un análogo” significa un análogo o más de un análogo.
El término “alifático” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, como se define en la presente memoria.
El término “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (“alquilo C1-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C1-6”, también denominado en la presente memoria “alquilo inferior”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C1-12”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C2-6”). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 son el metilo (C1), el etilo (C2), el n-propilo (C3), el isopropilo (C3), el n-butilo (C4), el terc-butilo (C4), el sec-butilo (C4), el isobutilo (C4), el n-pentilo (C5), el 3-pentanilo (C5), el amilo (C5), el neopentilo (C5), el 3-metil-2-butanilo (C5), el amilo terciario (C5) y el n-hexilo (C6). Otros ejemplos de grupos alquilos son el n-heptilo (C7), el n-octilo (Ce) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquilenos no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2-), pentilo (-CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares. Los grupos alquilenos sustituidos ejemplares, por ejemplo, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
El término “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a
20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y, opcionalmente, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) (“alquenilo C2-20”). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún triple enlace.
En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquenilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquenilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C2-4”).
En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C2”). Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en el 2-butenilo) o terminales (tal como en el 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen el etenilo (C2), el 1-propenilo (C3), el 2-propenilo (C3), el 1 -butenilo (C4), el 2-butenilo (C4), el butadienilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como el pentenilo (C5), el pentadienilo (C5), el hexenilo (Ca) y otros similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), el octenilo (C8), el octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sustituido.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2 , 3 o 4 enlaces triples carbonocarbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) (“alquinilo C2-20”). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene ningún doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C2-a”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo C2”). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tales como en el 2-butilo) o terminales (tales como en el 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butilo (C4), 2-butilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-a se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como el pentilo (C5), el hexinilo (Ca) y otros similares. Otros ejemplos de alquilos son el heptinilo (C7), el octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
El término “heteroalquilo”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, que además comprende 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena madre, en el que los uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono madre y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula madre, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 0 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C w ). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos (“heteroalquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos (“heteroalquilo C1-a”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo C 1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos (“heteroalquilo C2-a”). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente sin sustituir (un “heteroalquilo sin sustituir”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término '"arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) (por ejemplo, con a, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con a a 14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos (“arilo Ca-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono de anillo (“arilo Ca”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo (“arilo C10”; por ejemplo, naftilo tal como el 1-naftilo y el 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo (“arilo C14”; por ejemplo, antracilo). El término “arilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos de arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados del acetileno, el acenaftileno, el acefenantileno, el antraceno, el azuleno, el benceno, el criseno, el coroneno, el fluoranteno, el fluoreno, el hexaceno, el hexafeno, el hexaleno, el as-indaceno, el s-indaceno, el indano, el indeno, el naftaleno, el octaceno, el octafeno, el octaleno, el ovaleno, el penta-2,4-dieno, el pentaceno, el pentaleno, el pentafeno, el perileno, el fenaleno, el fenantreno, el piceno, el pleiadeno, el pirantreno, el rubiceno, el trifenileno y el trinaftaleno. Entre los grupos arílicos se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidro-naftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo Ca-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo Ca-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C i-C 8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
Figure imgf000016_0001
en los que uno de R5a y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R5a y R57 se selecciona cada uno de forma independiente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4 a 10 miembros alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58CO R59, NR58SO R59, NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CO N R58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R5a y R57 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. Ra0 y Ra1 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo Ca-C10, arilo Ca-C10 sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido.
El término “arilo fusionado” se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo de arilo o heteroarilo o con un anillo de carbociclilo o heterociclilo.
El término “aralquilo” es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 5 a 10 miembros (por ejemplo, que tienen a o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo permitido por la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heteroarilo” incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en estos casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1 a 4 proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5 a a miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5 a a miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a a miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a a miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a a miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada
1a
caso de un grupo heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el pirrolilo, el furanilo y el tiofenilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el imidazolilo, el pirazolilo, el oxazolilo, el isoxazolilo, el tiazolilo y el isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piridazinilo, el pirimidinilo y el pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinilo y el tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, el indolilo, el isoindolilo, el indazolilo, el bencotriazolilo, el benzotiofenilo, el isobenzotiofenilo, el benzofuranilo, el benzoisofuranilo, el bencimidazolilo, el benzoxazolilo, el benzisoxazolilo, el benzoxadiazolilo, el benztiazolilo, el benzisotiazolilo, el benztiadiazolilo, el indolizinilo y el purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes
Figure imgf000017_0001
en el que cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
El término “heteroaralquilo” es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término “carbociclilo” o “carbocíclico” se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-10 “) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 5 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-5”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C5-10”). Los grupos carbocílicos C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, el ciclopropilo (C3), el ciclopropenilo (C3), el ciclobutilo (C4), el ciclobutenilo (C4), el ciclopentilo (C5), el ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), el ciclohexenilo (C6), el ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbocílicos C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílicos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7), el cicloheptenilo (C7), el cicloheptadienilo (C7), el cicloheptatrienilo (C7), el ciclooctilo (C8), el ciclooctenilo (C8), el biciclo[2,2,1]heptanilo (C7), el biciclo[2,2,2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbocílicos C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbocílicos C3-8 antes mencionados, así como el ciclononilo (C9), el ciclononenilo (C9), el ciclodecilo (C10), el ciclodecenilo (C10), el octahidro-1H-indenilo (C9), el decahidronaftalenilo (C10), el espiro[4,5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o contiene un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro, tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. El término “carbocíclico” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, el “carbocidilo” es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-10”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo (“cicloalquilo C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo (“cicloalquilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en anillo (“cicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo (“cicloalquilo C5-6”). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilos C5-6 son el ciclopentilo (C5) y el ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-6 incluyen los grupos cicloalquilos C5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C3) y el ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-8 incluyen los grupos cicloalquilos C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
Los términos “heterociclilo” o “heterocíclico” se refieren a un radical de un sistema de anillos no aromáticos de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 3 a 10 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, de acuerdo con lo permitido por la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”), y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término “heterociclilo” también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio (“heterociclilo de 5 a 10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5 a 6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1a 3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1a 2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5 a 6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterocíclicos de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azetidinilo, el oxetanilo y el tietanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el tetrahidrofuranilo, el dihidrofuranilo, el tetrahidrotiofenilo, el dihidrotiofenilo, el pirrolidinilo, el dihidropirrolilo y la pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el dioxolanilo, el oxasulfuranilo, el disulfuranilo y la oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazolinilo, el oxadiazolinilo y el tiadiazolinilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el piperazinilo, el morfolinilo, el ditianilo, el dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, el azocanilo, el oxecanilo y el tiocanilo. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, el indolinilo, el isoindolinilo, el dihidrobenzofuranoilo, el dihidrobenzotienilo, el benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados en la presente memoria como anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Por grupo “heterociclilo que contiene nitrógeno” se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, la morfolina, la piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), la pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), la azetidina, la pirrolidona, la imidazolina, la imidazolidinona, la 2-pirazolina, la pirazolidina, la piperazina y las N-alquil piperazinas tales como la N-metil piperazina. Algunos ejemplos particulares son la azetidina, la piperidona y la piperazona.
El término “hetero” cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como el alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, el cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, el cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo, y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
El término “acilo” se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. El término “alcanoil” es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente del hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C1-C8, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi.
El término “alcoxi” se refiere al grupo -OR29 en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son el metoxi, el etoxi, el n-propoxi, el isopropoxi, el n-butoxi, el tert-butoxi, el sec-butoxi, el n-pentoxi, el n-hexoxi y el 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5 a 10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2- y arilo-S(O)2-. Los grupos “alcoxi sustituidos” ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y - O-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalquilo C1-C4 no sustituido. Algunos grupos “alcoxi sustituidos” ejemplares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
El término “amino” se refiere al radical -NH2.
El término “amino sustituido” se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 en el que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, en el que al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, ariloC6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), o -(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), siendo t un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los grupos “amino sustituidos” ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente puede estar sustituido por halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente puede estar sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término “amino sustituido” incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilaramino, alquilaramino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, como se definen a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos aminos monosustituidos como los disustituidos.
El término “carboxi” se refiere al radical -C(O)OH.
El término “ciano” se refiere al radical -CN.
El término “halo” o “halógeno” se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
El término “hidroxi” se refiere al radical -OH.
El término “nitro” se refiere al radical -NO2.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilos típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexilo-metilo, cicloheptilo-metilo, ciclooctilo-metilo, ciclopropiletilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctilo, y similares.
El término “heterociclilo” se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo heterociclilo. Los grupos heterocíclicos típicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
El término “tioketo” se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en la presente memoria, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo alquilo “sustituido” o “no sustituido”, alquenilo “sustituido” o “no sustituido”, alquinilo “sustituido” o “no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido” o grupo heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido”, ya sea precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que al sustituirlo da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación tal como por reordenación, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término “sustituido” se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones a fin de llegar a un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes del átomo de carbono ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(RbV X -, -N(ORcc)Rbb, - SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, - SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1.10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen por el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, o =NORcc;
cada instancia de Raa se selecciona, de forma independiente, entre alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14v y heteroarilo de 5 a 14 miembros o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada instancia de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo Ca-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada instancia de Rcc se selecciona, de forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a
14 miembros o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -S R ee, - S S R ee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -O CO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffC O 2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=N Rff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO 2N(Rff)2, -S O 2Ree, -S O 2ORee, -O SO 2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -O Si(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SR ee, -S C (=S )S R ee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo
C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a
10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes geminales Rdd se pueden unir para formar =O o =S;
cada instancia de Ree se selecciona, independientemente, entre alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de
5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg y
cada instancia de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C ^ ^ X -, -NH(alquilo C ^ ^ X -, -NH2(alquilo C1.6) X-, -N(Oalquilo C1.
6)(alquilo C1.6), -N(OH)(alquilo C1.6), -NH(OH), - SH, -Salquilo C1.6, -SS(alquilo C1.6), -C(=O)(alquilo C1.6), -CO2H, -CO2(alquilo C1.6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1.6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), - NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C ^ , -NHC(=O)NH(alquilo C1.6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C 1
6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1.6, -OSO2alquilo C1.6, -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1.6), -C(=S)Salquilo C1.6, -SC(=S)Salquilo C1.6, -P(=O)2(alquilo C1.6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg se pueden unir para formar =O o =S; en el que X' es un contraión.
Un “contraión” o “contraión aniónico” es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico a fin de mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3- ClO4-, OH’, H2PO4-, HSO4-, SO4-2 iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10 alcanfores, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos de acuerdo con lo permitido por la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuarterario. Los sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -O R aa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa,
-S O 2Raa, -C(=N Rbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=N Rcc)N(Rcc)2, - SO 2N(Rcc)2, -S O 2Rcc, -S O 2ORcc, -S O R aa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O )SRcc, -C (=S)SR cc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquino C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3 a 14 miembros o de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definió anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada de ninguna manera por el listado ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras definiciones
La frase “aceptable para uso farmacéutico” se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta
alérgica u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables para uso farmacéutico son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describe detalladamente las sales aceptables para uso farmacéutico en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1 a 19. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos aceptables para uso farmacéutico y no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica tal como el intercambio de iones. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m )^ Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un “sujeto” al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero tal como los primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Los términos “humano”, “paciente” y “sujeto” se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Como se utilizan en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, los términos “tratar”, “en tratamiento” y “tratamiento” contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto sufre la enfermedad, el trastorno o la afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección (“tratamiento terapéutico”), y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un sujeto comience a sufrir la enfermedad, el trastorno o la afección especificados (“tratamiento profiláctico”).
En general, la “cantidad efectiva” de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede variar en función de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad a tratar, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad efectiva abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una “cantidad eficaz para uso terapéutico” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término “cantidad eficaz para uso terapéutico” puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término “cantidad profilácticamente eficaz” puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Abreviaturas
AcCl: cloruro de acetilo; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; BHT: 2,6-di-t-butil-p-cresol (hidroxitolueno butilado); Boc: t-butoxicarbonilo; DCE: dicloroetano; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMP: periodinano de Dess-Martin; DMSO: dimetilsulfóxido; EtOAc: acetato de etilo; i-PrMgCl: Cloruro de isopropilmagnesio; MAD: metil aluminio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido); m-CPBA: ácido meta cloroperbenzoico; Me3SI: Yoduro de trimetilsulfonio; MTBE: metil tert-butil éter; Na2SO4: sulfato de sodio; n-BuLi: n-butil litio; PCC: clorocromato de piridinio; Pd(f-Bu3P)2: bis(tritert-butilfosfina)paladio(0); PE: éter de petróleo; py: piridina; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; t-BuOK: tertbutóxido de potasio; T B S C 1: tert-butil(cloro)dimetilsilano; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; Ts: ptoluenosulfonilo; (/'-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titanio.
Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención
Como se describe en general en la presente memoria, la presente invención proporciona nuevos oxisteroles útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, que incluyen, pero sin limitarse a, los trastornos mediados por NMDA.
Compuestos
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-B):
Figure imgf000023_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, - CH3 o -CH2CH3); R5 está ausente o es hidrógeno; Z es -C(RA)2-, -N R B-, -O-, o -S-; X es halógeno, alquilo C1-6, o -O R C; RA es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; RB es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)N(RD)2, o -S(O)2RC; RC es hidrógeno o alquilo C1-6; cada RD es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; m es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3 n es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y ^ representa un enlace simple o doble, en el que cuando un ^ es un enlace doble, el otro ^ es un enlace simple y R5 está ausente; en el que cada caso de un grupo alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (II-A), la Fórmula (II-B), o la Fórmula (II-C)
Figure imgf000023_0002
en el que el compuesto de la Fórmula (II-C) no es
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, p es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1. En algunas realizaciones, p es 1 y X es halógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es de la Fórmula (II-D), la Fórmula (II-E), o la Fórmula (II-F)
Figure imgf000024_0002
en el que el compuesto de la Fórmula (II-F) no es
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es de la Fórmula (II-I) o de la Fórmula (II-J)
Figure imgf000025_0002
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R1 es -CH3, -CF3, o -CH2CH3.
En algunas realizaciones, Z es -C(RA)2-, -O-, o -NRB-. O bien, Z es -CH2-. O, Z es O. O, Z es-NRB-, en el que NRB es -NH-, -N-(alquilo C1-C4)-, o -NC(O)-(alquilo C1-C4). En algunas realizaciones, RA es halógeno (por ejemplo, -F). En algunas realizaciones, Z es -CH2-, -CF2-, o -C(CH3)2-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000026_0002
En algunas realizaciones, Z es -O- o -NRB-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000026_0003
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000027_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, Z es -NH-, -NMe- o -NAc-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones, Z es -CH2-. En algunas realizaciones, Z es -C(CH3)2-. En algunas realizaciones, Z es -CF2-. En algunas realizaciones, m es 1, n es 2, y Z es -O-. En algunas realizaciones, m es 2 y n es 2. En algunas realizaciones, m es 3 y n es 1. En algunas realizaciones, m es 3, n es 1, y Z es -O-. En algunas realizaciones, m es 2, n es 2, y Z es -O- o -NRB-.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones, el compuesto es una sal aceptable para uso farmacéutico de:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable para uso farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J)).
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto como el descrito en la presente memoria (por ejemplo, la fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) o (II-J)), o a una composición farmacéutica del mismo para su uso como producto farmacéutico o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad eficaz para uso terapéutico. La cantidad del compuesto realmente administrado será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a ser tratada, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por una variedad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como bálsamos, como lociones o como parches, todos ellos para la administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término “formas farmacéuticas unitarias” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar un aglutinante tal como la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; un excipiente tal como el almidón o la lactosa, un agente desintegrador tal como el ácido algínico, el Primogel o el almidón de maíz; un lubricante tal como el estearato de magnesio; un deslizante tal como el dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como la sacarosa o la sacarina; o un agente aromatizante tal como la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de alrededor de 0,05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente/s activo/s, generalmente en una cantidad que oscila entre el 0,01 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso, y más preferentemente entre el 0,5 y el 15% en peso. Cuando se formulan en forma de pomada, los ingredientes activos se suelen combinar con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son muy conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación de la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico. Por lo tanto, la administración transdérmica se puede llevar a cabo mediante el uso de un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21ra edición, 2005, Editorial: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones aceptables para uso farmacéutico de un compuesto de la Fórmula (I). En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y y- que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las moléculas de azúcar enlazadas, que incluyen, pero no se limitan a, sustituciones metiladas, hidroxialquiladas, aciladas y sulfoalquiladas. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo U.S. 5.376.645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (de 10 a 50% en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición ácida aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la Fórmula (I). El ácido que se puede utilizar para preparar la sal aceptable para uso farmacéutico es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones aceptables para uso farmacológico tales como el clorhidrato, el hidroyoduro, el hidrobromuro, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que se pueden preparar de acuerdo con esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación ejemplar 1- Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240 a 270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción de peso aproximada de 1:1. La mezcla se introduce en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación ejemplar 3 - Líquido: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasarse por un tamiz de malla estadounidense Núm. 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, se puede añadir suficiente agua para obtener un volumen total de 5 mL.
Formulación ejemplar 4 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450 a 900 mg (de 150 a 300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 5 - Inyección: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulación ejemplar 6 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90 a 150 mg (de 30 a 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 7 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30 a 90 mg (de 10 a 30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 8 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3 a 30 mg (de 0,1 a 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150 a 240 mg (de 50 a 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 10 - Comprimidos: Un compuesto de la Fórmula (I-A), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se puede mezclar como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270 a 450 mg (de 90 a 150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección oscilan desde aproximadamente 0,1 mg/kg/hora hasta al menos 10 mg/kg/hora, todo ello durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles adecuados de estado estable. La dosis máxima total no se espera que exceda de unos 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, el régimen de tratamiento se suele extender a lo largo de muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Mediante el uso de estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 mg/kg del compuesto en la presente memoria proporcionado, con dosis preferentes que proporcionan cada una desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen con las dosis inyectables.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, típicamente bajo el consejo y la supervisión de un médico, en los niveles de dosis descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de desarrollar una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la misma o los que han sido identificados por medio de pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de desarrollar la enfermedad.
Indicaciones médicas
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, como se describe en la presente memoria, están generalmente diseñados para modular la función NMDA, y por lo tanto para actuar como oxisteroles para el tratamiento y la prevención de, por ejemplo, las afecciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, como se describe en la presente memoria, están generalmente diseñados para penetrar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, diseñados para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, como se utiliza en la presente memoria, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto como se describe en la presente memoria (por ejemplo, Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, puede actuar como un modulador alostérico negativo (NAM) de NMDA, e inhibir la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (11-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, puede actuar como moduladores alostéricos positivos (PAM) del NMDA, y potenciar la función del receptor NMDa . En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, modula la función del NMDA, pero no actúa como modulador alostérico negativo (NAM) o modulador alostérico positivo (PAM) del NMDA.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). En algunas realizaciones, el trastorno es desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). En algunas realizaciones, el trastorno es la deficiencia de mevalonato quinasa (MKD). En algunas realizaciones, el trastorno es una mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno está asociado a la fenilcetomuria.
Los trastornos ejemplares relacionados con la modulación del NMDA incluyen, pero no se limitan a, trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en la presente memoria.
Entre las afecciones del SNC relacionadas con la modulación del NMDA se incluyen, entre otras, los trastornos de adaptación, los trastornos de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada), los trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), los trastornos disociativos, los trastornos de la alimentación, los trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, la depresión posparto, el trastorno bipolar, el trastorno distímico, el suicidio), la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), los trastornos del sueño (incluido el insomnio), los trastornos relacionados con el abuso de sustancias, los trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), los trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3), los trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), la esclerosis múltiple, los trastornos de la síntesis de esteroles, el dolor (incluido el dolor agudo y crónico), los trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (CET)), los accidentes cerebrovasculares, las lesiones cerebrales traumáticas, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y tinnitus. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se utiliza para inducir la sedación o la anestesia. En ciertas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, es para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastornos del neurodesarrollo, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor, trastornos convulsivos, accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales traumáticas, trastornos del movimiento y trastornos de la visión, pérdida de audición y tinnitus.
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar como único agente activo o se pueden administrar en combinación con otros agentes. La administración combinada se puede llevar a cabo por medio de cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternada.
Enfermedades y trastornos
En la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos de tratamiento de un trastorno de la síntesis de esteroles. En la presente memoria se describen trastornos ejemplares. Los procedimientos incluyen la administración a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que sufre un trastorno de la síntesis de esteroles tales como la SLOS, de un compuesto modulador del receptor NMDA. En la presente memoria se describen compuestos ejemplares.
Trastornos de la síntesis de esteroles
En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar un trastorno de la síntesis de esteroles. El colesterol tiene una función esencial en el crecimiento y el desarrollo. Es un lípido de membrana y un precursor de numerosas moléculas que desempeñan importantes funciones en el crecimiento y la diferenciación celular, la glicosilación de proteínas y las vías de señalización. En la biosíntesis del colesterol interviene un número de enzimas e intermediarios. Los trastornos resultantes de la deficiencia de cualquiera de las enzimas que intervienen en la biosíntesis del colesterol conducen a la acumulación de productos intermedios y al desequilibrio de las biomoléculas, lo que da lugar a trastornos que incluyen malformaciones esqueléticas congénitas, rasgos faciales dismórficos, retraso psicomotor y retraso en el desarrollo. Un trastorno de la síntesis de esteroles o un síntoma de un trastorno de la síntesis de esteroles se puede tratar por medio de la administración a un sujeto que sufre un trastorno de la síntesis de esteroles de un compuesto descrito en la presente memoria, tal como un compuesto modulador del receptor NMDA como el descrito en la presente memoria. A continuación se describen otros trastornos.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (o SLOS, o deficiencia de 7-dehidrocolesterol reductasa). El SLOS es un error congénito de la síntesis del colesterol. Además de la microcefalia, la discapacidad intelectual de moderada a grave, la hipersensibilidad sensorial, los comportamientos estereotipados, los rasgos faciales dismórficos y la sindactilia del segundo/tercer dedo del pie, una característica de la enfermedad es la reducción de los niveles de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). La SLOS es una enfermedad genética autosómica recesiva que resulta de la deficiencia de la última enzima de la vía de síntesis del colesterol, y provoca niveles plasmáticos de colesterol bajos o normales y un aumento de los niveles de 7 y 8-dehidrocolesterol (DHC; 7DHC y 8DHC). Las terapias más comunes que se utilizan en la actualidad incluyen la administración de suplementos de colesterol en la dieta, el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (inhibidores de la HMG CoA reductasa, también conocidos como estatinas), y el tratamiento con agentes que aumentan la producción y/o la acumulación de colesterol; y para disminuir la acumulación de 7DHC y 8DHC, los precursores potencialmente tóxicos del colesterol.
Desmosterolosis
La desmosterolosis es una deficiencia de la desmosterol reductasa y tiene un fenotipo similar a la SLOS. En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar la desmosterolosis con los compuestos descritos en la presente memoria.
Sitosterolemia
La sitosterolemia es un raro trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en dos genes transportadores de casetes de unión a ATP (ABC) (ABCG5 y ABCG8). La sitosterolemia favorece la absorción de esteroles vegetales y colesterol en el intestino. Los pacientes suelen presentar xantomas tendinosos y tuberosos y enfermedad coronaria prematura. En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar la sitosterolemia con los compuestos descritos en la presente memoria.
Xantomatosis cerebrotendinosa (CTX)
En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar la xantomatosis cerebrotendinosa (también denominada colesterolosis cerebral, o síndrome de Van Bogaert-Scherer-Epstein) con los compuestos descritos en la presente memoria. La CTX puede estar causada por una mutación en el gen CYP27A1, que produce la enzima esterol 27-hidroxilasa. La esterol 27-hidroxilasa metaboliza el colesterol en ácidos biliares (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico) que son importantes en la absorción de las grasas en el intestino. La disfunción enzimática puede conducir a la acumulación de colesterol en los tejidos. La CTX se caracteriza por diarrea infantil, cataratas, xantomas tendinosos, reducción de la capacidad mental y movimientos anormales en los adultos.
Síndromes de deficiencia de mevalonato quinasa (MKD)
La deficiencia de mevalonato quinasa (también denominada aciduria mevalónica (una forma más grave de MKD), o síndrome de hiper IgD (HIDS, o hiperinmunoglobulinemia D) con síndrome de fiebre periódica (una forma más benigna de MKD)) provoca una acumulación de ácido mevalónico en la orina como resultado de una acitividad insuficiente de la mevalonato quinasa. La MKD puede dar lugar a un retraso en el desarrollo, hipotonía, anemia, hepatoesplenomegalia, rasgos dismórficos, retraso mental y, en general, retraso en el desarrollo. La aciduria mevalónica se caracteriza por un retraso en el desarrollo físico y mental, retraso en el crecimiento, episodios recurrentes de fiebre con vómitos y diarrea, aumento del tamaño del hígado, del bazo y de los ganglios linfáticos, microcefalia (tamaño pequeño de la cabeza), cataratas, bajo tono muscular, estatuto corto, rasgos faciales distintivos, ataxia y anemia. El HIDS se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre asociados a una inflamación de los ganglios linfáticos, dolor articular, problemas gastrointestinales y erupciones cutáneas. En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar la MKD con los compuestos descritos en la presente memoria.
Mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO)
La deficiencia del gen SC4MOL es un trastorno genético en la vía de biosíntesis del colesterol (por ejemplo, mutaciones en el gen SC4MOL que codifica una nueva esterol oxidasa). La deficiencia de SC4MOL se caracteriza por la acumulación de dimetil y monometil esteroles que se puede detectar en la sangre, en las escamas de la piel o en los fibroblastos primarios de la piel. En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para tratar la deficiencia de SMO con los compuestos descritos en la presente memoria.
Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad de almacenamiento lisosomal resultante de una mutación genética que afecta al metabolismo. La enfermedad de Niemann-Pick provoca una acumulación anormal de colesterol y otras sustancias grasas (lípidos) debido a la incapacidad del organismo para transportar dichas sustancias. La acumulación daña las zonas afectadas.
Autismo
En un aspecto, en la presente memoria se describen procedimientos para tratar el trastorno del espectro autista o el autismo. El trastorno del espectro autista (TEA) y el autismo hacen referencia a un grupo de trastornos complejos del desarrollo cerebral. El autismo se caracteriza típicamente por dificultades en la interacción social, por ejemplo, en la comunicación verbal y no verbal. Los comportamientos repetitivos también se observan a menudo en individuos con autismo. El autismo puede estar asociado con una discapacidad intelectual, dificultades de coordinación motriz y de atención y problemas de salud física, por ejemplo, trastornos del sueño y gastrointestinales. Las personas con autismo también se pueden destacar en habilidades visuales, música, matemáticas y arte. El autismo se puede referir al trastorno autista, al trastorno desintegrativo infantil, al trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS) y al síndrome de Asperger. El autismo también se refiere a las causas monogenéticas del autismo, tales como las sinaptopatías, por ejemplo, el síndrome de Rett, el síndrome del cromosoma X frágil o el síndrome de Angelman.
Trastornos asociados a la fenilcetonuria
En un aspecto, en la presente memoria se describen los compuestos de la invención para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados a la fenilcetonuria (por ejemplo, trastornos cognitivos) con los compuestos descritos en la presente memoria. La fenilcetonuria puede provocar hipoesterolemia y disminución del estado de la vitamina D. Se ha comprobado que los colesteroles totales y de baja densidad y la 25-hidroxivitamina D están disminuidos en los sujetos que padecen fenilcetonuria en comparación con los que no la padecen (Clin. Chim. Acta 2013; 416: 54 a 59. Se ha demostrado que el 24S-hidroxicolesterol y el 27S-hidroxicolesterol y el 7ahidroxicolesterol (por ejemplo, que representan la eliminación periférica y hepática del colesterol, respectivamente) están significativamente disminuidos en los sujetos que padecen fenilcetonuria, mientras que el 7p-hidroxicolesterol (por ejemplo, que refleja el estrés oxidativo) aumentó significativamente en los sujetos que padecen fenilcetonuria. Los cambios en los niveles de 24S-OHC y 7p-hidroxicolesterol se correlacionan con el nivel de fenilalanina, y los niveles de 27S-hidroxicolesterol se pueden correlacionar con el nivel de 25-hidroxivitamina D en sujetos que padecen fenilcetonuria.
Aplicaciones alternativas
En una realización alternativa, un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I), o (II-J)) puede comprender también una o más sustituciones isotópicas. En algunas realizaciones, el hidrógeno puede ser2H (D o deuterio), o 3H (T o tritio). En algunas realizaciones, el carbono puede ser13C o 14C. En algunas realizaciones, el oxígeno puede 18O. En algunas realizaciones, el nitrógeno puede ser15N. En otra realización, un compuesto puede comprender una o más sustituciones isotópicas en las que el sitio de sustitución isotópica está enriquecido con un isótopo particular. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente memoria puede comprender hidrógeno enriquecido como 2H o 3H, carbono enriquecido como 13C o 14C, oxígeno enriquecido como 18O, o nitrógeno enriquecido como 15N.
EJEMPLOS
A fin de que la invención descrita en la presente memoria se comprenda mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en la presente memoria y no se deben interpretar en modo alguno como una limitación de su alcance.
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante el uso de los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican las condiciones típicas o preferentes del proceso (es decir, las temperaturas de reacción, los tiempos, las relaciones molares de los reactivos, los disolventes, las presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar de acuerdo con los reactivos o el disolvente utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica por medio de una optimización rutinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección, así como su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991y las referencias citadas en la misma.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden aislar y purificar por medio de procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) la recristalización, la cromatografía en columna, la HPLC o la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). A continuación se presentan esquemas con detalles sobre la preparación de los esteroides neuroactivos representativos que se han enumerado en la presente memoria. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 L de agua, 24 g de NH4HCO3, 30 mL de NH3.H2O). Caudal: 25 mL/min. Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrilo Gradiente: 5%-95% B en 1,6 o 2 min. Caudal: 1,8 o 2 mL/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50mm, 3,5 pm a 45 °C.
Potenciación de NMDA
La potenciación de NMDA se evaluó mediante el uso de la pinza de parche de células enteras de mamíferos que expresaban receptores NMDA.
Pinza de parche de células enteras de mamíferos (Ionworks Barracuda (IWB)
Se utilizó la técnica de patch-clamp de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expresados en células de mamífero. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Las células HEK293 se transformaron con ADN de adenovirus 5 y se transfectaron con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables mediante el uso de genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) complementado con 10% de suero bovino fetal, 100pg/ml de penicilina G sódica, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 100pg/ml de Zeocin, 5pg/ml de blasticidina y 500pg/ml de G418.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pozos replicados/concentración). Todas las soluciones de prueba y de control contenían 0,3% de DMSO y 0,01% de Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de prueba se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos mediante el uso de un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se llevaron a cabo con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): 50 mM de CsCl, 90 mM de CsF, 2 mM de MgCh, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCI, 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de retención: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV.
Procedimiento de grabación:
a) El tampón extracelular se cargará en los pocillos de la placa PPC (11 j l por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar PPC.
b) La configuración de registro de células enteras se establecerá a través de la perforación de parches con las corrientes de membrana registradas por los amplificadores de pinza de parche a bordo.
c) Se llevarán a cabo dos grabaciones (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación - 5 min) y en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y el agonista (L-glutamato EC20 y glicina 30 jM ) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración del artículo de prueba: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 jL de solución concentrada 2X del artículo de prueba y, en segundo lugar, de 20 jL del artículo de prueba concentrado IX y del agonista a 10 jL/s (2 segundos de tiempo total de aplicación).
Procedimientos sintéticos
Ejemplo 1: Síntesis del intermedio A-6.
Figure imgf000039_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio A-1. A una suspensión de PPhaMeBr (2,13 kg, 5,97 mol) en THF (3000 mL) se añadió t-BuOK (688 g, 6,14 mol) a 20 °C. El color de la suspensión cambió a amarillo. Tras agitar a 50 °C durante 1 hora, se añadió Pregnenolona (630 g, 2,05 mol) a 50 °C y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 hs. Tras enfriar a 20 °C, la mezcla se trató con NH4O (10 % ac., 5 L) y heptano (3,5 L) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó y se concentró in vacuo para dar el material crudo como un aceite espeso, que se vertió en MTBE (10 L) con agitación vigorosa y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido blanquecino resultante se recolectó por filtración y se lavó con MTBE (3 L). El filtrado combinado se mezcló con MeOH (10 L) y se concentró a 6 L in vacuo. El sólido blanquecino resultante se recolectó por filtración, se lavó con MeOH (3 L) y se secó al aire para dar 700 g de sólido blanquecino húmedo. El filtrado combinado de MeOH se concentró in vacuo para dar un aceite espeso. El aceite se vertió en MTBE (3 L) con agitación vigorosa y la mezcla se dejó agitar durante 3 horas. El sólido blanco resultante se recolectó por filtración y se lavó con MTBE (1 L). El filtrado combinado se mezcló con MeOH (3 L) y se concentró a 1,5 L in vacuo. El sólido blanco resultante se recolectó por filtración, se lavó con MeOH (500 mL) y se secó al aire para dar 150 g de un sólido blanquecino húmedo. La partida anterior de 700 g y 150 g se combinó y se secó in vacuo para dar el intermedio A-1 (552 g, 88%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,40 a 5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60 a 3,50 (m, 1H), 2,36 a 2,18 (m, 2H), 2,08 a 1,96 (m, 2H), 1,92 a 1,78 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,73 a 1,48 (m, 9H), 1,38 a 1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00 a 0,91 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio A-2. A una solución del intermedio A-1 (184 g, 585 mmol) en DCM (2000 mL) se añadió DMP (496 g, 1,17 mol) a 25 °C en porciones, seguido por agua (42 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. Se añadió agua (1500 mL) y NaHCO3 (750 g) en porciones (se observó la evolución del gas). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lavó con DCM (500 mL). La capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con Na2S2O3 (1000 mL, saturado), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo a menos de 30 °C para dar el intermedio A-2 (250 g, crudo) como una goma amarilla clara. El crudo se utilizó en la siguiente etapa directamente sin más purificación ni análisis.
Etapa 3. Síntesis del intermedio A-3. A una solución de BHT (769 g, 3,49 mol) en tolueno (1500 mL) se añadió AlMe3 (870 mL, 2M en tolueno, 1,74 mol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución del intermedio A-2 (250 g de crudo, masa teórica: 182 g, 582 mmol) en tolueno (1000 mL). Tras agitar a -78 °C durante 1 hora, se añadió MeMgBr (580 mL, 3 M en éter, 1,74 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante otra 1 hora. La mezcla se apagó por medio del vertido en ácido cítrico (4000 mL, 20 % ac.) en porciones (se observó la evolución del gas). Se llevaron a cabo otras dos tandas y se combinaron. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 L). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 L, 10%), NaHCO3 (5 L, saturado ac.), salmuera (5 L, saturado), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE a EtOAc) para dar el intermedio A-3 (440 g, impuro, que contiene el intermedio A-1) como un sólido amarillo claro. A una solución del intermedio A-3 impuro (440 g) en DCM (6 L) se añadió DMAP (24,4 g) y AC2O (51 g). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 (1 L, saturado ac.) y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, se concentró in vacuo y el residuo se trituró con PE (2 L). El sólido se lavó con PE (3 * 500 mL) y se secó in vacuo para dar A-3 (262 g) como un sólido blanquecino. El filtrado combinado se concentró, se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc =50/1 a 8/1) y se trituró con PE (1 L) para dar A-3 (30 g). El rendimiento total de las dos etapas fue del 51%. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,35 a 5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48 a 2,37 (m, 1H), 2,08 a 1,94 (m, 3H), 1,92 a 1,85 (m, 1H), 1,82 a 1,33 (m, 14H), 1,29 a 1,08 (m, 7H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,93 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis del intermedio A-4. El intermedio A-3 (100 g, 304 mmol) se disolvió en 9-BBN (1,21 L, 0,5 M en THF, 608 mmol) a 0 °C bajo N2. La solución se calentó y agitó a 65 °C durante 1 hora y se volvió a enfriar a 10 °C para generar un precipitado blanquecino. Se añadieron gota a gota etanol (279 g, 6080 mmol) y NaOH acuoso (304 mL, 5 M, 1520 mmol) por debajo de 10 °C para dar una solución clara. Se añadió peróxido de hidrógeno (343 g, 30% en agua, 3040 mmol) gota a gota por debajo de 10 °C y la mezcla de reacción se calentó y agitó a 75 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 20 °C y el precipitado blanquecino resultante se recolectó por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (3 * 500 mL) y se secó in vacuo para dar un sólido blanquecino, que se trituró con etanol (1,5 L) a reflujo para dar el intermedio A-4 (92 g, 88%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,31 a 5,29 (m, 1H), 3,65 a 3,63 (m, 1H), 3,38 a 3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J= 12,4, 1H), 2,05 a 1,92 (m, 3H), 1,88 a 1,63 (m, 4H), 1,63 a 1,40 (m, 8 H), 1,40 a 0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis del intermedio A-5. A una solución del intermedio A-4 (124,5 g, 357 mmol) en cloroformo (1 L) y piridina (700 mL) se añadió TsCl (204 g, 1071 mmol) a 15 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 hs. La mezcla se concentró in vacuo para eliminar la mayor parte del cloroformo. La mezcla de piridina se vertió en agua (6 L) y el sólido blanquecino resultante se recolectó por filtración, y la torta del filtro se lavó con agua (6 * 1 L). El sólido blanquecino se disolvió en DCM (3,5 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar el intermedio A-5 (163 g, 92%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,29 a 5,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J= 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J= 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 1,99 a 1,91 (m, 3H), 1,77 a 1,39 (m, 11H), 1,26 a 0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis del intermedio A-6. A una solución del intermedio A-5 (163 g, 325 mmol) en DMF (1,7 L) se añadió KI (258 g, 1560 mmol) a 15 °C. La mezcla se calentó y se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se añadió bencenosulfinato de sodio (195 g, 975 mmol) y se continuó la agitación a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se combinó con otra partida de 83 g de intermedio A-5. La mezcla combinada se vertió en agua (20 L) para dar un sólido amarillo que se recolectó por filtración y se lavó con agua (3 * 2 L). La torta de filtración resultante se disolvió en DCM (5 L), se lavó con agua (2 * 1 L), salmuera (2 * 1 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo sólido de color amarillo, que se recristalizó a partir de tolueno (2,5 L) para dar el intermedio A-6 (150 g, 65%) como un sólido amarillo claro. El filtrado de recristalización se concentró in vacuo para dar el Intermedio A-6 crudo (30 g) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69 a 7,61 (m, 1H), 7,60 a 7,50 (m, 2H), 5,28 a 5,27 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17 a 2,03 (m, 1H), 2,02 a 1,87 (m, 3H), 1,81 a 1,65 (m, 3H), 1,60 a 1,32 (m, 8 H), 1,25 a 0,85 (m, 15H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 2,057 min en cromatografía de 3,0 min, 30-90 Ab , MS ESI calc. para C29H41O2S [M+H-H2O]+ 453, hallado 453.
Ejemplo 2: Síntesis del intermedio B-4.
Figure imgf000041_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio B-1. A una solución de BHT (191 g, 866 mmol) en tolueno (500 mL) se añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 216 mL, 433 mmol) a 10 °C y la solución se agitó durante 1 hora. A la mezcla se añadió una solución del intermedio A-2 (masa teórica: 44,6 g) en DCM (100 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió EtMgBr (141 mL, 426 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min. Se añadió ácido cítrico saturado (1 L). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (600 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 50:1 a 30:1) para dar el intermedio B a 1 (27 g, 55%) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,35 a 5,25 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40 a 2,30 (m, 1H), 2,10 a 1,60 (m, 14H), 1,50 a 0,75 (m, 17H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio B-2. Al 9-BBN (200 mL, 0,5 M en THF, 100 mL) se añadió el intermedio B a 1 (13 g, 37,9 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla se calentó y se agitó a 65 °C durante 2 horas y posteriormente se enfrió a 10 °C. Se añadió EtOH (46,5 g), seguido por NaOH acuoso (51 mL, 5 M) y H2O2 (57 g, 30% en agua) y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo para dar una solución (100 mL), que se extrajo con EtOAc (2 * 150 mL), se lavó con NH4Cl (2 * 300 mL) y salmuera (2 * 300 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 50:1 a 3:1) para dar el intermedio B-2 (9,86 g, 72%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,31 a 5,29 (m, 1H), 3,70 a 3,60 (m, 1H), 3,40 a 3,30 (m, 1H), 2,40 a 2,30 (m, 1H), 2,10 a 1,90 (m, 3H), 1,75 a 1,65 (m, 1H), 1,65 a 1,55 (m, 2H), 1,50 a 1,26 (m, 6H), 1,25 a 0,95 (m, 15H), 0,90 a 0,75 (m, 6H), 0,70 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis del intermedio B-3. A una solución del intermedio B-2 (9,86 g, 27,3 mmol) en CHCh (100 mL) y piridina (20 mL) se añadió TsCl (15,6 g, 81,9 mmol) a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante una hora. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar 60 mL de la mezcla, que se vertió en 600 mL de agua para dar un precipitado blanquecino. La mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con agua, se disolvió en DCM (150 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar el intermedio B-3 como un sólido blanquecino (9,9 g, 70%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,30 a 5,20 (m, 1H), 4,00 a 3,90 (m, 1H), 3,80 a 3,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40 a 2,30 (m, 1H), 2,10 a 1,90 (m, 3H), 1,75 a 1,60 (m, 6H), 1,55 a 1,30 (m, 5H), 1,25 a 0,95 (m, 13H), 0,90 a 0,80 (m, 5H), 0,65 a 0,50 (m, 3H).
Etapa 4. Síntesis del intermedio B-4. A una solución del intermedio B-3 (9,9 g, 19,2 mmol) en DMF (150 mL) se añadió KI (15,2 g, 92,1 mmol) a 15 °C. La mezcla se calentó y se agitó a 60 °C durante 2 hs. Se añadió bencenosulfinato de sodio (9,43 g, 57,5 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 hs. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y el precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (2 * 100 L), se disolvió en DCM (500 mL), se lavó con agua (2 * 500 mL) y salmuera (2 * 1 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo sólido de color amarillo, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 35% EtOAc en PE) para dar el intermedio B-4 (8 g, 89%). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 87,95 a 7,88 (m, 2H), 7,68 a 7,62 (m, 1H), 7,61 a 7,53 (m, 2H), 5,30 a 5,22 (m, 1H), 3,20 a 3,08 (m, 1H), 2,91 a 2,79 (m, 1H), 2,40 a 2,30 (m, 1H), 2,09 a 1,87 (m, 4H), 1,74 a 1,60 (m, 4H), 1,50 a 1,36 (m, 7H), 1,24 a 0,98 (m, 13H), 0,90 a 0,80 (m, 4H), 0,65 (s, 3H).
Ejemplo 3: Síntesis del intermedio C-8.
Figure imgf000042_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio C-1. A una solución del intermedio A-1 (4 kg, 12,7 mol) en DCM (30 L) se añadió imidazol (1,72 kg, 25,4 mol) y TBSCl (2,86 kg, 19,0 mol) a 25 °C. Tras agitar a 25 °C durante 16 hs, se añadió agua
(10 L) y la fase orgánica se separó y concentró para dar un residuo que se trituró con MeOH (15 L) a reflujo para dar el intermedio C-1 (5,02 kg, 92%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,38 a 5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,57 a 3,41 (m, 1H), 2,33 a 2,11 (m, 2H), 2,10 a 1,94 (m, 2H), 1,90 a 1,61 (m, 8H), 1,60 a 1,38 (m, 6H), 1,28 a 1,03 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 0,98 a 0,91 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,58 (s, 3H), 0,06 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio C-2. A una solución del intermedio C a 1 (1,69 kg, 3,94 mol) en THF (8 L) se añadió el dímero de 9-BBN (671 g, 2,75 mol) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C bajo N2 durante 1 hora (se observó la formación de un precipitado blanquecino). Se añadieron etanol (2,26 L, 39,4 mol) y NaOH (3,94 L, 5 M,
19,7 mol) y la solución clara resultante se trató gota a gota con H2O2 (3,94 L, 10 M, 39,4 mol) a 25 °C (la temperatura interior se elevó a reflujo). Una vez completada la adición, la mezcla se enfrió a 25 °C y se agitó durante 16 horas, seguidas de la adición de Na2SO3 (2,5 L, 20% ac.) y agua (5 L) a 25 °C. Tras agitar durante 1 hora, la mezcla se dejó sedimentar hasta obtener una capa inferior clara y una capa superior en suspensión. La capa superior de la suspensión se recolectó y se trató con agua (20 L). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua hasta pH < 9 para dar el producto húmedo, que se combinó con otras dos partidas de producto de una síntesis anterior. El producto húmedo se disolvió en DCM (100 L) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta 20 L. El residuo se utilizó en la siguiente etapa directamente.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,40 a 5,23 (m, 1H), 3,70 a 3,60 (m, 1H), 3,55 a 3,42 (m, 1H), 3,41 a 3,31 (m, 1H), 2,31 a 2,20 (m, 1H), 2,20 a 2,11 (m, 1H), 2,06 a 1,91 (m, 2H), 1,89 a 1,67 (m, 3H), 1,65 a 1,39 (m, 7H), 1,38 a 1,08
(m, 6H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,99 a 0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,70 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 3. Síntesis del intermedio C-3. A una solución del intermedio C-2 (masa teórica: 5,2 kg, 11,6 mol) en DCM
(15 L) se añadió N-metil-imidazol (1,37 L, 17,4 mol) y TEA (3,2 L, 23,2 mol) a 25 °C. Se añadieron porciones de TsCl (2,53 kg, 13,3 mol) a la solución anterior, manteniendo la temperatura interior entre 25 a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. A la mezcla se le añadió agua (10 L), ácido cítrico (20%, 1 L) y HCl (1 M) para ajustar el pH a ~ 3. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 * 10 L), NaHCO3 (saturado ac. 5 L) y salmuera (5 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el intermedio C-3 (6,63 kg, 95% en 2 etapas) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,37 a 5,25 (m, 1H), 3,96 (dd, J =
2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 3,53 a 3,41 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32 a 2,20 (m, 1H), 2,20 a 2,11 (m,
1H), 2,01 a 1,88 (m, 2H), 1,84 a 1,61 (m, 4H), 1,56 a 1,31 (m, 6H), 1,23 a 1,02 (m, 5H), 1,02 a 0,95 (m, 7H), 0,93 a
0,90 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,63 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis del intermedio C-4. A una suspensión del intermedio C-3 (2,69 kg, 4,47 mol) en DMF (25 L) se añadió KI (1,48 g, 8,94 mol) a 70 °C y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. Se añadió PhSO2Na (2,19 kg, 13,4 mol) y se siguió agitando a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (50 L) y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (2 * 10 L) para obtener el producto húmedo, que se combinó con otras dos partidas de síntesis anteriores. La mitad del producto húmedo se trituró con MeCN (20 L) a 80 °C y se enfrió a 30 °C. El proceso de calentamiento y enfriamiento se repitió dos veces más y el residuo se recolectó por filtración y se volvió a triturar con MeCN/tolueno (20 L, 10:1) a 80 °C, se filtró, se lavó con MeCN (3 * 5 L) y se secó in vacuo para dar el intermedio C-4 (2,21 kg) como un sólido blanco. Otra mitad del producto húmedo se trituró con MeCN (20 L) a 80 °C y se enfrió a 50 °C. El proceso de calentamiento y enfriamiento se repitió dos veces más y el precipitado se recolectó por filtración para dar el intermedio C-4 (1,92 kg) como un sólido blanquecino. En total se obtuvieron 4,13 kg del producto (67% de rendimiento).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,00 a 7,82 (m, 2H), 7,69 a 7,61 (m, 1H), 7,60 a 7,49 (m, 2H), 5,37 a 5,20 (m, 1H), 3.57 a 3,39 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,35 a 2,05 (m, 3H), 2,02 a 1,88 (m, 2H), 1,85 a 1,62 (m, 3H), 1,61 a 1,32 (m, 7H), 1,29 a 0,91 (m, 12H), 0,88 (s, 9H), 0,65 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 5. Síntesis del intermedio C-5. A una suspensión del intermedio C-4 (2,21 kg, 3,87 mol) en THF (10 L) se añadió TBAF,3H2O (1,87 kg, 5,92 mol). La mezcla se calentó y se agitó a 65 °C durante 1 hora para dar una solución clara, que se trató con agua (25 L) y se agitó a 80 °C durante 2 hs. Tras enfriar, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (3 * 10 L) y se secó al aire para dar el intermedio C-5 (1,83 kg, crudo) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,98 a 7,88 (m, 2H), 7,69 a 7,61 (m, 1H), 7,60 a 7,51 (m, 2H), 5,40 a 5,28 (m, 1H), 3.58 a 3,44 (m, 1H), 3,14 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,36 a 2,18 (m, 2H), 2,18 a 2,04 (m, 1H), 2,03 a 1,90 (m, 2H), 1,89 a 1,79 (m, 2H), 1,78 a 1,68 (m, 1H), 1,62 a 1,48 (m, 6H), 1,38 a 0,84 (m, 14H), 0,65 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis del intermedio C-6. A una solución del intermedio C-5 (50 g, 109 mmol) en THF (500 mL) se añadió Pd/C (húmedo, 10%, 11,7 g, 10,9 mmol) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se purgó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 72 hs a 25 °C bajo una atmósfera de hidrógeno (344,738 kPa (50 psi)). La formación del producto deseado y el consumo del material de partida se confirmaron por medio de RMN. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar el intermedio C-6 (39 g, crudo) como un sólido blanquecino, que se utilizó en la siguiente etapa directamente sin más purificación.
RMN de 1H (400 MHz, CDCta) 87,85 a 7,82 (m, 2H), 7,58 a 7,55 (m, 1H), 7,52 a 7,47 (m, 2H), 3,54 a 3,47 (m, 1H), 3,09 a 3,04 (m, 1H), 2,80 a 2,74 (m, 1H), 2,03 a 1,83 (m, 2H), 1,63 a 1,46 (m, 2H), 1,30 a 1,21 (m, 8H), 1,20 a 1,17 (m, 7H), 1,16 a 1,10 (m, 6H), 1,09 a 0,92 (m, 2H), 0,72 (s, 3H), 0,60 a 0,48 (m, 4H).
Etapa 7. Síntesis del intermedio C-7. A una solución del intermedio C-6 (196 g, 427 mmol) en DCM (2 L) se añadió PCC (137 g, 640 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 hs, después se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM) para dar el intermedio C-7 (145 g, 74%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,95 a 7,85 (m, 2H), 7,70 a 7,60 (m, 1H), 7,60 a 7,50 (m, 2H), 3,20 a 3,10 (m, 1H), 2,90 a 2,80 (m, 1H), 2,45 a 2,20 (m, 3H), 2,15 a 1,90 (m, 4H), 1,75 a 1,60 (m, 2H), 1,55 a 1,00 (m, 16H), 0,99 (s, 3H), 0,95 a 0,70 (m, 2H), 0,66 (s, 3H).
Etapa 8. Síntesis del intermedio C-8. A una solución de BHT (499 g, 2,27 mmol) en tolueno anhidro (1 L) bajo N2 a 0 °C se añadió gota a gota trimetilaluminio (2 M en tolueno, 525 mL, 1,05 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora y se enfrió a -70 °C. Se añadió el intermedio C-7 (160 g, 350 mmol) en tolueno (500 mL) manteniendo la temperatura por debajo de -60 °C. La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (350 mL, 3,0 M en éter dietílico, 1,05 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -60 °C y se continuó agitando a -70 °C durante 1 hora más. La mezcla de reacción se apagó con ácido cítrico saturado (2 L) a -70 °C, se calentó lentamente hasta 25 °C y se extrajo con acetato de etilo (500 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30% EtOAc en PE) para obtener el intermedio C-8 (153 g, 90%) como un sólido blanquecino. Una pequeña muestra de este material (300 mg) se purificó por recristalización de MeCN (2 mL) para dar el intermedio C-8 (200 mg) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCta) 87,95 a 7,85 (m, 2H), 7,70 a 7,60 (m, 1H), 7,60 a 7,50 (m, 2H), 3,20 a 3,10 (m, 1H), 2,90 a 2,80 (m, 1H), 2,15 a 2,05 (m, 1H), 1,95 a 1,85 (m, 1H), 1,75 a 1,60 (m, 3H), 1,55 a 1,40 (m, 6H), 1,40 a 1,15 (m, 11H), 1,15 a 0,95 (m, 7H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,65 a 0,55 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,194 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para CaoH48O4S[M+H2O]+ 504, hallado 504.
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 1.
Figure imgf000044_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 1-2. A una suspensión de Me3SI (3,93 g, 19,3 mmol) en THF (20 mL) se añadió una solución de t-BuOK (3,33 g, 29,8 mmol) en Th F (10 mL) bajo N2 a 15 °C y la suspensión resultante se agitó a 15 °C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 1-1 (2 g, 14,9 mmol) en THF (5 mL) a 15 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se apagó con NH4Cl saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 1-2 (1,8 g, 82%) como un sólido marrón.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 82,72 (s, 2H), 2,20 a 1,85 (m, 8H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 1-3. A un matraz con THF (5 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M, 1,59 mmol, 0,636 mL) bajo N2 a -70 °C. Se añadió gota a gota una suspensión de A-6 (0,637 mmol, 300 mg) en THF (4 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -70 °C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del intermedio 1-2 (0,764 mmol, 113 mg) en THF (1 mL) y la reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 1-3 (400 mg, crudo) como un sólido amarillo claro, que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 1. A una solución del intermedio 1-3 (400 mg, 0,646 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió polvo de Mg (930 mg, 38,76 mmol) a 60 °C y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con HCl (50 mL, IN) y se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en PE) para dar 50 mg de producto impuro, que se purificó por SFC (columna: AD (250mm*30mm,5um), gradiente: 0 a 40% B (A= 0,05%NH3/H2O, B= MeOH); Caudal (mL/min): 60) para dar el Compuesto 1 (32 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 85,31 a 5,29 (m, 1H), 2,43 a 2,40 (m, 1H), 2,20 a 2,02 (m, 4H), 2,00 a 1,73 (m, 5H), 1,72 a 1,61 (m, 5H), 1,60 a 1,46 (m, 10H), 1,45 a 1,22 (m, 3H), 1,21 a 1,06 (m, 8H), 1,05 a 0,96 (m, 3H), 0,95 a 0,90 (m, 5H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,256 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB ELSD, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H45F2 [M+H-2 H2O]+ 443, hallado 443.
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 2.
Figure imgf000044_0002
Etapa 1. Síntesis del intermedio 2-2. A una solución de Me3SI (13,4 g, 66,1 mmol) en DMSO (100 mL) se añadió NaH (2,63 g, 66,1 mmol, 60%) en porciones a 0 °C. Tras agitar a 25 °C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución del intermedio 2 a 1 (5 g, 50,9 mmol) en 50 ml de DMSO y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, se vertió en agua helada (300 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para obtener el intermedio 2-2 (0,6 g, 10%) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 82,59 (s, 2H), 1,78 a 1,71 (m, 4H), 1,59 a 1,51 (m, 6H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 2-3. A un matraz que contenía THF (4 mL) bajo N2 a -70 °C se añadió n-BuLi (2,5 M, 3,17 mmol, 1,26 mL, 2,5 eq.) seguido por la adición gota a gota de una suspensión de A-6 (600 mg, 1,27 mmol) en THF (6 mL). Tras agitar a -70 °C durante 30 min, se añadió una solución del intermedio 2-2 (227 mg, 2,03 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas, se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para obtener el Intermedio 2-3 (400 mg, impuro) como un sólido amarillo claro. LCMS Rt = 1,066 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI calc. para C36H53O3S [M+H-H2O]+ 565, hallado 565.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 2. A una solución del intermedio 2-3 (400 mg, 0,69 mmol) en 10 mL de metanol seco, se añadieron virutas de magnesio (492 mg, 20,5 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol seco y MTBE) y NiCh (44,4 mg, 0,34 mmol) se añadieron bajo N2 y la reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición gota a gota HCl 2M (50 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto 2 (42 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,31 a 5,30 (m, 1H), 2,44 a 2,41 (m, 1H), 2,02 a 1,93 (m, 3H), 1,86 a 1,58 (m, 6H), 1,52 a 1,36 (m, 16H), 1,32 a 1,25 (m, 3H), 1,18 a 1,07 (m, 9H), 1,03 a 0,92 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt= 1,353 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 a B, MS ESI calc. para C30H47 [M+H-2 H2O]+ 407, hallado 407.
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 3.
Figure imgf000045_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 3-2. A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (47,1 g, 231 mmol) en 100 mL de DMSO se añadió NaH (9,23 g, 60% en aceite mineral, 231 mmol) porciones a 10 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 10 °C durante 30 minutos. El intermedio 3-1 (15 g, 178 mmol) en DMSO (50 mL) se añadió gota a gota por debajo de 15 °C y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 20 horas. La reacción se apagó a 10 °C con agua (200 mL) y se extrajo con MTBE (2 * 300 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 400 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (DCM) para dar el intermedio 3-2 (11 g, impuro) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 82,83 (s, 2H), 1,95 a 1,77 (m, 4H), 1,74 a 1,60 (m, 4H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 3-3. A un matraz con THF (4 mL) bajo N2 a -70 °C se añadió n-BuLi (2,5 M, 5,30 mmol, 2,11 mL), seguido por la adición gota a gota de una suspensión de A-6 (2,12 mmol, 1 g) en THF (10 mL). Tras agitar a -70 °C durante 30 minutos, se añadió una solución del intermedio 3-2 (4,24 mmol, 416 mg) en THF (4 mL) y la reacción se agitó a -70 °C durante 10 minutos y a 25 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el intermedio 3-3 (1,2 g, crudo) como un sólido amarillo. LCMS Rt = 1,161 min y 1,222 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, 28%, MS ESI calc. para C35H52O4SNa [M+Na]+ 591, hallado 591.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 3. A una solución del intermedio 3-3 (1,2 g, 2,10 mmol) en 50 mL de MeOH seco y 25 mL de THF, se añadieron virutas de magnesio (3,06 g, 126 mol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol seco y MTBE) y NiCh (54,4 mg, 0,42 mmol) bajo N2 a 50 °C para iniciar la generación continua de hidrógeno. La reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición de HCl 1 M (200 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (500 mL), salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el Compuesto 3 (600 mg, crudo), que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para dar un producto (150 mg, impuro) como un sólido blanquecino. El producto impuro se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm,5um); Condición: Base-ETOH, 40%B; Caudal (ml/min): 60 mL/min) para dar 30 mg del producto. El producto se lavó con n-hexano (5 mL) para dar el compuesto 3 (3 mg, 0,3%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,34 a 5,28 (m, 1H), 2,46 a 2,35 (m, 1H), 2,05 a 1,93 (m, 3H), 1,89 a 1,59 (m, 12H), 1,53 a 1,24 (m, 11H), 1,21 a 0,99 (m, 13H), 0,96 a 0,89 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,161 min y 1,295 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, MS ESI calc. para C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, hallado 393.
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 4.
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 4-2. A una solución del intermedio 4-1 (1 g, 14,6 mmol) en DCM (30 mL) se añadió m-CPBA(3,77 g, 21,9 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se destiló in vacuo para dar una solución del intermedio 4-2 en DCM. La solución se destiló a presión normal para dar una solución del intermedio 4-2 (5 g, solución al 2% en DCM calculada a partir de RMN de 1H, rendimiento del 8% calculado a partir de RMNH).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 82,67 (s, 2H), 2,54 a 2,43 (m, 2H), 2,30 a 2,20 (m, 2H), 1,89 a 1,72 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 4-3. A una solución de n-BuLi(2,5 M en hexano, 1,1 mL, 2,65 mmol) en THF anhidro (8 mL) bajo nitrógeno a -78 °C, se añadió A-6 (500 mg, 1,06 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 hs. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 4-2 (5 g, 2% en DCM, 1,18 mmol) a la mezcla anterior y la reacción se calentó gradualmente hasta 15 °C. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se apagó con NH4O saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAC (3 * 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 9:1) para dar el intermedio 4-3 (100 mg, 17%) como un sólido blanquecino. LCMS Rt = 1,131 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para Ca6H5aOaS [M+H-H2O]+ 537, hallado 537.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 4. A una solución del intermedio 4-3 (100 mg, 0,180 mmol) en MeOH anhidro (5 mL) bajo nitrógeno se añadió polvo de magnesio (260 mg, 10,7 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 hs, se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (4 * 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para obtener un residuo, que se trituró con n-hexano para dar el compuesto 4 (23 mg, 31%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,34 a 5,26 (m, 1H), 2,46 a 2,37 (m, 1H), 2,09 a 1,57 (m, 14H), 1,54 a 1,23 (m, 11H), 1,21 a 1,05 (m, 8H), 1,04 a 0,90 (m, 8H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,230 min en cromatografía de 2,0 min, 30­ 90 AB, MS ESI calc. para C28H43 [M+H-2H2O]+ 379, hallado 379.
Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 5.
Figure imgf000047_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 5-2. A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (28,3 g, 139 mmol) en DMSO (60 mL) se añadió NaH (5,55 g, 60% en aceite mineral, 139 mmol) en porciones a 5 °C bajo N2 y la mezcla se agitó a 5 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota dihidrofurano-3(2H)-ona (10 g, 116 mmol) en DMSo (40 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15 °C y la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 20 horas. La reacción se apagó a 10 °C con agua (200 mL) y se extrajo con MTBE (2 * 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 40% EtOAc en PE) para obtener el intermedio 5-2 (100 mg, 1%) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 4,12 a 3,93 (m, 3H), 3,68 (d, J= 10,4Hz, 1H), 3,05 (d, J= 4,4Hz, 1H), 2,96 (d, J= 4,4Hz, 1H), 2,37 a 2,25 (m, 1H), 2,02 a 1,92 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 5-3. A un matraz con THF (2 mL) bajo N2 a -78 °C se añadió n-BuLi (0,9 mL, 2,22 mmol, 2,5 M) seguido por una suspensión de A-6 (300 mg, 0,637 mmol) en THF (4 mL), dando una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -78 °C durante 30 minutos, se añadió una solución del intermedio 5-2 (100 mg, 1,01 mmol) en THF (2 mL) y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y a 15 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (20 mL), se extrajo con EtOAc (3x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el intermedio 5­ 3 crudo (300 mg) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS Rt = 0,907 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI calc. para C36H53O3S [M+H-H2O]+ 553, hallado 553.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 5. A una solución del intermedio 5-3 (300 mg, 0,525 mmol) en 20 mL de MeOH seco bajo N2, se añadieron con agitación a 55 °C virutas de magnesio (127 mg, 5,24 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, EtOH seco y MTBE) y NiCh (13,6 mg, 0,10 mmol) para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir cuatro tandas de 127 mg de virutas de magnesio se consumió la mayor parte del material de partida. La reacción se apagó por medio de la adición de HCl 2M (50 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La mezcla se extrajo con DCM (3 * 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 50% EtOAc en PE) para obtener el Compuesto 5 (34 mg, 15%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,37 a 5,24 (m, 1H), 4,08 a 3,98 (m, 1H), 3,94 a 3,84 (m, 1H), 3,74 a 3,65 (m, 1H), 3,59 a 3,51 (m, 1H), 2,48 a 2,37 (m, 1H), 2,06 a 1,67 (m, 9H), 1,66 a 1,38 (m, 13H), 1,34 a 1,07 (m, 8H), 1,06 a 0,90 (m, 7H), 0,68 (s, 3 H). LCMS Rt = 1,111 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, MS ESI calc. para C30H4gO3NNa [M+MeCN+Na]+ 494, hallado 494.
Ejemplo 9: Preparación de los compuestos 5-A y 5-B
Figure imgf000048_0001
El compuesto racémico 5 (1,4g) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm, 5um)); Condición: 0,1%NH3H2O IPA; Gradiente 40%B; Tiempo de Gradiente (min):30; Caudal (ml/min): 60.) para obtener el compuesto 5-A (350 mg, 15%) como un sólido blanquecino y el compuesto 5-B (310 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 5-A
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,33 a 5,28 (m, 1H), 4,10 a 4,00 (m, 1H), 3,93 a 3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 2,46 a 2,38 (m, 1H), 2,04 a 1,88 (m, 5H), 1,87 a 1,56 (m, 9H), 1,53 a 1,23 (m, 7H), 1,21 a 1,09 (m, 7H), 1,08 a 0,89 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,091 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C2sH46O3Na [M+Na]+ 453, hallado 453.
Compuesto 5-B
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,32 a 5,28 (m, 1H), 4,10 a 4,00 (m, 1H), 3,93 a 3,85 (m, 1H), 3,70 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 2,45 a 2,39 (m, 1H), 2,04 a 1,83 (m, 6H), 1,81 a 1,63 (m, 4H), 1,61 a 1,54 (m, 5H), 1,52 a 1,37 (m, 6H), 1,26 a 1,08 (m, 8H), 1,05 a 0,92 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,093 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H43O [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto 6.
Figure imgf000048_0002
Etapa 1. Síntesis del intermedio 6-2. A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (12,2 g, 59,8 mmol) en DMSO (40 mL) a 5 °C bajo N2, se añadieron porciones de NaH (2,38 g, 60% en aceite mineral, 59,8 mmol) y la mezcla se agitó a 5 °C durante 30 minutos. El intermedio 6 a 1 (5 g, 49,9 mmol) en DMSO (40 mL) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 20 hs. La reacción se apagó a 10 °C con agua (200 mL) y se extrajo con MTBE (2 * 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 50% EtOAc en PE) para obtener el intermedio 6-2 (1,5 g, 26%) como aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,93 a 3,76 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 1,94 a 1,81 (m, 2H), 1,58 a 1,48 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 6-3. A un matraz que contenía THF (5 mL) bajo N2 a -78 °C, se añadió n-BuLi (2,96 mL, 7,42 mmol, 2,5 M), seguido por la adición gota a gota de una suspensión de A-6 (1 g, 2,12 mmol) en THF (10 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Después de agitar a -78 °C durante 30 minutos, se añadió una solución del intermedio 6-2 (483 mg, 4,24 mmol) en THF (5 mL) y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y a 15 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 6-3 crudo (1 g) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS Rt = 2,423 min en cromatografía de 3,0 min, 10-80 AB, Ms ESI calc. para C35H52O5SNa [M+Na]+ 607, hallado 607.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 6. A una solución del intermedio 6-3 (1 g, 1,70 mmol) en 20 mL de MeOH anhidro bajo N2, se añadieron con agitación a 55 °C virutas de magnesio (410 mg, 16,9 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol anhidro y MTBE) y NiCh (44,0 mg, 0,34 mmol) para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir cuatro tandas de virutas de magnesio (410 mg en total), la reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición gota a gota HCl 2M (80 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La mezcla se extrajo con DCM (3 * 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 70% EtOAc en PE) para obtener el compuesto 6 (200 mg, 26%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 5,24 a 5,15 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,64 a 3,47 (m, 4H), 2,30 a 2,23 (m, 1H), 2,00 a 1,75 (m, 5H), 1,70 a 1,24 (m, 14H), 1,20 a 0,83 (m, 18H), 0,63 (s, 3H). LCMS Rt = 2,043 min en cromatografía de 3,0 min, 10-80 AB, MS ESI calc. para C29H45O [M+H-2 H2O]+ 409, hallado 409.
Ejemplo 11: Síntesis del compuesto 7.
Figure imgf000049_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 7-2. A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (26,5 g, 130 mmol) en 50 mL de DMSO a 10 °C bajo N2, se añadieron porciones de NaH (5,18 g, 60% en aceite mineral, 130 mmol) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 30 min. El intermedio 7-1 (20 g, 100 mmol) en DMSO (50 mL) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C y se continuó agitando a 15 °C durante 20 horas. La reacción se apagó a 10 °C con agua (200 mL) y se extrajo con MTBE (2 * 300 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 400 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo, que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (PE:EtoAc = 6 :1 ) para dar el intermedio 7-2 (15 g, 70%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 83,77 a 3,66 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,86 a 1,72 (m, 2H), 1,52 a 1,39 (m, 11H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 7-3. A una solución de n-BuLi (2,5 M en hexano, 4,2 mL, 10,6 mmol) en THF anhidro (20 mL) a -70 °C bajo nitrógeno se añadió A-6 (2 g, 4,24 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a -70 °C durante 30 min. Se añadió el intermedio 7-2 (1,80 g, 8,48 mmol) y la mezcla resultante se calentó gradualmente hasta 15 °C y se agitó durante 16 horas más. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:THF = 5:1) para dar el intermedio 7-3 (2,3 g, 79%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,96 a 7,87 (m, 2H), 7,72 a 7,55 (m, 3H), 5,31 a 5,24 (m, 1H), 4,00 a 3,83 (m, 2H), 3,43 a 3,32 (m, 1H), 3,30 a 3,06 (m, 2H), 2,44 a 2,24 (m, 2H), 1,99 a 1,87 (m, 3H), 1,80 a 1,50 (m, 11H), 1,49 a 1,42 (m, 12H), 1,40 a 1,25 (m, 4H), 1,18 a 0,80 (m, 15H), 0,43 (s, 3H).
Etapa 3. Síntesis del intermedio 7-4. A una solución del intermedio 7-3 (2,3 g, 3,36 mmol) y cloruro de níquel(II) (435 mg, 3,36 mmol) en MeOH anhidro (30 mL) y THF (10 mL) bajo nitrógeno a 45 °C se añadió una única porción de virutas de magnesio (3,25 g, 134 mmol). La temperatura interna se elevó a 60 °C y se observó una vigorosa evolución del gas. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con HCl 1 M (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:THF = 6:1) para dar el intermedio 7-4 (1,1 g, 60%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,34 a 5,27 (m, 1H), 3,91 a 3,66 (m, 2H), 3,23 a 3,07 (m, 2H), 2,47 a 2,38 (m, 1H), 2,03 a 1,91 (m, 3H), 1,88 a 1,65 (m, 4H), 1,60 a 1,54 (m, 4H), 1,47 a 1,42 (m, 12H), 1,38 a 1,24 (m, 4H), 1,20 a 0,97 (m, 14H), 0,97 a 0,77 (m, 7H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis del compuesto 7. A una solución del intermedio 7-4 (1 g, 1,83 mmol) en EtOAc (8 mL) y DCM (8 mL) se añadió etanol (843 mg, 18,3 mmol) y cloruro de acetilo (1,43 g, 18,3 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó in vacuo para obtener el producto bruto (720 mg), que se trituró con metanol para dar el clorhidrato del compuesto 7 (260 mg, 30%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 88,70 a 8,38 (m, 1H), 5,24 a 5,15 (m, 1H), 4,52 a 4,24 (m, 2H), 3,11 a 2,94 (m, 4H), 2,35 a 2,25 (m, 1H), 1,98 a 1,77 (m, 4H), 1,71 a 1,50 (m, 8 H), 1,47 a 1,31 (m, 7H), 1,28 a 0,98 (m, 8 H), 0,97 a 0,86 (m, 10H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,054 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calc. para C29H50NO2 [M+H]+ 444, hallado 444.
Ejemplo 12: Síntesis del compuesto 8.
Figure imgf000050_0001
A una suspensión de clorhidrato del compuesto 7 (50 mg, 0,104 mmol) en DCE (4 mL) se añadió Et3N (21,0 mg, 0,208 mmol), paraformaldehído (18,7 mg, 0,208 mmol) y NaBH3CN (16,3 mg, 0,260 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 hs. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 M y se purificó por HPLC preparativa (Columna: DuraShell 150*25mm*5um. Fase móvil: A: Agua (0,1% TFA), B: ACN. Gradiente: 35 a 60% B, 25 Min. Caudal: 30 mL/min) para dar el compuesto 8 (3 mg, 6 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,34 a 5,26 (m, 1H), 3,44 a 3,32 (m, 2H), 3,19 a 3,04 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,48 a 2,37 (m, 1H), 2,16 a 1,92 (m, 5H), 1,86 a 1,56 (m, 9H), 1,51 a 1,35 (m, 7H), 1,31 a 1,04 (m, 10H), 1,04 a 0,87 (m, 8 H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 0,748 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para C29H50NO2 [M+H]+ 458, hallado 458.
Ejemplo 13: Síntesis del compuesto 9.
Figure imgf000051_0001
A una suspensión de clorhidrato del compuesto 7 (50 mg, 0,104 mmol) en DCM (4 mL) se añadió Et3N (31,5 mg, 0,312 mmol) y AcCl (16,3 mg, 0,208 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 M y se purificó por HPLC preparativa (Columna: DuraShell 150*25mm*5um. Fase móvil: A: Agua (0,1% TFA), B: ACN. Gradiente: 51 a 76% B, 25 Min. Caudal: 30 mL/min) para dar el compuesto 9 (15 mg, 30%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,35 a 5,25 (m, 1H), 4,43 a 4,27 (m, 1H), 3,65 a 3,38 (m, 2H), 3,12 a 2,94 (m, 1H), 2,48 a 2,37 (m, 1H), 2,11 (s, 11H), 1,89 a 1,57 (m, 6 H), 1,52 a 1,21 (m, 9H), 1,20 a 1,03 (m, 8 H), 1,03 a 0,89 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,036 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calc. para C29H50NO2 [M+H]+ 486, hallado 486.
Ejemplo 14: Síntesis del compuesto 10.
Figure imgf000051_0002
Etapa 1. Síntesis del intermedio 10-2. A una suspensión de t-BuOK (3,53 g, 31,6 mmol) en THF (30 mL) se añadió Me3SI (4,18 g, 20,5 mmol) bajo N2 y la suspensión se agitó a 15 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 10 a 1 (2 g, 15,8 mmol) en 10 ml de THF y se continuó la agitación a 15 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el intermedio 10-2 (1,8 g, 81%) como un líquido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 2,58 (s, 2H), 1,90 a 1,80 (m, 1H), 1,70 a 1,55 (m, 2H), 1,54 a 1,45 (m, 3H), 1,40 a 1,30 (m, 2H), 1,00 a 0,90 (m, 6 H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 10-3. A un matraz que contenía THF (0,5 mL) bajo N2 a -70 °C se añadió n-BuLi (1,05 mL, 2,5 M, 2,65 mmol), seguido por la adición gota a gota de una suspensión del intermedio A-6 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (1 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Después de agitar a -70 °C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del intermedio 10-2 (178 mg, 1,27 mmol) en THF (1 mL) y la reacción se agitó a 15 °C durante 12 hs. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el intermedio 10-3 (500 mg, crudo) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 10. A una solución del intermedio 10-3 (500 mg, 0,818 mmol) y cloruro de níquel (II) (26,4 mg, 0,204 mmol) en metanol seco bajo N2 (20 mL) se añadió polvo de magnesio (794 mg, 32,7 mmol) con agitación a 50 °C para iniciar la generación continua de hidrógeno. Tras agitar a 60 °C durante 1 hora, la reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición gota a gota HCl 2M (100 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. Después de la extracción con EtOAc (2 * 150 mL), las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/THF = 4/1) para dar 150 mg de sólido blanco. 72 mg del sólido se purificaron por SFC (columna: AD (250mm*30mm,10um)), gradiente: 55 a 55% B (A= 0 ,1 %NH3/H2O, B= EtOH), caudal: 80 mL/min) para dar el compuesto 10 (39 mg) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,35 a 5,30 (m, 1H), 2,45 a 2,40 (m, 2H), 2,10 a 1,95 (m, 3H), 1,90 a 1,65 (m, 7H), 1,60 a 1,40 (m, 14H), 1,39 a 1,10 (m, 11H), 1,09 a 1,00 (m, 4H), 0,09 a 0,88 (m, 6 H), 0,87 (s, 3H), 0,67 (m, 3H). LCMS Rt = 1,481 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C32H51 [M+H-2 H2O]-435, hallado 435.
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 11.
Figure imgf000052_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 11-2. A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (12,2 g, 59,8 mmol) en DMSO (40 mL) se añadió NaH (2,38 g, 60% en aceite mineral, 59,8 mmol) porciones a 5 °C bajo N2 y la mezcla se agitó a 5 °C durante 30 min. El intermedio 11-1 (5 g, 49,9 mmol) en DMSO (40 mL) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 15 °C y se continuó agitando a 15 °C durante 20 hs. La reacción se apagó a 10 °C con agua (200 mL) y se extrajo con dCm (2 * 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 50% EtOAc en PE) para obtener el intermedio 11-2 (2 g, 35%) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 83,81 a 3,60 (m, 3H), 3,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,73 a 2,65 (m, 2H), 2,03 a 1,82 (m, 2H), 1,81 a 1,62 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 11-3. A un matraz que contenía THF (3 mL) bajo N2 a -78 °C se añadió n-BuLi (1,48 mL, 3,71 mmol, 2,5 M), seguido por la adición gota a gota de una suspensión del intermedio A-6 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (5 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió una solución del intermedio 11-2 (362 mg, 3,18 mmol) en THF (2 mL) y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 min y a 15 °C durante 16 hs. La reacción se apagó con NH4Cl ac. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 11-3 crudo (500 mg) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
LCMS Rt = 0,939 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, pureza 79%, MS ESI calc. para C35H51O4S [M+H -H2O]+ 567, hallado 567.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 11. A una solución del intermedio 11-3 (500 mg, 0,85 mmol) en 20 mL de MeOH seco bajo N2, se añadieron con agitación a 55 °C virutas de magnesio (828 mg, 34,1 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol seco y MTBE) y NiCh (22 mg, 0,17 mmol) para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir dos tandas de virutas de magnesio (828 mg), se consumió la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición de HCl 2M (40 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La solución resultante se extrajo con DCM (3 * 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 20% MeOH en DCM) para obtener el producto bruto, que se recristalizó de MeCN (20 mL) para obtener el compuesto 11 (150 mg, 40%) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,25 a 5,22 (m, 1H), 3,84 a 3,75 (m, 1H), 3,50 a 3,40 (m, 1H), 3,36 a 3,21 (m, 2H), 2,39 a 2,32 (m, 1H), 2,19 a 2,14 (m, 1H), 1,96 a 1,86 (m, 3H), 1,85 a 1,51 (m, 6 H), 1,49 a 1,40 (m, 3H), 1,44 a 1,26 (m, 8 H), 1,25 a 1,14 (m, 2H), 1,13 a 0,97 (m, 8 H), 0,96 a 0,82 (m, 8 H), 0,61 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,226 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H43O [M+H-2 H2O]+ 409, hallado 409.
Ejemplo 16: Síntesis del compuesto 12.
Figure imgf000053_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 12-1. A un matraz que contenía THF (5 mL) se añadió BuLi (4,12 mL, 2,5 M en hexano, 10,3 mmol) y la solución se enfrió a -70 °C y se trató con una solución del intermedio B-4 (2 g, 4,12 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora y se trató con una solución del intermedio 1-2 (1,89 g, 6,18 mmol, 50% de pureza) en THF (5 mL) a -70 °C. La reacción se calentó a 25 °C y se dejó agitar durante 16 horas. Se añadió NH4Cl (40 mL, saturado ac.)y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 25% EtOAc en PE) para dar el intermedio 12-1 (150 mg, 6 %) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,96 a 7,90 (m, 2H), 7,70 a 7,62 (m, 1H), 7,62 a 7,55 (m, 2H), 5,30 a 5,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,40 a 2,28 (m, 3H), 2,10 a 2,00 (m, 2H), 1,99 a 1,76 (m, 6 H), 1,75 a 1,58 (m, 7H), 1,56 a 1,31 (m, 8 H), 1,30 a 1,15 (m, 4H), 1,14 a 1,03 (m, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,96 a 0,75 (m, 8 H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis del compuesto 12. A una solución del intermedio 12-1 (170 mg, 0,268 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió polvo de Mg (256 mg, 10,7 mmol) a 55 °C. Después de agitar a 60 °C durante 16 horas, la reacción se apagó por medio de la adición de HCl (50 mL, 1 N) hasta que la reacción se volvió clara y la solución resultante se extrajo con DCM (2 * 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en PE) para dar el compuesto 12 (50 mg, 38%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,30 a 5,26 (m, 1H), 2,38 a 2,31 (m, 1H), 2,18 a 1,76 (m, 8 H), 1,75 a 1,58 (m, 8 H), 1,56 a 1,41 (m, 9H), 1,40 a 1,20 (m, 3H), 1,18 a 1,05 (m, 5H), 1,02 (s, 3H), 1,00 a 0,90 (m, 6 H), 0,88 a 0,80 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,268 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C31H47F2 [M+H-2 H2O]+ 457, hallado 457.
Ejemplo 17: Síntesis del compuesto 13.
Figure imgf000053_0002
Etapa 1. Síntesis del intermedio 13-1. A una solución de diisopropilamina (526 mg, 5,20 mmol) en THF (1 mL) se añadió n-BuLi (1,93 mL, 2,5 M en hexano, 4,84 mmol) bajo N2 a -70 °C y se dejó que la mezcla se calentara hasta 25 °C. Tras enfriar a -70 °C, se añadió gota a gota una suspensión del intermedio B-4 (588 mg, 1,21 mmol) en THF (5 mL) bajo N2 y se continuó agitando a -70 °C durante 30 min. Se añadió el intermedio 10-2 (339 mg, 2,42 mmol) a -70 °C y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta 25 °C. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (15 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 * 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el intermedio 13-1 (840 mg, crudo) como un aceite amarillo que se utilizó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2. Síntesis del compuesto 13. Una solución del intermedio 13-1 (840 mg, 1,34 mmol) en MeOH (40 mL) se calentó a 65 °C. Se añadió NiCh (34,2 mg, 268 |jmol) y polvo de Mg (1,28 g, 53,6 mmol) en una porción y se dejó que la mezcla se agitara a 65 °C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se apagó por medio de la adición de HCl (40 mL, 2N) hasta que la reacción se volvió clara y la solución resultante se extrajo con DCM (2 * 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en PE) para dar el compuesto 13 (240 mg, 37%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 65,31 a 5,26 (m, 1H), 2,42 a 2,31 (m, 1H), 2,07 a 1,92 (m, 3H), 1,92 a 1,78 (m, 1H), 1,77 a 1,68 (m, 1H), 1,68 a 1,58 (m, 3H), 1,52 a 1,44 (m, 10H), 1,44 a 1,34 (m, 4H), 1,34 a 1,23 (m, 3H), 1,22 a 1,14 (m, 3H), 1,14 a 1,05 (m, 5H), 1,04 a 0,96 (m, 5H), 0,96 a 0,89 (m, 7H), 0,89 a 0,82 (m, 6H), 0,68 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,475 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza 100%, MS ESI calc. Para C33H53 [M+H-2H2O]+ 449, hallado 449.
Ejemplo 18: Síntesis del compuesto 14.
Figure imgf000054_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 14-1. A un matraz que contenía THF (3 mL) bajo N2 a -78 °C se añadió n-BuLi (1,44 mL, 3,60 mmol, 2,5 M), seguido por la adición gota a gota de una suspensión del intermedio B-4 (500 mg, 1,03 mmol) en THF (5 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió una solución del intermedio 6-2 (352 mg, 3,09 mmol) en THF (2 mL), y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 min a 15 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl saturado (50 mL) y se extrajo con DCM (3 * 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 14-1 crudo (500 mg) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
LCMS Rt = 0,953 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95 AB, pureza 36%, MS ESI calc. para C36H54O5SNa [M+Na]+ 621, hallado 621.
Etapa 2. Síntesis del compuesto 14. A una solución del intermedio 14 a 1 (500 mg, 0,834 mmol) en 20 mL de MeOH anhidro bajo N2, se añadieron con agitación a 55 °C virutas de magnesio (809 mg, 33,3 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, EtOH anhidro y MTBE) y NiCh (21,5 mg, 0,17 mmol) para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir dos tandas de 809 mg de virutas de magnesio, se consumió la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición de HCl 2M (40 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos y la solución resultante se extrajo con DCM (3 * 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 20% MeOH en DCM), para obtener el producto bruto, que se recristalizó de MeCN (20 mL) para obtener el compuesto 14 (150 mg, 39%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 65,26 a 5,18 (m, 1H), 3,78 a 3,61 (m, 4H), 2,34 a 2,25 (m, 1H), 2,02 a 1,85 (m, 4H), 1,83 a 1,71 (m, 1H), 1,69 a 1,49 (m, 7H), 1,47 a 1,35 (m, 9H), 1,27 a 1,15 (m, 4H), 1,12 a 0,96 (m, 9H), 0,90 a 0,77 (m, 7H), 0,61 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,227 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H47O [M+H-2H2O]+ 423, hallado 423.
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 15.
Figure imgf000055_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 15-1. A un matraz que contenía THF (3 mL) bajo N2 a -78 °C se añadió n-BuLi (1,44 mL, 3,60 mmol, 2,5 M), seguido por la adición gota a gota de una suspensión del intermedio B-4 (500 mg, 1,03 mmol) en THF (5 mL) para dar una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió una solución del intermedio 11-2 (352 mg, 3,09 mmol) en THF (2 mL). La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y a 15 °C durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl ac. (50 mL) y se extrajo con DCM (3 * 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 15-1 crudo (500 mg) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
LCMS Rt = 0,973 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95 AB, pureza 47%, MS ESI calc. para C36H53O4S [M+H -H2O]+ 581, hallado 581.
Etapa 2. Síntesis del compuesto 15. A una solución del intermedio 15-1 (500 mg, 0,834 mmol) en 20 mL de MeOH seco bajo N2, se añadieron con agitación a 55 °C virutas de magnesio (809 mg, 33,3 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, etanol seco y MTBE) y NiCh (21,5 mg, 0,17 mmol) para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir dos tandas de virutas de magnesio (809 mg), se consumió la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se apagó a 10 °C por medio de la adición de HCl 2M (40 mL) hasta la completa disolución de todos los sólidos. La solución resultante se extrajo con DCM (3 * 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 20% de MeOH en DCM) para proporcionar el producto que se recristalizó de MeCN (20 mL) para obtener el compuesto 15 (150 mg, 39%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 85,25 a 5,18 (m, 1H), 3,84 a 3,74 (m, 1H), 3,50 a 3,41 (m, 1H), 3,35 a 3,21 (m, 2H), 2,33 a 2,26 (m, 1H), 2,20 a 2,12 (m, 1H), 2,00 a 1,64 (m, 7H), 1,63 a 1,47 (m, 6H), 1,44 a 1,31 (m, 9H), 1,26 a 1,14 (m, 3H), 1,10 a 0,94 (m, 8H), 0,89 a 0,75 (m, 7H), 0,61 (s, 3H).
LCMS Rt = 1,284 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H47O [M+H-2H2O]+ 423, hallado 423.
Ejemplo 20: Síntesis del compuesto 16.
Figure imgf000055_0002
A una solución del compuesto 1 (300 mg, 0,626 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió Pd(OH)2(100 mg, seco). La mezcla se hidrogenó a 50 °C, 344,738 kPa (50 Psi) durante 48 hs. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (100 mL) y se concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 15% EtOAc en PE) para dar el compuesto 16 (114 mg, 38%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 82,20 a 2,00 (m, 2H), 1,99 a 1,75 (m, 4H), 1,70 a 1,60 (m, 5H), 1,59 a 1,42 (m, 8H), 1,41 a 1,23 (m, 6H), 1,22 a 1,16 (m, 6H), 1,15 a 0,96 (m, 8H), 0,95 a 0,82 (m, 4H), 0,80 (s, 3H), 0,70 a 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,275 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C31H47F2 [M+H-2H2O]+ 445, hallado 445.
Ejemplo 21: Síntesis del compuesto 17.
Figure imgf000056_0001
A una solución del compuesto 5-A (100 mg, 0,232 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C seco (100 mg) a 15 °C. La mezcla se desgasificó y se purgó varias veces con H2 y se dejó agitar bajo 344,738 kPa (50 psi) de H2 a 55 °C durante 48 hs. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30%) EtOAc en PE/DCM(v/v=1/1)) para obtener el compuesto 17 (30 mg, 30%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 4,06 a 3,98 (m, 1H), 3,93 a 3,85 (m, 1H), 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,99 a 1,75 (m, 4H), 1,74 a 1,58 (m, 5H), 1,55 a 1,37 (m, 7H), 1,35 a 1,18 (m, 10H), 1,17 a 0,95 (m, 7H), 0,94 a 0,83 (m, 4H), 0,80 (s, 3H), 0,70 a 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,114 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H45O [M+H-2 H2O]+ 397, hallado 397.
Ejemplo 22: Síntesis del compuesto 18.
Figure imgf000056_0002
A una solución del compuesto 6 (100 mg, 0,224 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C seco (100 mg) a 15 °C. La mezcla se desgasificó y se purgó varias veces con H2 y se dejó agitar bajo 344,738 kPa (50 psi) de H2 a 50 °C durante 48 hs. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30% de EtOAc en PE/DCM(v/v = 1/1)) para obtener el compuesto 18 (32 mg, 32,0%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,75 a 3,61 (m, 4H), 1,92 a 1,84 (m, 1H), 1,81 a 1,70 (m, 1H), 1,66 a 1,49 (m, 7H), 1,48 a 1,36 (m, 7H), 1,34 a 1,22 (m, 5H), 1,20 a 1,12 (m, 7H), 1,09 a 0,98 (m, 5H), 0,96 a 0,77 (m, 6 H), 0,81 (s, 3H), 0,64 a 0,53 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,216 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C28H45O [M+H-2 H2O]+ 411, hallado 411.
Ejemplo 23: Síntesis del compuesto 19.
Figure imgf000056_0003
A una solución del compuesto 11 (100 mg, 0,224 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C seco (100 mg) a 15 °C. La mezcla se desgasificó y se purgó varias veces con H2 y se dejó agitar bajo 344,738 kPa (50 psi) de H2 a 50 °C durante 48 hs. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30% de EtOAc en PE/DCM (v/v=1/1)) para obtener el compuesto 19 (35,0 mg, 35%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,84 a 3,74 (m, 1H), 3,49 a 3,42 (m, 1H), 3,35 a 3,20 (m, 2H), 2,18 a 2,14 (m, 1H), 1,93 a 1,71 (m, 3H), 1,68 a 1,49 (m, 5H), 1,47 a 1,34 (m, 7H), 1,33 a 1,21 (m, 4H), 1,21 a 1,10 (m, 8H), 1,10 a 0,89 (m, 7H), 0,88 a 0,68 (m, 7H), 0,63 a 0,52 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,249 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB _E, pureza 100%, MS ESI calc. para C29H47O [M+H -2H2O]+ 411, hallado 411.
Ejemplo 24: Síntesis del compuesto 20.
Figure imgf000057_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 20-1. A una solución de 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol (14,4 mg, 65,4 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió AlMe3 (16,3 mL, 32,7 mmol, 2 M en tolueno) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora para dar una solución MAD. Una solución del intermedio C-7 (5 g, 10,9 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción MAD (116 ml, 0,28 M en tolueno) a -65 °C. Tras agitar a -65 °C durante 1 hora, se añadió gota a gota MeMgBr (10,8 mL, 32,6 mmol, 3M en éter etílico) a -65 °C y la solución resultante se agitó a -65 °C durante 1 hora. La reacción se apagó a -65 °C con NH4Cl acuoso saturado (100 mL) y la mezcla se dejó calentar hasta 25 °C. Tras agitar durante 10 minutos, la suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener el Intermedio 20-1 (4,5g crudo) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,95 a 7,83 (m, 2H), 7,66 a 7,60 (m, 1H), 7,58 a 7,51 (m, 2H), 3,17 a 3,08 (m, 1H), 2,88 a 2,68 (m, 1H), 2,15 a 2,03 (m, 1H), 1,94 a 1,86 (m, 1H), 1,73 a 1,40 (m, 9H), 1,40 a 0,90 (m, 19H), 0,90 a 0,80 (m, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio 20-2. A una solución de n-BuLi (504 pL, 2,5 M en hexano, 1,26 mmol) en THF (1 mL) a -65 °C bajo N2, se añadió gota a gota una suspensión del intermedio 20-1 (200 mg, 0,423 mmol) en THF (3 mL). Tras agitar durante 30 minutos a -65 °C, se añadió gota a gota una solución de diisopropilamina (127 mg, 1,26 mmol), seguida por la adición gota a gota de una solución del intermedio 10-2 (176 mg, 1,26 mmol). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -65 °C y posteriormente se calentó gradualmente hasta 25 °C y se dejó agitar durante 16 horas. La reacción se apagó con NH4Cl acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el intermedio 20-2 (270 mg, crudo), que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3. Síntesis del compuesto 20. Una solución del intermedio 20-2 (270 mg, 0,44 mmol) en MeOH (50 mL) se calentó a 60 °C. Se añadió una porción de NiCh (2,83 mg, 0,022 mmol), seguida por cuatro porciones de Mg (420 mg, 17,5 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 1 hora, la reacción se apagó por medio de la adición de HCl (10 mL, 2 M) hasta obtener una solución clara y la solución se extrajo con DCM (2 * 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 20% EtOAc en PE) para dar el compuesto 20 (100 mg, 48%). El producto se disolvió en MeCN (25 mL), se concentró in vacuo a 70 °C, se trituró con agua (5 mL), se filtró y se concentró para dar el compuesto 20 como un sólido blanquecino (56 mg).
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 52,00 a 1,91 (m, 1H), 1,89 a 1,78 (m, 1H), 1,70 a 1,51 (m, 3H), 1,51 a 1,19 (m, 13H), 1,19 a 1,04 (m, 13H), 1,18 a 1,06 (m, 5H), 1,06 a 0,96 (m, 3H), 0,95 a 0,86 (m, 10H), 0,82 a 0,79(m, 3H), 0,70 a 0,60 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,442 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calc. para C32H53 [M+H-2 H2O]+ 437, hallado 437.
Ejemplo 25: Síntesis del compuesto 21.
Figure imgf000058_0001
Etapa 1. Síntesis del intermedio 21-1. A una solución de diisopropilamina (173 mg, 1,72 mmol) en THF (0,5 mL) enfriada a -70 °C se añadió butilitio (0,616 mL, 1,54 mmol, 2,5 M en n-hexano) y la mezcla se agitó a -70 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución del intermedio C-8 (300 mg, 0,616 mmol) en THF (3 mL) y la mezcla se agitó a -70 °C durante 30 minutos. El intermedio 1-2 (182 mg, 1,23 mmol) se añadió a -70 °C y la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó a esta temperatura durante 17 horas. La mezcla se apagó con NH4Cl saturado (30 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL), se lavó con salmuera (2 * 30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar el intermedio 21 a 1 (350 mg) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. Síntesis del compuesto 21. Una solución del intermedio 21-1 (350 mg, 0,551 mmol) en MeOH (15 mL) se calentó a 55 °C, se trató con una porción de polvo de Mg (547 mg, 22,8 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se apagó con HCl (50 mL, IN) y la solución clara resultante se extrajo con DCM (2 * 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en gel de sílice (0 a 10% EtOAc en PE) para dar el Compuesto 21 impuro (120 mg, 44% de rendimiento, que contiene 22,23-olefina) como un sólido blanquecino. Los 120 mg de muestra impura se disolvieron en THF (5 mL) y se trataron con Pd/C (100 mg, en húmedo). La mezcla se hidrogenó (15Psi, 25 °C) durante 2 hs, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 15% EtOAc en PE) para dar el compuesto 21 (86 mg, 72%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 52,20 a 2,01 (m, 2H), 1,98 a 1,72 (m, 4H), 1,70 a 1,58 (m, 10H), 1,56 a 1,41 (m, 6H), 1,40 a 1,30 (m, 5H), 1,29 a 1,18 (m, 4H), 1,17 a 1,05 (m, 4H), 1,04 a 0,96 (m, 3H), 0,95 a 0,80 (m, 10H), 0,68 a 0,58 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,325 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C31H47F2 [M+H-2H2O]+ 459, hallado 459.
Ejemplo 26: Síntesis del compuesto 22.
Figure imgf000058_0002
A una solución del compuesto 13 (160 mg, 0,391 mmol) en MeOH (15 mL) y THF (15 mL) se añadió Pd(OH)2/c(seco, 350 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (344,738 kPa (50 psi)) a 50 °C durante 48 horas para dar una suspensión negra. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con THF (3 * 20 mL) y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto 22 (12 mg, 8%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 52,00 a 1,91 (m, 1H), 1,91 a 1,73 (m, 1H), 1,69 a 1,56 (m, 5H), 1,54 a 1,44 (m, 9H), 1,44 a 1,41 (m, 1H), 1,41 a 1,32 (m, 4H), 1,32 a 1,15 (m, 9H), 1,15 a 1,04 (m, 5H), 1,04 a 0,95 (m, 3H), 0,95 a 0,91 (m, 5H), 0,91 a 0,89 (m, 2H), 0,89 a 0,85 (m, 6H), 0,85 a 0,79 (m, 3H), 0,69 a 0,60 (m, 4H)
LCMS Rt = 1,515 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, pureza 100%, MS ESI calc. Para C33H53 [M+H-2H2O]+ 451, hallado 451.
Ejemplo 27: Síntesis del compuesto 23.
Figure imgf000059_0001
A una solución del compuesto 14 (100 mg, 0,217 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C seco (100 mg) a 15 °C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y se agitó bajo 344,738 kPa (50 psi) de H2 a 55 °C durante 48 hs. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30% de EtOAc en PE/DCM(v/v=1/1)) para obtener el compuesto 23 (36,0 mg, 36%) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,82 a 3,69 (m, 4H), 1,99 a 1,91 (m, 1H), 1,87 a 1,75 (m, 1H), 1,73 a 1,57 (m, 7H), 1,55 a 1,42 (m, 7H), 1,40 a 1,17 (m, 10H), 1,16 a 0,95 (m, 8H), 0,94 a 0,84 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,70 a 0,55 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,208 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H4gO[M+H-2H2O]+ 425, hallado 425.
Ejemplo 28: Síntesis del compuesto 24.
Figure imgf000059_0002
A una solución del compuesto 15 (100 mg, 0,217 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C seco (100 mg) a 15 °C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y se agitó bajo 344,738 kPa (50 psi) de H2 a 50 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (0% a 30% EtOAc en PE/DCM(v/v=1/1)) para obtener el compuesto 24 (27 mg, 27%) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 83,89 a 3,81 (m, 1H), 3,55 a 3,48 (m, 1H), 3,43 a 3,25 (m, 2H), 2,25 a 2,20 (m, 1H), 1,99 a 1,77 (m, 3H), 1,73 a 1,57 (m, 6H), 1,54 a 1,41 (m, 7H), 1,40 a 1,18 (m, 10H), 1,15 a 0,96 (m, 7H), 0,93 a 0,80 (m, 10H), 0,70 a 0,57 (m, 4H).
LCMS Rt = 1,270 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calc. para C30H49O [M+H-2H2O]+ 425, hallado 425.
Tabla 1. Potenciación de NMDA
Figure imgf000059_0003
Figure imgf000060_0001
En la Tabla 1, “A” indica de 10 a 100%, “B” indica una potenciación de >100% a 150%; y “C” indica una potenciación de >150%.
Los datos de la Tabla 1 demuestran la capacidad de los compuestos ejemplificados para modular el receptor NMDA como moduladores alostéricos positivos (PAM).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I-B):
Figure imgf000061_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que:
R1 es hidrógeno o alquilo C-i-a;
R5 está ausente o es hidrógeno;
Z es -C (R a)2-, -N R b-, -O-, o -S-;
X es halógeno, alquilo Ci-a, o -O R c;
RA es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-a;
RB es hidrógeno, alquilo C-.a, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)N(RD)2, o -S(O)2RC;
RC es hidrógeno o alquilo Ci.a;
cada RD es independientemente hidrógeno, alquilo Ci.a, arilo o heteroarilo;
m es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
n es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3;
p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y
— representa un enlace simple o doble, en el que cuando un = es un enlace doble, entonces el otro === es un enlace simple y R5 está ausente;
en el que cada caso de un grupo alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de la Fórmula (II-A), la Fórmula (II-B), o la Fórmula (II-C)
Figure imgf000061_0002
en el que el compuesto de la Fórmula (II-C) no es
a1
Figure imgf000062_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que p es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2; por ejemplo, en el que p es 1 y X es halógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula (II-D), la Fórmula (II-E), o la Fórmula (II-F)
Figure imgf000062_0002
en el que el compuesto de la Fórmula (II-F) no es
Figure imgf000062_0003
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que R1 es alquilo C-i-a; por ejemplo, en el que R1 es metilo o etilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula (II-G) o la Fórmula (II-H)
Figure imgf000063_0001
en el que el compuesto es de la Fórmula (II-I) o de la Fórmula (II-J)
Figure imgf000063_0002
7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que RA es halógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que Z es -CH2-, -CF2-, o -C(CH3)2-; en el que Z es -O- o -NRB-; o en el que Z es -NH-, -NMe-, o -NAc-.
9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que
a) m es 2 y n es 2;
b) m es 3 y n es 1;
c) m es 1, n es 2, y Z es -O-;
d) m es 3, n es 1, y Z es -O-; o
e) m es 2, n es 2, y Z es -O- o -NRB-.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
11. Una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia en un sujeto.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales, pólipos de colon, cáncer, colitis; enfermedad inflamatoria intestinal; cáncer, diabetes o un trastorno de síntesis de esteroles; o un trastorno metabólico.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una afección relacionada con el SNC en un sujeto; por ejemplo, en el que la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad, un trastorno cognitivo, un trastorno disociativo, un trastorno alimentario, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno bipolar, un trastorno distímico, un suicidio, una esquizofrenia u otro trastorno psicótico, un trastorno del sueño, un trastorno relacionado con sustancias trastorno de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastorno del neurodesarrollo, esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteróles, dolor, encefalopatía secundaria a una afección médica, trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento, alteración de la visión, pérdida de audición y tinnitus; por ejemplo, cuando el trastorno es de síntesis de esteroles.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 12, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención del Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), la Desmosterolosis, la Sitosterolemia, la Xantomatosis Cerebrotendinosa (CTX), los Síndromes de Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKD), la mutación del gen SC4MOL (Deficiencia de SMO), la enfermedad de Niemann-Pick, los Trastornos Autistas Asociados a la Fenilcetonuria.
ES17776839T 2016-04-01 2017-03-31 Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos Active ES2921010T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662317002P 2016-04-01 2016-04-01
PCT/US2017/025535 WO2017173358A1 (en) 2016-04-01 2017-03-31 Oxysterols and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2921010T3 true ES2921010T3 (es) 2022-08-16

Family

ID=59965335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17776839T Active ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2017-03-31 Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos

Country Status (20)

Country Link
US (4) US20190330259A1 (es)
EP (1) EP3436022B1 (es)
JP (4) JP7112331B2 (es)
CN (2) CN114272249A (es)
AU (3) AU2017240157B2 (es)
CA (1) CA3019146C (es)
CY (1) CY1125230T1 (es)
DK (1) DK3436022T3 (es)
ES (1) ES2921010T3 (es)
HR (1) HRP20220716T1 (es)
HU (1) HUE059491T2 (es)
LT (1) LT3436022T (es)
MA (1) MA44526A (es)
PL (1) PL3436022T3 (es)
PT (1) PT3436022T (es)
RS (1) RS63280B1 (es)
RU (1) RU2754130C2 (es)
SI (1) SI3436022T1 (es)
SM (1) SMT202200300T1 (es)
WO (1) WO2017173358A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE062616T2 (hu) 2011-09-08 2023-11-28 Sage Therapeutics Inc Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásaik
FI3932932T3 (fi) 2013-03-13 2025-10-15 Sage Therapeutics Inc Neuroaktiivisia steroideja ja niiden käyttömenetelmiä
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
PT3319611T (pt) 2015-07-06 2021-04-22 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis e métodos de utilização dos mesmos
DK3812392T3 (da) 2015-07-06 2025-07-21 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2018009867A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MA46351A (fr) 2016-09-30 2021-06-02 Sage Therapeutics Inc Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda
DK3529257T3 (da) * 2016-10-18 2023-08-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR102521573B1 (ko) 2016-10-18 2023-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
EP4351588A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
EP4405370A1 (en) 2021-09-22 2024-07-31 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
US20250064833A1 (en) 2021-12-13 2025-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
EP4752152A1 (en) * 2023-07-27 2026-06-03 Cholesgen (Shanghai) Co.Ltd. Steroid compound, and preparation method therefor and use thereof
TW202508555A (zh) * 2023-07-27 2025-03-01 大陸商珂闌(上海)醫藥科技有限公司 甾類化合物、其製備方法和應用
WO2025020190A1 (zh) * 2023-07-27 2025-01-30 珂阑(上海)医药科技有限公司 甾类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2259698A (en) 1938-05-07 1941-10-21 Rare Chemicals Inc Physiologically effective substance and process of preparing same
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
JPS5324071B2 (es) 1974-04-30 1978-07-18
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
CH628907A5 (en) 1975-10-10 1982-03-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives
JPS5840960B2 (ja) 1976-12-28 1983-09-08 帝人株式会社 ヒドロキシコレステロ−ル立体異性体間の相互変換法
JPS54163565A (en) 1978-06-09 1979-12-26 Teijin Ltd 24*255epoxyy3beta * 266 dihydroxyychlestoo55ene or protected derivative of hydroxyl group thereof and production
JPS5735597A (en) 1980-08-13 1982-02-26 Teijin Ltd 25,26-epoxy-3beta,24-dihydroxycholest-5-ene or its hydroxyl- protected derivative and their preparation
US4358406A (en) 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
JPS61254599A (ja) 1985-05-07 1986-11-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コレステロ−ルのフツ素誘導体
JPS62187485A (ja) 1986-02-13 1987-08-15 Teijin Ltd ２４，２５−エポキシコレステロ−ル類の製造法
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0382790A4 (en) 1987-08-25 1991-03-27 Kelvin W. Gee Compositions and methods for alleviating stress, anxiety and seizure activity
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
JP4008024B2 (ja) 1993-05-24 2007-11-14 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ Ｇａｂａａレセプター複合体と相互作用させるための化合物
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
DE4338316A1 (de) 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DK1038880T3 (da) 1994-02-14 2008-03-03 Euro Celtique Sa Androstaner og pregnaner til allosterisk modulering af GABA-receptor
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
BR9509764A (pt) 1994-11-23 1998-07-07 Cocensys Inc Série androstano e pregnano para modulação alostérica de receptor de gaba
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
PT837874E (pt) 1995-06-06 2005-03-31 Euro Celtique Sa Esteroides neuroactivos da serie androstano e pregnano
US5792635A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine
ATE254628T1 (de) 1995-06-23 2003-12-15 Novo Nordisk As Meiose regulierende verbindungen.
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
JP4313435B2 (ja) 1995-07-24 2009-08-12 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティー プレグネノロンサルフェート誘導体によるｎｍｄａレセプター活性の抑制
JPH09328498A (ja) 1996-06-10 1997-12-22 Teijin Ltd ２４，２５−ジヒドロキシコレステロールの製造法およびその合成中間体
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2331299A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 Novo Nordisk A/S Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
KR20010043558A (ko) 1998-05-13 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 감수분열 조절 화합물
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
DE19917930A1 (de) 1999-04-15 2000-10-19 Schering Ag Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene
UA73736C2 (en) 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
US6376530B1 (en) 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
CN1098273C (zh) 1999-11-12 2003-01-08 中国科学院上海有机化学研究所 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
JP4309661B2 (ja) 2001-05-03 2009-08-05 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ 肝臓ｘ受容体
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
WO2003039480A2 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
AU2002360489A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 The Regents Of The University Of California Treatment for age-related macular degeneration
PL213697B1 (pl) 2002-03-27 2013-04-30 Phytopharm Plc Substancje czynne do stosowania w leczeniu chorób, zwlaszcza chorób neurodegeneracyjnych
KR101130212B1 (ko) 2002-03-27 2012-04-13 파이토팜 피엘씨 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법
GB0216621D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
US20060160853A1 (en) 2002-11-22 2006-07-20 Mccauley John A 2-[(4-Benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as nr2b receptor antagonists
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
US20050142192A1 (en) 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
WO2006037016A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US20070032464A1 (en) 2004-10-08 2007-02-08 Shutsung Liao Methods of treating cancers
EP1814558B1 (en) 2004-11-01 2010-12-15 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
AU2007217366A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 The Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
CN101164540A (zh) 2006-08-03 2008-04-23 中山大学 海洋甾体化合物在制备治疗神经元损伤药物中的应用
GB0619860D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Birkeland Innovasjon As Treatment of insulin resistance and disorders associated therewith
US8273747B2 (en) 2006-11-02 2012-09-25 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
EP2711372A1 (en) 2006-11-21 2014-03-26 Umecrine AB The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of CNS disorders
AU2008265595B2 (en) 2007-06-20 2014-12-04 PureTech LYT 100 Inc. Substituted N-Aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
US20110118353A1 (en) 2007-11-06 2011-05-19 N. V. Organon Method of hormone suppression in humans
US9526737B2 (en) 2007-12-03 2016-12-27 The Regents Of The University Of California Oxysterols for activation of hedgehog signaling, osteoinduction, antiadipogenesis, and Wnt signaling
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
WO2009094279A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Merck & Co., Inc. Quinolizidinone m1 receptor positive allosteric modulators
WO2009137843A2 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Emory University Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
JP2013500986A (ja) 2009-07-29 2013-01-10 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ 肝臓ｘ受容体アゴニスト
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
WO2011092127A1 (en) 2010-01-26 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201008047D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
WO2012142039A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
AU2012262520A1 (en) 2011-05-27 2014-01-23 Cytocure Llc Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer
WO2013019711A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California NOVEL 17β-HETEROARYL-SUBSTITUTED STEROIDS AS MODULATORS OF GABAA RECEPTORS
HUE062616T2 (hu) * 2011-09-08 2023-11-28 Sage Therapeutics Inc Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásaik
US8648079B2 (en) 2011-10-07 2014-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
EP4717314A2 (en) * 2011-10-14 2026-04-01 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US20150119327A1 (en) 2012-04-25 2015-04-30 The Regents Of The University Of California Drug screening platform for rett syndrome
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
DK2935307T3 (en) 2012-12-18 2018-07-30 Univ Washington NEUROACTIVE 19-ALKOXY-17-SUBSTITUTED STEROIDS USED IN METHODS OF TREATMENT
WO2014115167A2 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds of 11beta-hydroxy-steroids for use in mitochondria biogenesis and diseases associated with mitochondrial dysfunction or depletion
JP6419087B2 (ja) 2013-01-29 2018-11-07 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CN112057457A (zh) 2013-03-13 2020-12-11 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
FI3932932T3 (fi) 2013-03-13 2025-10-15 Sage Therapeutics Inc Neuroaktiivisia steroideja ja niiden käyttömenetelmiä
HK1222565A1 (zh) 2013-09-25 2017-07-07 范安德尔研究所 高效糖皮質激素
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
EP3166613A4 (en) 2014-07-09 2018-02-21 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
BR112017007053A2 (pt) 2014-10-07 2018-06-19 Sage Therapeutics Inc compostos neuroativos e métodos de utilização deste composto.
PT3319611T (pt) 2015-07-06 2021-04-22 Sage Therapeutics Inc Oxisteróis e métodos de utilização dos mesmos
WO2017007832A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
DK3812392T3 (da) 2015-07-06 2025-07-21 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
ES2921010T3 (es) * 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2018009867A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA3030420C (en) 2016-07-11 2025-11-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, C12 AND C16 SUBSTITUTED NEUROACTIVE STEROIDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
MA46351A (fr) 2016-09-30 2021-06-02 Sage Therapeutics Inc Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda
DK3529257T3 (da) 2016-10-18 2023-08-07 Sage Therapeutics Inc Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR102521573B1 (ko) 2016-10-18 2023-04-14 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
IL271343B2 (en) 2017-06-23 2023-12-01 Intercept Pharmaceuticals Inc Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
SG11202004329TA (en) 2017-11-10 2020-06-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
TWI855081B (zh) 2019-05-24 2024-09-11 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
WO2023114152A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of huntington's disease
US20250064833A1 (en) 2021-12-13 2025-02-27 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP7112331B2 (ja) 2022-08-03
CA3019146C (en) 2024-03-26
US12448409B2 (en) 2025-10-21
US20260125416A1 (en) 2026-05-07
US20190330259A1 (en) 2019-10-31
LT3436022T (lt) 2022-06-27
US20240270784A1 (en) 2024-08-15
CN109195604B (zh) 2023-11-14
JP2023126904A (ja) 2023-09-12
CY1125230T1 (el) 2025-03-28
CN109195604A (zh) 2019-01-11
EP3436022A1 (en) 2019-02-06
US11884697B2 (en) 2024-01-30
JP2021167334A (ja) 2021-10-21
JP2019510051A (ja) 2019-04-11
RU2018138183A (ru) 2020-05-12
DK3436022T3 (da) 2022-06-20
BR112018070123A2 (pt) 2019-02-05
AU2017240157B2 (en) 2022-10-20
JP7693755B2 (ja) 2025-06-17
PL3436022T3 (pl) 2022-08-08
AU2022291419A1 (en) 2023-02-02
CA3019146A1 (en) 2017-10-05
AU2022291419B2 (en) 2024-09-05
AU2017240157A1 (en) 2018-10-25
AU2024278111A1 (en) 2025-01-02
MA44526A (fr) 2021-06-02
HUE059491T2 (hu) 2022-11-28
JP2025131749A (ja) 2025-09-09
US20210261598A1 (en) 2021-08-26
SI3436022T1 (sl) 2022-08-31
WO2017173358A1 (en) 2017-10-05
HRP20220716T1 (hr) 2022-09-02
RU2754130C2 (ru) 2021-08-27
CN114272249A (zh) 2022-04-05
RU2018138183A3 (es) 2020-05-26
SMT202200300T1 (it) 2022-09-14
EP3436022B1 (en) 2022-03-09
NZ746825A (en) 2024-07-26
RS63280B1 (sr) 2022-06-30
EP3436022A4 (en) 2019-11-27
PT3436022T (pt) 2022-07-04
JP7308886B2 (ja) 2023-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022291419B2 (en) Oxysterols and methods of use thereof
ES2884086T3 (es) Oxisteroles y sus procedimientos de uso
ES2865258T3 (es) Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
ES2970222T3 (es) Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
BR112018070123B1 (pt) Compostos oxiesteróis, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e uso destes
HK40053565B (en) Oxysterols and methods of use thereof
BR122023021450B1 (pt) Compostos oxiesteróis, composição farmacêutica que os compreende e uso relacionado
HK40004292B (en) Oxysterols and methods of use thereof
HK40004292A (en) Oxysterols and methods of use thereof
BR122021005567B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos
BR112018000205B1 (pt) Composto oxiesterol, composição farmacêutica e seus usos