JPH0813743B2 - ９，１０−セコプレグナトリエン誘導体を有効成分として含有する医薬 - Google Patents
９，１０−セコプレグナトリエン誘導体を有効成分として含有する医薬Info
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- JPH0813743B2 JPH0813743B2 JP13543687A JP13543687A JPH0813743B2 JP H0813743 B2 JPH0813743 B2 JP H0813743B2 JP 13543687 A JP13543687 A JP 13543687A JP 13543687 A JP13543687 A JP 13543687A JP H0813743 B2 JPH0813743 B2 JP H0813743B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫調節作用または抗アレルギー作用を有す
る9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導体
に関する。
る9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導体
に関する。
従来の技術 ビタミンD3は生体内で最初肝臓においてその25位が水
酸化されて25−ヒドロキシビタミンD3となり、継いで腎
臓において１α位あるいは24位が水酸化され１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3と24R,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3となる。これらの代謝産物の中で１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3およびその合成アナローグである１α
−ヒドロキシビタミンD3等が強い小腸からのカルシウム
吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療薬として有用であることはよく
知られている。また近年これらのビタミンD3誘導体がヒ
ト又はマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘導能
を有すること［プロシーディング オブ ザ ナショナ
ル アカデミー オブ サイエンス オブ アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78,4990（1980），バイオ
ケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーション（Biochem.Biophys.Res.Commun.）102,9
37（1980）］および免疫能の異常亢進に基づく疾患、例
えば慢性関節リウマチ等に有効であること（特開昭56−
26820号公報）が明らかにされている。
酸化されて25−ヒドロキシビタミンD3となり、継いで腎
臓において１α位あるいは24位が水酸化され１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3と24R,25−ジヒドロキシビタミ
ンD3となる。これらの代謝産物の中で１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3およびその合成アナローグである１α
−ヒドロキシビタミンD3等が強い小腸からのカルシウム
吸収作用および骨塩動員能を有し種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療薬として有用であることはよく
知られている。また近年これらのビタミンD3誘導体がヒ
ト又はマウスの骨髄性白血病細胞に対し強い分化誘導能
を有すること［プロシーディング オブ ザ ナショナ
ル アカデミー オブ サイエンス オブ アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.）78,4990（1980），バイオ
ケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミ
ュニケーション（Biochem.Biophys.Res.Commun.）102,9
37（1980）］および免疫能の異常亢進に基づく疾患、例
えば慢性関節リウマチ等に有効であること（特開昭56−
26820号公報）が明らかにされている。
発明が解決しよとする問題点 前述したビタミンＤ類は生体カルシウム代謝に及ぼす
影響が強く、投与量如何によっては高カルシウム血症を
引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必要
となる抗リウマチ剤等の医薬としては難点を有してい
る。本発明者等はこれらの事情を鑑み鋭意研究した結
果、9,10−セコー5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導
体の中に免疫調節作用および抗アレルギー作用を有して
おり、しかも生体内カルシウム代謝に対する影響が少な
いものがあることを見出し、更に検討を加え本発明を完
成した。
影響が強く、投与量如何によっては高カルシウム血症を
引き起し、場合によっては大量かつ連続的な投与が必要
となる抗リウマチ剤等の医薬としては難点を有してい
る。本発明者等はこれらの事情を鑑み鋭意研究した結
果、9,10−セコー5,7,10（19）−プレグナトリエン誘導
体の中に免疫調節作用および抗アレルギー作用を有して
おり、しかも生体内カルシウム代謝に対する影響が少な
いものがあることを見出し、更に検討を加え本発明を完
成した。
問題点を解決するための手段 本発明は一般式（Ｉ） （式中R1,R2およびR3は同一または異なって水素原子ま
たは水酸基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,10
（19）プレグナトリエン誘導体の１種または２種以上を
有効成分として含有する医薬に関する。
たは水酸基を意味する）で示される9,10−セコ−5,7,10
（19）プレグナトリエン誘導体の１種または２種以上を
有効成分として含有する医薬に関する。
本発明において医薬とは、免疫調節剤または抗アレル
ギー剤であり、具体的には喘息等のアレルギーの治療剤
または糸球体腎炎、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の治療剤である。
ギー剤であり、具体的には喘息等のアレルギーの治療剤
または糸球体腎炎、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の治療剤である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、
対象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明
の化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ない
ため既存のビタミンＤ剤、例えば１α−ヒドロキシビタ
ミンD3,1α,25−ジヒドロキシビタミンD3等より高い投
与量が可能であり、通常ヒト成人で１日量0.01〜10μg,
好ましくは0.1〜５μｇである。
対象疾患および投与方法によって若干異なるが、本発明
の化合物は生体内カルシウム代謝に及ぼす影響が少ない
ため既存のビタミンＤ剤、例えば１α−ヒドロキシビタ
ミンD3,1α,25−ジヒドロキシビタミンD3等より高い投
与量が可能であり、通常ヒト成人で１日量0.01〜10μg,
好ましくは0.1〜５μｇである。
本発明の化合物は常法に従い、例えば経口剤または注
射剤の形に製剤化され投与される。経口投与に好ましい
剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤および
液剤等を挙げることができる。
射剤の形に製剤化され投与される。経口投与に好ましい
剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤および
液剤等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は新規化合物
であり、例えばプレグネノロン アセテートまたはデヒ
ドロエピアンドロステロンを原料物質とし、以下特開昭
61−267548号の記載に従って製造することができる。
であり、例えばプレグネノロン アセテートまたはデヒ
ドロエピアンドロステロンを原料物質とし、以下特開昭
61−267548号の記載に従って製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は免疫調節作
用またはIgE抗体産生抑制作用を有している。これらは
以下に示す実験により確認された。
用またはIgE抗体産生抑制作用を有している。これらは
以下に示す実験により確認された。
また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は低毒
性であり、その薬効を発現する量と毒性を発現する量が
十分に乖離しており、医薬として利用可能なものであ
る。
性であり、その薬効を発現する量と毒性を発現する量が
十分に乖離しており、医薬として利用可能なものであ
る。
実験例１ 抗SRBC PFC試験 （免疫スケジュール） BALB/Cマウス（一群５〜６匹）を用い、SRBC（ヒッジ
赤血球,0.2％,0.2ml/head）を腹腔内投与し一次感作
し。一次感作直後および24時間後に本発明の化合物をMC
T（中鎖脂肪酸のトリグラセライド）に溶解し経口投与
した。
赤血球,0.2％,0.2ml/head）を腹腔内投与し一次感作
し。一次感作直後および24時間後に本発明の化合物をMC
T（中鎖脂肪酸のトリグラセライド）に溶解し経口投与
した。
（試験） ｉ）標的細胞の調整：よく洗浄したSRBCを培地で40％に
調整した。
調整した。
ii）PFC試験：マウスを脱血後脾臓細胞を摘出し，シン
グルセル サスペンジョにし，細胞数を測定した。補体
はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈し用意した。40％SRBC
25μl,補体25μl,および脾臓細胞のサスペンジョン 20
0μｌをよく混合後100μｌをカンニンガム（Cunningha
m）チャンバーに入れて１時間,37℃にて培養し，その後
PFC（プラーク形勢細胞）数を測定した。
グルセル サスペンジョにし，細胞数を測定した。補体
はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈し用意した。40％SRBC
25μl,補体25μl,および脾臓細胞のサスペンジョン 20
0μｌをよく混合後100μｌをカンニンガム（Cunningha
m）チャンバーに入れて１時間,37℃にて培養し，その後
PFC（プラーク形勢細胞）数を測定した。
iii）結果：脾臓細胞数，全脾臓細胞数当りのPFC数，一
定の脾臓細胞数当りのPFC数を算出した結果時表１乃至
３に示す。なお、表中の化合物No.は後記参考例の各No.
に対応している。（以下に示す表においても同じ） 実験例２ 抗DNP−Ficoll PFC試験 （免疫スケジュール） BALB/Cマウス（１群５〜６匹）を用い、DNP−Ficoll
（10μg/head,100μｌ）を腹腔投与し一次感作した。一
次感作直後および試験の前日迄５日間毎日本発明の化合
物をMCTに溶解し経口投与した。
定の脾臓細胞数当りのPFC数を算出した結果時表１乃至
３に示す。なお、表中の化合物No.は後記参考例の各No.
に対応している。（以下に示す表においても同じ） 実験例２ 抗DNP−Ficoll PFC試験 （免疫スケジュール） BALB/Cマウス（１群５〜６匹）を用い、DNP−Ficoll
（10μg/head,100μｌ）を腹腔投与し一次感作した。一
次感作直後および試験の前日迄５日間毎日本発明の化合
物をMCTに溶解し経口投与した。
（試験） ｉ）標的細胞の調整 50％SRBC:0.75％DNI−BSA（7.5mg/ml）:0.5mM CrO3・
6H2O＝1:10:10の割合で０℃でよくこ混和後,37℃で１時
間ゆるやかに撹拌した。その後生理食塩水で洗浄後,40
％DNP−BSA−SRBCとした。
6H2O＝1:10:10の割合で０℃でよくこ混和後,37℃で１時
間ゆるやかに撹拌した。その後生理食塩水で洗浄後,40
％DNP−BSA−SRBCとした。
ii）PFC試験：マウスを脱血後脾臓細胞の摘出し，シン
グルセル サスペンジョンにし細胞数を測定した。補体
はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈して用意し,40％DNP−
BSA−SPBC25μl,補体25μｌおよび脾臓細胞のサスペン
ジョン200μｌをよく混和後100μｌをカンニンガム チ
ャンバーに入れ２時間,37℃にて培養し，その後PFC数を
測定した。
グルセル サスペンジョンにし細胞数を測定した。補体
はデンカ生研乾燥補体を２倍希釈して用意し,40％DNP−
BSA−SPBC25μl,補体25μｌおよび脾臓細胞のサスペン
ジョン200μｌをよく混和後100μｌをカンニンガム チ
ャンバーに入れ２時間,37℃にて培養し，その後PFC数を
測定した。
iii）結果：脾臓細胞数，全脾臓細胞数当りのPC数，一
定の脾臓細胞数当りのPFC数を算出した結果を次表４お
よび５に示す。
定の脾臓細胞数当りのPFC数を算出した結果を次表４お
よび５に示す。
実験例3.P.B.A（polyclnal B cell activation） BALB/Cマウス（１群６匹、７〜８週令）にLPS（リポ
ポリ サッカライド,Re595,ヘキスト）を１回投与後中
３日間を置いて更に１回、計２回各々20μg/匹腹腔内投
与する。２回目の投与から14日目を解剖日とし、１回目
のLPS投与から連日16日間、本発明の化合物を経口投与
した（100μl/匹）。
ポリ サッカライド,Re595,ヘキスト）を１回投与後中
３日間を置いて更に１回、計２回各々20μg/匹腹腔内投
与する。２回目の投与から14日目を解剖日とし、１回目
のLPS投与から連日16日間、本発明の化合物を経口投与
した（100μl/匹）。
本発明の化合物およびLPSは、１％エタノール水に溶
解して用いた。
解して用いた。
マウスの脾細胞を摘出し重量を測定する。脾細胞をシ
グルセル サスペンジョンにし細胞数を計測する。一方
塩化クロムを用いてProtein−Ａ結合SRBCを調整する。
カンニンガム チャンバーに脾細胞のサスペンジョン
（IgGの検出には２×106個,IgMの検出には２×10
5個）、Protein−Ａ結合SRBC液、抗マウスIgGもしくはI
gMおよび補体を入れ、２〜３時間、37℃にて培養した後
PFC数を測定した。その結果を次表６乃至11に示す。
グルセル サスペンジョンにし細胞数を計測する。一方
塩化クロムを用いてProtein−Ａ結合SRBCを調整する。
カンニンガム チャンバーに脾細胞のサスペンジョン
（IgGの検出には２×106個,IgMの検出には２×10
5個）、Protein−Ａ結合SRBC液、抗マウスIgGもしくはI
gMおよび補体を入れ、２〜３時間、37℃にて培養した後
PFC数を測定した。その結果を次表６乃至11に示す。
実験例4.自然発症自己免疫疾患マウス（NZB/wF1マウ
ス）に対する結果 B/wF1マウス（雌、８週令）に、本発明の化合物No.2
（5.0μｇ）を隔日、週３回MCTに溶解し（50μl/匹）経
口投与する。
ス）に対する結果 B/wF1マウス（雌、８週令）に、本発明の化合物No.2
（5.0μｇ）を隔日、週３回MCTに溶解し（50μl/匹）経
口投与する。
ａ）NTA（Ｔ細胞障害性自己抗体）の測定 採血は37週令目に眼底より行ない。その血清を測定に
用いた。
用いた。
（C57 BL/6 × DBA/2）F1マウスの胸腺細胞２×106/
μｌをpoly−Ｌ−lysineでコートしたTerasakiプレート
の各ウェルに入れ室温にて10分間放置後、２％FCS−MEM
を１μl/well加える。これにNZB/wF1マウスの血清（各
段階に希釈したもの）を５μl/well加え、４℃で１時間
培養する。２％FCS−MEMで３回洗浄後、60倍希釈補体を
５μl/well加え、37℃で30分培養する。0.8％トリパン
ブルー液を10μl/well加え、室温で６分間反応後、0.2
％ getatine−PBSで洗浄する。0.25％glutaraldehyde−
PBS固定し、生細胞と死細胞（青く染色される）とを計
測する。50％の障害活性を示す抗体価を求めた。その結
果、対照としてMCTのみを投与した群（１群５匹）では
抗体価16（１匹）、４（１匹）、２（２匹）、１以下
（１匹）なのに対し、本発明の化合物No.2を投与した群
（１群５匹）では、抗対価２（２匹）、１以下（３匹）
であった。
μｌをpoly−Ｌ−lysineでコートしたTerasakiプレート
の各ウェルに入れ室温にて10分間放置後、２％FCS−MEM
を１μl/well加える。これにNZB/wF1マウスの血清（各
段階に希釈したもの）を５μl/well加え、４℃で１時間
培養する。２％FCS−MEMで３回洗浄後、60倍希釈補体を
５μl/well加え、37℃で30分培養する。0.8％トリパン
ブルー液を10μl/well加え、室温で６分間反応後、0.2
％ getatine−PBSで洗浄する。0.25％glutaraldehyde−
PBS固定し、生細胞と死細胞（青く染色される）とを計
測する。50％の障害活性を示す抗体価を求めた。その結
果、対照としてMCTのみを投与した群（１群５匹）では
抗体価16（１匹）、４（１匹）、２（２匹）、１以下
（１匹）なのに対し、本発明の化合物No.2を投与した群
（１群５匹）では、抗対価２（２匹）、１以下（３匹）
であった。
ｂ）尿蛋白の測定 29,31,35,37の各週令目尿蛋白をコンビステッスクII
（マイルズ・三共）を用いて測定した。この試験紙は４
段階（＋＋＋＋，＋＋＋，＋＋，＋）および陰性（−）
に分かれているので、＋＋＋＋を4.0,＋＋＋を3.0,＋＋
を2.0,＋を1.0,−を0.0とし、その中間値を0.5とし数値
化した結果を次表12に示す。
（マイルズ・三共）を用いて測定した。この試験紙は４
段階（＋＋＋＋，＋＋＋，＋＋，＋）および陰性（−）
に分かれているので、＋＋＋＋を4.0,＋＋＋を3.0,＋＋
を2.0,＋を1.0,−を0.0とし、その中間値を0.5とし数値
化した結果を次表12に示す。
31および37週令目のマウスのBUN（血中尿素窒素）お
よびコレステロール値を測定した。BUNはユニキットBUN
−Ｓ（中外製薬）を用いウレアーゼ・インドフェノール
法により測定した。コレステロールはユニキット コレ
ステロール−Ｅ（中外製薬）を用い酵素法により測定し
た。その結果を次表13および14に示す。
よびコレステロール値を測定した。BUNはユニキットBUN
−Ｓ（中外製薬）を用いウレアーゼ・インドフェノール
法により測定した。コレステロールはユニキット コレ
ステロール−Ｅ（中外製薬）を用い酵素法により測定し
た。その結果を次表13および14に示す。
実験例5.IgE抗対産生抑制作用 SJL/Jマウス（８週令）に400RのＸ線を照射すると同
時に、１μｇのKeyhole Limpet Hemocyanin（KLH）を4m
gの水酸化アルミゲルに混合して腹腔内に注射した。一
週間後にジニトロフュール基を結合したKLH（DNP−KL
H）１μｇを4mgの水酸化アルミゲルに混合して再び腹腔
内に注射した。DNP−KLHで免疫の翌日から12日間毎日、
本発明の化合物を１％アラビアゴム水溶液に懸濁したも
のを胃ソンデを用いて強制的に経口投与した。対照群マ
ウスにはベヒクルを投与した。このようにして得られた
マウスの血清を用いて、以下は常法に従ってラット48時
間PCAテストによりIgE量の測定を行った。
時に、１μｇのKeyhole Limpet Hemocyanin（KLH）を4m
gの水酸化アルミゲルに混合して腹腔内に注射した。一
週間後にジニトロフュール基を結合したKLH（DNP−KL
H）１μｇを4mgの水酸化アルミゲルに混合して再び腹腔
内に注射した。DNP−KLHで免疫の翌日から12日間毎日、
本発明の化合物を１％アラビアゴム水溶液に懸濁したも
のを胃ソンデを用いて強制的に経口投与した。対照群マ
ウスにはベヒクルを投与した。このようにして得られた
マウスの血清を用いて、以下は常法に従ってラット48時
間PCAテストによりIgE量の測定を行った。
IgE量は直径5mm以上の皮膚反応を呈する血清の最大希
釈度を指標にした。本発明の化合物を投与したマウスの
IgE値を対照群のIgE値で割ることにより抑制率（％）を
求めた。その結果、本発明の化合物が75％以上の抑制率
の示す投与量は化合物No.1と４が1.0μg/kgで、化合物
２および３は0.1μg/kgであった。
釈度を指標にした。本発明の化合物を投与したマウスの
IgE値を対照群のIgE値で割ることにより抑制率（％）を
求めた。その結果、本発明の化合物が75％以上の抑制率
の示す投与量は化合物No.1と４が1.0μg/kgで、化合物
２および３は0.1μg/kgであった。
実験例６ カルシウム代謝に及ぼす影響 ｉ） 単回投与 離乳直後のスプラーク ドーレイ（Spraque Dawley）
系雄性ラット（体重45〜50g,一群６匹）をダイエット11
と脱イオン水で３週間白熱灯下飼育した。本発明の化合
物，対照として用いた25−ヒドロキシビタミンD3（25−
OH−D3）又は１α−ヒドロキシビタミンD3（１α−OH−
D3）はエタノールに溶解し，これを静脈内投与した。各
検体を投与後24時間絶食し，心臓より採血した。採血し
た血液から血漿を分離し，この中に含まれるカルシウム
と無機リンをそれぞれOCPC法［Am.J.Clin.Path.,45,290
（1966）およびBiochem.J.,65,709（1957）］にて測定
した。
系雄性ラット（体重45〜50g,一群６匹）をダイエット11
と脱イオン水で３週間白熱灯下飼育した。本発明の化合
物，対照として用いた25−ヒドロキシビタミンD3（25−
OH−D3）又は１α−ヒドロキシビタミンD3（１α−OH−
D3）はエタノールに溶解し，これを静脈内投与した。各
検体を投与後24時間絶食し，心臓より採血した。採血し
た血液から血漿を分離し，この中に含まれるカルシウム
と無機リンをそれぞれOCPC法［Am.J.Clin.Path.,45,290
（1966）およびBiochem.J.,65,709（1957）］にて測定
した。
ii） ５日間連投 前記ｉ）と同様に飼育したラットを用いた。本発明の
化合物および対照として用いた25−OH−D3はMCTに溶解
し,5日間連続経口投与した。各検体の最終投与後24時間
絶食し，心臓より採血した。採血した血液中のカルシウ
ムおよび無機リンの測定法は前記ｉ）の場合と同じであ
る。
化合物および対照として用いた25−OH−D3はMCTに溶解
し,5日間連続経口投与した。各検体の最終投与後24時間
絶食し，心臓より採血した。採血した血液中のカルシウ
ムおよび無機リンの測定法は前記ｉ）の場合と同じであ
る。
iii） 結果 上記ｉ）,ii）の方法によって調べた本発明の化合物
のカルシウム代謝に及ぼす影響を次表15及び16に示す。
なお，表15には単回投与（i.v.）の結果を示し，表16に
は単回投与（i.v.）と連投（p.o.）の両方の結果を示
す。
のカルシウム代謝に及ぼす影響を次表15及び16に示す。
なお，表15には単回投与（i.v.）の結果を示し，表16に
は単回投与（i.v.）と連投（p.o.）の両方の結果を示
す。
製剤例 ａ） O.D.O（日清製油社製、中鎖脂肪酸のドリグリセ
ライド）600gに、本発明の化合物の各々を1.0mg溶解
し、安定化剤としてソルビン酸30mgを加えて常法に従っ
てゼラチン皮膜軟カプセル製造機により１カプセル当り
0.1μｇ含有する軟カプセル剤を製造した。
ライド）600gに、本発明の化合物の各々を1.0mg溶解
し、安定化剤としてソルビン酸30mgを加えて常法に従っ
てゼラチン皮膜軟カプセル製造機により１カプセル当り
0.1μｇ含有する軟カプセル剤を製造した。
ｂ） 本発明の化合物10mgまたは50mgを用いる点以外は
上記ａ）と同様にして本発明の化合物１μｇまたは５μ
ｇ含有する軟カプセル剤を製造した。
上記ａ）と同様にして本発明の化合物１μｇまたは５μ
ｇ含有する軟カプセル剤を製造した。
参考例1. ａ） ３β−ヒドロキシ−5,7−プレグナジエン−20−
オンの製造 プレグネノロン アセテート15.0gを四塩化炭素 100
mlに溶解し,N−ブロムコハク酸イミド8.95g,微粉状重炭
酸ナトリウム8gを加え,30分間加熱還流する。冷後反応
液を水洗し，乾燥し減圧下溶媒留去する。黄色固化物を
キシレン100mlに溶解し，コリジン4.5mlを加え，油欲上
で１時間加熱還流する。冷却後酢酸エチルを加え，水，
稀塩酸，水，重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄し，乾
燥，減圧下溶媒留去する。残渣をメタノール100mlに加
熱溶解し，冷却後水酸化カリウム4gを加え，室温で４時
間撹拌する。析出する白沈をろ過して除き，メタタルで
洗浄する。ろ液を減圧化溶媒留去し，目的物である粗5,
7−ジエン体6.46gを得る。
オンの製造 プレグネノロン アセテート15.0gを四塩化炭素 100
mlに溶解し,N−ブロムコハク酸イミド8.95g,微粉状重炭
酸ナトリウム8gを加え,30分間加熱還流する。冷後反応
液を水洗し，乾燥し減圧下溶媒留去する。黄色固化物を
キシレン100mlに溶解し，コリジン4.5mlを加え，油欲上
で１時間加熱還流する。冷却後酢酸エチルを加え，水，
稀塩酸，水，重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄し，乾
燥，減圧下溶媒留去する。残渣をメタノール100mlに加
熱溶解し，冷却後水酸化カリウム4gを加え，室温で４時
間撹拌する。析出する白沈をろ過して除き，メタタルで
洗浄する。ろ液を減圧化溶媒留去し，目的物である粗5,
7−ジエン体6.46gを得る。
ｂ） ３β−ヒドロキシ−9,10−セコ−5,7,10（19）−
プレグナトリエン−20−オンの製造 実施例１のａ）で得た３β−ヒドロキシ−5,7−プレ
グナジエン−20−オン 300mgを特級エタノール400mlに
溶解し，アルゴンガスを通じながら，氷水冷却下,400W
高圧水銀燈を用い，パイレックスフィルターを通して光
照射する（60分）。照射後減圧下溶媒を留去し，残渣を
無水テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）10mlに
溶解し,1時間加熱還流する。減圧化溶媒を留去した後，
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し,5
％アセトン−クロロホルムで溶出する。目的物を含むフ
ラクションを集め，減圧下溶媒を留去し,3β−ヒドロキ
シ−9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエン−20
−オン30mgを得る。
プレグナトリエン−20−オンの製造 実施例１のａ）で得た３β−ヒドロキシ−5,7−プレ
グナジエン−20−オン 300mgを特級エタノール400mlに
溶解し，アルゴンガスを通じながら，氷水冷却下,400W
高圧水銀燈を用い，パイレックスフィルターを通して光
照射する（60分）。照射後減圧下溶媒を留去し，残渣を
無水テトラヒドロフラン（パーオキサイド除去）10mlに
溶解し,1時間加熱還流する。減圧化溶媒を留去した後，
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し,5
％アセトン−クロロホルムで溶出する。目的物を含むフ
ラクションを集め，減圧下溶媒を留去し,3β−ヒドロキ
シ−9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエン−20
−オン30mgを得る。
参考例２ ａ） ６ξ−メトキシ−3,5−シクロ−9,10−セコ−7,1
0（19）−プレグナジエン−20−オンの製造 参考例１で得た３β−ヒドロキシ−9,10−セコ−5,7,
10（19）−プレグナトリエン−20−オン96.8mgをピリジ
ン10mlに溶解し,p−トルエンスルホニルクロライド882.
7mgを氷冷下加え,5℃で36時間放置する。反応液を冷重
炭酸ナトリウム水中に注ぎエーテルで抽出する。エーテ
ル層を水洗し，乾燥し，溶媒留去し，油状の３−トシレ
ート1.03gを得る。
0（19）−プレグナジエン−20−オンの製造 参考例１で得た３β−ヒドロキシ−9,10−セコ−5,7,
10（19）−プレグナトリエン−20−オン96.8mgをピリジ
ン10mlに溶解し,p−トルエンスルホニルクロライド882.
7mgを氷冷下加え,5℃で36時間放置する。反応液を冷重
炭酸ナトリウム水中に注ぎエーテルで抽出する。エーテ
ル層を水洗し，乾燥し，溶媒留去し，油状の３−トシレ
ート1.03gを得る。
３−トシレートをメタノール100mlに溶解し，重炭酸
ナトリウム5gを加え,6時間加熱還流する。減圧下溶媒を
留去し，残渣をエーテル抽出し，エーテル層を水洗し，
乾燥し，溶媒留去する。残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムで溶出す
る。油状の目的とする3,4−シクロ体292.4mgを得る。
ナトリウム5gを加え,6時間加熱還流する。減圧下溶媒を
留去し，残渣をエーテル抽出し，エーテル層を水洗し，
乾燥し，溶媒留去する。残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルムで溶出す
る。油状の目的とする3,4−シクロ体292.4mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.49（3H,s）,2.09（3H,s）,3.22（3
H,s）,4.05（1H,d,J＝10Hz）,4.70〜5.20（3H,m）。
H,s）,4.05（1H,d,J＝10Hz）,4.70〜5.20（3H,m）。
ｂ） １α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコ−5,7,10
（19）−ブレグナトリエン−20−オンの製造 ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（70％水溶液）0.
5mlをジクロルメタン50mlに加え,40℃の浴温下減圧留去
し，約20mlとする。再び50mlのジクロルメタンを加え同
様に処理し，得たジクロルメタン溶液に二酸化ゼレン56
mgを加え30分室温で撹拌する。この溶液に前記ａ）で得
た６ξ−メトキシ−3,5−シクロ−9,10−セコ−7,10（1
9）−プレグナジエン−20−オン292.4mgを10mlのジクロ
ルメタンに溶解した溶液を加え室温で30分間撹拌する。
10％水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え,30分間撹拌す
る。エーテルを加え，水洗し，次いで５％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液で洗滌し有機層を乾燥し，減圧下溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し10％アセトン含有クロロホルムで溶出する。
（19）−ブレグナトリエン−20−オンの製造 ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（70％水溶液）0.
5mlをジクロルメタン50mlに加え,40℃の浴温下減圧留去
し，約20mlとする。再び50mlのジクロルメタンを加え同
様に処理し，得たジクロルメタン溶液に二酸化ゼレン56
mgを加え30分室温で撹拌する。この溶液に前記ａ）で得
た６ξ−メトキシ−3,5−シクロ−9,10−セコ−7,10（1
9）−プレグナジエン−20−オン292.4mgを10mlのジクロ
ルメタンに溶解した溶液を加え室温で30分間撹拌する。
10％水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え,30分間撹拌す
る。エーテルを加え，水洗し，次いで５％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液で洗滌し有機層を乾燥し，減圧下溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し10％アセトン含有クロロホルムで溶出する。
最初に１−オキソ体が溶出する。油状の１−オキソ体
64.1mgを得る。
64.1mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.45（3H,s）,2.09（3H,s）3.25（3
H,s）,3.99（1H,d,J＝9Hz）,4.98（1H,d,J＝9Hz）,5.4
9,5.91,（each1H,S）。
H,s）,3.99（1H,d,J＝9Hz）,4.98（1H,d,J＝9Hz）,5.4
9,5.91,（each1H,S）。
次に目的物の１α−OH体１α−ヒドロキシ−６ξ−メ
トキシ−3,5−シクロ−9,10−セコ−7,10（19）−プレ
グナジエン−20オンが溶出する。油状の１α−OH体60.5
mgを得る。
トキシ−3,5−シクロ−9,10−セコ−7,10（19）−プレ
グナジエン−20オンが溶出する。油状の１α−OH体60.5
mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.49（3H,s,18−CH3）,2.09（3H,s,2
1−CH3）3.22（3H,s,OCH3）,3.95〜4.35（1H,m,1−
Ｈ）,4.11（1H,d,J＝9Hz,6−Ｈ）,4.99（1H,d,J＝9Hz,7
−Ｈ）,4.99〜5,35（2H,m,19−Ｈ）。
1−CH3）3.22（3H,s,OCH3）,3.95〜4.35（1H,m,1−
Ｈ）,4.11（1H,d,J＝9Hz,6−Ｈ）,4.99（1H,d,J＝9Hz,7
−Ｈ）,4.99〜5,35（2H,m,19−Ｈ）。
１α−OH体60.5mgをピリジン1.5mlに溶解し，無水酢
酸0.5mlを加え,55〜60℃で２時間撹拌する。冷却後，冷
重炭酸ナトリウム水に注ぎ，エーテル抽出する。エーテ
ル層を水洗後，有機層を乾燥し，溶媒を留去し，油状の
１α−アセトキシ体65mgを得る。
酸0.5mlを加え,55〜60℃で２時間撹拌する。冷却後，冷
重炭酸ナトリウム水に注ぎ，エーテル抽出する。エーテ
ル層を水洗後，有機層を乾燥し，溶媒を留去し，油状の
１α−アセトキシ体65mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.50（3H,s）,2.05（3H,s）2.10（3
H,s）,3.22（3H,s）,4.06（1H,d,J＝9Hz）,4.88〜5.40
（3H,m）。
H,s）,3.22（3H,s）,4.06（1H,d,J＝9Hz）,4.88〜5.40
（3H,m）。
１α−アセトキシ体65mgをジオキサン3mlに溶解し，
水1mlを加え，次いでｐ−トルエンスルホン酸10mgを加
え，室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を
加え，エーテルで抽出する。エーテル層を水洗し，有機
層を乾燥し，溶媒を留去する。シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチル：エキサン
（3:7）で溶出する。目的物のフラクションを集め，濃
縮し，次いでエタノール3mlに溶解し,10％水酸化ナトリ
ウム水1mlを加え一夜室温で撹拌する。減圧下溶媒を留
去し，エーテル抽出する。エーテル層を水洗し，有機層
を乾燥し，溶媒を留去する。残渣をセファデックスLH−
20のカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：
ヘキサン（65:35）で溶出し，目的物１α−OH−Ｄ体24.
9mgを得る。
水1mlを加え，次いでｐ−トルエンスルホン酸10mgを加
え，室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム水溶液を
加え，エーテルで抽出する。エーテル層を水洗し，有機
層を乾燥し，溶媒を留去する。シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し，酢酸エチル：エキサン
（3:7）で溶出する。目的物のフラクションを集め，濃
縮し，次いでエタノール3mlに溶解し,10％水酸化ナトリ
ウム水1mlを加え一夜室温で撹拌する。減圧下溶媒を留
去し，エーテル抽出する。エーテル層を水洗し，有機層
を乾燥し，溶媒を留去する。残渣をセファデックスLH−
20のカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：
ヘキサン（65:35）で溶出し，目的物１α−OH−Ｄ体24.
9mgを得る。
マススペクトル（m/e）:330（M+） 参考例３ ａ） メチル １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）17β−ヒドロキシ−20−メトキシ−5,7
−プレグナジエン−21−オエートの製造 ジイソプロピルアミン10.93gをテトラヒドロフラン80
mlに溶解し，−78℃に冷却する。1.5M−ブチルリチウム
のヘキサン溶液64ml（96mmol）をゆっくり加える。反応
温度を−20℃まで上げ，次に再び−78℃まで冷却する。
次いでメトキシ酢酸メチル11.24gを30分間で滴下する。
−65℃まで温度を上げ，ここから40分間で温度を−60℃
にする。再び温度を−78℃とし,1α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−5,7−アンドロスタジ
エン−17−オン6.37gの20mlテトラヒドロフラン溶液を3
0分間で滴下する。温度を−65℃乃至−55℃の間に保ち
ながら３時間撹拌した後，反応溶液をそのまま水にあけ
酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒:30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目
的化合物5.32gを得る。
シリルオキシ）17β−ヒドロキシ−20−メトキシ−5,7
−プレグナジエン−21−オエートの製造 ジイソプロピルアミン10.93gをテトラヒドロフラン80
mlに溶解し，−78℃に冷却する。1.5M−ブチルリチウム
のヘキサン溶液64ml（96mmol）をゆっくり加える。反応
温度を−20℃まで上げ，次に再び−78℃まで冷却する。
次いでメトキシ酢酸メチル11.24gを30分間で滴下する。
−65℃まで温度を上げ，ここから40分間で温度を−60℃
にする。再び温度を−78℃とし,1α,3β−ビス（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−5,7−アンドロスタジ
エン−17−オン6.37gの20mlテトラヒドロフラン溶液を3
0分間で滴下する。温度を−65℃乃至−55℃の間に保ち
ながら３時間撹拌した後，反応溶液をそのまま水にあけ
酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒:30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目
的化合物5.32gを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.07（3H,s）,0.08（3H,s）0.09（3
H,s）,0.13（3H,s）,0.84（3H,s）,0.88（9H,s）,0.90
（12H,s）,2.70〜2.84（1H,m）,3.34（3H,s）3.70（1H,
bs）,3.79（1H,s）,3.80（3H,s）,3.91〜4.11（1H,m）,
5.30（1H,dt,J＝5.7and2.3Hz）,5.56（1H,d,J＝5.7Hz） ｂ）メチル １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−20−メトキシ−5,7,17（20）−プレグナ
トリエン−21−オエートの製造 前記ａ）で得た化合物5.10gをピリジン40mlに溶解
し，−40℃に冷却する。チオニルクロライド2.9mlをシ
リンジにてゆっくり滴下する。−20℃で２時間撹拌す
る。反応溶液を直ちに食塩水にあける。酢酸メチル300m
lで抽出後，抽出液を食塩水で２回洗い，硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:15
％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物 2.37g
を得る。
H,s）,0.13（3H,s）,0.84（3H,s）,0.88（9H,s）,0.90
（12H,s）,2.70〜2.84（1H,m）,3.34（3H,s）3.70（1H,
bs）,3.79（1H,s）,3.80（3H,s）,3.91〜4.11（1H,m）,
5.30（1H,dt,J＝5.7and2.3Hz）,5.56（1H,d,J＝5.7Hz） ｂ）メチル １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−20−メトキシ−5,7,17（20）−プレグナ
トリエン−21−オエートの製造 前記ａ）で得た化合物5.10gをピリジン40mlに溶解
し，−40℃に冷却する。チオニルクロライド2.9mlをシ
リンジにてゆっくり滴下する。−20℃で２時間撹拌す
る。反応溶液を直ちに食塩水にあける。酢酸メチル300m
lで抽出後，抽出液を食塩水で２回洗い，硫酸ナトリウ
ムで乾燥後，分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:15
％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物 2.37g
を得る。
NMR δ（CDCl3）:0.05（3H,s）,0.06（6H,s）0.11（3
H,s）,0.88（12H,s）,0.89（9H,s）,0.92（3H,s）,2.20
〜2.89（6H,m）,3.57（3H,s）3.70（1H,bs）,3.78（3H,
s）,3.93〜4.15（1H,m）,5.39（1H,dt,J＝5.7and2.9H
z）,5.59（1H,d,J＝5.7Hz） ｃ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20−メトキシ−20−メトキシ−5,7,17−（20）
−プレグナトリエン−21−オールの製造 前記ｂ）で得た化合物2.34gをヘキサン30mlに溶か
し，−40℃に冷却する。シリンジでジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのヘキサン溶液15.2ml（15.2mmol）
をゆっくり滴下し，滴下終了後温度を−20℃にして，同
温で１時間撹拌する。次いで水2mlを滴下し温度を徐々
に０℃まであげる。反応溶液を食塩水にあけ，酢酸エチ
ルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒:30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物1.8
4gを得る。
H,s）,0.88（12H,s）,0.89（9H,s）,0.92（3H,s）,2.20
〜2.89（6H,m）,3.57（3H,s）3.70（1H,bs）,3.78（3H,
s）,3.93〜4.15（1H,m）,5.39（1H,dt,J＝5.7and2.9H
z）,5.59（1H,d,J＝5.7Hz） ｃ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20−メトキシ−20−メトキシ−5,7,17−（20）
−プレグナトリエン−21−オールの製造 前記ｂ）で得た化合物2.34gをヘキサン30mlに溶か
し，−40℃に冷却する。シリンジでジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのヘキサン溶液15.2ml（15.2mmol）
をゆっくり滴下し，滴下終了後温度を−20℃にして，同
温で１時間撹拌する。次いで水2mlを滴下し温度を徐々
に０℃まであげる。反応溶液を食塩水にあけ，酢酸エチ
ルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を留去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒:30％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物1.8
4gを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.05（3H,s）,0.06（3H,s）0.07（3
H,s）,0.11（3H,s）,0.84（3H,s）,0.88（18H,s）,0.92
（3H,s）2.20〜2.57（6H,m）,2.74〜2.89（1H,m）,3.55
（3H,s）3.71（1H,bs）,3.45〜4.19（1H,m）,4.13〜4.2
8（2H,m）,5.36（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58（1H,d,
J＝5.7Hz） ｄ） １α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
３β,21−ジヒドロキシ−5,7−プレグナジエン−20−オ
ンの製造 前記ｃ）で得た化合物324mgとショウ酸・２水和物1.6
gを70mlメタノールと7mlの水に懸濁させ50〜55℃で３時
間撹拌する。冷却後約500mlの食塩水にあけ酢酸エチル
で３回抽出する。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い，更に飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
媒:50％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物 2
26mgを得る。
H,s）,0.11（3H,s）,0.84（3H,s）,0.88（18H,s）,0.92
（3H,s）2.20〜2.57（6H,m）,2.74〜2.89（1H,m）,3.55
（3H,s）3.71（1H,bs）,3.45〜4.19（1H,m）,4.13〜4.2
8（2H,m）,5.36（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58（1H,d,
J＝5.7Hz） ｄ） １α−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
３β,21−ジヒドロキシ−5,7−プレグナジエン−20−オ
ンの製造 前記ｃ）で得た化合物324mgとショウ酸・２水和物1.6
gを70mlメタノールと7mlの水に懸濁させ50〜55℃で３時
間撹拌する。冷却後約500mlの食塩水にあけ酢酸エチル
で３回抽出する。抽出液を合わせて飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い，更に飽和食塩水で洗う。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
媒:50％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的化合物 2
26mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.06（3H,s）,0.14（3H,s）0.61（3
H,s）,0.89（21H,s）,2.58（1H,t,J＝8.5Hz）,,2.38（1
H,t,J〜8.6Hz））,3.26（1H,t,J〜4.6Hz）,3.75（1H,b
s）,3.94〜4.16（2H,m）4.21（2H,bs）,5.36（1H,dt,J
＝5.7and2.9Hz）,5.62（1H,dd,J＝5.7and 2.6Hz）。
H,s）,0.89（21H,s）,2.58（1H,t,J＝8.5Hz）,,2.38（1
H,t,J〜8.6Hz））,3.26（1H,t,J〜4.6Hz）,3.75（1H,b
s）,3.94〜4.16（2H,m）4.21（2H,bs）,5.36（1H,dt,J
＝5.7and2.9Hz）,5.62（1H,dd,J＝5.7and 2.6Hz）。
ｅ） １α,3β,21−トリス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−5,7−プレグナジエン−20−オンの製造 前記ｄ）で得た化合物270mgを2mlのジメチルホルムア
ミドに溶かし，イミダゾール560mgおよびtert−ブチル
メチルシリルクロライド500mgを加えて撹拌する。更に
テトラヒドロフラン3mlを加えて30分間撹拌する。次い
でｎ−ヘキサン 300mlに溶かし，食塩水で３回抽出す
る。水層からバックエクストラクションし，有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）
で精製し目的化合物299mgを得る。
リルオキシ）−5,7−プレグナジエン−20−オンの製造 前記ｄ）で得た化合物270mgを2mlのジメチルホルムア
ミドに溶かし，イミダゾール560mgおよびtert−ブチル
メチルシリルクロライド500mgを加えて撹拌する。更に
テトラヒドロフラン3mlを加えて30分間撹拌する。次い
でｎ−ヘキサン 300mlに溶かし，食塩水で３回抽出す
る。水層からバックエクストラクションし，有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）
で精製し目的化合物299mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.05（3H,s）,0.06（3H,s）0.07（3
H,s）,0.08（6H,s）,0.11（3H,s）,0.59（3H,s）,0.88
（9H,s）,0.89（12H,s）,0.92（9H,s）,2.75〜2.90（1
H,m）,2.85（1H,t,J＝8.6Hz）,3.71（1H,s）,3.91〜4.1
4（1H,m）,4.17（1H,d,J＝17.7Hz）,4.21（1H,d,J＝17.
7Hz）,5.53（1H,dt,J＝5.7and2.3Hz）,5.58（1H,d,J＝
5.7Hz） ｆ） １α,3β,21−トリヒドロキシ−9,10−セコ−5,
7,10（19）−プレクナトリエン−20−オンの製造 前記ｅ）で得た化合物178mgをヘキサン400mlに溶か
し,200W高圧水銀灯で36分間光照射する。次いで溶媒を
約半分に濃縮し１時間加熱還流する。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し，原
料物質とビタミンＤ体との混合体30mgを得る。次いでこ
の混合物をテトラヒドロフラン3mlとメタノール3mlに溶
かし，トリフルオロ酢酸500μｌを加えて室温で1.5時間
撹拌する。更にトリフルオロ酢酸100μｌを加えて７時
間撹拌する。氷冷下炭酸水素ナトリウム1gを加える。次
いで室温で15分間撹拌後，ろ過し，溶媒を留去後残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:10％メタノール
−クロロホルム）に付すと2.4mgの１α,3β,21−トリヒ
ドロキシ−9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエ
ン−20−オンを得る。
H,s）,0.08（6H,s）,0.11（3H,s）,0.59（3H,s）,0.88
（9H,s）,0.89（12H,s）,0.92（9H,s）,2.75〜2.90（1
H,m）,2.85（1H,t,J＝8.6Hz）,3.71（1H,s）,3.91〜4.1
4（1H,m）,4.17（1H,d,J＝17.7Hz）,4.21（1H,d,J＝17.
7Hz）,5.53（1H,dt,J＝5.7and2.3Hz）,5.58（1H,d,J＝
5.7Hz） ｆ） １α,3β,21−トリヒドロキシ−9,10−セコ−5,
7,10（19）−プレクナトリエン−20−オンの製造 前記ｅ）で得た化合物178mgをヘキサン400mlに溶か
し,200W高圧水銀灯で36分間光照射する。次いで溶媒を
約半分に濃縮し１時間加熱還流する。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）に付し，原
料物質とビタミンＤ体との混合体30mgを得る。次いでこ
の混合物をテトラヒドロフラン3mlとメタノール3mlに溶
かし，トリフルオロ酢酸500μｌを加えて室温で1.5時間
撹拌する。更にトリフルオロ酢酸100μｌを加えて７時
間撹拌する。氷冷下炭酸水素ナトリウム1gを加える。次
いで室温で15分間撹拌後，ろ過し，溶媒を留去後残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:10％メタノール
−クロロホルム）に付すと2.4mgの１α,3β,21−トリヒ
ドロキシ−9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナトリエ
ン−20−オンを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.53（3H,s）,2.52〜2.68（2H,m）2.
87（1H,d,J〜12Hz）,3.26（2H,bs）,4.12〜4.34（4H,
m）,4.38〜4.49（1H,m）,4.98（1H,t,J＝1.7Hz）,5.33
（1H,t,J＝1.7Hz）,6.05（1H,d,J＝10.8Hz）,6.34（1H,
d,J＝10.8Hz）。
87（1H,d,J〜12Hz）,3.26（2H,bs）,4.12〜4.34（4H,
m）,4.38〜4.49（1H,m）,4.98（1H,t,J＝1.7Hz）,5.33
（1H,t,J＝1.7Hz）,6.05（1H,d,J＝10.8Hz）,6.34（1H,
d,J＝10.8Hz）。
参考例４ ａ） １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−17,21−ジヒドロキシ−5,7−プレグナジエン−
20−オンの製造 実施例9c）で得た１α,3β−ビス（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−20−メトキシ−5,7,17（20）−プ
レグナトリエン−21−オール330mgをジクロルメタン200
mlに溶かし,m−クロロ過安息香酸100mgのジクロリメタ
ン20ml溶液を−74℃で40分間で滴下する。同温で１時間
撹拌した後３時間かけて徐々に５℃まで温度を上げる。
次いで炭酸水素ナトリウム5gを加えて激しく撹拌し，更
に室温で15分間撹拌する。反応溶液をろ過し，ろ液を濃
縮し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:30％
酢酸エチル−ヘキサン）に付し目的化合物187mgを得
る。
キシ）−17,21−ジヒドロキシ−5,7−プレグナジエン−
20−オンの製造 実施例9c）で得た１α,3β−ビス（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−20−メトキシ−5,7,17（20）−プ
レグナトリエン−21−オール330mgをジクロルメタン200
mlに溶かし,m−クロロ過安息香酸100mgのジクロリメタ
ン20ml溶液を−74℃で40分間で滴下する。同温で１時間
撹拌した後３時間かけて徐々に５℃まで温度を上げる。
次いで炭酸水素ナトリウム5gを加えて激しく撹拌し，更
に室温で15分間撹拌する。反応溶液をろ過し，ろ液を濃
縮し残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶媒:30％
酢酸エチル−ヘキサン）に付し目的化合物187mgを得
る。
NMR δ（CDCl3）:0.06（3H,s）,0.07（3H,s）,0.10（3
H,s）,0.13（3H,s）,0.63（3H,s）,0.88（12H,s）,0.90
（9H,s）,2,24〜2,90（4H,m）3.11（1H,t,J＝5.1Hz）,
3.42（1H,s）,3.70（1H,bs）,3.92〜4.14（1H,m）,4.36
（1H,dd,J＝20.5and5.1Hz）,4.68（1H,dd,J＝20.5and5.
1Hz）,5.37（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58（1H,d,J＝
5.7Hz） ｂ） １α,3β,21−トリス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−17−ヒドロキシ−5,7−プレグナジエン
−20−オンの製造 前記ａ）で得た化合物204mgを用い，以下参考例3.e）
に記載の方法と同様に21位の水酸基をtert−ブチルジメ
チルシリル化し，目的化合物208.3mgを得る。
H,s）,0.13（3H,s）,0.63（3H,s）,0.88（12H,s）,0.90
（9H,s）,2,24〜2,90（4H,m）3.11（1H,t,J＝5.1Hz）,
3.42（1H,s）,3.70（1H,bs）,3.92〜4.14（1H,m）,4.36
（1H,dd,J＝20.5and5.1Hz）,4.68（1H,dd,J＝20.5and5.
1Hz）,5.37（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58（1H,d,J＝
5.7Hz） ｂ） １α,3β,21−トリス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−17−ヒドロキシ−5,7−プレグナジエン
−20−オンの製造 前記ａ）で得た化合物204mgを用い，以下参考例3.e）
に記載の方法と同様に21位の水酸基をtert−ブチルジメ
チルシリル化し，目的化合物208.3mgを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.05（3H,s）,0.07（3H,s）,0.08（3
H,s）,0.12（6H,s）,0.13（3H,s）,0.63（3H,s）,0.88
（12H,s）,0.89（9H,s）0.94（9H,s）,2.26〜2.88（4H,
m）,3.66（1H,bs）,3.71（1H,bs）,3.92〜4.14（1H,
m）,4.48（2H,s）,5.35（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58
（1H,d,J＝5.7Hz） ｃ） １α,3β,17,21−テトラヒドロキシ−9,10−セコ
−5,7,10（19）−プレグナトリエン−20−オンの製造 前記ｂ）で得た化合物104mgを用い，以下参考例3.f）
に記載の方法と同様に処理し目適とするビタミンＤ体7m
gを得る。
H,s）,0.12（6H,s）,0.13（3H,s）,0.63（3H,s）,0.88
（12H,s）,0.89（9H,s）0.94（9H,s）,2.26〜2.88（4H,
m）,3.66（1H,bs）,3.71（1H,bs）,3.92〜4.14（1H,
m）,4.48（2H,s）,5.35（1H,dt,J＝5.7and2.9Hz）,5.58
（1H,d,J＝5.7Hz） ｃ） １α,3β,17,21−テトラヒドロキシ−9,10−セコ
−5,7,10（19）−プレグナトリエン−20−オンの製造 前記ｂ）で得た化合物104mgを用い，以下参考例3.f）
に記載の方法と同様に処理し目適とするビタミンＤ体7m
gを得る。
NMR δ（CDCl3）:0.58（3H,s）,2.35（1H,dd,J＝12.5a
nd6.3Hz）,2.55〜2.96（4H,m）,3.10（1H,t,J＝4.9H
z）,4.21〜4.31（1H,m）,4.35（1H,dd,J＝20.0and4.9H
z）,4.38〜4.51（1H,m）,4.66（1H,dd,J＝20.0and4.9H
z）,5.01（1H,t,J＝1.5Hz）,5.35（1H,t,J＝1.5Hz）,6.
09（1H,d,J＝11.4Hz）,6.38（1H,d,J＝11.4Hz）
nd6.3Hz）,2.55〜2.96（4H,m）,3.10（1H,t,J＝4.9H
z）,4.21〜4.31（1H,m）,4.35（1H,dd,J＝20.0and4.9H
z）,4.38〜4.51（1H,m）,4.66（1H,dd,J＝20.0and4.9H
z）,5.01（1H,t,J＝1.5Hz）,5.35（1H,t,J＝1.5Hz）,6.
09（1H,d,J＝11.4Hz）,6.38（1H,d,J＝11.4Hz）
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中R1,R2およびR3は同一または異なって水素原子ま
たは水酸基を意味する）で示される化合物の１種または
２種以上を有効成分として含有する免疫調節剤または抗
アレルギー剤。 - 【請求項２】免疫調節剤が自己免疫疾患治療剤である特
許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤または抗アレルギ
ー剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12361486 | 1986-05-30 | ||
| JP61-123614 | 1986-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63107928A JPS63107928A (ja) | 1988-05-12 |
| JPH0813743B2 true JPH0813743B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
ID=14864954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13543687A Expired - Lifetime JPH0813743B2 (ja) | 1986-05-30 | 1987-05-29 | ９，１０−セコプレグナトリエン誘導体を有効成分として含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0813743B2 (ja) |
-
1987
- 1987-05-29 JP JP13543687A patent/JPH0813743B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63107928A (ja) | 1988-05-12 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
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| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
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