JPH0780878B2 - ５―アミノアルキル―β―カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents
５―アミノアルキル―β―カルボリン誘導体及びその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な５−アミノアルキル−β−カルボリン
誘導体及びその製法に関する。
誘導体及びその製法に関する。
本発明による化合物は一般式I: 〔式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす〕を有する。
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす〕を有する。
低級アルキルとは、C1〜C6−炭素原子数の直鎖及び分枝
鎖の基である。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
のような優れたＣ１〜４−アルキル基が挙げられる。
鎖の基である。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
のような優れたＣ１〜４−アルキル基が挙げられる。
低級アルキルR2、R3、R7及びR8の置換基としては次のも
のが好適である：ヒドロキシル、低級アルコキシ、メル
カプト、低級アルキルチオ、フエニル、場合により低級
アルキルで置換されたアミノ、例えばモルホリン、ピペ
リジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンのよ
うな硫黄、窒素又は酸素のような他のヘテロ原子を含有
してよくかつ低級アルキル１又は２個で置換されていて
よい５〜６員ヘテロ環。付加的に、ピペラジン基では４
位の窒素は低級アルキル基により置換されていてよい。
のが好適である：ヒドロキシル、低級アルコキシ、メル
カプト、低級アルキルチオ、フエニル、場合により低級
アルキルで置換されたアミノ、例えばモルホリン、ピペ
リジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンのよ
うな硫黄、窒素又は酸素のような他のヘテロ原子を含有
してよくかつ低級アルキル１又は２個で置換されていて
よい５〜６員ヘテロ環。付加的に、ピペラジン基では４
位の窒素は低級アルキル基により置換されていてよい。
R2とR3又はR7とR8が窒素原子と一緒にヘテロ環を形成す
る際に、ヘテロ環は５〜６員であり、かつ飽和か又は不
飽和であつてよく、硫黄、窒素又は酸素のような他のヘ
テロ原子を含有してよい。
る際に、ヘテロ環は５〜６員であり、かつ飽和か又は不
飽和であつてよく、硫黄、窒素又は酸素のような他のヘ
テロ原子を含有してよい。
例えば、前記の飽和ヘテロ環並びにイミダゾール、ピラ
ゾール、ピロール等のような不飽和ヘテロ環が好適であ
る。
ゾール、ピロール等のような不飽和ヘテロ環が好適であ
る。
殊に、アシル基は例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、蟻
酸等のような４個までの炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸から誘導される。
酸等のような４個までの炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸から誘導される。
アリールとはフエニル基及び例えばフラン、チオフエ
ン、ピリジン等のようなヘテロ芳香族基である。
ン、ピリジン等のようなヘテロ芳香族基である。
R7及びR8の優れたものとしては、Ｃ１〜３−アルキルが
挙げられ、かつ窒素原子と一緒に、他のヘテロ原子を含
有してよい含窒素５〜６員の飽和ヘテロ環が挙げられ
る。
挙げられ、かつ窒素原子と一緒に、他のヘテロ原子を含
有してよい含窒素５〜６員の飽和ヘテロ環が挙げられ
る。
シクロアルキル基R5は炭素原子３〜７個を含有してよ
く、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル等のような炭素原子３〜５
個を有する基が優れたものとして挙げられる。
く、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル等のような炭素原子３〜５
個を有する基が優れたものとして挙げられる。
脊椎動物の中枢神経における特定の部位は1,4−及び1,5
−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異的親和性を
有することが知られている〔R.F.スクワイアズ（Squire
s）及びC.ブレストラツプ（Braestrup）共著、“ネイチ
ヤー（Nature）"266巻、734頁（1977）〕。これらの部
位はベンゾジアゼピン受容器と名付けられる。
−ベンゾジアゼピンの結合に対して高い特異的親和性を
有することが知られている〔R.F.スクワイアズ（Squire
s）及びC.ブレストラツプ（Braestrup）共著、“ネイチ
ヤー（Nature）"266巻、734頁（1977）〕。これらの部
位はベンゾジアゼピン受容器と名付けられる。
本発明による化合物の薬理特性に重要な受容器親和性は
ベンゾジアゼピン受容器から放射性標識フルニトラゼパ
ムを排除する能力を試験することにより測定した。
ベンゾジアゼピン受容器から放射性標識フルニトラゼパ
ムを排除する能力を試験することにより測定した。
本発明による化合物の排除作用はIC50−及びED50値とし
て記載される。IC50値とは、例えばラツトの脳膜の懸濁
液全容量0.55mlを含有する試料中のH3−フルニトラゼパ
ム（0.1nM、０℃）の特異的結合を50％排除する濃度で
ある。
て記載される。IC50値とは、例えばラツトの脳膜の懸濁
液全容量0.55mlを含有する試料中のH3−フルニトラゼパ
ム（0.1nM、０℃）の特異的結合を50％排除する濃度で
ある。
排除試験は次のように実施する： KH2PO4（pH7.1）25ml中の未処置のラツトの前脳の懸濁
液0.5ml（１試料当たり組織５〜10mg）を3H−ジアゼパ
ム（比放射能14.4Ci/ミリモル、1.9nM）又は3H−フルニ
トラゼパム（比放射能87Ci/ミリモル、1.0nM）と一緒に
０℃で40〜60分間恒温保持する。恒温保持後、懸濁液を
ガラスフリツトを通して濾過し、残渣を冷い緩衝溶液で
２回洗浄しかつシンチレーション計数計で放射能を測定
する。
液0.5ml（１試料当たり組織５〜10mg）を3H−ジアゼパ
ム（比放射能14.4Ci/ミリモル、1.9nM）又は3H−フルニ
トラゼパム（比放射能87Ci/ミリモル、1.0nM）と一緒に
０℃で40〜60分間恒温保持する。恒温保持後、懸濁液を
ガラスフリツトを通して濾過し、残渣を冷い緩衝溶液で
２回洗浄しかつシンチレーション計数計で放射能を測定
する。
この実験を繰返すが、但し放射性標識ベンゾジアゼピン
の添加前に、排除作用について測定すべき化合物を一定
量で又は過剰量で添加する。得られた数値をベースとし
てIC50値を計算することができる。
の添加前に、排除作用について測定すべき化合物を一定
量で又は過剰量で添加する。得られた数値をベースとし
てIC50値を計算することができる。
ED50値は、生きている脳においてフルニトラゼパムのベ
ンゾジアゼピン受容器への特異的結合を対照値の50％に
低下させる実験物質の用量を表わす。
ンゾジアゼピン受容器への特異的結合を対照値の50％に
低下させる実験物質の用量を表わす。
生体内試験は次のように実施する： いくつかの群のマウスに実験物質を異なる用量で通常の
ように腹腔内に注入する。15分後に、マウスに3H−フル
ニトラゼパムを静脈内投与する。20分後にマウスを殺
し、その前脳を摘出しかつ脳膜に特異的に結合している
放射能をシンチレーション計数計で計測する。ED50値を
用量／作用−曲線から測定する。
ように腹腔内に注入する。15分後に、マウスに3H−フル
ニトラゼパムを静脈内投与する。20分後にマウスを殺
し、その前脳を摘出しかつ脳膜に特異的に結合している
放射能をシンチレーション計数計で計測する。ED50値を
用量／作用−曲線から測定する。
特に、本発明による化合物は薬理試験において不安除去
作用及び抗痙攣作用を示す。抗痙攣作用を実験するに当
り、ペンチレンテトラゾール（ペンタゾール）で誘発さ
れた痙攣の抑制を試験する。ペンタゾールを150mg/kgの
量で塩酸溶液（pH2〜３）として試験物質を投与してか
ら15〜30分後に皮下投与する。この量は、未処置の動物
を死に到らしめる交代性及び持続性の痙攣を誘発する。
痙攣するマウスの数及びペンタゾールを投与して30分間
後に死亡したマウスの数を記録する。
作用及び抗痙攣作用を示す。抗痙攣作用を実験するに当
り、ペンチレンテトラゾール（ペンタゾール）で誘発さ
れた痙攣の抑制を試験する。ペンタゾールを150mg/kgの
量で塩酸溶液（pH2〜３）として試験物質を投与してか
ら15〜30分後に皮下投与する。この量は、未処置の動物
を死に到らしめる交代性及び持続性の痙攣を誘発する。
痙攣するマウスの数及びペンタゾールを投与して30分間
後に死亡したマウスの数を記録する。
リツチフイールド（Litchfield）及びウイルコキソン
（Wiecoxon）による方法〔“ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピユー
テツクス（J.Pharmacol.exp.Ther.）”、96巻、99〜103
頁（1949年）〕ではED50値は、動物の50％を痙攣及び死
亡からまもる拮抗作用物質の量と定義されている。
（Wiecoxon）による方法〔“ジヤーナル・オブ・フアー
マコロジー・エンド・エクスペリメンタル・セラピユー
テツクス（J.Pharmacol.exp.Ther.）”、96巻、99〜103
頁（1949年）〕ではED50値は、動物の50％を痙攣及び死
亡からまもる拮抗作用物質の量と定義されている。
一般式Ｉを有する新規化合物は有用な薬理特性を有す
る。特に、中枢神経系に対して作用し、それ故人間医学
の精神薬として好適である。特に、本化合物は不安の伴
なう抑うつ症、てんかん、睡眠障害、けいれん状態及び
知覚脱失の際の筋弛緩の治療に使用することができる。
本発明による化合物は健忘ないしは記憶回復特性も有し
ている。
る。特に、中枢神経系に対して作用し、それ故人間医学
の精神薬として好適である。特に、本化合物は不安の伴
なう抑うつ症、てんかん、睡眠障害、けいれん状態及び
知覚脱失の際の筋弛緩の治療に使用することができる。
本発明による化合物は健忘ないしは記憶回復特性も有し
ている。
本発明による化合物は、例えば公知のガレヌス法により
経口投与又は腸管外投与に好適な製薬的調剤の調製に使
用することができる。
経口投与又は腸管外投与に好適な製薬的調剤の調製に使
用することができる。
そのための助剤としては本発明による化合物に対して不
活性である、生理的に認容性の有機及び無機の担持物質
が腸内及び腸管外投与に好適である。
活性である、生理的に認容性の有機及び無機の担持物質
が腸内及び腸管外投与に好適である。
例えば、担持物質としては水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−及び−
ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
が挙げられる。
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−及び−
ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
が挙げられる。
製薬的調剤は滅菌し及び／又は滑剤、保存剤、安定剤、
湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素のような助剤を加える
ことができる。
湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素のような助剤を加える
ことができる。
特に、腸管外投与には、注射溶液又は懸濁液、特にポリ
ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶
液が好適である。
ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶
液が好適である。
特に、経口投与には、タルク及び／又は例えばラクトー
ス、トウモロコシ殿粉又はジヤガイモデンプンのような
炭化水素賦形剤又は一結合剤と共に錠剤、糖衣剤又はカ
プセルが好適である。場合により甘味剤が添加される例
えばジユースのような液状形で適用することもできる。
ス、トウモロコシ殿粉又はジヤガイモデンプンのような
炭化水素賦形剤又は一結合剤と共に錠剤、糖衣剤又はカ
プセルが好適である。場合により甘味剤が添加される例
えばジユースのような液状形で適用することもできる。
本発明による化合物は、生理的に認容な賦形剤中の活性
物質0.05〜100mgの用量単位で投与する。
物質0.05〜100mgの用量単位で投与する。
本発明による化合物は、用量0.1〜300mg/日、殊に１〜3
0mg/日で適用する。
0mg/日で適用する。
一般式Ｉの本発明による化合物の製造は公知方法により
行なう。
行なう。
例えば、一般式Ｉの化合物の製造は次のように行なう。
ａ）一般式II: 〔式中R1、R4、Ｘ及びｎは前記のものを表わし、 Ｚはハロゲン又はヒドロキシルであり、かつR9は水素又
は保護基を表わす〕の化合物を式：HNR2R3〔式中R2及び
R3は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ、引続い
て場合により保護基を脱離するか、 ｂ）一般式III: 〔式中R4及びＸは前記のものを表わし、かつＹはO2N−
Ｃ−R1又はR2−Ｎを表わし、その際にR1は前記のものを
表わしかつR2は置換されていてよい低級アルキル又はア
リールを表わす〕の化合物を水素化してR3が水素である
一般式Ｉの化合物を生成し、かつ引続いて場合により方
法ａ）又はｂ）により得られた化合物をエステル交換す
るか又はエステルをけん化しかつ所望の場合このように
して得られたカルボン酸を α）アミド化するか又はβ）式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Ｘが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換するか、あるいは ｃ）一般式IV: 〔式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記のものを表わす〕の
化合物を式：(R5CO)2O〔式中R5は前記のものを表わす〕
の無水カルボン酸と反応させてＸが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする。
は保護基を表わす〕の化合物を式：HNR2R3〔式中R2及び
R3は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ、引続い
て場合により保護基を脱離するか、 ｂ）一般式III: 〔式中R4及びＸは前記のものを表わし、かつＹはO2N−
Ｃ−R1又はR2−Ｎを表わし、その際にR1は前記のものを
表わしかつR2は置換されていてよい低級アルキル又はア
リールを表わす〕の化合物を水素化してR3が水素である
一般式Ｉの化合物を生成し、かつ引続いて場合により方
法ａ）又はｂ）により得られた化合物をエステル交換す
るか又はエステルをけん化しかつ所望の場合このように
して得られたカルボン酸を α）アミド化するか又はβ）式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Ｘが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換するか、あるいは ｃ）一般式IV: 〔式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記のものを表わす〕の
化合物を式：(R5CO)2O〔式中R5は前記のものを表わす〕
の無水カルボン酸と反応させてＸが式： 〔式中R5は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする。
例えば、ａ）法によるアミノ基の導入は相応するハロゲ
ン化合物と第一又は第二アミンとの反応により行なう。
ン化合物と第一又は第二アミンとの反応により行なう。
ハロゲンとしては塩素、臭素及び沃素が好適である。溶
剤としては、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のような双極性中
性溶剤又はプロトン溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のようなアルコールもしくは例えば
クロロホルム、塩化メチレン等のような塩素化炭化水素
が好適である。
剤としては、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のような双極性中
性溶剤又はプロトン溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のようなアルコールもしくは例えば
クロロホルム、塩化メチレン等のような塩素化炭化水素
が好適である。
ヒドロキシアルキレン化合物から出発して、常法により
例えば前記の溶剤中で中間的に三ハロゲン化リンで製造
したハロゲンアルキレン化合物を介して同様に相応する
アミンを製造することができる。
例えば前記の溶剤中で中間的に三ハロゲン化リンで製造
したハロゲンアルキレン化合物を介して同様に相応する
アミンを製造することができる。
反応温度は０℃〜溶剤の沸騰温度である。一般に、反応
は約10〜24時間後に終結している。
は約10〜24時間後に終結している。
９位に例えばアシル−又はトシル保護基のような常用の
保護基が存在する場合、これらはアミンとの反応の際に
脱離するか又は常法で例えば炭酸ナトリウムは−カリウ
ム／ヒドロキシド又は−アルコラートのような塩基で処
理することにより除去する。
保護基が存在する場合、これらはアミンとの反応の際に
脱離するか又は常法で例えば炭酸ナトリウムは−カリウ
ム／ヒドロキシド又は−アルコラートのような塩基で処
理することにより除去する。
アミン化は例えばアルゴン又は窒素のような不活性ガス
を用いるか又は用いないで実施することができる。
を用いるか又は用いないで実施することができる。
ａ）法でβ−カルボリン−３−カルボン酸を使用する場
合、相応するβ−カルボリン−３−カルボン酸アミドが
得られる。
合、相応するβ−カルボリン−３−カルボン酸アミドが
得られる。
ｂ）法による一般式IIIの化合物の水素化は、殊に接触
的に、例えば活性炭のような好適な担体上の白金又はパ
ラジウムのような貴金属触媒を用いて又はラニーニツケ
ルを用いて行なう。
的に、例えば活性炭のような好適な担体上の白金又はパ
ラジウムのような貴金属触媒を用いて又はラニーニツケ
ルを用いて行なう。
水素化をアルコール、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のようなプロトン溶剤中で室温乃至溶剤
の沸騰温度で常圧下又はH2圧下に行なうと優れている。
プロパノール等のようなプロトン溶剤中で室温乃至溶剤
の沸騰温度で常圧下又はH2圧下に行なうと優れている。
エステル交換を回避するために、溶剤としてその都度の
エステル成分のアルコール中で作業する。一般に、反応
は５〜７時間後に終結する。
エステル成分のアルコール中で作業する。一般に、反応
は５〜７時間後に終結する。
ｂ）法により、ニトロ化合物の水素化の際には第一アミ
ンが、イミンの水素化の際には第二アミンが得られる。
ンが、イミンの水素化の際には第二アミンが得られる。
エステル交換をしようとする場合、例えば相応するアル
コール又はアルコラートと反応させることができ、場合
により無水アルコール中の触媒としてのチタンテトライ
ソプロピラートを加えることができる。一般に、エステ
ル交換は温度60〜120℃で実施しかつ約２〜６時間後に
終結している。
コール又はアルコラートと反応させることができ、場合
により無水アルコール中の触媒としてのチタンテトライ
ソプロピラートを加えることができる。一般に、エステ
ル交換は温度60〜120℃で実施しかつ約２〜６時間後に
終結している。
例えば、ｔ−ブチルエステル基の導入はカルボン酸をｔ
−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ
ることにより行なう。一般に、反応をアルゴン又は窒素
のような不活性ガス雰囲気下及び湿分の排除下に高めら
れた温度で行なう。
−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ
ることにより行なう。一般に、反応をアルゴン又は窒素
のような不活性ガス雰囲気下及び湿分の排除下に高めら
れた温度で行なう。
エステル基のけん化は酸性あるいはアルカリ性で行な
う。エステルを例えばメタノール、エタノール又はエチ
レングリコールのようなプロトン溶剤中で水酸化カリ又
は水酸化ナトリウムのような稀水性アルカリ溶液と共に
反応混合物の還流温度までの温度に加熱してアルカリ性
でけん化すると有利である。
う。エステルを例えばメタノール、エタノール又はエチ
レングリコールのようなプロトン溶剤中で水酸化カリ又
は水酸化ナトリウムのような稀水性アルカリ溶液と共に
反応混合物の還流温度までの温度に加熱してアルカリ性
でけん化すると有利である。
例えばカルボン酸アミドは、中間的にカルボン酸とカル
ボニル−又はチオニルジイミダゾールとから製造される
相応するイミダゾリドから、アミンとの反応によつても
得られる。この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のような双極性中性溶剤中、室温
で行なう。
ボニル−又はチオニルジイミダゾールとから製造される
相応するイミダゾリドから、アミンとの反応によつても
得られる。この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のような双極性中性溶剤中、室温
で行なう。
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基の導入に当り、
β−カルボリン−カルボン酸を式：R5−Ｃ（＝NOH）NH2
のアミドキシムと、100℃以上で沸騰しかつ反応生成物
に対して不活性である不活性溶剤中で反応混合物の還流
温度で縮合させる。例えば、この縮合反応に好適な溶剤
はトルエン及びジメチルホルムアミドである。遊離β−
カルボリン−３−カルボン酸を縮合反応前に好適な方法
で活性化する。例えば、遊離酸を混合無水物、活性化さ
れたエステル又は塩化物に変換することができる。
β−カルボリン−カルボン酸を式：R5−Ｃ（＝NOH）NH2
のアミドキシムと、100℃以上で沸騰しかつ反応生成物
に対して不活性である不活性溶剤中で反応混合物の還流
温度で縮合させる。例えば、この縮合反応に好適な溶剤
はトルエン及びジメチルホルムアミドである。遊離β−
カルボリン−３−カルボン酸を縮合反応前に好適な方法
で活性化する。例えば、遊離酸を混合無水物、活性化さ
れたエステル又は塩化物に変換することができる。
イミダゾール／塩化チオニル又はカルボニルジイミダゾ
ールを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような中性
溶剤中で０〜50℃、殊に室温でイミダゾリドに活性化す
ることも有利であることが判明した。
ールを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような中性
溶剤中で０〜50℃、殊に室温でイミダゾリドに活性化す
ることも有利であることが判明した。
例えば、1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基の導入
に当つては、一般式IVのβ−カルボリン−３−カルボキ
サミドキシムを酸無水物(R5CO)2Oと室温で反応させ、引
続いて沸騰温度まで加熱する。反応は約７時間後に終結
しかつ常法で後処理する。
に当つては、一般式IVのβ−カルボリン−３−カルボキ
サミドキシムを酸無水物(R5CO)2Oと室温で反応させ、引
続いて沸騰温度まで加熱する。反応は約７時間後に終結
しかつ常法で後処理する。
本発明による化合物はラセミ体として存在するかあるい
は常法により対掌体に分離することができる。
は常法により対掌体に分離することができる。
出発化合物の製造は公知であるか又は公知方法により行
なう。
なう。
例えば３−カルボキサミドキシムは、３−カルボン酸ニ
トリルをヒドロキシルアミンと反応させてβ−カルボリ
ンカルボン酸から製造する。
トリルをヒドロキシルアミンと反応させてβ−カルボリ
ンカルボン酸から製造する。
例えば、一般式IIの５−ハロゲンメチル出発化合物は５
−メチルカルボリン化合物をＮ−ハロゲンスクシンイミ
ド、特にＮ−ブロム−スクシンイミドと常用の反応条件
下に製造することができる。
−メチルカルボリン化合物をＮ−ハロゲンスクシンイミ
ド、特にＮ−ブロム−スクシンイミドと常用の反応条件
下に製造することができる。
実施例 次に本発明方法を実施例により詳説する。
例１ ５−フエニルアミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル ５−フエニルイミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（0.25g）をエタノール100ml中で
ラニーニツケルの添加下に常圧及び温度25℃で水素化す
る。水素１モルの吸収には約40分間を必要とする。触媒
の濾別及び濾液の蒸発後に残る残渣を珪酸ゲルによりジ
クロルメタン10部とエタノール１部とからの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。５−フエニルアミ
ノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル0.15gが得られる。融点256〜258℃ 出発物質は次のように生成する： ａ）５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−エチルエステル（1.0g）をジクロルメタン（250m
l）中で二酸化マンガン（1.5g）と室温（25℃）で16時
間攪拌する。更に二酸化マンガン（0.75g）の添加後、
反応混合物を再度16時間攪拌する。引続いて不溶分の濾
別後、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステルから２回再結晶
させる。このようにして融点273〜276℃の５−ホルミル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル0.
5gが得られる。
ボン酸−エチルエステル ５−フエニルイミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（0.25g）をエタノール100ml中で
ラニーニツケルの添加下に常圧及び温度25℃で水素化す
る。水素１モルの吸収には約40分間を必要とする。触媒
の濾別及び濾液の蒸発後に残る残渣を珪酸ゲルによりジ
クロルメタン10部とエタノール１部とからの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。５−フエニルアミ
ノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル0.15gが得られる。融点256〜258℃ 出発物質は次のように生成する： ａ）５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸−エチルエステル（1.0g）をジクロルメタン（250m
l）中で二酸化マンガン（1.5g）と室温（25℃）で16時
間攪拌する。更に二酸化マンガン（0.75g）の添加後、
反応混合物を再度16時間攪拌する。引続いて不溶分の濾
別後、蒸発濃縮し、残渣を酢酸エステルから２回再結晶
させる。このようにして融点273〜276℃の５−ホルミル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル0.
5gが得られる。
ｂ）５−フエニルイミノメチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸−エチルエステル ５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル（0.153g）を酢酸（3ml）中のアニリン（0.1
12g）と窒素下に25℃で１時間攪拌する。析出した結晶
を吸引濾取する。収率は融点298〜302℃の５−フエニル
イミノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル0.111gである。
カルボン酸−エチルエステル ５−ホルミル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル（0.153g）を酢酸（3ml）中のアニリン（0.1
12g）と窒素下に25℃で１時間攪拌する。析出した結晶
を吸引濾取する。収率は融点298〜302℃の５−フエニル
イミノメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル0.111gである。
例２ ５−（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.35g）をジメ
チルスルホキシド（4ml）中のイミダゾール（0.13g）と
共に３日間室温で放置する。水（40ml）の添加後、析出
した沈殿をエタノールから再結晶させかつ珪酸ゲルでジ
クロルメタン19部及びメタノール１部からの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。このようにして融
点220〜222℃の５−（１−イミダゾリルメチル）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステル0.2gが得られる。
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.35g）をジメ
チルスルホキシド（4ml）中のイミダゾール（0.13g）と
共に３日間室温で放置する。水（40ml）の添加後、析出
した沈殿をエタノールから再結晶させかつ珪酸ゲルでジ
クロルメタン19部及びメタノール１部からの混合物を用
いてクロマトグラフイ処理を行なう。このようにして融
点220〜222℃の５−（１−イミダゾリルメチル）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステル0.2gが得られる。
出発物質は次のように製造する： ａ）４−アセトキシメチルインドール ４−ヒドロキシメチルインドール（17g）をピリジン（1
2ml）中で無水酢酸（11.9ml）と蒸気浴上で３時間加熱
する。エーテルで稀釈後、反応混合物を初めに1N−塩酸
で、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に水で振出す
る。このエーテル性溶液を蒸発濃縮する。４−アセトキ
シメチルインドール20gが残留する。
2ml）中で無水酢酸（11.9ml）と蒸気浴上で３時間加熱
する。エーテルで稀釈後、反応混合物を初めに1N−塩酸
で、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に水で振出す
る。このエーテル性溶液を蒸発濃縮する。４−アセトキ
シメチルインドール20gが残留する。
ｂ）３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イ
ル）−４−メトキシ−２−ニトロ酪酸エチルエステル ４−アセトキシ−メチルインドール（189g）をトルエン
（6l）及び酢酸（0.7l）からの混合物中に溶かす。この
溶液に３−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−オキサ−ヘキ
サン酸−エチルエステル（570ml）を加える。この混合
物を含有するフラスコを水流ポンプにより排気する。そ
の後、アルゴンで常圧への調整をもたらす。排気と圧力
調整を４回くり返す。引続いて、反応混合物を無水アル
ゴン雰囲気中で２時間還流沸騰させる。2lに濃縮後、溶
液を酢酸エチルエステルで稀釈しかつその都度１の1N
−塩酸で３回振出する。その後、飽和食塩溶液で中性に
なるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた溶液
を蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでジクロルメタンによ
りクロマトグラフイ処理をする。表題化合物393gが油状
形で得られる。
ル）−４−メトキシ−２−ニトロ酪酸エチルエステル ４−アセトキシ−メチルインドール（189g）をトルエン
（6l）及び酢酸（0.7l）からの混合物中に溶かす。この
溶液に３−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−オキサ−ヘキ
サン酸−エチルエステル（570ml）を加える。この混合
物を含有するフラスコを水流ポンプにより排気する。そ
の後、アルゴンで常圧への調整をもたらす。排気と圧力
調整を４回くり返す。引続いて、反応混合物を無水アル
ゴン雰囲気中で２時間還流沸騰させる。2lに濃縮後、溶
液を酢酸エチルエステルで稀釈しかつその都度１の1N
−塩酸で３回振出する。その後、飽和食塩溶液で中性に
なるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた溶液
を蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでジクロルメタンによ
りクロマトグラフイ処理をする。表題化合物393gが油状
形で得られる。
ｃ）３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イ
ル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステ
ル ３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イル）−
２−ニトロ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステル（22
6g）をエタノール（2.3l）中で触媒としてラニーニツケ
ルを用いて常圧の水素下に熱供給せずに水素化する。水
素３モルが3 1/2時間で吸収され、その際に温度は最高4
5℃に達する。触媒を濾別しかつ残分を蒸発濃縮した後
で、粗製生成物を珪酸ゲルでジクロルメタン（97.5％）
及びエタノール（2.5％）からの混合物を用いてクロマ
トグラフイ処理をする。表題化合物130gが非結晶性ジア
ステレオマー混合物として得られる。
ル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステ
ル ３−（４−アセトキシメチルインドール−３−イル）−
２−ニトロ−４−メトキシ−酪酸−エチルエステル（22
6g）をエタノール（2.3l）中で触媒としてラニーニツケ
ルを用いて常圧の水素下に熱供給せずに水素化する。水
素３モルが3 1/2時間で吸収され、その際に温度は最高4
5℃に達する。触媒を濾別しかつ残分を蒸発濃縮した後
で、粗製生成物を珪酸ゲルでジクロルメタン（97.5％）
及びエタノール（2.5％）からの混合物を用いてクロマ
トグラフイ処理をする。表題化合物130gが非結晶性ジア
ステレオマー混合物として得られる。
ｄ）５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン
酸−３−エチルエステル 水（30ml）中のグリオキシル酸１水化物（2.4g）の０℃
に冷却した溶液にアルゴン保護及び攪拌下に酢酸エチル
エステル（40ml）中の３−（４−アセトキシメチルイン
ドール−３−イル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸
−エチルエステル（8.7g）の溶液を徐々に滴加する。重
炭酸カリウム（約1g）の添加により溶液のpH値を４に調
節する。混合物を２時間攪拌し、その際に室温に昇温さ
せる。酢酸エステル−及び水相を分離し、水相を酢酸エ
ステルで３回振出する。合した酢酸エステル抽出物を１
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発濃縮す
る。表題化合物9gが残留する。
3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン
酸−３−エチルエステル 水（30ml）中のグリオキシル酸１水化物（2.4g）の０℃
に冷却した溶液にアルゴン保護及び攪拌下に酢酸エチル
エステル（40ml）中の３−（４−アセトキシメチルイン
ドール−３−イル）−２−アミノ−４−メトキシ−酪酸
−エチルエステル（8.7g）の溶液を徐々に滴加する。重
炭酸カリウム（約1g）の添加により溶液のpH値を４に調
節する。混合物を２時間攪拌し、その際に室温に昇温さ
せる。酢酸エステル−及び水相を分離し、水相を酢酸エ
ステルで３回振出する。合した酢酸エステル抽出物を１
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発濃縮す
る。表題化合物9gが残留する。
ｅ）５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル 酸素を含まないジクロルメタン（0.6l）中の５−アセト
キシメチル−４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン酸−３−エチ
ルエステル（76g）の溶液にアルゴン保護下に90％アジ
ゾカルボン酸ジエチルエステル（76ml）を熱供給せずに
攪拌下に滴加する。温度は約10℃高まる。９時間還流沸
騰させ、その後、混合物を室温で60時間放置する。沈殿
を吸引濾取し、蒸発濃縮した母液から珪酸ゲルでジクロ
ルメタン（95％）とメタノール（５％）とからの混合物
を用いてクロマトグラフイ処理すると更に最終生成物が
得られる。表題化合物合計65gが融点129〜133℃の無色
の結晶の形で得られる。
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル 酸素を含まないジクロルメタン（0.6l）中の５−アセト
キシメチル−４−メトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−1,3−ジカルボン酸−３−エチ
ルエステル（76g）の溶液にアルゴン保護下に90％アジ
ゾカルボン酸ジエチルエステル（76ml）を熱供給せずに
攪拌下に滴加する。温度は約10℃高まる。９時間還流沸
騰させ、その後、混合物を室温で60時間放置する。沈殿
を吸引濾取し、蒸発濃縮した母液から珪酸ゲルでジクロ
ルメタン（95％）とメタノール（５％）とからの混合物
を用いてクロマトグラフイ処理すると更に最終生成物が
得られる。表題化合物合計65gが融点129〜133℃の無色
の結晶の形で得られる。
（ｆ）５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（7.9g）をエタ
ノール（100ml）中のナトリウム（1.4g）の溶液中に取
りかつ４日間＋４℃で放置する。溶液を濃縮し、十分な
酢酸エチルエステル中に取り、水でアルカリを含まなく
なるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で蒸
発濃縮する。残渣をエタノールで処理すると表題化合物
6.6gが融点139〜140℃の無色の結晶として生じる。
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−アセトキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（7.9g）をエタ
ノール（100ml）中のナトリウム（1.4g）の溶液中に取
りかつ４日間＋４℃で放置する。溶液を濃縮し、十分な
酢酸エチルエステル中に取り、水でアルカリを含まなく
なるまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で蒸
発濃縮する。残渣をエタノールで処理すると表題化合物
6.6gが融点139〜140℃の無色の結晶として生じる。
ｇ）５−ブロム−メチル−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をジク
ロルメタン（50ml）中に溶かす。乾燥アルゴン雰囲気中
でジクロルメタン（50ml）中の三臭化リン（0.86g）の
溶液を滴加する。室温で20時間攪拌した後で、沈殿を吸
引濾取しかつ酢酸エチルエステルで洗う。融点223〜225
℃の表題化合物1.2gが得られる。
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をジク
ロルメタン（50ml）中に溶かす。乾燥アルゴン雰囲気中
でジクロルメタン（50ml）中の三臭化リン（0.86g）の
溶液を滴加する。室温で20時間攪拌した後で、沈殿を吸
引濾取しかつ酢酸エチルエステルで洗う。融点223〜225
℃の表題化合物1.2gが得られる。
例３ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.20g）を
ジクロルメタン（5ml）中に溶かす。攪拌下にジクロル
メタン（3ml）中の三臭化リン（0.17g）の溶液を滴加す
る。３時間の攪拌後に混合物を＋10℃に冷却しかつエタ
ノール（5ml）中のモルホリン（1.0ml）の溶液を滴加す
る。一晩滞留させた後、溶剤を蒸発させ、残渣を珪酸ゲ
ルでジクロルメタン（19部）とエタノール（１部）とか
らの混合物を用いてクロマトグラフイ処理をし、融点19
5〜196℃の表題化合物（0.16g）が得られる。
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.20g）を
ジクロルメタン（5ml）中に溶かす。攪拌下にジクロル
メタン（3ml）中の三臭化リン（0.17g）の溶液を滴加す
る。３時間の攪拌後に混合物を＋10℃に冷却しかつエタ
ノール（5ml）中のモルホリン（1.0ml）の溶液を滴加す
る。一晩滞留させた後、溶剤を蒸発させ、残渣を珪酸ゲ
ルでジクロルメタン（19部）とエタノール（１部）とか
らの混合物を用いてクロマトグラフイ処理をし、融点19
5〜196℃の表題化合物（0.16g）が得られる。
同様にして、次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル、融点249〜252℃。
ニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル、融点249〜252℃。
４−メトキシメチル−５−（１−ピペリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジエチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点226〜2
27℃ ４−メトキシメチル−５−ジメチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−〔２−（４−モルホリニル）
−エチル〕−アミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、 ５−〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−アミノエチル〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−エチルエステル、融点193〜195℃ ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）−アミノメチ
ル〕−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、融点103〜105℃ 例４ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸 例３により得られたエチルエステル（0.30g）をエタノ
ール（30ml）中で1N−カセイソーダ（2.3ml）と４時間
還流沸騰させる。冷却後、1N−酢酸（2.3ml）を添加し
かつ蒸発濃縮しする。結晶の蒸発濃縮残渣を吸引濾取し
かつ十分に水洗する。このようにして表題化合物0.27g
が得られる。融点253〜255℃ 同様にして次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸 例５ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル 例４により得られた酸（0.35g）をｔ−ブトキシ−ビス
−（ジメチルアミノ）−メタン（7ml）中でアルゴン保
護下に２時間120℃に加熱する。ｔ−ブトキシ−ビス−
（ジメチルアミノ）−メタンを蒸発させた後で、残渣を
酢酸エチルエステル中に取る。溶液を飽和食塩溶液で振
出し、乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルで同
量部のヘキサンとアセトンとからの混合物を用いてクロ
マトグラフイ処理をする。表題化合物の収量は0.2gであ
る。
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジエチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点226〜2
27℃ ４−メトキシメチル−５−ジメチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−〔２−（４−モルホリニル）
−エチル〕−アミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、 ５−〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−アミノエチル〕−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−エチルエステル、融点193〜195℃ ５−〔N,N−ビス（２−メトキシエチル）−アミノメチ
ル〕−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、融点103〜105℃ 例４ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸 例３により得られたエチルエステル（0.30g）をエタノ
ール（30ml）中で1N−カセイソーダ（2.3ml）と４時間
還流沸騰させる。冷却後、1N−酢酸（2.3ml）を添加し
かつ蒸発濃縮しする。結晶の蒸発濃縮残渣を吸引濾取し
かつ十分に水洗する。このようにして表題化合物0.27g
が得られる。融点253〜255℃ 同様にして次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸 例５ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル 例４により得られた酸（0.35g）をｔ−ブトキシ−ビス
−（ジメチルアミノ）−メタン（7ml）中でアルゴン保
護下に２時間120℃に加熱する。ｔ−ブトキシ−ビス−
（ジメチルアミノ）−メタンを蒸発させた後で、残渣を
酢酸エチルエステル中に取る。溶液を飽和食塩溶液で振
出し、乾燥させかつ蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルで同
量部のヘキサンとアセトンとからの混合物を用いてクロ
マトグラフイ処理をする。表題化合物の収量は0.2gであ
る。
同様にして次のものが得られる： ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸
−ｔ−ブチルエステル 例６ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル ５−ブロム−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（0.53
g）をエタノール（10ml）中に懸濁させる。モルホリン
（2.6ml）の添加後に生成する溶液を25℃で20時間滞留
させる。それを酢酸エチルエステル（60ml）で稀釈し、
かつそれがアルカリ反応をしなくなるまで水で振出す
る。中性溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶させる。収量は0.16gで、融点214〜
216℃である。
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸
−ｔ−ブチルエステル 例６ ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル ５−ブロム−メチル−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（0.53
g）をエタノール（10ml）中に懸濁させる。モルホリン
（2.6ml）の添加後に生成する溶液を25℃で20時間滞留
させる。それを酢酸エチルエステル（60ml）で稀釈し、
かつそれがアルカリ反応をしなくなるまで水で振出す
る。中性溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶させる。収量は0.16gで、融点214〜
216℃である。
出発物質は次のように製造する： ａ）５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（7.27g）を
イソプロパノール （1000ml）中でチタン−テトライソプロピラート（7.1m
l）と共に５時間還流沸騰させる。溶液を蒸発濃縮し、
残渣を酢酸エチルエステル中に溶かす。1N−塩酸の添加
により完全な溶液が達成される。引続いて、1N−カセイ
ソーダでアルカリ性にする。それにより生成した沈殿を
吸引濾取する。濾液を蒸発濃縮すると表題化合物6.0gの
残渣が得られる。
カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（7.27g）を
イソプロパノール （1000ml）中でチタン−テトライソプロピラート（7.1m
l）と共に５時間還流沸騰させる。溶液を蒸発濃縮し、
残渣を酢酸エチルエステル中に溶かす。1N−塩酸の添加
により完全な溶液が達成される。引続いて、1N−カセイ
ソーダでアルカリ性にする。それにより生成した沈殿を
吸引濾取する。濾液を蒸発濃縮すると表題化合物6.0gの
残渣が得られる。
同様にして、４−メチル−５−（４−モルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
から４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β
−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル
が得られる。
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
から４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β
−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル
が得られる。
ｂ）５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（1.0
g）をジクロルメタン中に溶解する。ジクロルメタン（1
0ml）中の三臭化リン（0.83g）の溶液を添加する。20時
間後に、生成した沈殿を吸引濾取する。収量は、不明瞭
な融点を有する黄色結晶1.0gである。
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステル（1.0
g）をジクロルメタン中に溶解する。ジクロルメタン（1
0ml）中の三臭化リン（0.83g）の溶液を添加する。20時
間後に、生成した沈殿を吸引濾取する。収量は、不明瞭
な融点を有する黄色結晶1.0gである。
同様にして次のものを製造する： ４−メトキシメチル−５−（１−ピロリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、融点173〜174℃ ４−メトキシメチル−５−（４−チオモルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
エステル、融点217〜219℃ ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
イソプロピルエステル 例７ ５−モルホリノ−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 窒素下にエタノール（5ml）中の９−アセチル−５−ブ
ロムメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチル
エステル（0.19g）の溶液にモルホリン（1ml）を加えか
つ室温で一晩攪拌する。水添後、結晶を吸引濾取しかつ
エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。0.11
g（64％）が得られる。融点285℃ 出発物質は次のように製造する： 四塩化炭素（550ml）中の９−アセチル−５−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（常
法で５−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステルからピリジン中の無水酢酸を作用させるこ
とにより得られる）（6.2g）の懸濁液にＮ−ブロムスク
シンイミド（4.5g）及びアゾビス（イソブチロ）ニトリ
ル（0.17g）を加えかつ500Wランプ（Nitraphot BT、オ
スラム）で２時間照射すると、混合物は沸騰する。熱時
に濾過しかつ濾液を濃縮する。粗製生成物を２回四塩化
炭素から再結晶させる。５−ブロムメチル誘導体5.9g
（75％）が得られる。融点193℃ 例７と同様にして次のものを生成する： ５−（４−メチルピペラジニルメチル）−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル、融点287℃ ５−〔Ｎ−（１−フエニルエチル）−アミノメチル〕−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融
点232℃ 例７と同様にして、但し溶剤としてのジメチルスルホキ
シド中でイミダゾールを用いて次のものが得られる。
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、融点173〜174℃ ４−メトキシメチル−５−（４−チオモルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
エステル、融点217〜219℃ ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
イソプロピルエステル 例７ ５−モルホリノ−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル 窒素下にエタノール（5ml）中の９−アセチル−５−ブ
ロムメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチル
エステル（0.19g）の溶液にモルホリン（1ml）を加えか
つ室温で一晩攪拌する。水添後、結晶を吸引濾取しかつ
エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。0.11
g（64％）が得られる。融点285℃ 出発物質は次のように製造する： 四塩化炭素（550ml）中の９−アセチル−５−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（常
法で５−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステルからピリジン中の無水酢酸を作用させるこ
とにより得られる）（6.2g）の懸濁液にＮ−ブロムスク
シンイミド（4.5g）及びアゾビス（イソブチロ）ニトリ
ル（0.17g）を加えかつ500Wランプ（Nitraphot BT、オ
スラム）で２時間照射すると、混合物は沸騰する。熱時
に濾過しかつ濾液を濃縮する。粗製生成物を２回四塩化
炭素から再結晶させる。５−ブロムメチル誘導体5.9g
（75％）が得られる。融点193℃ 例７と同様にして次のものを生成する： ５−（４−メチルピペラジニルメチル）−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル、融点287℃ ５−〔Ｎ−（１−フエニルエチル）−アミノメチル〕−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融
点232℃ 例７と同様にして、但し溶剤としてのジメチルスルホキ
シド中でイミダゾールを用いて次のものが得られる。
９−アセチル−５−（１−イミダゾリルメチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点195
℃ 例８ ５−（１−イミダゾリルメチル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステル エタノール（5ml）中の９−アセチル−５−（１−イミ
ダゾリルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル（0.11g）の懸濁液にK2CO3（10mg）を加
えかつ２時間還流加熱する。濾過後に、溶液を真空中で
濃縮し、残渣に水を加え、吸引濾取しかつ水から再結晶
させる。収量70mg（71％）、融点248℃ 例９ ５−（２−アミノエチル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−（２−ニトロビニル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をエタノー
ル（20ml）中に溶かしかつ水素雰囲気中攪拌下にエタノ
ール（50ml）及び硫酸（0.1ml）中の10％−パラジウム
活性炭（0.25g）の懸濁液に徐々に滴加する。最後に、
半時間更に攪拌する。引続いて、触媒を吸引濾別しかつ
濾液を蒸発濃縮する。常法の後処理後、表題化合物0.6g
が得られる。
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、融点195
℃ 例８ ５−（１−イミダゾリルメチル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステル エタノール（5ml）中の９−アセチル−５−（１−イミ
ダゾリルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル（0.11g）の懸濁液にK2CO3（10mg）を加
えかつ２時間還流加熱する。濾過後に、溶液を真空中で
濃縮し、残渣に水を加え、吸引濾取しかつ水から再結晶
させる。収量70mg（71％）、融点248℃ 例９ ５−（２−アミノエチル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル ５−（２−ニトロビニル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル（1g）をエタノー
ル（20ml）中に溶かしかつ水素雰囲気中攪拌下にエタノ
ール（50ml）及び硫酸（0.1ml）中の10％−パラジウム
活性炭（0.25g）の懸濁液に徐々に滴加する。最後に、
半時間更に攪拌する。引続いて、触媒を吸引濾別しかつ
濾液を蒸発濃縮する。常法の後処理後、表題化合物0.6g
が得られる。
出発化合物は次のように生成する： ａ）５−ホルミル−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸−エチルエステル 合成は例１に記載の方法により５−ヒドロキシメチル−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルから行ない、このエステルは例２により２−ニト
ロ−３−ヒドロキシ酪酸−エチルエステルから５工程で
生成する。
カルボン酸−エチルエステル 合成は例１に記載の方法により５−ヒドロキシメチル−
４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルから行ない、このエステルは例２により２−ニト
ロ−３−ヒドロキシ酪酸−エチルエステルから５工程で
生成する。
ｂ）５−（２−ニトロビニル）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル エタノール（50ml）中の５−ホルミル−４−メチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（10
g）、ニトロメタン（2ml）及びメチルアミンヒドロクロ
リド（0.2g）の溶液に炭酸ナトリウム（0.3g）を加えか
つときどき振盪して５日間20℃で放置する。引続いて、
結晶化が開始するまで蒸発濃縮する。氷水で冷却した溶
液から表題化合物5gが結晶する。
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステル エタノール（50ml）中の５−ホルミル−４−メチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（10
g）、ニトロメタン（2ml）及びメチルアミンヒドロクロ
リド（0.2g）の溶液に炭酸ナトリウム（0.3g）を加えか
つときどき振盪して５日間20℃で放置する。引続いて、
結晶化が開始するまで蒸発濃縮する。氷水で冷却した溶
液から表題化合物5gが結晶する。
例10 ５−（２−アミノプロピル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−エチルエステル 例９と同様にして５−ホルミル−４−メチル−βーカル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステルをニトロエタ
ンと縮合しかつ生成した４−メチル−５−（２−ニトロ
プロペニル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステルを水素化することにより製造する。
リン−３−カルボン酸−エチルエステル 例９と同様にして５−ホルミル−４−メチル−βーカル
ボリン−３−カルボン酸−エチルエステルをニトロエタ
ンと縮合しかつ生成した４−メチル−５−（２−ニトロ
プロペニル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステルを水素化することにより製造する。
例11 ４−メトキシメチル−５−モルホリノメチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン 無水ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−メトキシメ
チル−５−モルホリノメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸（例４により生成）（0.36g）の溶液にカルボ
ニル−ジイミダゾール（0.2g）を加えかつ30分間60℃で
攪拌する。引続いてDMF（2ml）中のプロピオアミドキシ
ム（0.4g）を添加し、かつ反応混合物を３時間100℃に
加熱する。真空中で溶剤を留去させた後で残渣にキシレ
ン（20ml）を加えかつ３時間水分離機で還流沸騰させ
る。反応混合物を熱時に濾過し、濾液を濃縮しかつ珪酸
ゲルでクロマトグラフイ処理をする。オキサジアゾール
誘導体0.25g（60％）が得られる。融点161〜163℃ ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−３−
（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−β−カルボリン ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−ヒドロクロリド（0.46g）
をジメチルホルムアミド（35ml）中に懸濁しかつカルボ
ニルジイミダゾール（0.46g）を加える。澄明な溶液に
室温で24時間後にプロピオンアミドキシム（0.5g）を添
加する。室温で48時間後に、ジメチルホルムアミドを真
空中で留去させる。残留油状物をキシレン（50ml）中で
３時間水分離機を用いて還流沸騰させ、引続いてキシレ
ンをデカンテーシヨンしかつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エステルから再結晶させる。収量0.3g、融点189〜190℃ 出発物質は次のように製造する： エタノール（40ml）及び1N−カセイソーダ（4.3ml）中
の４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.5g）
の溶液を４時間還流沸騰させる。冷却後、1N−塩酸（8.
7ml）を添加する。澄明濾過した溶液を２日間＋４℃で
放置し、引続いて析出した沈殿を吸引濾取する。収量は
0.47g、融点270〜273℃である。
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン 無水ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−メトキシメ
チル−５−モルホリノメチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸（例４により生成）（0.36g）の溶液にカルボ
ニル−ジイミダゾール（0.2g）を加えかつ30分間60℃で
攪拌する。引続いてDMF（2ml）中のプロピオアミドキシ
ム（0.4g）を添加し、かつ反応混合物を３時間100℃に
加熱する。真空中で溶剤を留去させた後で残渣にキシレ
ン（20ml）を加えかつ３時間水分離機で還流沸騰させ
る。反応混合物を熱時に濾過し、濾液を濃縮しかつ珪酸
ゲルでクロマトグラフイ処理をする。オキサジアゾール
誘導体0.25g（60％）が得られる。融点161〜163℃ ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−３−
（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−β−カルボリン ４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−ヒドロクロリド（0.46g）
をジメチルホルムアミド（35ml）中に懸濁しかつカルボ
ニルジイミダゾール（0.46g）を加える。澄明な溶液に
室温で24時間後にプロピオンアミドキシム（0.5g）を添
加する。室温で48時間後に、ジメチルホルムアミドを真
空中で留去させる。残留油状物をキシレン（50ml）中で
３時間水分離機を用いて還流沸騰させ、引続いてキシレ
ンをデカンテーシヨンしかつ蒸発濃縮する。残渣を酢酸
エステルから再結晶させる。収量0.3g、融点189〜190℃ 出発物質は次のように製造する： エタノール（40ml）及び1N−カセイソーダ（4.3ml）中
の４−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（0.5g）
の溶液を４時間還流沸騰させる。冷却後、1N−塩酸（8.
7ml）を添加する。澄明濾過した溶液を２日間＋４℃で
放置し、引続いて析出した沈殿を吸引濾取する。収量は
0.47g、融点270〜273℃である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＭ 31/54 (72)発明者 ラルフ・シュミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルン リング27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シュテイー ルシュトラーセ 14 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・ステーブンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシュトラーセ 16アー
Claims (5)
- 【請求項１】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
−カルボリン誘導体。 - 【請求項２】５−フェニルアミノメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（１−イミダゾリルメチル）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル ４−メトキシメチル−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル ４−メトキシメチル−５−（１−ピペリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジエチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−［２−（４−モルホリニル）
−エチル］−アミノメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、 ５−［Ｎ−（２−エトキシエチル）−アミノメチル］−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−ジメチルアミノメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−［N,N−ビス（２−メトキシエチル）−アミノメチ
ル］−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニル−メチル）−β−カルボリン−３−カルボン
酸、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
ｔ−ブチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、 ４−メトキシメチル−５−（１−ピロリジニルメチル）
−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、 ４−メトキシメチル−５−（４−チオモルホリニルメチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
エステル、 ４−メトキシメチル−５−（2,6−ジメチル−４−モル
ホリニルメチル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−
イソプロピルエステル、 ５−モルホリノ−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸−エチルエステル、 ５−（４−メチルピペラジニルメチル）−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−［Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル］−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（１−イミダゾリルメチル）−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（２−アミノエチル）−４−メチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ５−（２−アミノプロピル）−４−メチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸−エチルエステル、 ４−メトキシメチル−５−モルホリノメチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 - 【請求項３】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
−カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式I
I: ［式中R1、R4、Ｘ及びｎは前記のものを表わし、 Ｚはハロゲン又はヒドロキシルであり、かつ R9は水素又は保護基を表わす］の化合物を式：HNR2R
3［式中R2及びR3は前記のものを表わす］の化合物と反
応させ、引続いて場合により保護基を脱離し、かつ引続
いて場合により生成化合物をエステル交換するか又はエ
ステルをけん化し、かつ所望の場合このようにして得ら
れたカルボン酸をα）アミド化するか又はβ）式： ［式中R5は前記のものを表わす］の化合物と反応させ
て、Ｘが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
−β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項４】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
−カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式II
I: ［式中R4及びＸは前記のものを表わし、かつ ＹはO2N−Ｃ−R1又はR2Nを表わし、その際R1は前記のも
のを表わしかつR2は置換されていてよい低級アルキル又
はアリールを表わす］の化合物を水素化してR3が水素で
ある一般式Ｉの化合物を生成し、かつ引続いて場合によ
り生成化合物をエステル交換するか又はエステルをけん
化しかつ所望の場合このようにして得られたカルボン酸
α）アミド化するか又はβ）式： ［式中R5は前記のものを表わす］の化合物と反応させ
て、Ｘが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
−β−カルボリン誘導体の製法。 - 【請求項５】一般式I: ［式中ｎは０又は１であり、 R1は水素又は低級アルキルを表わし、 R2及びR3はそれぞれ水素を表わすか又は置換されていて
よい低級アルキル、アシル又はアリールを表わすかある
いは窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環を形成
し、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ Ｘは式： （式中R5は水素、低級アルキル又はシクロアルキルを表
わす）のオキサジアゾリル基か、COOR6基（R6は水素又
は低級アルキルを表わす）か又はCO−NR7R8基（R7及びR
8はそれぞれ水素を表わすかもしくは置換されていてよ
い低級アルキル、アシル又はアリールを表わし、その際
にR7及びR8は窒素原子と一緒に５−又は６員のヘテロ環
を形成してよい）を表わす］の５−アミノアルキル−β
−カルボリン誘導体を製造する方法において、一般式I
V: ［式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記のものを表わす］の
化合物を式： (R5CO)2O［式中R5は前記のものを表わす］の無水カルボ
ン酸と反応させてＸが式： ［式中R5は前記のものを表わす］の基である一般式Ｉの
化合物に変換することを特徴とする５−アミノアルキル
−β−カルボリン誘導体の製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3545776.7 | 1985-12-20 | ||
| DE19853545776 DE3545776A1 (de) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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|---|---|
| JPS62195378A JPS62195378A (ja) | 1987-08-28 |
| JPH0780878B2 true JPH0780878B2 (ja) | 1995-08-30 |
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| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
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| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
-
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