DK165975B - 3-(substitueret amino)-carbonylderivater af 2,2,5,5-tetramethylpyrrolin eller -pyrrolidin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, antiarrhytmisk farmaceutisk praeparat indeholdende dem og fremgangsmaade til praeparatets fremstilling - Google Patents

Description

DK 165975B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-- (substitueret amino)-carbonylderivater af 2,2,5,5-tetrame-thylpyrrolin eller -pyrrolidin og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, antiar-5 rhytmisk farmaceutisk præparat indeholdende dem og fremgangsmåde til præparatets fremstilling.

De her omhandlede derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) 10 f—B—i-co-nh-a|r

CH37\hJ<CH3 ' W

“3 H 0H3 /c0\ hvori R betyder -NH-CH-R2 eller -NH-COA1-R4 eller -Ir .Q 15 I ^CCr R3 eller » X® hvori A betyder Cj^-alkylen, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, B betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, R2 betyder phenyl, thienyl, pyridyl, furyl eller pyrrolyl, 25 hvilke grupper eventuelt er substitueret fra 1 til 3 gange med halogen, Ci_4-alkoxy, trifluormethyl eller acetylamino, R3 betyder hydrogen eller C^^-alkyl, A1 betyder en enkeltbinding, alkylenthio, alkylenoxy eller eventuelt med hydroxyl substitueret Cj^-alkylen, R4 betyder phenyl, pyridyl eller 30 thienyl, hvilke grupper eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper valgt blandt hydroxyl, C1_4-alkyl, C1_4-alkenyl, ci-4~alk°xy, halogen og methylendioxy, Q betyder phenylen, cyclohexylen eller cyclohexenylen, og R1 betyder Ci-.4-alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

35 Fra US patentskrift nr. 4.111.901 kendes bis-(tetra- methylpyrrolin- eller -pyrrolidin-carboxamid)-alkylener, herunder f.eks. bis-(2,2,5,5-tetramethylpyrrolinyl-3-car-

DK 165975B

2 boxamid)-hexylen, til anvendelse i polymere til stabilisering af olefinpolymere mod ødelæggelse forårsaget af ultraviolet stråling og varme. Der er i dette US patentskrift ingen oplysninger om en eventuel farmakologisk aktivitet af disse 5 kendte forbindelser.

Derivaterne med den almene formel (I) er ikke beskrevet i den kendte teknik. Den biologiske aktivitet af disse derivater kan fordelagtigt sammenlignes med de alment accepterede antiarrhytmiske midler, såsom quinidin og pro-10 cainamid. I nogle tilfælde er aktiviteten i virkeligheden flere gange større end aktiviteten af disse kendte, antiarrhytmiske midler, og toksiciteten deraf er mindre end 1/10 af den terapeutiske dosis.

Derivaterne med den almene formel (I) og farmaceutisk 15 acceptable salte deraf kan formuleres til antiarrhytmiske farmaceutiske præparater ved en fremgangsmåde, som ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man blander et derivat med ovenstående almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med farmaceutisk acceptable ekscipi-20 enter, såsom konventionelt anvendte bærestoffer, smøremidler og fortyndingsmidler, og tilvirker blandingen til et farmaceutisk præparat. Disse farmaceutiske præparater kan indgives i fora af parenterale, enterale og perorale præparater.

Derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan 25 kombineres med andre hjertemidler, blodtryksregulerende midler, beroligende midler osv.

De hidtil ukendte derivater med den almene forme (I) ifølge opfindelsen omfatter forbindelser, der som R2 indeholder en phenyl-, thienyl-, pyridyl-, furyl- eller pyrro-30 lylring, der eventuelt er substitueret med chlor, brom, iod eller fluor eller med 1-3 C1_4-alkoxygrupper eller trifluor-methylgrupper i en hvilken som helst stilling. Disse ringe kan tillige være substitueret med en acetylaminogruppe.

35 3

DK 165975B

I den almene formel (I) kan gruppen A betyde en Ci_5-alkylengruppe, som kan være substitueret med hydroxyl.

Denne alkylengruppe kan være forgrenet. Hydroxylgruppen eller -grupperne kan sidde på et hvilket som helst carbonatom 5 i alkylengruppen.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til fremstilling af derivater med den almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 10 a) omsætter en amin med den almene formel (II) __B1-,-C0-HH-A-HH2

CH,-J L-CH

15 3 E 3 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og B1 betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, med en forbindelse med den almene formel (III) 20 0 = C - R2 (III) I, R3 25 (IV) 0 = C - A1 - R4 (IV) Q1 (VI) 30 (VI)

Eli 35 eller (VII)

DK 165975 B

4

O

hvori R2, R3, A1, R4, Q og R1 har de ovenfor nævnte betydninger, og Q1 betyder halogen, alkoxy eller en aktiv estergruppe, eller at man 10 b) til fremstilling af derivater med den almene formel (I) , hvor R betyder

CO

/ \ -N Q , 15 \ /

CO

hvor Q har den ovenfor angivne betydning, opvarmer en carboxyl-20 syre med den almene formel (VIII)

.—3^—.-C 0-1IH-A-HHC 0- Q- C OOH

CS3XJ ^^CH3 (Viii) ch/N^ch

25 J H J

hvori A, B1 og Q har ovennævnte betydninger, fortrinsvis i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel, hvorefter man, om ønsket eller om nødvendigt, reducerer den 30 opnåede forbindelse og/eller, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt salt ud fra den opnåede forbindelse eller frigør den frie base fra et salt eller fremstiller et farmaceutisk acceptabelt salt ud fra et salt af en forbindelse med formel (I).

35 Den acylamin med den almene formel (II), der anvendes som udgangsmateriale, kan indeholde en pyrrolin- eller pyrro-lidinring. Derfor kan det acylerede slutprodukt fra fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse også indeholde en pyrrolin- eller en pyrrolidinring. Hvis slutproduktet 40 skal være et pyrrolidinderivat, kan man enten anvende en 5

DK 165975B

pyrrolidinforbindelse med den almene formel (II) som udgangsmateriale, eller man kan anvende en pyrrolinforbindelse, hvis dobbeltbinding mættes efter omsætning ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

5 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel (IA) —B -CO-NH-A-MH-CH-R2 10 CE^ H XCH3 hvori A, B, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og som falder inden for rammerne af den almene formel (I), 15 fremstilles i første trin en Schiff-base med den almene formel (IX) _B1—!-C0NH-A-N=C-R2

CH-v^ JC H- I

«’ ™

H

hvori A, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, og B1 betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, ved omsætning af en amin med formel (II) med en oxoforbindelse med formel 25 (III). Ifølge opfindelsen gennemføres kondensationen fortrinsvis i et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i benzen, toluen, xylen eller tetrahydrofuran. Kondensationen kan også gennemføres uden noget som helst opløsningsmiddel .

30 Den opnåede Schiff-base kan isoleres fra reaktions blandingen, eller den kan reduceres uden isolering. Afhængigt af reduktionsmidlet kan man fremstille diaminer med den almene formel (X) 35 CH3\J iL-CH- C0"liH“A“JH’*|H"R (X) i DK 165975 B ; 6 eller (XI) CH=rC-C0-NH-A-1TH-CH-R2 (XI) i 3 5 CH^ H nCH3 λ der falder inden for rammerne af den almene formel (ΙΑ). I formlerne (X) og (XI) har A, R2 og R3 de ovenfor angivne betydninger. Som mellemprodukter kan Schiff-baser med den 10 almene formel (XII) CH=C-C0-EH-A-N=C-R2 ίχτ-η I__-CH- I 1

S *« -QJ

CHf H ^CH3 * 15 eller (XIII) der falder inden for rammerne af den almene formel (IX), reduceres. Også i disse formler har A, R2 og R3 de ovenfor 25 angivne betydninger.

Véd fremstillingen af diaminer med den almene formel (X) kan Schiff-basen med den almene formel (XII) underkastes hydrogenering i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan man fortrinsvis anvende palladium. Som opløsningsmiddel kan 30 man anvende alkohol. Som katalysator kan man fortrinsvis anvende 5-10% palladium-på-trækul-katalysator ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk.

Ved fremstillingen af diaminer med den almene formel (X) kan man som udgangsmateriale alternativt anvende en Schiff-35 -base med den almene formel (XIII). I dette tilfælde gennemføres reduktionen med et komplekst metalhydrid. Natrium- 7

DK 165975B

eller kaliumborhydrid foretrækkes, og reduktionen gennemføres i nærværelse af en alkohol.

Til fremstilling af diaminer med den almene formel (XI) foretrækkes det at anvende en Schiff-base med den almene 5 formel (XII) som udgangsmateriale. Reduktionen kan gennemføres med et komplekst hydrid. Forskellige kendte komplekse hydrider kan anvendes, men reduktionen gennemføres fortrinsvis med natrium- eller kaliumborhydrid. Reduktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en alkanol.

10. Reaktionsblandingen kan oparbejdes ved forskellige metoder, f.eks. kan opløsningsmidlet afdampes, og komplekset sønderdeles med vand, og derefter kan forbindelsen med den almene formel (IA) ekstraheres med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom ether, benzen, ethylacetat eller 15 chloroform.

Til fremstilling af diaminer med den almene formel (IB) —B -C0-HH-A-IiH-C0A1-R4 ch9^h3 CH^ H CH3 hvor A, A1, B og R4 har de ovenfor angivne betydninger, og som falder inden for rammerne af formlen (I), kan en acylamin 25 med den almene formel (II) omsættes med et reaktivt carboxyl-syrederivat med den almene formel (IV), der er egnet til at indføre en gruppe med formlen -CO-A-^-R4, og i det opnåede produkt reduceres den umættede binding derpå eventuelt, og/eller der dannes om ønsket et farmaceutisk acceptabelt 30 salt heraf med en organisk eller uorganisk syre.

Til acy ler ingen kan man som reaktive carboxyl syrederivater anvende carboxylsyrehalogenider, fortrinsvis chlorider og bromider. Andre aktive carboxylsyrederivater er også egnede til acylering, såsom syreestere eller aktive estere.

35 Således kan man fortrinsvis anvende pentahalogenphenylester eller carboxylsyresuccinimidestere osv., der indeholder en DK 165975 B | t i i i CO-A^-R4-gruppe. i

Hvis acyleringen gennemføres med carboxylsyrehalogenider, I

gennemføres omsætningen fortrinsvis i et vandfrit, aprotisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler foretrækkes tetra-5 hydrofuran, ether, benzen, toluen osv. Hvis acyleringen gennemføres med aktive estere, foretrækkes som opløsningsmidler alkoholer, såsom ethanol eller tetrahydrofuran. Acyleringen gennemføres ved stuetemperatur eller ved reaktionsblandingens kogepunkt.

10 Reaktionsblandingen oparbejdes fortrinsvis ved at rense reaktionsblandingen for dannede biprodukter, såsom saltsyre eller aktiv alkohol. Til dette formål anvendes en svagt alkalisk ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel.

Efter fjernelse af det organiske lag opnås produktet 15 eventuelt efter afdampning af opløsningsmidlet.

Til fremstilling af et slutprodukt, der indeholder pyrrolidin, kan dobbeltbindingen i pyrrolinringen i produktet mættes. Reduktion gennemføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en katalysator. Som 20 katalysator kan man anvende konventionelle, egnede hydrogener ingskatalysatorer, såsom palladium, platin, Raney-nik-kel, osv. Hydrogeneringen kan fortrinsvis gennemføres i nærværelse af en palladium/trækul—(5-10%)-katalysator ved stuetemperatur ved atmosfærisk tryk i en alkoholisk opløs-25 ning. Hydrogeneringen fortsættes, indtil reaktionsblandingen ophører med at forbruge hydrogen. Efter afdampning af opløsningsmidlet er produktet egnet til saltdannelse uden yderligere rensning.

De aktive estere med formlen (IV) kan fremstilles 30 ved en i og for sig kendt metode. Eksempler på sådanne estere og deres karakteristiske data er opsummeret i tabel II. Fremstillingen af estrene er beskrevet i eksempel 9 og 10.

35 9

DK 165975B

De hidtil ukendte phthalimidderivater med den almene formel (ic) ' /C0\

'i—B —-ΌΟ-ΝΗ-Α-Ϊ. XQ

CH3>C 3°¾ ! NCo/ (IC)

CH-/ CH, U J

J H J

og deres salte ifølge den foreliggende opfindelse kan frem-10 stilles, ved at man ‘ a) omsætter et carboxamidderivat med den almene formel (n) med et phthalsyreanhydridderivat med den almene formel (V)

15 ^C(K

°v c0"^ (V) fortrinsvis i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel, 20 eller β) opvarmer en carboxylsyre med den almene formel (VIII) _1

—3 —,-CO-NH-A-NHCO-Q-COOH

25 CH~ ^^CH3 (VIII)

J H J

fortrinsvis i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel, eller 30 t) omsætter et carboxamidderivat med den almene formel (II) med et phthalimidderivat med den almene formel (VI), fortrinsvis uden noget opløsningsmiddel. I ovenstående formler (IC), (V) og (VIII) har A, B, B1 og Q de ovenfor angivne 35 betydninger.

Ifølge fremgangsmådevariant a) eller β) går man for- 10

DK 165975B

trinsvis frem på den måde, at man gennemfører omsætningen i nærværelse af trialkylamin eller benzen eller toluen ved reaktionsblandingens kogepunkt. Reaktionsblandingen oparbejdes ved at afdestillere opløsningsmidlet og den eventuelt 5 anvendte trialkylamin, fortrinsvis ved formindsket tryk.

Fra remanensen eller den afkølede smelte kan der dannes syreadditionssalte, som renses ved krystallisation.

Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) indeholdende pyrrolidin kan man anvende en aminholdig 10 pyrrolidin med den almene formel (II) som udgangsmateriale. Man kan også fremstille et produkt, der indeholder en pyrrolin-ring, og man kan mætte dobbeltbindingen i pyrrolinringen i phthalimidderivatet. Reduktionen gennemføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af platin-, palla-15 dium-, Raney-nikkel- katalysatorer osv. Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af 5-10% palladium/trækulkatalysator ved stuetemperatur og ved atmosfærisk tryk, indtil der ikke længere forbruges hydrogengas. Som opløsningsmiddel foretrækkes alkohol. Produktet isoleres efter afdampning 20 af opløsningsmidlet.

Produktet krystalliseres fortrinsvis fra alkohol--ether, og således kan man opnå et rent produkt.

Forbindelserne med den almene formel (VII) kan fremstilles ved en kendt metode, jfr. artiklen i J. Med. Chem., 25 10, 1182 (1967), ud fra anthranilsyre- og eddikesyreanhydrid.

De i ovennævnte syntese anvendte forbindelser med den almene formel (II) er hidtil ukendte. De kan fremstilles, ved at man omsætter 2,2,6,6-tetramethyl-2,6-dibrom-piperidin--4-on eller et HBr-salt deraf (Ann. Chem. 322 (1902), 77) med 30 en hensigtsmæssig diaminoalkan i vandig opløsning og ved eventuel hydrogenering af produktet.

Udgangs-oxoforbindelserne med den almene formel (III) (aldehyder og ketoner) kan fremstilles ved kendte metoder.

Udgangsmaterialerne med den almene formel (VIII) er 35 hidtil ukendte. De kan fremstilles ud fra carboxamidderivater med den almene formel (II) og phthalsyreanhydridderivater

DK 165975B

n med den almene formel (V) ved omsætning i nærværelse af tetrahydrofuran ved stuetemperatur.

Til fremstilling af hidtil ukendte quinazolonderivater med den almene formel (ID)

CH37 H CH3 R N

10 hvori A, B og R1 har de ovenfor anførte betydninger, kondenseres et carboxamidderivat med den almene formel (II) med et benzoxazinonderivat med den almene formel (VII), og det opnåede quinazolinonderivat omsættes, om ønsket, med en 15 syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Kondensationen gennemføres i et aprotisk opløsningsmiddel ved reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved samtidig fjernelse af vand, og som aprotisk opløsningsmiddel kan man anvende benzen eller toluen.

20 Reaktionsblandingen oparbejdes fortrinsvis ved, at man afdamper opløsningsmidlet og opløser remanensen i absolut ethanol og indstiller blandingen på en sur pH-værdi på 3 ved tilsætning af ethylalkohol mættet med hydrogenchloridgas, eller ved at man opløser remanensen i vandfri acetone og 25 gør blandingen sur ved tilledning af HCl-gas.

Ved den her omhandlede fremgangsmåde kan der også fremstilles farmaceutisk acceptable salte af derivaterne med den almene formel (I). Salte kan fremstilles ud fra organiske eller uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, 30 eddikesyre, fumarsyre, para-toluensulfonsyre eller syreioner, og ud fra ét salt kan man fremstille et andet, eller den frie base kan frigøres fra saltene.

Forbindelserne med den almene formel (I) eller saltene deraf ifølge den foreliggende opfindelse kan formuleres til 35 farmaceutiske præparater ved den ovenfor omtalte fremgangsmåde. Som ekscipienter kan man anvende opløsningsmidler, DK 165975 B i ( v - 12 j fortyndingsmidler, bærematerialer, smøremidler, adhæsiver j og andre additiver. Det aktive derivat ifølge opfindelsen j . . i kan i præparatet være kombineret med andre, biologisk aktive ! stoffer.

5 Opfindelsen angår også et antiarrhytmisk farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder derivater med ovenstående almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Yderligere detaljer ved den foreliggende opfindelse 10 er angivet i de følgende eksempler.

Eksempel 1 1- [N-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)]-3-[N'- - (2-pyrrol-methyl)3-propylen-diamin_ 15 (tabel I, nr. 45) 6,76 g N-(3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3--pyrrolin-3-carboxamid og 2,85 g 2-pyrrolcarbaldehyd opløses i benzen, og opløsningen koges i 8 timer, afkøles til stue-20 temperatur, og den krystalliserede l-[N-(2,2,5,5-tetramethyl- 3-pyrrolin-3-carbonyl)]-3-[N'-(2-pyrrolyl-methylenyl)]-pro-pylen-diamin filtreres fra, vaskes med hexan og tørres.

Udbytte: 7,9 g (87%). Smeltepunkt: 115-117°C.

25 Analyse for formlen C.-EL-N.O (302,43).

1 / ΔΌ 4

Beregnet: C 67,52%, H 8,67%, N 18,53%.

Fundet: C 67,38%, H 8,41%, N 18,37%.

30 NMR-data: 1H-NMR (DMSO-dg), <f * 1,14 (s, 6H, 2CH3) j 1,26 (s, 6H, 2CH3)? 1,45-2,05 (m, 2H, CH2)? 2,70-3,65 (m, 4H, 2CH2); 6,00-6,45 (m, 3H, 3 pyrrol CH=)} 6,20 (s, IH, pyrrolin CH=), 8,05 (s, IH, N=CH) ppm.

35 7,25 g af produktet opløses i 100 ml ethanol og redu ceres med 2,5 g natriumborhydrid ved at koge blandingen i én time. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fortyndes med 30 ml vand, ekstraheres med chloroform, tørres og inddampes.

O

DK 165975B

13

Den resterende olie opløses i ethanol, der indeholder saltsyre, hvorefter blandingen krystalliseres med ether. Som produkt opnås 6,3 g (69%) dihydrochlorid. Produktets data er angivet i tabel I.

5

Eksempel 2 1-[N-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)]-2-hydroxy- -3-[N1 -(2-thienyl-methyl)]-propylen-diamin_ (tabel I, nr. 46) 10.

4,82 g l-[N-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbo-nyl)]-2-hydroxy-l,3-diamino-propan blandes med 3,36 g 2-thio-phen-carbaldehyd, og blandingen omsættes i 4 timer ved 100--110°C. Den afkølede røde olie suspenderes med ether. Den 15 udfældede 1-[N-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)]--2-hydroxy-3-[Ν'-(2-thienyl-methylenyl)]-propylen-diamin filtreres fra.

Udbytte: 6,0 g (89%). Smeltepunkt: 154-157°C.

20 Analyse for formlen ci7H25N3°2S 035,49) .

Beregnet: C 60,81%, H 7,51%, N 12,53%, S 9,56%.

Fundet: C 60,59%, H 7,38%, N 12,35%, S 9,43%.

25 NMR-data: 1H-NMR (CDC13), cf = 1,24 (s, 6H, 2CH3); 1,42 (s, 6H, 2CH3); 3,35-4,25 (m, 5H, CH2CHCH2); 6,10 (s, IH, pyrrolin CH=); 6,95-7,45 (m, 3H, thienyl CH=); 8,34 (s, IH, N=CH) ppm.

30 5,8 g af produktet reduceres ifølge eksempel 1.

Fra* den reducerede base (base nr. 46) fremstilles dihydro-chloridet af produktet ved at sætte HCl-gas til 150 ml af en opløsning af basen i tør acetone til en pH-værdi på 3.

Det udfældede produkt filtreres fra og omkrystalliseres fra 35 ethylalkohol ved fortynding med ether.

Udbytte: 4,5 g. Produktets data er angivet i tabel I.

DK 165975B

O

14

Eksempel 3 1-N-(2,2,5,5-Tetramethyl-3-pyrrolidin-3-carbonyl)-3-N'- -(2-thienyl-methyl)-propylen-diamin_ (tabel I, nr. 50) 5 a) 4,55 g N-(3-aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl--pyrrolidin-3-carboxamid opløses i 150 ml benzen, og til opløsningen sættes 2,24 g 2-thiophencarbaldehyd. Blandingen opvarmes i 6 timer, hvorefter opløsningsmidlet af.dampes, og 10 remanensen fortyndes med 100 ml ethanol og reduceres med 2 g natriumborhydrid under kogning. Efter af.dampning af opløsningsmidlet blandes remanensen med vand, ekstraheres med chloroform og inddampes. Den resterende olie indstilles på en sur pH-værdi på 3 ved tilsætning af ethanol mættet med HCl-gas.

15 Blandingen krystalliseres med ether.

Udbytte: 4,5 g (57%).

b) 2,25 g N-(3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl--3-pyrrolin-3-carboxamid og 1,2 g 2-thiophen-carbaldehyd ko- 20 ges i 6 timer i 150 ml benzenopløsning i en kolbe udstyret med vandkondensator og køler, hvorefter den afkølede benzenopløsning hydrogeneres med 2 g (5%) palladium/trækul-katalysator ved atmosfærisk tryk, indtil der er brugt 2 mol hydrogen. Opløsningen filtreres, opløsningsmidlet afdampes, 25 og remanensen opløses i acetone og indstilles på en sur pH-va»rdi på 3 ved tilsætning af HCl-gas. Blandingen omkrystalliseres fra en blanding af alkohol og ether. Produkt nr. 50 kan omkrystalliseres fra en blanding af alkohol og ether.

Udbytte: 2,35 g (59%).

30 Smeltepunkt og analytiske data såvel som ‘^H-NMR-data for produktet opnået ved metode a) og b) er identiske.

Eksempel 4 35 3,03 g 2-allyl-4-methyl-phenoxyeddikesyre-succinimid- ester (II/7) og 2,11 g N-(2-aminoethyl)-2,2,5,5-tetrame-

DK 165975 B

15

O

thyl-3-pyrrolin-3-carboxamid omrøres i 50 ml af en ethanol-opløsning ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres efter 4 timer, og remanensen opløses i 15 ml vand og ekstra-heres med chloroform. Den kombinerede chloroformopløsning 5 tørres, filtreres og inddampes. Den resterende olie indstixies på en sur pH-værdi på 4 ved tilsætning af ethanol mættet med HC1. Den opnåede N-(2-allyl-4-methyl-phenoxyacetyl)-N'-2,2,5,5--tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-1,2-ethylen-diamin frafil-treres og omkrystalliseres fra blandingen af ethylalkohol "•O og ether.

Udbytte: 2,6 g (60%). Produktets data er angivet i tabel I (nr. 10).

Eksempel 5 15 Til en opløsning af 4,5 g N-(3-aminopropyl)-2,2,5,5- -tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid i 100 ml benzen sættes en e opløsning af 2,9 g 2-thiophencarboxylsyrechlorid i 20 ral benzen dråbevis ved stuetemperatur. Blandingen orarøres i 5 timer, og HCl-saltet af N-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-20 -3-carbonyl)-Ν'-(2-thiophencarbonyl)-1,3-propylen-diamin fra- filtreres, vaskes med ether og tørres. Blandingen omkrystalliseres fra en lille mængde ethylalkohol.

Udbytte: 2,85 g (76%). Produktets data er angivet i tabel I (nr. 15).

25

Eksempel 6 Udgangsmateriale 90,14 g N-(3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3--pyrrolin-3-carboxamid opløses i 300 ml chloroform og hy-30 drogeneres ved stuetemperatur i nærværelse af en højaktiv palladium/trækul-katalysator, indtil hydrogenforbruget er ophørt. Opløsningen inddampes, og den resterende, viskose olie anvendes direkte til yderligere omsætninger.

Udbytte: kvantitativt.

35

O

16

DK 165975B

Eksempel 7 Ækvivalente mængder af reaktanterne ifølge eksempel 4 koges i 3 timer i chloroform. Opløsningen afkøles, ekstra-heres med mættet natriumchloridopløsning, koges med vand, 5 tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes, og remanensen indstilles på en sur pH-vsrdi på 3 ved tilsætning af ethanol mættet med saltsyre. Blandingen krystalliseres fra vandigt ethylacetat. Produktet ifølge eksempel 4 opnås.

Udbytte: 70¾. Produktets data er opsummeret i tabel I 10 (forbindelse nr. 10).

Eksempel 8 2,35 g pentachlorphenyl-2-methoxy-4-allyl-phenoxy-acetat og 2,25 g N- (3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-15 -3-pyrrolin-3-carboxamid koges i 3 timer i 50 ml chloroform. Opløsningen afkøles og oparbejdes ifølge eksempel 7. Der opnås N-(2-methoxy-4-allyl—phenoxy-acetyl)-N'-(2,2,5,5--tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-1,3-propylen-diamin. Udbytte: 43%. (Tabel I, forbindelse nr. 9).

20

Eksempel 9 (Udgangsmateriale)

Til en opløsning af 12,8 g 2-thiophen-carboxylsyre og 25 11,5 g N-hydroxy-succinimid i 200 ml vandfrit ethylacetat sættes en opløsning af 1,6 g dicyclohexylcarbodiimid i 100 ml ethylacetat ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer, det opnåede biprodukt (dicyclohexyl-urinstof) filtreres fra, og filtratet inddampes til tørhed.

30 Remanensen suspenderes i ether og filtreres. Produktet kan omkrystalliseres fra blandingen af chloroform og ether.

Som produkt opnås 20,6 g 2-thiophencarboxylsyre-succinimidester (91%). (Tabel II, forbindelse nr. 9).

35

O

DK 165975B

17

Eksempel 10 (Udgangsmateriale)

En suspension af 2,2 g 2-methoxy-4-allyl-phenoxy-5 -eddikesyre og 2,6 g pentachlorphenol i tørt ethylacetat afkøles til 0°C, og en opløsning af 2 g dicyclohexylcarbo-diimid (DCC) i vandfrit ethylacetat tilsættés dråbevis under omrøring. Efter 3 timers forløb filtreres den udfældede dicy-clohexyl fra, og filtratet inddampes til tørhed ved et tryk 10 på 10-12 mm Hg, og remanensen suspenderes i ether og filtreres. Som produkt opnås 3,5 g (85%) pentachlorphenyl-2-me-thoxy-4-allyl-phenoxy-acetat. (Tabel II, forbindelse nr. 16).

Eksempel 11 15 4,22 g N-(2-aminoethyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin- -3-carboxamid, 5,1 ml triethylamin og 2,95 g phthalsyrean-hydrid koges i 8 timer i 100 ml toluen. I løbet af dette tidsrum opsamles den mængde vand, der kan forventes ved omsætningen, i den anvendte vandkondensationsfælde.

20 Opløsningsmidlet og den overskydende mængde triethylamin afdestilleres ved formindsket tryk, og den resterende olie opløses i 30 ml ethanol mættet med hydrogencnloridgas, og blandinger behandles med aktivt trækul og krystalliseres ved fortynding af en blanding af ethylacetat og ether. Produktet frafiltreres, 25 vaskes med ether og tørres.

Som produkt opnås N-[2-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrro-lin-3-carbonyl)-aminoethyl]-phthalimid. (Tabel I, forbindelse nr. 59).

30 Eksempel 12 6,75 g N-(3-amino-propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3--pyrrolin-3-carboxamid og 4,41 g phthalimid opvarmes til maksimalt 150°C. Efter 1-3 timer ophører ammoniakudviklingen. Til den afkølede smelte sættes 30 ml ethanol mættet med 35 saltsyre og behandles med trækul og filtreres. Filtratet fortyndes med ether. Næste dag filtreres hydrochloridsaltet af N-[3-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-aminopropyl]- 18

DK 165975B

-phthalimid fra. (Tabel II, forbindelse nr. 60).

Eksempel 13 0,373 g N-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl)-5 N'-(2-carboxy-benzoyl)-1,3-diaminopropan og 0,20 g triethyl-amin koges i 50 ml toluen i 10 timer i en kolbe udstyret med vandkondensationsfælde. Opløsningsmidlet og triethylaminen afdampes ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 5 ml ethanol indeholdende HC1 og-krystalliseres efter fortyn-10 ding med ether. Som produkt opnås 0,35 g N-[3-(2,2,5,5-te-tramethyl-3 -pyrrolin-3 -carbonyl) -aminopropyl] -phthalimid (tabel I, forbindelse nr. 60).

Udbytte: 90%.

Produktets fysiske konstanter og spektraldata er 15 identiske med de fysiske konstanter og spektraldata af det produkt, der opnås fra N-(3-aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl--3-pyrrolin-3-carboxamid og phthalsyreanhydrid eller phthalimid.

20 Eksempel 14 (Udgangsmateriale) 4,51 g N- (3-aminopropyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrro-lin-3-carboxamid og 2,96 g phthalsyreanhydrid opløses i 200 ml 25 tetrahydrofuran, og opløsningen omrøres i 2 timer. Det udfældede N- (2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl) --N'-(2-carboxybenzoyl)-1,3-diaminopropan filtreres fra og krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og chloroform.

30 35

DK 165975B

19 · o

Eksempel 15 4,83 g 2-methyl-benzoxazinon og 6,76 g N-(3-amino--propyl)-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carboxamid opløses i 150 ml toluen, og blandingen koges under en kølean-5 ordning udstyret med en vandkondensationsfælde, indtil den forventede mængde vand er opsamlet i fælden (ca. 8 timer). Opløsningsmidlet aføampes i vakuum, og remanensen opløses i 100 ml vandfri acetone og indstilles på en sur pH-værdi på 3 ved tilledning af HCl-gas. Der opnås 2-methyl-3~[3-(2,2,-10 5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl-amino) -propyl]-quina- zolin-4(3H)-on i form af HCl-salt (tabel I, forbindelse nr.

64), og produktet frafiltreres vaskes med ether og tørres. Det kan omkrystalliseres fra ethanol fortyndet med ether.

15 I nedenstående tabel I er der vist yderligere eksempler på derivater med den almene formel (I) suppleret med fysiske karakteristika og udbytter fra deres fremstilling, medens tabel II som ovenfor omtalt rummer eksempler på aktive 20 estere med formlen (IV), som kan anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde, suppleret med fysiske karakteristika.

25 30 35 ____20______ .

DK 165975 B

CM — CM — CM

S CMC (ΊΕ

O 33 U SU

N/j CJ CM — — O CM — — ^vr-v O —— to i — — cm - ii m ro - CM-v _3 MMs v otC —.33 oo oo - - 33 — 35

33 33 33 33 I! 33 I X I 33 33 U II π 35 33 33 35 D II U

-o UO CJ 33 oo υυ«$ποϊζ UUN^ QX y g NN ^ O U ^ CM CM ^ o N o 5 CM CM Οϋ< β 33 35 & 33 33 — χχ'ϋχχ 33 33 33 33 -^^33 33 33 V VD VD CM ι—I O VD VD 00 VO r-ί CM —. SS CM Λ S — 2 2 S -Τ'1 £ ° O o m o ØS *. ·» **f0 Q '»«OID ·>«·.<··.(%) 9 er! 3 3 ^ 3 3 — 33cm m 3333-S· 3ωοΜοΤ 03 01 03 ^

33 OMUflONOa O^OOOVDM*CO(N O O O O VO O CM

•Η in m « ov cm vo o Mnoinovor-r-icji co m· o m on ro ^ ^ ^ ^ ^ W ^ ^ ^ ^ ^ H ι-t ro m vo vo < hhhco coco cd cd H-i-imfnvoo-ω i i ii ii

W θ' O' M1 00 CM

σι o r- co oo vd ^ *> «. *» «» rw co cti r- p' σι σι H in cm cd vd σι fc* vo vo cm oo o oo Q) ^ v ^ *- «*”2 o o σι σι -π o j, S 2 H r-l t—I i—1

wia CM -=3< CM 00 VD CO

co vd in rr σισι H · _ ‘ * - - v - ro tr 35 vo vd r- i-· r^D-

C QJ

<lrf m* r- in co ro <n Φ vo σι r-~ om σι U r- r~ r- r-~ oo cm m in_in in_yp yp_ • · # ., , <· m cm

Ml O — O O

MHH CO σι 00 — CO —

Ti i Z VD S co S in *-* P oh 5? vo- ro σι σισι tg ω § r« cm m ro- cm - ,0 ιΗ > 33 σι 33m χσι ug σι -y ro cm η ιη ο <-ι r~ κ Η ϋ- „NUM1 cm ο οο U 33_U 35 *--_Ο S -_ ro oo vo * . ro cn om ib vo i V T1 ^ β m £ a «----01-=i___A_ *? +1 <#> I ^ 5 :9 P mm o in S ό 4-1 oo m

U

i---- in « •n °"Λ x 8 S* rfol . Ϊ V ?

rs u=o u-Q

P3 M" i 1 1

X b X

I i «

I « I

j j rT ^

« V V

?T 33™ 33^

V V V

< CO XM 33°1 3Γ1 ____V_V_?_: -r "I- .ft -<___Li_i_5_U_ <1) Λ £j

(fl S iH iH CM CO

&C j.-..... .. ______ __ 21_

DK 165975B

T """cN

ΒΙΕ — - U CJ -r-t ΓΜ- ^ — — in g vo — S3 - m m *. r-j - - cn cn «.

JO y II H E I E EE 33 EE E EC 10 Γ

-p. Z Ν' Q 33 Ν' '_> CJ N ·--I LO .—. U CJ CN CO ·-- ΙΑ O

E --v. —; U ' *OU CN CN W ID CN CN O ID LQ

Q4 COM M ____ *. „ «w «. ^ Tl *. ·* o ·* S* Λ eETE-i on » » c -- g tngr - - g m rH r- 3 — U'JEOEEE^- It50^Sq h-S - I — . n N co rj μ η ΟΈ>νο <n a coco -us m \v cn - cn m cn 0 - n> m 2 «ίο h 11

Vj - - in CN - » ON Q » - CO Ν’ ι-H ID Q -- σι in -- Z

to to ο •»toco-'-'toco- - ---- in cn - - r- t-- n (¾ -— ^ - - Z t-- r- — m ·. cfi ,— —'-'H m a fi § cn — n· 1 n 1 — 1 11 1 1 c_> *« < z ui-i i E cooinE (Nvin m-oe <fnom --.

I IfUD rf »Tf (N VO Π CM Γ0 O 23^.04 U IN CO m O - »I , - Z » s »H E ' » »C - - -O U - M - ‘ ‘ ‘KlJil rH rHr-IH'-''-'rOv£)VD<i H rH m CN U I"· 1¾ rH H rH CO H 0 ^ — ~ _ m in

i—I ΟΊ rH

Ό -- II II

oo σν rH h r~- Ty n1 m

ID ΓΝ H rH 00 O

-U - - »» -.

Φ Z CO O O CN CN 00 03 dP TE i—I .—i *—I '—i

Φ S 5> H

W ti 00 O O O

•>i co co » » rH · EE I » ID r- m rr f" r- C Φ CN Γ' < U ID Its m Φ o o - CD - o o

U I VO VO VO VO

____ID IP_ m <n m

Μ I Ο Ο O

lOHri on — m r-. cn — -ΗΦ>ι z m Zm z m u bi -U cn σν t-- n* ον νίο -Η fi φ fr CN - CN- CN ο to r-ι m r- a in Zm a νίο Ή Q > OH Ον σιττ ·€! Z Γ- g CN tj cn <H CO CN Ν' N* ____U Z —_U —·_U U —_ ID f- ο O N>

• 00 CN rH

Ό &U I I I

OJ go vo cn m in I uy r- ο n·

< CN rH

T---- ^ o cn in in τι Φ m in id m oi 3 +> z o o o * r x i z V G-o V'° ID V=° ¢3=0 α*'{ Λ rr X i i ___«_i_ί_ ‘cn ’cn ee a

V . V

CN CN CN

a a a

V V V

CN CN CN

a ee a V « " V v 9 <U____,_-— ----- J3 Σν,ζ · · 5^,5 I " « tj.x fr

H 5 £ £ £ 1 E

_2 Ih I m io ^ Z rH I n*__________ _22 _

DK 165975 B

-r> —' ιίΐ in v in N ^ in - "X, IL no-'«ΝΗ M LO 03 in if) ' o g x—P X U X CM *· - — — 'OL — U) — - —' _Γ“3 U U NU » m HH »f'l'OlO II) iRiv} M OM HU I (NN (CO Η I “in

UN < VO ' — CM vOOlffl-v -o I - O - O CO

'"χηχ. -~χ, - Ό '-vir- v v O ^HO^nin^m -

"a ' CM-. ' Ή — Ν'ΙΊμΟΙΟ fN η - Γ- CM ν I V CM LO

R ?t 3S ™ -U* *5 Βϊΐκι IQ ϊη - x -τ cm in - i & %> y 01 ^ U 33 in moo vy v o --- ο n u vo icon a cm cm Ο O -v in Ο-—in-- cm - --- 5< cm ^ VV V η V V V ΛΪ -|| _ V - - Ο

. _π ~ E E - - £ S H £ E - cmj vo x v η-, cm n cm-- vo CJ

Vv XX'-'—'XX—- ο -is··—X x Y η X X CMX I -S II ,-.

Ό σν vo VO CM H CM - npi -¾ νουχυο-νδ* .? c/ Sii? ° m o Q u ~ < cm CJ cm o cmTi u — x K — — o in — - in - no μ» - u — χ il c)

§ M '® ® - WX - -01 - -2 -C/J----M--XP

s —— cmn——r- — υρη — χχυχ ^aasaoaaØS

A i i,__I, CM I I CM CM n LD CM VO n CMrH

,X (MNOOCOMOIO CM OCMO - in - -- r-s in id in ο rr cm n cm in - μ- σν vo - -X - in - - - -x - -xx _i___444η^ν£^β ^SgE^^SEHcn w 1 1 '1 '1

in CM rH CO rH CO

'—l σν O VO O VD p— U V V -- -- oo σν p- co r- p- Φ ι-H n CM rH cm o

O vo in o cm o rH

dp p z oo ο ο σν σν σν σν Φ ^ Ή Ή co ^ —i σν μ- σν co

· vo in Γ- LD P-VD

« Φ X Γ- Γ— P-P- P-P- <2 33 p~ rH vo in vocm CQ VD P 00 Γ- 00 vo

CJ Φ O I i rH i—! rH

VO VO VO VO VO VD

Μ I

0} rH rH η -Cf *^r

τΐ 2 gi ,, Ο Ο O

^ S ® § 2° ίη S° cm gf° pi f <8 o g ^ a °i s °- s °- 05 x in χ vo x vo o rH ov tr rH vo h 52

MX, γΓ*Μ£2 rni CJ ^ (\·θ S

<f _ u S'- o x— α s χάρ η s g § S° ^ Λ τ’ 71

Vov cm co ro in “* ----d-d__ -U <#> SSh oo in n Φ in vo r- r- "9 - o <·» r<> nr m3 cm

o (I = ο Λ I

« x" u V 'N 5 V

co 9 V 5 5 5 « ^ urv Γ 5 4=° ** k * * I 1

___»_ I

i i I

CM JN „CM

? V v aT χ™ Xs ft ft ?„ 3 < " V ? ? «3----——---——---— ___ V) p «" ru Λ o

0 « Vrvr vVr II

Ξ " ft· ft; ft- rH Γ C Σ ^ ? ϋ “1------—-— cO 2 rH r- oo σν 1 - » — J- - . - - -- _ 23

DK 165975B

"1 ^ i ^ co τ " (M—i || LO CM *- ' v « cme cm— X in x - x - >in w ix tnx || o *U x ro h cm " -·- h in U O U Έ y -a< in o« - h i m cm nu < CD CO t n I " £ - 'Ol I N ' ' -—- -—' -—. - ·“- " " 03 O 04—- n £ —s CM O CD tn £ E ro ro-" V® - " h h »ax ω —- ro - oo

il XX ΓΤΒ CM X X II X I H " CJ O '— X Η " CO

£1 u U ϊ io niriin« - o cm o o tn u cm o er — CM CM U ' u O —> M· " 'to O CM" " CO Γ0 " (O " " ' (N Π'λ ' 'ΦΜ ' ^ " V> ' ' " £ — G £ '60 I η x ^ (Mi -1- " ro-" cmd r~~ σι x x X ^ '^'"X'-'^u 't ncoio i ^ IS NC t

toion o H n Ήϊυκι OO co u X U 'in O

X tn ro O O ro r-N — u cm " " O' CM CM O CM -—.CM CM

g " " "in "HH " O " CO—, wtn "Q " CM » Q

z tntntn"^^"«" in x cm - no—- in " " - x i —"_ro m co —-o ^uxxc -X —> ^xxxu λ X I " I I I CMUCOrH^U-ll CO CM va* CG " Il

h cm o m in ^.o in cm in -r cm X cm —"X

m cd σ o cMn ro cm ro m " - " - x "liu ό — — — — il ri " " " " X """" "tn£wEoxXM "in E Elin

HnnnuMonifico rH '—n O <

II II CO CM

CG Γ" O

t- co

CO O CO H

rH rH CM 00 O O rH

u " " " CD CO

co co r·" co " " oo co 4-1 -er O -a- m* o tn

O) CD t— CO "3· CM CM

2 "" "" - - C σ σ σ σ ο ο Q) 3 ι—ι <—ι in En οο >ι in r~ t n cm er Η rH · ra co o cm σ er mtrx "" "" " " c $ t— r~ co oo Γ" r-

φ rH CM

X cd co in in co co ro CM OH " " U " " " " co co ro ro rf -r tn in CD CD_CD CD____

9~Ji I · · CG

CJ Η H rO (O CM

ή ai >1 o o o y g a; 4-1 ro r" ro r" co«-"

H tt § tr h 2 σ X CM X CO

to H ffl ro σ in o σ σ IH Q > CO" fO" CM" 6 X m X o X r> K ro h ro et> h in o Ησ I CM u O' Π ϋ er CM y ro <C ax'-- o x u x—

S ------------- ^ co CO

O · cd co o

Q Q.U H HH

T BO VO I I I

in EG CM O' Is"

pi CD CO O

___H_H_H_

-p dP

S (U in o in co g 4J co σ in , « f « rN 0

‘ -Γ 5 N f. V VI

w Γ, T X u i ·

X t O Ι ί iM

CD U ID ι >Λν V X

“ ’ r At Γ W r

ί i, I o I

’ ^ I l ---— j -j

CNJ CM

X X

. V Y

CM CM CM

?X X

Y Y

CM CM CM

X XX

4J < ro Y Y Y

jl __ _ —— i “tt* , - S- fr Φ H r X · · Σ. .Σ iH pi............ .............. I - —............... I...... ......... in „I ,1, ι .V ..

I E O H CM

ro X Η Η Η H

eh _L___J_——----

DK 165975 B

24 i " —— λ; -

O

(Nan i Q *—I Ή i m m — o— mm-.fi'vrcom-- cnh £ > »må v Μηοΐί a - a η η η - —m u co ο i - in -p CN CN w Ο (N E - Ο I CO - £ 'll /-»»(Ν'' Λΐηοηε a η η - —. a - cn - - m - r- -«o a a a a ii a a anvoo an - io V ϋϋ'ίϊΝΝ u r- u <N o IN IN U N ·. * > CN - - ΟΛ

Sv *. * i—- --N. «*-- K ^ «*. VO

V cr\ ^ j £ '3! β w m cm l cr* - o-s. of*- Ti a a — a cn — a a am Q,.a s ots i i a vo vo h (OUCJO ^louaumo S in -in cn cn *.3 cn u cn ο cn <3 ** ·» m ». E 0 *» r*·’» «, *y

I COM » III w * 0) -- ^ [Q - - V Γ' Q

x --— η — σ> —aa - — a a a ^ H I CN I (ON1-- -Τ' (O CN N1 - cn co m 00 cn 0 cn ll λ m — 11 m in h n - co m -part n -- -11 a ----co - - μ £ u « - co g ε a u ___Ή t—i n vo 1 00 1—1'—11— ^ 1—1 —' -— — u n

VO 10 IN CN

05 II cn r-~ vo * «- «.

co 00 00 00

r-l VO

cn n iH r- η n «Η -- cn oo in vo U 03 cn -- -- Η Η σν σ> οι o <JP 0 Ό cn in -q· in 0 in 0 G nm r- in n rr w p 2; co - - -- --

>1 & ^ «Η «-1 t-H iH

*“j t~J r-i rH iH t—J 1—1 (0 · c tn noo vor- in vo

(¢0 r-oo p- in 0 CN

Jr} a -- -- - — 0 vo vo vo vo r- r- in m -q1 0 vo vo <0 ^ cn 00 - — — — — — - U CN CN η n -q< rq· in in in in mm • en w •^10 o 0 μ η h — cn—« η — Η ω >i Z ττ a 0 2 n vo Η P -¾ *P -31 η n cn in m a ·η fil 81 N (N - CN - CN - I ftOH I a —i cn a r— a —1 «5 £ Ή n > r-yoo vo h m r- h r- 1 wS -π a m HU cn HU cn a u cn— u a '— u a ^ u m cn m

^ &U Η Η H

a ,E0 vo I I I

cn 0 0 cn r- H cn -^- _ H Π _ _H___

+J

dp Λο m vo 2 Q) m r- me-

å Q· Q

vo cLo «-o V"0 a n* i 1 5 i t

CN

a sf aT sf1

V' V V

B x* a01

H < mV V V

fU

a---— n ** · · · · ·

«Η m , y-\ vX \PC

w a in fi zr J| xx : p **

H

h _____5_f_*_*_*_*__ JQ U cn ir m

PS Η Η Η H

E-t _L_J________ 25

DK 165975B

a? T T

rH S X

n o n> n· - © o ;j o in CJ

o » ν' cn m om * i id m «. m ^ > — » »ni - - in tn o '•tn - Il - - n· cn - il -i m - - vø r-ι cn - — ,-ι o — 32 32 ,-ι-i - — 33 33 I vø » ’O i η - i —iu i o ,η n -o if - cn i in E -ιηο o - o i vø o — oo - o O >-- cn o n· — r-mi- - — in cm r- - — n'—co w o-n* - o - -tn - o-o -tn - g ΪΝ N-S -itnn 32000--1: 33 rH - O — S3 a. U li'Q O cn σι O nr-u o o

Qj OM -u — CN - - - —- CN - - Ν' o CN - -O O

--- ^-32-r— — - ^ r- CO λλΟ - IN rs -rsOO - Cl - otj r— 11 - co—. CNi-ΰ - o cn - E Ω - 00-^ cn - g Ω V 33 33 CNII T| 33 33 CN-C O I 33 33 33vø——33 32 CNC vø ——

Γ) Όϋϊίυ OUX’JCOQ IDUU vø U 33 O

w cr\ cn u uo (nuo - w cn cn -in cn u cn -o - - IC g - —OD - r-. cn tn--- - tn-- - q tn - - cn - tn - - - cn - g —32 33 32 32 — 33 33 32 -— —32 33 32<X) — 33 33 33 33 r-

S ιοιηπο vø cn vø r-, ic n U I 10 cn Ν’ O I

g © VØ II II CN O O O

I CN----N‘---33 33in---N' n· - - - - σι 32 - tn ε tn E -cnESUU - 01 g 33 - - t n E S 32 -

r-| rH — ------—' rH---— — — O H— — CN VØ Γ—(---— ---CN CD

CN 00 iHin CN O rH Γ- yj .-Η O O Ν’ tør- O Ν’ σ oi »oo »» »» σι n< o o o in -π ι-n cn in in r—i cn U 11 - - - - - 4J σι σ\ cn σι σι σι

<#> (U

Ό cd ο or- ο ν’ cn νο tue cn r~ »σι on· » r- U)3 *1. «- *» V *- W *.

>,£, 2 r-λ f-A OO rA t-{ OO

rA CO t—i pH Η H iHfH rH i—J

Scr vo in iH ro in in <*a m < φ rA m 0 a\ n cm U - *· *» * *· - ** jg a r* r- r* r- vo 0 VO CM CM o CO CM C\ iH<n o cn σ\ o cm

•h ·» S «. t. S «. «I

coco vo vo vovo _I U LO in_in in_\n m_in m_ co to ώ co

CO CM CM CM

1 0 ~ 0 0 0 tn rH rH Ο O'! O —. 00 r— Or— •Η Φ >1 2 N· 2 VØ 2 o 2 VØ H S Å -U in- t— σι in cn r- σι

Ή G (U θ’ Γ- NH CN - CN - CN

tO’-cffl 32» 32 O 33 r-l 32 o W Q > Γ-O CO r-l CO Γ- i—I Γ- » rH 00 g uH~ <ra s ϊΤη c <ra c f---—-- ± σι in o o 2 O rH VØ o

?QjO CN rH iH CN

EO vo 1 1 1 1 tn co cn o » in o r-ι vø cn 03 CN_r-j_r-l_CN_ - P <x> ftu in in vø h in P tn co vø in Λ Λ Φ Φ Q? Q» j. ^ \ o υ V*° «--o u,o 0=0 Ό 5 i 4 r 03 Ν’ i f a ί —--- i '<N 33°4 SY.

T CM CM CM

a: te rc rc as v-o γ γ γ

CM CM CM CM CM CM

< en« rern k tew 5 Y Y Y Y_YY_ rO --------- , —— --------------- CO · «t · · · 41 fi CN X” ξ> Ό1 h r 5 ri C5. £ i rH........ — ' "" " j5 >h vø γ- » σ

ro 2 rH r-H r-l f-H r—I

t-< i 11.- ------

DK 165975 B

v _26_ i - -1Γ o ro ron w 32 32 - co-i 3Sod^ -yu w 33 - - c? - , O OU ‘ BI ^ — U m g „ ,Λ ^ , ·~ϊ I CM CM (Næn Ϊ < CM — ^finmn i *.3; ^ m in o s «[" rj ^ cm « 10 in on ''in o tom -—. ro cm m — - το .—. ^ ^ «. m —.—- o J '„i -i® — ri - ™ - * * ra^an g *a »M m r-irpcn CM-.Q — 33 »» 10 10 — o — a3ro Η Ό S - i I Bw— co<-sU i o o cm » co q r~- ' ® f-J O m rnrM - m - 33 cm co — — co - - -Mi —r® ® -JL 'tfi ^ra^y m cmo - g ^ w o o· . ro »· - — S HU» ro - Il U — 1—1 C\n3 — P —' ro—' vd

E 52 CM (O W II U 32 32 in 32 <! H 33 U -M· »S· 3; S - O

5 CJ w33ro - - *» Ό U - O CM I in U Oo·« cm

Qj cm — ». u -— 32 o — — — —.— cm in O CM ID Q

— ^^-00 - co-' - ^aa —· ro- -O'»» - - - - — . - jo rt- - 33 32 £ - nrj ro era g 2 - - r- - ,_| p

Vj 32 33 33 - 33 ro J) 00 — 33 33 Π 32U—mp»»ioi w

0 io cj o co h cm Ό fons - o cm 1 in Cd -. ±T

™ <m * * co O CJ £ o -^in — m u· T3 - » »6 - H *» - — » -<n g γόη - id - con o

H J JOw— ω «· W - - Ό w -—32 »10 fl w 33 - - C

S θ' ίΠ 323 3C '—· '-'-ep — 3332ιη — — H O ID Γ — U ro 33 2 S 10 »» u o - I cm ro co I o O - Q n I h s op cm »» o ron o -ocMoro - — 65 co in - 1 m - - - ro - in 33 cm 1^- - -id »» id ro - Il S ro -cm -33 S3 "» W g g - r~- -U - - W g 1 - - - ro 33 33 33 S -33 - w »» Η Ή * id i r-ι cm ro ro — — iHH»Hirouu— Hioro —

Γ- CM

33 r- o co <* 11 11 11 _ id m ·» ID CO CM σι Γ- h , co en ro in - - u il » - - in in js r- r- r~ .-1.-1 cw> aj o η- o en m cm moo *2 tnm ro cm n-o »» in (DG *s «·. *. ** %.>► H? ,Ρ S η σ»σ> co σ\ σι σ» >ib 00 rH *η

*~J CO CN

2 vi £} co cm co μ οσ\ J3 tr ^ ro in (O o\ co

S Φ ^ ** *“* V ** «* *- f*>- VQ

P ® r-·* r- j>« r* p*»

Φ ΙΛ VD

W νοσ\ cm «Η m ro r^vo

H CO HCTi in (O V K

** *· ^ ^ ·» ·>» KD \D

_ iu a S_gj|_2_2_^ Μ 1 ^JO "-P· "-3- So

(0 Η H O O O S

*H 02 >1 ro ~ rn n— 5 ^ Η S ® 2 cm g m U h •d Η Φ ^ Γ*^^3» Γ0 O o o 5 S· .O H ro (N *. ro * ro·* ro ·* VD M ^ 8 ^ 2? *Λ ίΠ CM ffi o ® »H ^ ØS »co vo ro h in m η o h u ^ *5 rrH ro r ,°1 y ^ CM CJ O* CM S ^ ^___O U 33 —_U 33 —_U . — S J ® rp CM «Η * & CO vo rs oo 8 Iou β V V T ? in ® Ή O σ\ “L· ro vo r- r- 0» I dip---id_rH_ -Η Γ-Ι 1» 4J --— 3 >1 (1) -5 η ϋ „ id o co σι in tn vo in 10 ^ l°bi é ΙΟ V u °eti o μ o n C5 mp V20 jt· *· o § u (5-u-u f Ir* =- · =" I-i- f ^-- f . 9 - - 9-8 f f f '

rM CM CM CM

*27 S3 33 *i2 32

i__3._V-—..... V_V

-P * O «/ « v« r r § ΐ β:1 ¢- r r i rx rM — - — — 1 1 " ........... 1 -'' - 1 1" ' " — ... ...

$ .· o i—i CM ro

•Q H <-t CM CM CM CM

§ I- g_L_J____

DK 165975 B

27

co X

—* --V t-H -»ro

(NO » CO O " » (N

» X ro BlS^fO tn »id » »XX Jr tu - - u cn » - s ε tu η u ε «3 r» N a r- N- »·— — cn " o - - l n< ni co —. - oo in » X -» in in » x o in » O o n> g » «· o V 0) (N (NO »D'Jh » g (NO ID --- X "00 rH —· 33 " H to CN - rH —' 13 » " ·« Ό - »Uid—. x id -» ur" rH in r~

» ID g CN O " " U O "LO I 00 " "I

« id ·—- " (N-. tn " Νλιο »in — " ε -"in p ro" »-"Q ro-' " -—s Q rO"XiO ron --- O O' a a η tn a ii "Ί ϊον »» a i cn »<-* S U (ΛΝΪ u O in x a I «3 0 u in o ate <d

(N " " U (Ί ID U'-'fNin» CN CN CO NO U V V σι -»rH " II " " II cn tn "Q "" "I

U " Γ0Ι 6 "X " rH P "X " " ‘—" "i—i CO "-"Q

υ XXO-Sxnx -»XU 33 (0 1 33 I X II g 03 to U<n H p ID " ΗΪ to N<x—.lO"OCNX2 g cn »in æ —" in < λν u II — σ Up g " rH in " " COD " " CO" X " CO" » ·— i to» "tn"(nX"W"tnXN<"U mtcn tn » x ·— X " co * X U ν' ' 33 — U 33 U —U ^ T -ο- rH MO I if CN I N CN i—t <ζ CN" rHil co con ovoincN cn cn n· —. cn x

co " x σ ro »ro "Oco »in »X »»in » cn id »U

"inU » » E »33 " »g »au »a » x 33 » w 5 t—I ' CN CN VO '— <—I ID CO ID rH VO CN '— ΓΟ rH ID U N- —- <c

ω II II II II

r"in uoo σ co ion* _i rf id σ o in tn cn ro ^ in m n· in coco cn cn

rH rH HH CN CN CN CN

-U

φ CN in Ν' rH

dpirj I"id void coco οσ c X oo rH ro com » » »" m jj " σσ σοο ra a σ σ 9P cn >, cn oo n- cn rH· ίο n· rHoo mm οσ «J cn (Ni-η OO "" »" c tu x »" »" m m to m <3 iH I" I" i" ρω cn id m o (¾ tf η o in id ·ν· id σ id io r~ CO "" ""

"" "" OO rH rH

ej t" I" in in m in in in . in_iojn______ • o r*} V° CO CO 2 2 OS 12 2 «Ν cn

I rH in «Η «—«. rH *«—* fH

< MH >1 U co u CO u OU.CN

T -H m a; cnh n cn rH Ν' in rH oo r~ Ή oo X Sh £ Φ 4-) t" ro u " (OU" cn U » cn U " g ^HfirHpi XX CO XX·«· X 33 Ο XX·«· O CtcOOra cn · in cn · t" in · in o id Ο &IH E ? CN ro N· CNN··«· rH Of CN CO N· t a uo'-' u o ~ uo— u o ·— if) --- X m in ID 0" σ rH cn in

• rH CN CN rH

S,u ID I I 1 1

o ID rH CO ID

2 CN CN H

i >1

S Ν' rH Ο (N

fri 0) in t" ID ro ID

O -P _________ , « ( I KIOH IM n rj —< " _ 5-ύ-5 v 5 X 5 V u-u-o ϋ X ώ=3 (ΐ^Ι - r φ ί ν Γ Τ= * Τ3

I I I

(Ν I CN CN

χ XXX X

V Υ-° Ν V Υ .

(Ν (Ν (Ν ni OJ Ν (Ν

χχ X X XX

< MVY ν Υ ν ΥΥ ! ~·% % a- f~ Η ri ir rr^1 ϋ 2 rH N· in ID Γ"

«3 CN CN CN CN

Eh _L_J---- 28

DK 165975B

—_____-—--;- X — O k k "IT'V cm O co O I cm — roll — •n j· * 1 11 vd oo s. cmo a b ·. u

- IB β I Ϊ £ k k k χ χ ro —- 33 CML) h'v X

_l —-—CM uu HH l0$O ' U X O <&ll O

__ t _ Η I— co — tn U X X u

- o in ' <1 k m -- ii n »uoS

'Omni λπη eb »m _ 35 co *· χ'—ή v ro k o — cm .—. rj X «. ro >.>.·.

p X CM CO X Xh ' II D Sx XXX

g U l in - CO U Nin HO ^ho

& CM «.O CM W CM k if til U A

& —CM ---- k — k k--- k k *, kS< ^ k k k cOk -q. tn -. o— ro k x g g g in ε X X co to— xx cmi in x co — — cm -= — -5- V_ σι CO U krH CD u X o CM rH r~ Q cm ·— ko cm u σι k k m m km co o .i -hCMo o k k^r kg vo-o'COrHOco . in k roe k in k k cm cn— kk kkk

ffi ''»au Ή' k^XX k— H CO k m CD CD

2 CD U CM — I — CD CM k.— in I I — I 1 — z co o m o cm — cM3< o in o cmd k o o

X 'f ' CMO CM in k k con CM k CM O X CD — in CM

X ktnxxXkQ ktnHxcjkC- k k o k χ k q H rH —CO'M'CJCO'-'rHk— — UCMCOI H CO Π Ό* U CD —

01 I II II

00 P- CD CM H ifl O' co σι Ρ» CD 00 *H k k k k k k O cd cd m m [k jk

*H rH »H rH

-jJ co r~ in r- cm *h

<1> pk CO H< CO O H

’ U k k k k k k <#* S Z σ>σ σσι σ σ> QJ £ oo σ —i co cd cocm in t~· σ\ o σ fk co >1 k k k k k k Ή CD CD Ρ» CO Ρ» p~

(rt · X

C CJl CM tO CD -M· CD CO

< p oo r- pk σ\ cork H k k k k k k

Φ in in co co HH

rø m in in in coco

y, "TO

X λ: i )h — 3 — co — *ρ Ώ'Τι'κ? U oo U>h X m

X T1 r3 , 00 rH CO O Η H* LO rH O

S H pH+! ^ cm Qk to u ro n k « S? fe ^ X X ° χχ-cr x x cd

Q & O rH ft) O * CO rH · O' ·Μ> · CD

0 S *H Q P „CM CO rr CM 00 H* CM O> O< ΛΤ w S u O ~ U O'-' UO'-' X----- -----—--- I /n

• U CP CO KO

&,, 2 <11 c 00 o

fe U CD CM -a -η rH rH

ffio CM c Η I I

SO) pk in ό oo o i__x_d_si_

>i CPP

rQ KO O Ol g jl> m m* in co ό-ί ^S Is S .

o o 1 II

’c 'n /

co u ' 5 I

X Η- 1 · i "fl u=o U--0 g X X ° ' τ ^

< I I

nf af V V , v

aT1 £N aT aT

3J __^__V_V_v_Ϋ__- m * * · . bo OT r r t *» β e -« . ¢. ¢.

Η Σ Z « · i .

-- k k T r rH--1------»--- <J) Sh co σν o

J5 Z rH CM CM CO

29

DK 165975 B

- £ -C

- co - cm

- X - S - - CMI 00 B B O

co - η 5-H » B B B rr in «<ίΠΊ B B rr B cm τ U o - oi Z - U KO - - co H z H —' - Γ" r- in oi - oi — t— π s - o g •r'-'e— ' Η - B -in B - cm u -g w S — -= b -o —o cm α 0. b ^ m rr — oi cm fi n - m II'-'

— t-. id o cm '-O n <5 B cm r~ - B

r-i m -rH -o id -B u - cn U— v ττ n - id oo id - oi o - cm-co— n

O - - id - in cn —- B « i -B

cn £ co - i -d ^ - i -cm - coa« id B li — I --N O I o H O m B ιΗ ΒΒΟΗγΙΪ ct σ cmo b m cm r- cm ,h <d u - - < g m οβ B - u fn Q - -- -r- cm ro n* - 2 co - u m1 -—^-cmm'-E'd- oi- | -CM Π -ID 01 01—T3 oi - - -"-Æ B rH - II Γ '-Br- —· M· rH i - -—. B - Il r^*—. o Q ι° mow in cm γΊ) B ίο ro cmd oo 05 o B B m - cm cmeb cMiiy w B B m -s m -nu - oi - B U p B B h -UU -t~- S - 01 O CM ID ' Ή O CM o U U < H'f (MID I - rH —' CO II w >d

- - I I

a\ c\ •a· o 00 Cn Η ΰ W Γ- i-H ro rr cm co - -

O - - - - ID ID

+> r- Γ' in m η η

<#> <D

•n oi W

c m w oo ίο σι r- 0)3 r-r' r-im - -

w Cn 2 -- -- cm CM

>1 CO CO \D \D ri H

rH oo

C tT 00 CM CM CM CO CO

at Φ o\r-~ cm .—i a n ^ r- i> id id t~- r~- m in or- cm γιο ro in id id in U cm cm vo id in m id id m t n m m q ; 1

X I rr CO CM

01 f-l H O 2 „ O

•H 01 co -—- r—I LO -—' W r—* U E X +> 2 m U ro co 2 co ri fil rr Γ-O ID O CM OM1 >D 60H fi r> CO - CM 00 - co

K j;<w Q > B Ή o BBO B i—) <—I

I Øg in <j co co r- co o _U <o < CM B θ' Η O KO (MB'S* I U·^ U CM '— u N w O r- r- ‘ w

T · W in rH

»nå rH CM CM

05 O ID I I I

too in in co

W in rH

_rH_CM _CM _ b fae m in o O rr -0 id co in i - r” . n ji V, Z ‘cm 8

10 X I i I XU

« * ·-υ . X v Λ v I

Γ β? c 9 ! ¢1 " 1 i ~ i i~

CM CM CM

B B B

„ V . V V

cn CN CN CN CN

x x X X

~___V_V_V_V_ 1 T". & ^ ^ h _JJ_Li_!_i_

Q >H rH CM CO

B 2 <-H co CO CO

30

DK 165975B

__?* __Ν·— no no X vo x r- *> ο - - - - U - - - X μ· η x — p -q· η χ »—. cm r—i t η n in * — 5 n-at - -o X in -o — il cm χ — - - χ χ σ - n cm o χ to - ιι χ —i cj on tn ih oi » tn o -vo oi - tn x o

'-'OlX ·— —I .Η CM —' CM VO - r|N^U S

u - — o· ^ <2 • 'ts^>o - - o - v i - oo - — X γτμ α — —. η X- -

t n νο < χ -.»s tn n v vo cnd tn n-.-MX

-o X y vo — X n x - — '-χ·«* 3 £ - m* o o u -yvoo U -,-ι

& vn tn cm »vo ·<ϊ> cm - tn 2 cm cm cm - P

o» -p· - — - in — ^ - Q vo — --5 -

^ - g - Of- - - CM - — v CM P

V iH vonoo vocjvoojx« iout ν - -o s O' CM - Ol - UX - oi ~-o — Ϊσ> -—. cm vo - ·. q i—- - n v q —. vo vo tn -tn'-vo'-'intn·' tn - m in tn - - χ "" -o '-'"-'X -'-'X< —'-'X -0- Γ

—-I _ CM - || M· *— <H M* —-I O

i tn no o — χ in in no - o o cmo tn X namvo »Iln tjM Ιοί ί inro 'Sos

n -CJ--WX& - -SU - tn o - - g u « S

___ r-l Tf N M '—' U S, H O) — O n — rH r-l cm ·—'gi- — (t> in η ι/i vo co tn o cm o- t n r— od »· ^ *» V ^ ^ ~ CT\ <T\ CO CO ^p ^ <—I i—1

-P

Η II II ||

# Ό O

QJ § W &< >i tn p-ι ,π t— η h i—i CO m O O-M· M'M' (0 X — — — — v v cj· tn vo tntn vovo ti) r—i η η Μ- μ1 σν 5-j o- vo o-o noi CQX vovo voo- vovo in cm cm o cd o\ co σι ιΗ οι οι n v O n En in tn tn in f ----:-:---- *5 £6 i m ·μ< tn

i fflHH O Λ O O

S T1 2 ί?,, n tn — næ— næ — z H g 4J x n co X noi χ n o- O -H C (D tr t— ri o æ n O o in O co O & O ή ro n co - n to - cm co - Q> X X in χ χ η X X h “L· Wg or^o »—i o-n vo o- m CJ cm o o- CMCJO rlU vo O CM ' u CM ·—- U CM — *—i oo at

å· ,, M* CM CM

lU CM CM CM

0 vo i I I

ot r~ co

n CM CM

CM CM CM

i

>idP

Λ o co o Ώ Q) in vo vo o- x"* n x" 8 S § ^ •'i >s Q· vo Ti Tn s* « ^ X r 5

r * I

z z i I I *

I I I- I

n af1 bn »T Xs aT xm

§ < n V V_V V V V

ί ir h -- M rZ m · mm g -----S_£-i £_ r r_

•9 U rH ^ in KD

c S ro fO ro π 11 31

DK 165975B

*"cMtn - ε CM X —'

I u 'SP vo - -X

m o -

- »CM I— * CMf) CM

ω η» - * tn χ - to t -i ^ — x »s* ω x — cmm· - ·— U CO O Ul U —ro — I 2~ 00 - o - « n 0-0 CO — CM — vo S—I νοΐ 00 --s· - X CMS- g ·. «=· tMJ - CM - X -3- iHfOUl - --- H 22 H CM CM - O VO LflU - —. - Γ-» -o - -CM in - Γ-CM 33 o -g - - £ — Ό -vo —s *. r—t CM 02 - CL ct— - — - con - — Q ro co— —

Λ 33 33 32 I- X I 33 "— X O 33 II

— uocvf u I o ιητί- Ti- U CM Q O 33

CMP- in CM CM CM *— CM - o CM O

- - -σι ^ - il cm i *. i—i g χ — —. — rH g VO X - I — "S* — —.

Ns x— Hioo I -= 0 x m x x o cv vo- cm vo — - Jj vo -sr co - —i cm

— m - - o —m — < - —% Q

- C-Τ' g —— - COO CM -Γ-l - CM -— g 02 X - -- II 02 X - X - 02 02 X 02 S — CJ CO X— — U CO O X — -— o — — Z cm i m υ II cm i 2 vo cm jl I cm in o X μ* m vo coo vo x X vo -σι - - π m -oo - - iosh -cm u -t -X -in x fc -x - x o2 -U - X - u -Η VO CM I rH rfj *—I VO CM CM — rH CM CM -vr VO <| CO -3·

CO Η (Μ II II

co co

CO CO VO O CM CO

rH σι O CM rH OV O

M *. - - - - - Φ> t— co co co in vo

OP tu i—t rH rH f—t (—i i—I

0)¾ in-d- CM CM COt-t cq3 vom ooo m -vr >i£ 2 - - - - -

rH CO O O O —I CM CM

fC rH 1—| r~i I—I f—I Γ-Η <ryi r-πο in r- σ\ o δ ^VD O rH VO V£) S t— i— co co t— i— r— ov vo co cm vo r- vo r- m vo r- O i-j H co æ vo vo m m mm mm

Jii I TO · * CM

* ro h -3 O O O

K Ή ®>, Γ0 — CO — M* —

I Η P ti. Z co 20 Z MT

< 14 fi aJ tn r- c— σι rr cm

I åOH ffi CM - CM- CO

X O > XrH·^- XrHCO Xi-4m z (36 r- η σι m u co hu m- o Η E CO rH X CO CM X --3- O O CM — u CM — u CM — UV1 J-—--—- -------------------.......

g vo -π m

• —t CM CO

& CM CM rH

jfu vo i i i TOO -s- r- Tj-

<—I i—I CO

CM CM _rH_ _______ — ........... ' · 1

i dP

j? 0) m co co vo

rg 4J VO t— VO

-2---——-----—-Τ’- qu o ’£ i J *1 _f4 J 2 ϊ z 3 — j

VD CJ-U O JL

“ - i t 'V

" II III III

CM CM CM CM CM CM CM CM

* x xxxxxx < « Ϋ 0 v v v v v v 4J —.---——---—

(0 V

a z r · · 41 s

t! 'g CM >yX

* ft ft ft- Η r r_ i. t_*_x_ H — · —" " φ u Γ- CO CTv Λ 23 H ro ro n 32

DK 165975B

I " 1 ·.

CMW I S '—O

o OB

^ II - Λ ϋ, ~ *· cn ø ·. k ro vo i «ί-ί * » S Μ * Ήϊ tn s - - u ra s s JL Φ /S P — S <-> *— U —'(Ί ‘^’S ^ ·— CM ^ ^ O | M O— D CM CM ·3· ,—| ^ Λ CO © S < O 33 00 O k ro - k 00 kk || ø 'tn ,;Jo r» «·υη v ίο g i« .i io e^s cm

ri ‘BON * - E CM - S -'—' tj CMU} CM -.-5 CNTJ Q

- 33 ri — VO «3« H CM 32 5 H

- VO CM - O 0 o u -

•'a.'·© - -0 33 - - -ri -CMCM * k Γ0 fM S

„ rn-i Γ~ 3 - - ^η-ΜΓ^ε r„ - s oms . r^n s 32 CM - VO —. 03 C0- — CM— ΟΤΜ 10 - «.5 (γγΝΐ „ί-Ι-τ;

S) y 13 CO CM- 33 CM 33 SI Svo SIS O

gj '»O - S U I oyin uo-'sr.o u tr> 4?-m* ro c? - tn y o cm o c- a o cm m tn kio cm vo ro - — ' S CM CO — — — — — . . v. . . . k

V. η. SS cm k - . n k o k,—j g cNX) - ri S vo S

Q 01 cm cm S co — vo SHISI S O 5 25 I μ 5 ^ ri UM (O O CM O VO kfO UO Co k k O' O' CM k CM k -ri 00 rkkOSO -k O r. k

5< -c co —k -'To k k k k οτμ m k k rno cmS

g tn — - -π tn S m cn c- tns --o- tn s - s 5

I w _ 33 - tn 33 —U — —O -ros — U o U

S o tr —ν'— U —' CM k k^k CM —k | CM -—k CM i s o ,_i o rt co o cm ^k o rk o m od r. o o o r- CH - - 32 t^· - CM to k ΟΤΜ II oun kl® k II Οίνο kO k k -CMSU -SQ -SS - S Q -SO - in S Q -S - S r-

__O-I I w O 'Μ* H — η Ό CJ M· U — ri VO CM CM — O — ri VO CM CM I

in to “ II , . t ‘Ί 1 σ\ σ\ σ\ Λ, ,Λ co σ* r- W νβ ΙΓ) Γ^* «.

Η 1 ^ ν ^ 00

ΓΛ "* ** rH

4J ^ ^ <Ν <Ν II

0) *-1 *-Ι ri

dP Ό ίο ΙΟ r I

c „ _ rio mm <ΰ Β ® 2 - - CM -3- ri tnfcs r-σν ro ro kk ri >i no co H ri . eo co i-i oo m 00 co te _ 2; vo o oo γη o vo ro in coin <2. t- 03 kk kk fk tns ' - c- c- vo vo tu C' i> tk s m ^ t-k-vi CM in σ\ S cnrn c- vo vo co k m CM 'T kk kk ro - - o o vo vo m

Um in in in mm · _____m_ m_._. _cm_ v i ~7O O co Ci 1 W ri ri -Τ' _- S3· 'ί S3 rk Γ0 ^k ri tu s« 23 ή tn 2<n s c- cm 2 -a<

Ti g j?-P ^ co eo vo u co r- ro •Η H tu O' P- S -JJ· CM - CM CM k CM k

DiOrlffi S CM 00 s ri m S· CO S ri CO

g* <8 Q S CM · Ck s y CM 00Otn“ r-u” fl g P cm rr 2* ri S ^ H CM CO VO ri S ro U O — u ro — CJ S O — u cm — vo---——-——------- θ£ Λ T co λ

1¾ ^ I « o CM

i i*u vo % SU s s i «ου ^ a g S5 & é

H CM ri S M fk CM

T --------“_ri CM

m* i --—- S* « o ri >rt <u m ^ C' -M- vo a -u____ ~ M--—--- 11 - ----------- nu n 2 r.

UJ o o> Y C i i vo 5§ 5 I.

Dh <r « i i i

X

at -— 1 "I —·τ-------- —......- 1 - — " ..... I- S04 s^ SN s"

V . V V V

af1 s™ af1 s'1 af s1 x* s^ mVV YV YY yy os ·=—— . . - -——— -- 1 „tf. tf tf tf.

"___Yj_Ά_i?_i i Æ si o H CM co

S 2 ri ° ^ ^ W

L 1 ____ I _ - - I

__33_

DK 165975B

I - 33 - CN II

-o - h £ ' ό ' 35 g o 33 & - - g — 33 - — — y " - — cn CJ 33 il — - m rH η - n ID O vD o ιίΐ Μ Η H 00 X ID X — tn id n o - cn vo cn in - ^ φληρο « >>u ϊ ^ » - - in x - O - - ττ ω v v ^ vo -in — - g u -3! rH CN - CN — ^ HN *."S g BO ri ·· VO — Π ΓΗΟ n

I n II I n CN — - Γ n in X - X

-o i -33— - o i o o - i n -in uiu - - — r- o tn U jl -ον ω —in - — c- vo —g n-co — 33 n -tn - g <n in g no tt cn - - - cn-- — x h - - y x ή -tt — - - 8 x - i x r- x - x x 6 y Nioin u oi ujto-' UNtnu ι η mnDin a cn - ττ rH cm - - i cn r- 2 m '—zr- a — - - —' - — - — o - - --σι - - - -- - η—τΤ X - <T>— Ot, oo Λ·Λ -Λ.Γ0 - - g O g - Γ— XX oi on XX o« n -rH rH x st1 X vo —r- — χ t V σι ioux-n mUXUoui O 0 «O - cn - cn un ° CM O — - - OI o OI - ufi 03 — - ΙίΙΗΟ σι - oid g - in - h vi - cn - — «τ oo - -

Oi 03 - - X — U3 - - - — >1 >1 03 - X 03 II ---0310 § ~xxu - '-'xxx -γη a a -- x o — x .η — n — Z 100103—O VO CN TT — 0 ID CN u — I X I - — i o or- in cnjh - - cn tt o invoimn-o X io---x-in---xviiiii id - - in - οι ο» οιηιι cn

-H -03 g X O o- - U3 g g y £iX X - 03 X - X Q - - - - X Q

H — — TT 2 I H-'-'-zaUO H'-TT^rl'' HnnTfU'- no η η n cn Μ η II oo o rH o x - - * -- - — oo oo r~ r- oo oo oo r- σιιο co rH oo tt σιο~ r- r—i oi ι-η σιοο +j u r- r~ oo σι r- r~- r> r-~

0) rH rH rH rH rH rH r-Η rH

dP X

2 co tn oo C)3 ιησι in o ττ σι id co 03 ti vo σι ooo CN tt - >,2; -- -- - oo

rH· O O TT in O O rH rH

<0σ rH rH i—I i—I I—1 rH

CQ) rH 10

<Jh rH VO rH t~~ (NO TT O

0) ττ η ο σι rH o - - oqx — — — — — — t γι'- r- oo r- r- r- r- n r- co h co in oo r- n r- co rH σι r-r- - -

- - — - — - rH rH

U rH rH tt η σ\ o\ in in in tn tn in tt tt ----- -----——-—- "n — X. i n — tt — η η — z rH n

03 rH rH Z *“Η i—1 Z £- Z O rH £-0 TT

_ -H Si >i r-UTT oo iH n r-Χττ cn x Φ Ih g .¾ +1 r- CN X - CN O - CN CN — X CN tt

03 H ft® U X <N tt X X Γ- X · O Γ- · O

I a o rH ffl t- · o r-cn r- r-χ rH h x n < ΕΉ Q ? rH X n rH * n rH CN TT 00- i a g___o o —_o o —_ o o —___ Z H O0 rH , ·* η η σι rH i ®

O au CN rH CN o -H

T to vo i i i ϋ g< ιλ x o r- co o *___s_s_s__

>idP

3 ® m m <Ti tt n

£5 JJ «3 VO ID ID

Q Ψ ® % *w V i 5

N> V ΐ i X

x ^ \ i z, • ‘cn Xs x X Π3 X00

Si ? . V“° , V’u

— T CN CN CN CN CN CN

jj * V? ??? - ~1Ϊ· % ¢- H » · m * A ' 1 M r r_L·*_£j_i-J.__ J3 z f-\ LH VO Is* fi I _a_sr_ 34

DK 165975B

p—---- --- -“---^*

II

„ *> X O

O^o -•ν I

C"· O CM rn g »^

'-'“trx, »co X r-» » o II

-X ryncK^^ - t-i * o cm·» » χ -* ε Ϊϊΐ <N|I X rH »CM X || X M,“l & υυυΐΧΐη » l ρχ ϋϊη rn

ϋ INMOIUUU — χ sgfj » χ V

·. ro co χ «. »rο η —» » ^ ^ ^ ^ ^ Η 5J ^ t—{ <ή< < s £ Si pJ (NJ2 V χχβϊϊχ* UrH^3SK3 -5J,

Ο COCOCDCMCMfH.-»CM CM rH Γ» U CJ

m ο -λο ο rr » «.s on * » » » - »m cm «.λ CMD » ·>οο r»H cm £ co wwmwmra-QM cm; »mm» «. χ ..-=-¾ 63 γη -οχ ι S _ C Ο CM I lr» I ρνΠ N O o Z cMoocooomr» cm cm oma1 on o ro r»o5 i M· >o γίλ imn o\ il co » σ> -m« co o cm ro χ » » »s χ »»»»»»»X »»£ » » » »n » cj X tn n- □ Ή HrlHCItflOlDO Η ΙΟ 'Ό) M· W |N ^ rH -a* ON — | —· in a tn r» on tn

to 00 O 00 ON O rH

» » » » » » i oo r» n- oo oo

-P

aPQ) co co vo tn on oo

Ή H CO rH ro CD C0 ON

0) g u »» » » » » jn p t~~ r» r- t~~ n-n- fe r-l Η Μ i—i <—i i—i <2 co ON on m* o on C· cm rr cm cm co -a* < ff 2 - ·. » a> o o o o o o

rH *H rH I-H H H

m _ in t n in o co on

33 CO rj< CO 00 00 ON

» » «. *. » ».

f~ r- r» r- t~ r» η H co co rH r~

ON ON ON r~ in CO

CJ » » » *. «. ».

CM CM CM CM rH rH

in in m in mm o J -----——.

fe .Μ I ro ro ^» co JL en rH rH X rH rr SrHrj· 7 Η M1 *S o; y m1 on o-ar oi u a· I U L· JC 4± CM X » CM X » CMS·.

§ Ulli ^ *«= P § S “K Ϊ1 S

f i"!1· tT 8 s <5"& s ν' 8 o p$ —- co &U co o o 7* wo co m o CM CM ^

rH

-u

>idP

•9 „ rr on t» g Jj m in m« tf) R 9 «?·

χ ΛΙ I

U X Γ4

· * V X

« ^ i χ V

1 ! i i

CO CO CM CM CM

03 I 03 XX S3 U -Cj) -u V V V , - < « gf «ΓρΓ ** ^

I___V_o_V V

P · i · · e « i ' - $ ¢- ¢- * ____Li_li_£^£__ “ lp rH oo 0N o CO Z TT Ή* tf)

DK 165975 B

_35_ _____—- \ — cn - -—- η x ·—- -— cn__v ii CN X U . CN (NC ~ai , X ·* X X U 2 o -- tn gj, -- sj- -— — g tn -oo —m X g ruo> «Ν 3 * J'li'I? 3* Λ ' <N “ X E X X .Η X (N E 2 E fe-j ·— ϊ ΐ B _ ^ CN m CN - ·0 t> '_) CN Tf - d H N N in Λ «5 g CJ 0 CN 00 O I rHCNX-OOCNCN W - ^ & <N(N ftnoin^ - - o w oo cn * j·— m j- ~ ^ ^ ^ ^ ^ o, » » »min II - CN r— ^ - O * k Bl c E £ g P ,« i ^ --gdTr--3j gi cn - r- —* χ x-~-^-co -X· — ££S£ ^.3

Ss X X — I CO Γ- U "inaECD I Co CO CN o O

co co in- y inO»nHin^- mo - d o in m o o in -, ,n 6 S 00 -2, *“ 9 7 J? m Π, - - CN CO Tf - 30 Q CO rH Tf 00 ^ i, ? ~ ω tn - cn X cn 11 - - cNg r- n --Nn - t- .-h cn cn d JT — 1 σι — (N υ X X X t-i-X^-'- y 1 1_____ 1____ 1 1 1 1 ^ ‘1 _ X „„I -cnuOn·^. i -—o -—· -1¾ cn co -¾1 o cn— on o o o in , A — H oo o o — O m o in cn— co co r- ctc χ cn-i x cn r- ,-h co _vEj rx

tn co i» cn - - - o* cn o X - cn x cn - - - - - 0 X - p - -T

ί ί “T U 33 *5 Ή-HHNCNU^n Η H CN CM M — O

__·—I i—I 1—I O Ν’ CN i—S M cl CN u Ν' J ' ------—- γη g; 55 oo

Il II H-N. °- °i cn co co 00 co

Tf d r-tn coco σι N· in Tf cf in σιο coco

'-i — — — — k ^ ^ N

U m in m m r-co r— t—

·—I <—t <-Ί Η H ri t—I rH

dP +J

© in co · Od (Do >h τγ r- co coin com

tog CN CN ri (N ^ V

N3 2 -- - - O O O O

«X Cn COOCO O' O' ri ri rH rH

ro C* d r- >0 h co coco <σ CD's· o a\ τγ cn coco <D -- -- - «. - μ X coco r~ co r- r- o- r- X doc o ctn r-in m^r com ττ d n-co md CN (N CNCN i—1 1—1 i—1 i—i O mm mm mm mm 0 λ; i d co tn «ΗΗ 2 S3 o -ri 5U >1 dr— dr— d— CO r—

Il Ελ·Ρ ti O ti rH 2 rH rH "3 CO

3 y 0) & 00 d OHO- r- n i? cn o- A.o η I r- cn - ro n - cn t cn

Fn Q > X HCO x æpo X CN O' X rH CO

wc onm o cn m r- · cr> i— n σ> r CN X -O· r CN ” Ν' rH cn d ris d U cn '— U O rjo— 0<n—- c0 .--—------

X o O« CN

t ·,, m d co

« &rP „ H _ CN rH

i, CO co I O 1 I

X tn co m o o SS Ν' CN d co g «Η_A_CN_rj_ “βί i

gi dP

Xi i—i co co oo g ej m co r~ oc ti« o ri ό ό ® P1 co I I IN *

Οί Ν' «Ν r*N lj V

u o x i • * z ** r x j, « t J"

1 I I I

nT aT iT nT

η V . Ϋ i Vi V

CN CN CN CN 'cn CN CH CN

?? V? ?? Y V

0*+ 4J______—----- S m g s SS f S «· 1 “£ « ?: .___;.............i.....£-

tt . · rH CN d TT

Ja jh m m m m

β Z rH

36

DK 165975B

------—--1- I .—. - O I ^ 1 cm tn 3 II —. σι B il ^ i, m τ U B -I -ϋ-ϊ

„ , O CM 3 O - - I - U s ΓΜ BU

tn i —- cm æu nhinv »i »-o -cm

H O CO - - Q lo CMN - - - CM

—' - cm 3 — ·—. - cm - - o - 3 B o cm 3 - 3

b· M ^ ^ tn B ni —- H ro u - H - - »O E S

S w5In ^ni -3 --- o- njg .—.cm - B cm5 a OO Bil II IN ‘Sv ‘ Hl I ^U3 a cMrMr--u3oo- om Bu —- u tn — cm or u o tn — id v »2 u to B u <n -· cm o — - b cn — - OB- - - U - λ 3 - σι co H U - - - \o m ·“· - V 3B - - -TU B -o vox» S B tn o É'-f-l^B - to B BB oo o o - - -^ id i ro - £ -ηΐ Ή -gOHiOUB I -,-1--.0 o -o" nu - ---3- o u -co o tnB--o-io tn B S - tn U £ - E tn — u £ E - i —σι u - — tn o oi — tn in - --1 - - _ S «tt i — - — —BB m___ tn ·—~ i-ι id h · -cm in oo -tn io ^ o btn - o τ ^b—> tn i o oo o o i ot— o id oo-uO - 3 m id .— u o - i-l B - -o -i-l B -o tn - - -~ I rht - -bV o

1-1 - U £ o - r—I - U ro - - tn £ ro B 3 Q —'1-tOOUBQ

—1 Η T — I id ·—'Η T I ID ,—I -— -— I U U — <—''—' I | T U —

CQ

II I I II II

„ +i , CH co h in oo o- t n oo #S) h o o cn co o o σι oo igu -- - -- - - Φ C σι σι co oo cn σ\ co co iS,s r-t oo t in to o o id h id (0 cn r- in io oh cdvd c · s — — — — — — — —

< g oo O o HH O O

HH HH HH HH

3 00 H H O Cn ID H LO

B co cn H ro coco vom B -- -- -- - - r-t— oo co r- r— r— r— "T CO f- H ID to r— *3· t t n ^ r- id id cd ^ *· ^ s ^ s ·. w U omji oo cn σι oo in tn_ip ip_in tn_ip iq__ B i co co co *co

ω η h o„ O O O

H $ >i , co — co — ro .—. co — U fa Å Η S t S tns cm Sco H w Φ H c- cn o η σι r- σι σι cn &.0 H g ?M - ro - CM - CM - lug > B co B t-B H Bin h k σι h cd o η σι σι h oo o η σι Η n ro cm u co hu co cm u co '“jj UB— U 3 — UB— UB — i---—--- ---—-- o cm co o

I 00 00 00 H

S ÉkP Η Η Η H

g E0 io i 1 I i Q w co o in co U r- co co o m___z!__-li_Bi_—cd_ B i

4J dP

co σι id oo jlj m c- oo co co

*- - Ά £L

I · <

’ 1 . I . I I

b aT aT af5 l· S« v-'~ d __^__v_v 9 v_v v “ i i il i · 'i i J >3- fy fy- fy "____π Π A_2_£_ $ · in id r— co ^ JM H tn in tn in H _ - - —----- 37

DK 165975B

- - - - ""cm - --3 <3 — ΐή I - 03¾ ran» ω a 0*3· cm» o w — -

— •S' "NO « "NIN ' 33 - -3> — — ΠΛ B

- — cm — y -¾ U c\l -O a" — cm - — o co ·* o - vo -a· · t— cm -a· u - ing||CMing-o t— £ - m - Q m — m — -'— £ Q - —' am - — a - - 33 — - —’ - - c-w g rH CJ '—" Ή -T - rH CM — tfl U (M— H E I -

a, CM in Γ- in 33 — H< 33 33 — n u CO

E - oo - — - o - - in - y UU II - N i — — -a: li— - e- -- ε o - CMC — - o cm r-i 33 ctm—— m" - r- 33 - 33 U row -in 33 I U 33 I Π — 33 I 33- ^fEU fi a — SB - —

1 yo -fj y O CM 33 O U LO Ο H rH CM CM < O M· C- O

V σi NCOMij CSU1MJ CMNCMC0 (MO CM

\J — w - — Q -- — — — — — — O -- Q

- m - - ,η n - — -η η ε — £ m 33 K -- e — —

33 -3-33 33 IK K I — II -=-10-3- an — II

Qj VO — rH -3- IO — CM r—( r—v ΙΟ — ΙΟ £ λ ID a *— g -- —0 11 —inmyo mm - - — mu 11 g - coo - - 1-1--33 - ro - n NO-f £ S - mo a I C033 wtnKcotoyw33cn--Q - - — — in a - «0 33 — U -— — U — & — U -T 33 ' CM CM — U n a Vj rH CM— CM - < CM - I ,Η I I l/llf) CN I rH <

O CMO CM — CO CM — O — 00(0 10 O O

μ- - 33 m in - csh - 10 - cm» -11 hh * - -r - -r - - - 33 u - - 33 K - K -33K-IDK - -nr-· -a-ina rH ID CM Γ- HIDUO-f Hioy n-U HIM I I HiON" -t W II II II II 11 0 n co <0 in 00 on on o on ^ r—( mm on 10 00 000 mm CJ *** **· *· ·* *· ·* ** -«j—j σ\ σ\ ςτ» σ\ co co σν co * 1 * 1 4J cn co n in o in r^-co m r- <#> <D «η co r- in η m vo in cm co

(DC S3 |H«H Ο o OO OO <NOJ

tfl 3 00 rH *—I t—J i-H i—I «—l i—1 «—I ^ «Ή 'S o cn oo cn cm in-^r ή cn C · Tf TJ* VD CO rj* CO «—JO νΟΓ- Æ nr 33 - *- *. ** ·*. ·* «»·* ***»

Φ Vø VO VDVO VO VO [-- Γ-. VO VO

m o vo or- σ\ rn co (Λ ΰ τ* ro co co o <r> r- ' OOr-fpH co c\ oo in in vo vo vo vo m tn vo vo__U} V| i •η ω >, *n " n *-3- "n .-Τ’

* °n -¾ - °n — °,o ~ zT S

f issi s =« s s ^.3:¾°.

1¾ 06 CM - CM - CM - CM - wT* , rC

i ^ONU £ Xo^ ON “o ^ O SOH S oy ^ I cj-33 n cTB Cl j* ^ 3 cTE n u1^ - V λ _ tn <n cn r- 2 05 gbu s a s s s W NO CN ^ II 4, ά

in -a· -3· S

CM CM rH__^_

•p dP

51 m in cm o o o S

g 4J ON CD r— in ύ © o> © \ f o<^, ° „<O>0 ~ i' i i ’cm Ο

CM CM I CM -E

? 9 , ?-B , ? I

—I <C n CM CM CM CM CM CM CM w 4J 33 33 K 33 S K S u S V vvvvvv^ Π ^ __ .J .

- ^ $:1 tr k1 |<: .¾ . _* g « g_s_i-Η_ί-.^-L, i ...

in ON O rH CM (VJ

« z rH in NO ID VO J_ 38

DK 165975B

—--- ——.....— -----—----——--j ( · — — - λ lD - cm ro il -—' *·^ -in g -»a* cm- — o g τ3 i! «.co τί o cmb O B ·-! — B a· B B O m - — in o ϋΐη u o 53 —i cm 10» i in -'Jh oinfi — cg i cm cm - a

- CJ Ξ3 ro o o NN q » m 11 - in 10S

-ro » 1 vni -I »'-> n »ιηΐ n-«3" - - ^ B - cn w o » » ω o - w 1 — - υ 1 b - b g - - vo - B —' — — in -«a· r-~ -— r- b — — m w a tn in n 10 — — b '—•njn - I II NS 1 < r~ B a< -ni ^ ϊ nnn » N h a· B -Om - - - -on SS jnO n o--» m »np n σι- η ε^» mr-ni- ·~^υ ε - a - - -11 — - - g - a - - b — N --be ^ifl< Η-'ϊΐο Γΐζ-'ηοή »anfli - S— η π -5 o - ro U ni co — ro —» o u O co 1 r- B a* - - -33 - 33 -χιο- - co - - ro— cm id in - in - cm 00 .—. B — U —--— o 10 —. B B - — ε B--.Q -NS n - n** _T*m cmh com - ofer u »2- Uns- rH -ro - B - cp B B B ι-H — B cp B a< — U in I N ro co E *6lU»U‘U 10*10 3 o in— - -1 5t -~θΓ' P S 33 -B B o g -cm - ro - cn - 11 — - S in

Oj co cm - —* -id - m n -100 - — b σι cm- b -Eb ro-» — ,π — B o - B B B'-'&B -B cm - B co ficM-n S n »

UirntMin n »cm < ro -cocmio hcmui rH a uBoo- CM - a· 030 03 in CM o - m < CMUm V CM - — - - - CM - - — - - - - - in —.—s a* - - σι — i —.g co E ε -33 ε r—· g co g --— - - g cm - — — — »ir ___ B o ro—· 1 — o —10 a* —cm cm— \ — ob o- — B B BBI li ions m in 10 B in Bin O 1 a3 Sno a B »unm n -μ - » <n »umm inu - o cm o cnn s -ta a* - lOt-HO-— g in h in - in - — r- σι - - - - 3 ω - - Γ- - - CM— - --1— -- g CM — — — g 03 0301- 1 ' -B ar t—1 -01 B H - 33 a· h 33 n— -- Jjj B — coi-i — ιυιηι— cm 1 - 1 cm o — 1 a· -S— h o co 0—0 con o o co co — o m o in -m coin- n 10 B -Hl HSn - - co B -o II co -in - cm cm - — cm m m n » n

- D 03 -B - O -Koo -U ε - B -S -BQ - g B - - - B in Q

r-H CM — a· CJ *H CM CO CM I H CM — a· U t-H ·— CO CM — rH — U 00 H CM U — W II II II II I , J ( vor- in o r- oo σι r- cMr- o ro oo r~- o m id oo m a· inr-‘

Ti -- -- -- -- -- - - O ίσιο co n in m in 10 min mm Ή fH ΗΉ Η H iHt-H rH t—1

-P

_Q) n m a1 a· o^ -a· id m co m r- «** ό id r- oo o coin coin cmco cm co

<U3 CM CM ro a- N ri CM CM CM CM CM CM

Ψ fe „ rH rH rH rH t-HrH rH H rH rH rHrH

3a oo •π in in cmco con coo o η h n Q3 · _ 00 CM CMCO O CM CMCO a1 ID ID Γ- ge'S -- -- - « » ». » <C φ id id γ-p» r-r— r-r- t— i— id id

Φ a< a* οι Η CM CM *D CM f-ΟΝ a* ID

B '—i O CM H O CO ffl Øl Γ-CO rHCM

^ ^ v < *·» «* S ^ ^ I. H

U r*· cvjcM co vo^o r- mm ^ m m_io id_in in_t n in_m m___m t n_ B x i ' ' " JL 5 *si tj a1 . — a· — 'a· — a· — cm — a* —

< T1 S! r? , ^r» Ή rH B •M'ZrHrrZtHCOSrHr- 2 rH rH

CJ ·σ co rH o ocja· o n a- CN u rr co cj 3 "λ H ® 5? CM B - cm Q ro B ro B - MB - CMB- S &<,p H g B cMt—i b Sa* B cMin b cMro K cMr- Bisr- Q Έ ‘a o > »a ·. -» μ · o cm. m rH · mi< cm . m Η·ΐη O H g CM CM MT CM CM rr CM CM CMCM-at cm cm a· cm ro rr ^1 U O-' O O'-Ο O-^U O'— O O— O O — B---" ” ~ ar rH in co in cm σι cm rH cm r» o du V ? V ΐ 7 ,e O id ro co co in o h CQ σι rH rH rM Γ- o

^ ni CM H rH CM

+3 dP

fH Λ η «Η vo o o o -P m tn vd o\ m

-B - ° w oeC<* w -i/ 0=lv osQ

ύ w o © <® , M

i ^_w vvv vv vvv vvv ?yy y y-g? !' # t:- % «. $· ^ jj . * < Π Z g i .2 9 9 Λ a Μ· in d i- co σ cgSrHlD ID ID D ID 10 1 1

Tabel II o ‘ UDGANGSMATEEilALER

39

DK 165975B

{^«OC-R7 -1-7----j-

Nr. R Smp. Bnpiris)< Analyse % I .

o„ formel Bereg. Fundet j 1H-NMR tf (ppra)

molekyl- C H N SI

i vægt | ' _ \ 1 ^ 112-114 * 017ΗΊ1Ν0. 61,80 4,75 6,01 - 2,70 (s, 4H, 0-^2- I (233,24) 62,04 4,99 6,20 " 2CH2)f 3/90 i (s, 2H, CH_) ! 7,30 (s, 5H, ! ArCH=) (CDC13) 2 115-116 C12H NO 57,83 4,45 5,52 - 2,82 (s, 4H, (249.23) 57,64 4,52 5,88 - 6,70 (d, Ih) OH), 7,30--7,60 (m, 5H, i ArCH=) (EMSO- -ty 3 wjfVcH 133-134 C Η.,ΝΟ 37,83 4,45 5,62 - 2,80 (s, 4H, ^ *' (249^23, 57,59 4,32 5,68 - 6,70-7)40 2 (m, 5H, Ar-CH=) (CDC13) 4 ®-0-cV 99-100 57,83 4,45 5,62 - 2,78 (s, 4H, (249.23) . 58,02 4,53 5,84 - ^¾^2^ 6,80-7,50 ?m, 5H, ArCH=) (0X1,) øCh j 5 ^ /Λ 3 98-99 C.Æ-NO, 60,19 5,37 .4,39 - 2,80 (s, 4H, -η .πΗ-cii ^3Wh., 16 17 6 - ' . ' ' ' ‘ (319,33) 60,-255,49 4,61 - 3Ji .

lu/ Zrif g 3,82 (s, 3H7 0CH-), 4,95 (s, 2H, OCHJ, 5,05-5,30 (m, 2H, CHJ, 5,50 -6,35 fm, IH, CH=), 6,50--7,00 (m, 3H, ArCH=), (CDC13) 6 ^cch3 ‘ 142-144 C16H1?N06 . 66,19 5,37 4/39 _ 1/85 (d, 3H, (319,33) 50,33 5,45 4,37 - 3.85 (s, 3H, OCHJ, 4,95 (s, 2H, OCH ) 5,82-67 55 (m, 2H, CH=CH), 6.85 (s, 3H, ArCH=)(CDC13) 40

Tabel II (fortsat)

DK 165975B

ri

j N-OOC-# UDG^GSMATERIALER

i 7

Nr. R Snip. Empirisk Analyse %.

c>£ formel _Bereg. Fundet Π^Υΐ~ C Η N S W/ (pp

7 ^ . 81-82 (LJLJSOc 63,36 5,65 4,62 - 2,25 (s, 3H, CH

h cY \-o-ch,- Lb LI o 9 Rn f<= ah (303,33) 63,52 5,77 4,59 - t'™ vch2-cm.ch 3,38 (&, 2H, =Cj

4,94 (s, 2H, OG

5,02-5,33 (m, 21 CHJr 5,50-6,42 (mf IH, CH=), 6 -7,02 (m, 3H, A] CH=) (CDC13) 8 O-i-CH 97-98 C12^31 ^4S 54'33 4'18 5/28 12'09 2'84 <s' 4H' 2Cf (265 30) 54 43 4 33 5 19 12 11 3/94 ^s# 2E’ ^ m,4A b,xy li,ll 7i04_7/55 ^ 5i

ArCH=) (DMSO-dg] 9 159-161 CgR^S 48,00 3,13 6,22 14,24 2,92 (s, 4H, 2C1 ζΧ (225,23) 47,81 2,93 6,05 14,ll| ^)^00-^35 (m, 2H, 2CH=) (DMSO-dg)

10 j-, 128-130 C,nH NO.S 50,21 3,79 5,85 13,40 2,80 (s, 4H, 2CE

('λ™. co RR A nn ς 70 n 99 4'34 (s' 2H' CH; 8 (239,26) 50,33 4,00 5/79 13,22 6,90-7,52 (m, 3t 3CH=) (EMSO-cL)

ΓΗ O

11 c,. I 3 111-112 C H CIM), 53,94 4,54 4,49 - 1,70 (s, 6H, 2CE

i /211 72) 53 74 4 39 4 26 - 2,80 (m, 4H, CH3 ch3 WLL'U) bJ,/4 4,jy 4,4b cL), 6,80-7,40 (mf 4H, ArCH=)

12 Cl-/P^-o-CH - ‘ 85-86 C, JLC1JJ0,. 45,31 2,85 4,40 - 2,84 (m, 4H, CH

Mi ' <318'12> «,28 3,09 4,37 - -7,40 (m, 3H, Ar CH=) 13 Cl^-o.cV C^IL^CIM^ 52'45 4'06 4'71 " 2,28 (S, 3H, CH3 M Z <297'7°> 52,69 3,93 4,70 - OCHJ 6,40-7,30 (m, 3H, ArCH=)

Tabel II (fortsat) 41

DK 165975 B

rVooc-*7 UDGANGSMATERIALER

4 - j

Nr. R Sip. Empirisk Analyse % formel _Bereg. Fundet C Η N S 1H-NMR ^(ppm) 14 /H3 ch 85-86 C1rH17N0 69,48 6,61 5,40 - 1,70 (d, 3H, CH )

/pVV · J 69,72 6,84 5,43 - 2,30 (s, 6H, 2CHJ

(259,32) 2,74 (s, 4H, aJ

cm, OL), 4,26 (t, ίΗ, 3 CHT, 6,44 (s, 3H, CHj ArCH=) 15 ch,-hc*hcYr~YV-0-CH- C,_H1qNO,- 61,25 5,74 4,20 - 1,70-1,90 (m, 6H, 61,11 5,63 4,31 - C-CH- =C-CH.), 2,74 och3 ns-ns (Sf jfH, ctLcL), 3,84 (s, 3H, OCHJ 4,57 (t, IH, CH); 5,50-7,20 (m, $H, CH=CH, ArCH=) \-/C1 3,30 (d, 2H, =CH ) o-ch -coo7()y ci 45,94 2,78 - - 3,85 (s, 3H, OCHT) cv i y=X or ·, nR _ 5,02 (s, 2H, OCH?) 16 ΊΠ) ci \i C--H.JCa.jO. 5,05-5,25 (m, IH? ^ Μ7Λ c?? CH), 6,50-6,90 (m, X r (470'57) 3H, ArCH=)

Ch2-ch.ch2 · 108-110 ------- 42

DK 165975B

Den antiarrhytmiske aktivitet af forbindelserne med den al mene formel (I) sammenlignes i et præventivt aconitin-arrhytmi-forsøg på rotter som følger:

Han- og hunrotter af Wistar-stammen, som vejer 200 til 250 g, 5 bedøves i.p. med 1,25 g/kg urethan, og deres ECG registreres ved hjælp af et "Hel lige "-apparat ved ,,Il’"-standardafledning fra lemneme

Arrhytmi induceres ved hjælp af en i.v.-infusion af 30 pg/kg aconitinnitrat, hvorefter ECG overvåges kontinuerligt i 30 minutter.

10 Forsøgssubstanserne indgives altid til dyrene 2 minutter inden indgivelse af aconitininfusionen i.v. ved i.v. LD^^^q--dosis målt hos mus.

Sådanne tilfælde, hvor en enkelt fase af arrhytmi ikke viser sig inden for 30 minutter efter aconitininfusionen, anses 15 for positive.

Hos kontroldyr, der i forvejen er behandlet i.v. med en 0,9%'s natriumchloridopløsning (0,1 ml/100 g) (n = 20), indtræder den arrhytmogene aktivitet af aconitinnitratet efter 2,88 + 0,32 minutter.

20 Hvor der er tale om forbindelser med fremragende antiarrhytmisk aktivitet, beregnes ED125- og ED150-værdierne i arrhytmiforsøg gennemført på rotter ifølge Zetler og strubelt (Arzneim.-Forsch., Drug. Res. 1980, 30, 1947).

De akutte intravenøse (i.v.) toksicitetsværdier af for-25 søgsforbindelserne bestemmes ved hjælp af Litchfield og Wilcoxon--metoden, og som forsøgdyr anvendes hvide mus af begge køn (J. of Pharmacol. 1949, 96, 99.).

De biologiske forsøgsresultater, der er opnået for nogle af derivaterne med den almene formel (I), er opsummeret i tabel 30 III. De procentvise værdier af de positive tilfælde, gennemsnitlige tidspunkter for forekomst af arrhytmi - når den inducerede arrhytmi viser sig inden for 30 minutter - og toksicitetsværdier er vist.

Forsøgsresultaterne opnået i forskellige arrhytmifor-35 søg viser, at derivaterne ud over den signifikante antiar-rhytmiske aktivitet ud fra et fysiologisk synspunkt også er 43

DK 165975 B

effektive til standsning af hjertearrhytmi.

Den antiarrhytmiske effektivitet er undertiden flere gange større end aktiviten af de kendte sammenligningssub-stanser quinidin og procainamid, og ved undersøgelse af den 5 negative inotrope og negative chronotrope aktivitet af disse derivater in vitro på isolerede atriumpræparater når disse derivater i så henseende ikke op på den hjerte frekvens formindskende eller kontraktionskraftformindskende aktivitet for quinidin.

10 En yderligere fordel ved de her omhandlede derivater er, at de selv i den højst anvendte dosis ikke medfører ventrikulær arrhytmi, de inducerer ikke patologisk bradycardia og øver næsten ingen indflydelse på blodtrykket hos forsøgsdyrene. Derivaterne kan således fordelagtigt anvendes 15 til forhindring eller standsning af hj ertearrhytmi, når de indgives parenteralt eller enteralt. 1 44

DK 165975B

--i-,--------------------- _ co cm in in in o co In h

9q> vo tn m co ro m co cm h .-H

ολ! in l cn i ni oo i vol m i oo ι η i hi in i in\> voo o* νο -o* O' cm ro nioi co h cm h Hin cm cn oo B> · vo ro ^ cm η co cm η h co t" M g.p( ^ ^ ^ ^ v ^ ' H ^

rH

^ ^ ^ * » - CO i—| [—4 ,0 Hoc^cmcmh id ~ k k n-t o tn v k k k k k ·. vo m -cm ιηΛ .· ro vp cm in vooo f" vo vom* cn ro m vo cmh oh oor-l Φ >-i \ > * I *· I vi v i v I v i k| v I k| JC Q fri · m vo ^ vo Γ'- ^ ·Μ*νο co h cm vo mvo to -er *g< o o vo WS-H v v v » v k v H v H v H v ro id ro ro cm roenen cO >— d ti <8 -v Ό v^—k-—.--s^-«>-kCM-—

. _ . CMCMtv-OCOM* Hen k VO

Όΐηο' *»·*«»».·>»·» ·* - 04 ».

Q ^.<2 · vo «3« r^ro lo ld ro ro <n<n h cm ^ ^ cn co oh ooco 6 rtH \ ^ ·* I ^ 1 ** I ^ I *· I *»| ** I *v i s i v j Ω Φ · ro iH cm ro ^ ^ cm co cm γμ co ro oo vo tn ih ld <yWg*H ^ v. v *v v * μ. rH h. ^ Φ — -_s_k^v_ v_, ^ cn r—ί ω g vS 0»*< y a 13 rå o in ® * * %+l ° ° °, o pv" ri n ° H ° to d S . +1 h cm +,+,+, -Ρ+>-Ηβ cn cm η o •η > -Η ν k k k P _ί c en m o o S3 H -»

M &H

s s g« S' ±1!» g S S g g g g g g g

* S3 H H H

Oj ft 4J

% ti <0 ti oooooo oooo y I—Ι’-ΙΗΗΗΗΗΗΗΗ w 1 t n tn fet ·Η A4 · •f* wN > >n en o oo o o o o o in H Q σ> · v k k k k k k k k H Q B Η VO M’ M* CM O' O' O' ^ CD m

•H

BI. Ji, å h y o’ o vo en cd cm cn o< a π h η φ C O’ in ro o< ro in mmoEfi

I I tr 5r ir ϊί fe ii fe fe g§ I

g ™_L_j_j s o 45

DK 165975B

2 ~ ~ ~ ~ ~ So H

r\ n\ voHcoiDHCMHr-~Hin o Ji < H ro CM CO i—1 CM ^34 i—I i—! t—i h m \ > -¾1 i οι σι i hi o i co l oo l -q*l mi hi

φ Q fri · HH H 00 H CN Γ' σι Η -Μ4 Η Μ4 Π Kl HH ΟΊ CD 'M4 CM

δ gg-H CM H Η Η Ο Η H Η Η H

£ - d ~ φ *-x δ σι vo σι vo ·> ^ -—> i—! i—i P v ^ ^ ^ ^ o <—i o ** * Η O tn CM CM Η Η Η ·> m « - CM if)

Iti LT) i2 · Tf I CM I -¾4 I H I HI I—I If) CPI 00 Γ"· H OOH OH

H\> CTi » <Ti - H ^ ID " CM ». I -I *· I - I >-1 e Q tj . CM - CM ~ H-H'.CM-'T'M4 (OO) (MM4 010·Μ·0 φ ' Μ & Η Η ι—I ι—I CM i—ΙΟ ^ * "«· Η *· Η *· ^ ^ ν^ν_- —» — η Η Η CM σι Η §Γ^ Γ^· σ\ 'Μ4 Η Ο ·. Η ΙΟ

LT) Η «.s. ^ ^ ΙΟ ». < CM

(Μ i2 · Η If) Η t'' Ο Ο CM ΙΟ Ο -34 CM vol Ο CM oo oo oh

U) H \ > *>1 -I “I *·Ι “I * I - 'tf “I “I ** I

Η n © · HH h cm o in cm r~ r- «a4 cm o «s4 σι h oo r» r- hvo φ WBH »· * *· *> *· *· * ** *· H >

irj rH Η OHlOH OOH lO O

g W w «μ/ w *W» S-C *W» N—" W

«Η BJ -g

+> -P

•P H Cn · lf) LO Γ' TPCM

•Η Η H ·· - lf) * ^

O HCQ-CM CM H ~ _ OH

W H W +| Η H +i +| H CM Η +1+1 Ή h 0) ’ h Λ. m r- Λ A o Lf) P -PH· - ' - - - > C o Γ' ιο o σ>

4J « -H CM CM Η H

p •o e •a ?i 8“ p <D mm •P > T3 t 7j *3

H -HlWdPO O Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο O

JJCOH 000 O 00 C'· o O O Γ" H

% £3 HH Η H

·£ C O O OOOO O O 00

Si 1HHHHHHHHHH

ti

S

•P

_ C tn cn o < h m · + Μ\>·ντ o σι ο o o ο o in o 5 o o · ‘ * «.*.*.*. * *· 2 Q s -Η Η Η H i" CM ^ H4 ·Μ* cnco 0

MH

H m H C Cl

H S . Η σι H CM CM -H C

. JJ U H 00 cn H CM CM H CM Τ3Η_^ H eng \ \ \ \ \ \ \ \ H <013 Λ -g HH HHHH HH S8"i § μ 11 II___Il II |(5___J „S__

DK 165975 B

46 u

H

O' --* on λ —»

OJ o <2 · Ρ» OO OJ ^b 00 H

β ιλ\> min ιηοι πη o oo h [n

S Ω & j mi ni -i 1 con cm cm in h η H

0 ι-4β·η co cq h on cmi cni σι i ^ i

*H - ΙΛ H Oi vb Γ' OOiHCN

^ ^ cm h r- oo 1 ri.

as cm ^ ^ ^ 77 77 _ o tn - o id m ri ri G m ,2 · o *. -. b cm tn Φ H\> uh ion o co min con oh •o Ω & · ** I ’»I I - 1 b i ·. i «.i w S -H r~· cm η o ro co ri r~~ oio 5 o cm η. co ^ øn 1—1 ro

« —' H

§ ^

hi ;"T H- ^ CM

^ w, m t-~ ro cm vo ·.

U) m tn bb b b b cm rn ^ b! 04 m ^71 . ση cm i£> oo oo oo oh QJ _H \ > *· I *· I I » I bl b I bl 'rt Q & > "3· co η o h vo cm h r-r^ ho RWgH*.*. b b bH».

•d £2. ri H cm ιο σι

4-i ^ >»^ N-" *W

6

<P

03 p "i

0) -P

•H j** - H b a 3 “i ^ ™ ω ro co cm oh S Η I +| n + | ° n +| +1

P 43 t C 01 Hb ° “I

la* h s * tn ^

O

-P

Φ P CL) O) ri £2 -¾ +j*s -P h m dp o ο o o o o o >3 S '“i o (Ti m o o c"

73 g 3 H HH

03 >1 rpCJ o o o o o o o H hhhhhhh

H

(< oi t n — -Η X · P SJ\> in co ro o o in o (0 Q Q1 · * » ·. b b b b 03 Q g H in CM η "31 03 oo

P H

P 0 P

H S

h «S ? s ? ^ S ^ -5 ό i I > h i? ir tr t 8|

«3 W -H O S

& __L____U lal 47

DK 165975B

I i i ] I

S —- ^-\ .—. i—n CO i—i C in σ> r-' vo H in

t(l *3« Ν' H CN Η H

η o ,¾ · hi ooi n i cni m i r—t i m in X > cn cn ν' o ho cn co σι oo ν' cn S o di cn -«r Η h r~ ri n g as-H- ~ ~ ~ i

IH

K Ν' -—v --—. Η H

r—i Γ— *. ^ iH » » (ti o Cn ·*ιη v ·κ <n m mi · min in η r- h t"· cn oo H oh S Η X > -I *» I >-1 '1 *> I - f

S Ω tn · N< O OH Η Ν' .CN Ν' O ID Ν' O

Ό 0 S H >· H *· ·. - H - H “· cn H cn o ro 0) —

G ^ ^ « CN

Η h o cn cn o

Q) in tyi ·> v v » ·» CN

tn cn x · in cn oom hh cn cn coco oh

Η Η x <1 s I » I ^ I * I - I

(1) o &> · cn cn n id η σι Hf- r^r> ho H WSH * » « *· » H *· C H CN O H O σι 5 — ^ ^ ^ ^ 6 •h «3 -g

+> B

1} >? w.

+> xJ tn

tH U} *H · **3* CM

0 j-j tn j< OH

J2 H q} ^ O o O O +|+l Q H cn + cn cn m cn -P 4J η o tn ^ ^ ·> -U «* £ O C\

P *73 *H r-H

1 g 1 tn o aj g) aj +> >13

•H HH

> +1 ft} O OOOOO

H Hm o ooor>cn

P WH0PH Η Η H

S fi3J

tn t >) G oooooo

Si Η Η Η Η Η H

M

+J

d tn tn <> Η M · ~ cn \ > o o o o in o *j o tn · «. "*>·» ·.».

« Q E Η Ίί Ν' Ν’ Ν' cn oo

w +j M

o Ή

H C C I

H cd Ν’ΐηΐΟΓ'Ηβ H jj · vø 10 iD O Ό Η Ό tn u X XXX H (0-d H ^2 Η HHH GOHj Λ ω "a S 03 π) <5 ft

Claims (19)

1. 48 DK 165975 B Patentkrav . 1. 3-(Substitueret amino)-carbonylderivater af 2,2,- 5,5-tetramethylpyrrolin eller -pyrrolidin, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) 5 ; —b —j-co-m-a|r ch3/ J \h3 10 /C0X hvori R betyder -NH-CH-R2 eller -NH-COA1-R4 eller -N. Ά R3 eller 15 0 ..X® hvori A betyder C-]__g-alkylen, som eventuelt er substitueret 20 med hydroxyl, B betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, R2 betyder phenyl, thienyl, pyridyl, furyl eller pyrrolyl, hvilke grupper eventuelt er substitueret fra 1 til 3 gange med halogen, C1_4-alkoxy, trifluormethyl eller acetylamino, R3 betyder hydrogen eller 0^_4-alkyl, A1 betyder en enkelt-25 binding, alkylenthio, alkylenoxy eller eventuelt med hydroxyl substitueret C^.g-alkylen, R4 betyder phenyl, pyridyl eller thienyl, hvilke grupper eventuelt er substitueret med 1 til 3 grupper valgt blandt hydroxyl, Ci_4-alkyl, C1-4-alkenyl, Ci_4-alkoxy, halogen og methylendioxy, Q betyder phenylen, 30 cyclohexylen eller cyclohexenylen, og R1 betyder C1„4-alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. 2. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel (IA) I—2 —I-CO-HH-A-SH-CH-R2

   35 OH,-—. __OH, I, 3/sr'\ 3 R3 <IA> ce3 H XCK3 49 DK 165975 B hvori A, B, R2 og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. 3. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel (IB) 5 —B -CO-NH-A-IJH-COA1-R4 ch9\ Λ0®3 CH3X H CH3 10 hvori A, A1, B og R4 har de i krav 1 nævnte betydninger, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
4. 4. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel (IC) • .CO
5. 5. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel (ID)

   25 I—B—Ί-CO-ira-AiN'^Y^N CH/ h CH3 R Π hvori A, B og R1 har de i krav 1 nævnte betydninger, og 30 farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en amin med den almene formel (II) 35 50 DK 165975B —B^-i-CO-NH-A-NEL 2 (II) °H3^x J<CH3 5 2 14. hvori A har den i krav 1 angivne betydning, og B1 betyder en enkelt- eller dobbeltbinding, med en forbindelse med den almene formel (III) 10 0 = C - R2 (III) R3 (IV) O = C - A1 - R4 (IV) 15 11 Q1 (VI) /CCL 20 ^ (VI) Eli "Q eller (VII) 25 ? (VII) 30 hvori R2, R3, A1, R4, Q og R1 har de i krav 1 nævnte betydninger, og qI betyder halogen, alkoxy eller en aktiv estergruppe, eller at man 35 b) til fremstilling af derivater med den almene formel (I), hvor R betyder CO / \ -N Q , 40 \ / CO 51 DK 165975 B hvor Q har den i krav 1 angivne betydning, opvarmer en carboxylsyre med den almene formel (VIII) 5 i—3^—,-C 0- NH-A- NHC0-Q-C00H CH3\I L^CH3 (VIII) J H J 10 hvori A, B1 og Q har ovennævnte betydninger, fortrinsvis i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel, hvorefter man, om ønsket eller om nødvendigt, reducerer den opnåede forbindelse og/eller, om ønsket, fremstiller et farmaceutisk acceptabelt salt ud fra den opnåede forbindelse 15 eller frigør den frie base fra et salt eller fremstiller et farmaceutisk acceptabelt salt ud fra et salt af en forbindelse med formel (I).
7. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af derivater med den i krav 2 viste, almene formel (IA), hvori

   20 A, B, R2 og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en amin med den almene formel (II) med en oxoforbindelse med den almene formel (III) og reducerer den opnåede Schiff-base med den almene formel (IX) 2 5 _n-CONH-A-UeC-R^ oh3\T W l ch-/^n^x:h- r ' H -3 30 hvori A, B1, R2 og R3 har de i krav 6 nævnte betydninger.
8. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af derivater med den i krav 2 viste, almene formel (IA), hvori B betyder en enkeltbinding, og A, R2 og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, kendetegnet ved, at man hydro- 35 generer en Schiff-base med den almene formel (XII) 52 DK 165975B CH==C-CO-NH-A-NsC-R2 ,VTT. CH I —CH., I ( ' 3. r3 ' CH·^ H ^CH3 5 hvor A, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, fortrinsvis i nærværelse af palladium.
9. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af derivater med den i krav 2 viste, almene formel (IA), hvori 10 B betyder en enkeltbinding, og A, R2 og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, kendetegnet ved, at man reducerer en Schiff-base med den almene formel (XIII) CH0-CH-CO-RH-A-SbC-R2 15 3>^>< R3 (XIII) Cii3 H ^CH3 hvori A, R2 og R3 har ovennævnte betydninger, med et komplekst hydrid.
10. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af derivater med den i krav 2 viste, almene formel (IA), hvori B betyder en dobbeltbinding, og A, R2 og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, kendetegnet ved, at man reducerer en Schiff-base med den i krav 8 viste almene formel 25 (XII), hvori R2, A og R3 har de i krav 1 nævnte betydninger, med et komplekst hydrid, fortrinsvis natrium- eller kalium-borhydrid.
11. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af derivater med den i krav 3 viste, almene formel (IB), hvori

    30 A, A1, B og R4 har de i krav 1 nævnte betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en acylamin med den almene formel (II) med et carboxylsyrechlorid, en carboxyl-syresuccinimidester eller en pentahalogenphenylester indeholdende en gruppe med formlen -C0-A1-R4, hvori A1 og R4 35 har ovennævnte betydninger.
12. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendeteg- DK 165975B 53 net ved, at man gennemfører acyleringen i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel ved reaktionsblandingens kogepunkt .
13. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 til fremstilling af 5 derivater med den i krav 3 viste, almene formel (IB), hvori B er en enkeltbinding, og A, A1 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, kendetegnet ved, at man reducerer et acyleret produkt med formel (IB), hvor B er en dobbeltbinding, ved katalytisk hydrogenering, fortrinsvis i nær- 10 værelse af palladium-på-aktivt trækul-katalysator.
14. 14. Fremgangsmåde til fremstilling af phthalimidde-rivater med den i krav 4 viste, almene formel (IC), k e n -detegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den i krav 6 viste, almene formel (II), hvori A og B1 har 15 de i krav 6 nævnte betydninger, med en forbindelse med den almene formel (V) OC; (V) 20 hvori Q har den i krav 1 nævnte betydning, i nærværelse af et aprotisk opløsningsmiddel eller med en forbindelse med den i krav 6 viste, almene formel (VI), hvori Q har den i krav 1 nævnte betydning, uden opløsningsmiddel.
15. 15. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af derivater med den i krav 5 viste almene formel (ID), hvori A, B og R1 har de i krav 1 nævnte betydninger, og salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den i krav 6 viste, almene formel (II), hvori A 30 og B1 har de i krav 6 nævnte betydninger, med benzoxazinonde-rivater med den i krav 6 viste almene formel (VII), hvori R1 har den i krav 1 nævnte betydning, og, om ønsket, omsætter det dannede quinazolonderivat med en syre til opnåelse af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

    15 Y—B-|-CO-NH-A-fKf XQ CH3>^ .O ' No-" (ic) CH-/ ΤΓ CH, J H J hvori A, B og Q har de i krav 1 nævnte betydninger, og far-20 maceutisk acceptable salte deraf.
16. 16. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af derivater med den almene 54 DK 165975B formel (I), kendetegnet ved, at man efter isolering eller uden isolering omsætter derivater med den almene formel (I), hvori A, B og R har de i krav 1 nævnte betydninger, med en organisk eller uorganisk syre eller et derivat 5 deraf.
17. 17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at man som et saltdannende middel anvender en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en alkan-carboxylsyre, såsom eddikesyre eller myresyre, eller p-to- 10 luensulfonsyre eller et derivat deraf, der er egnet til saltdannelse.
18. 18. Fremgangsmåde til fremstilling af antiarrhytmiske farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at man blander et derivat med den i krav 1 viste, almene forael 15 (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med far maceutisk acceptable ekscipienter og tilvirker blandingen til et farmaceutisk præparat.
19. 19. Antiarrhytmisk farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 20 derivater med den i krav 1 viste, almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 25 30 35