JPH02191271A - １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規１，５−ベンゾオキサチ
エピン誘導体の製造に有用な化合物に関する。

従来の技術および発明が解決しようとする問題点本発明
者らは特異的なセロトニンＳ、受容体遮断作用を有する
化合物を創製すべく鋭意研究した結果、優れたセロトニ
ンＳ、受容体遮断作用のみならず、カルシウム拮抗作用
、脳血管牽縮緩解作用、腎循環改善作用、利尿作用およ
び抗血栓作用をも有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の
虚血性心疾患、血栓や高血圧、脳血管ψ縮や一過性脳虚
血発作などの脳循環障害の予防または治療剤として有用
な新規１．５−ベンゾオキサチエピン誘導体の製造に成
功し、本発明を完成した。

問題点を解決するための　段 本発明は式 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素、ハロゲン。

ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを示し
、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ水素または置換されていて
もよい低級アルキル、シクロアルキルもしくはアラルキ
ル基を示すか、または隣接する窒素原子とともに置換さ
れていてもよい環を形成し、Ｘは水素、置換されていて
もよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよい
カルボキシル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−Ｏ
Ｒ５（式中、Ｒ６は水素、アシルまたは置換されていて
もよいカルバモイル基を示す）を示し、繭は０〜２の整
数を、ｎは１〜６の整数を示す］で表わされる新規化合
物およびその塩の製造に有用な、式［式中、Ｗ゛はハロ
ゲンまたは式　Ｒ’−３ｏ。

０−（式中、Ｒｏは低級（Ｃ、−、）アルキル、フェニ
ルまたはＰ−トリルを示す）で表わされる基を示し、他
の記号は前記と同意義］で表わされる化合物およびその
塩を提供するものである。

上記式（１）および（ｒＶ）に関し、Ｒ１またはＲ２で
示されるハロゲンとしてはたとえばフッ素、塩素。

臭素、ヨウ素などがあげられる。

Ｒ８またはＲ８で示される低級アルキル基とじてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

５ｅｅ−ブチル、　Ｌｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜
４程度のアルキル基があげられ、Ｒ，またはＲ３で示さ
れる低級アルコキシ基としてはたとえばメトキシ。

エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ。

インブトキシ、５ｅｅ−ブトキシ、　ｔｅｒＬ−ブトキ
シなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられる
。Ｒ，およびＲ２としては、その一方が水素であり、他
方が低級アルコキシである場合がより好ましく、該低級
アルコキシ基がベンゾオキサチエピン骨格の７位に結合
している場合がさらに好ましい。

Ｒ１またはＲ６で示される低級アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ、当該ア
ルキル基はたとえばＣｓ−＊シクロアルキル（例、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）。

ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）、ヒドロキシ、低
級（ＣＩ−、）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ）、低級（Ｃ１−ｓ）アルカノイ
ルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、ピバロイルオキシ）、モノまたはジ低級（
Ｃ、−、）アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ）、　ＣＳ−Ｓシクロア
ルキルアミノ（例、シクロペンチルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ）、低級（Ｃ１−５）アルカノイルアミノ（
例、アセトアミド、プロピオンアミド）、ベンズアミド
、低級（Ｃ、−、）アルキルチオ（例、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ）、カルバモイル
、Ｎ−低級（Ｃ、−、）アルキルカルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル）、Ｎ、Ｎ−ジ
低級（Ｃ、−、）アルキルカルバモイル（例、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチルカ
ルバモイル）などで置換されていてもよい。

Ｒ１またはＲ４で示されるシクロアルキル基としてはた
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへブチル。

シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシクロアルキ
ル基があげられ、該シクロアルキル基はたとえば低級（
ＣＩ−、）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
、ブチルなど）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基（例、
メト牛シ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブ
トキシなど）、低級（Ｃ、−、）アルカノイルアミ７基
（例、アセトアミド）、ヒドロキシ基などによって置換
されていてもよい。

Ｒ５またはＲ４で示されるアラルキル基としてはたとえ
ばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−
メチルベンジル、α−エチルベンジル。

α−メチルフェネチル、β−メチルフェネチル、β−エ
チルフェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ、−、）アル
キル基があげられ、該フェニルー低級アルキル基におけ
るフェニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）。

低級ＣＣ、−、）アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルなど）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基
（例、メトキシ、エト牛シ、プロポ牛シ、インプロポキ
シ。

ブトキシなど）、メチレンジオキシ基、アミ７基、ニト
ロ基、ヒドロキシ基などによって置換されていてもよい
。かかる置換フェニル−低級アルキル基の例としてはた
とえば、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル。

２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）エチル、２−（ｐ−）リル）エチル、
３．４−ジメトキシベンジル、３．４−メチレンジオキ
シベンジル、３．４．５−）リメトキシベンジル、４−
エチルベンジル、４−クロロベンジルなどがあげられる
。

Ｒ５およびＲ４が隣接する窒素原子とともに形成する環
としては該窒素原子の他に窒素、酸素、硫黄などのへテ
ロ原子を有していてもよい環状アミン基があげられ、た
とえばピロリジニル、モリホリニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、ホモピペラジニルなどの５ないし７員環の環
状アミノ基が含まれる。該環状アミ７基は置換可能な位
置に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては
たとえハ低級（ＣＩ−、）アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル）、アリール、アラルキル、アシ
ル、ヘテロ環などがあげられる。置換基としての°ｒリ
ール基としてはたとえばフェニル基があげられ、該フェ
ニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ、−、）アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、低級（Ｃ
１−、）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキ
シ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによって
置換されていてもよい。また、置換基としてのアラルキ
ルはたとえば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−
低級（Ｃ、−、）アルキル、ペンヅヒドリルなどのジフ
ェニル−低級（ＣＩ−４）アルキルおよびトリフェニル
−低級（ＣＩ−４）アルキルなどがあげられる。置換基
としてのアシルとしてはたとえば、低級（ＣＩ−４）ア
ルカノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル）
などの低級（Ｃ、−、）脂肪酸残基、ベンゾイル、フェ
ニル−低級（Ｃ、−、）アルカノイル、フェニル−低級
（Ｃ、−、）アルケノイル（例、シンナモイル）などの
芳香族有機酸残基などがあげられる。該アラルキル基お
よび芳香族有機酸残基におけるフェニル基は１ないし３
個のたとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）。

低級（ＣＩ−４）アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル）、低級（Ｃ、、）アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブ
トキシ）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基。

ヒドロキシ基などによって置換されていてもよい。

置換基としてのへテロ環としてはたとえばピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、アゼピニルなどの窒素原子
を１ないし３個含む５ないし７員環があげられる。

Ｒ３およびＲ４としては、Ｒ６およびＲ４が隣接する窒
素原子とともにアリールで置換された環を形成する場合
がより好ましく、アリールで置換されたピペラジニルで
ある場合がさらに好ましい。

Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ、これら
の基はたとえばオキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ。

アリールなどで置換されていてもよい。オキソで置換さ
れている低級アルキル基としてはたとえば、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなどの低級（ＣＩ−４）アルカ
ノイルがあげられる。ヒドロキシで置換されている低級
アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチルなどの
基があげられる。アシルオキシ基としてのアシル基はた
とえば低級（ＣＩ−、）アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニル、ブチリル）などの低級脂肪酸由来のアシ
ル基があげられ、該アシルオキシ基で置換された低級ア
ルキル基としてはたとえば、アセチルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルなどが
あげられる。アリールで置換された低級アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどのフェニル基で置換された低
級（Ｃ、−、）アルキルがあげられ、該フェニル基は１
ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、低級（Ｃ、−、）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル。

ブチル）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基（例、メトキ
シ。

エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ）。

メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ
基などによって置換されていてもよい。

Ｘで示されるアリール基としてはたとえばフェニル基が
あげられ、該フェニル基は１ないし３個のたとえばハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ、
−、）アルキル基（例、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、）、低級（ＣＩ−、）アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキ
シ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、アミノ基。

ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置換されていても
よい。

Ｘで示されるエステル化されたカルボキシル基としては
、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキンカルボニル、ブ
トキシカルボニル、インブトキシカルボニル、　８ｅＣ
−ブトキシカルボニル、　ｔｅｒｔブトキシカルボニル
などの低級（Ｃ、−、）アルコキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルなどのフェニル−低級（Ｃ、−、）
アルコキシカルボニルなどがあげられる。

Ｘで示されるアミド化されたカルボキシル基としてはた
とえば、カルバモイル基があげられ、該カルバモイル基
のアミノ基は１または２個の低級（Ｃ、−、）アルキル
、フェニル、フェニル−低級（Ｃ，−４）アルキルなど
で置換されていてもよい。Ｘとしてはエステル化された
カルボキシル基が好ましく、低級アルコキシカルボニル
である場合がさらに好ましい。

Ｒ６で示されるアシル基としてはたとえば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどの
炭素数１〜６程度の低級アルカノイル基、ベンゾイル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニルなどの芳香族
カルボン酸に由来するフェニル−低級ＣＣ、、）アルカ
ノイルなどのアシル基などがあげられ、該芳香族カルボ
ン酸において芳香環がフェニル基である場合、該フェニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、
塩素。

臭素、ヨウ素）、低級（ｃ＋−４）アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル）、低級（ＣＩ−４）
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置換され
ていてもよい Ｒ５で示される置換されていてもよいカルバモイル基と
してはたとえば、カルバモイルがあげられ、該カルバモ
イル基のアミノ基は低級＜Ｃ、−、）アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル）。

フェニル、フェニル−低級（Ｃ、−、）アルキル（例、
ベンジル、フェネチル）などで置換されていてもよい。

該フェニル基およびフェニル−低級アルキル基のフェニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ，−、）アルキル基（
例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、低級（Ｃ、
−、）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ。プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ
基、アミ７基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置
換されていてもよい。Ｙとしてはヒドロ牛ジメチレンで
ある場合が好ましい。式（１）中の硫黄原子は−の値に
より、たとえばスルフィド、スルホキシド、スルホンを
形成する。なかでも−が０である場合が好ましい。

式（１）中の基−（ＣＨ＊）ｎ−はｎの値により、たと
えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレ石へキサメチレンを形成する。なかで
もトリメチレンが好ましい。化合物（１）の塩としては
たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、　トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩など
の薬理学的に許容されうる塩があげられる。化合物（１
）の中でも、式 ［式中、Ｒ６は１ないし３個のハロゲン、低級（Ｃ、−
、）アルキル基、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基、メチ
レンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはヒドロキ
シ基で置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ２′は低
級（Ｃ、、）アルコキシ基を、Ｘは低級（Ｃ、−、）ア
ルコキシカルボニル基を示す］で表される化合物および
その薬理学的に許容されうる塩が好ましい。

化合物（１）はたとえば式 ［式中、Ｗ゛はハロゲンまたは式Ｒ’−３Ｏ，−０−（
式中、Ｒ’ｔ１級（Ｃ−）アルキル、フェニルまたはｐ
−）リルを示す）で表わされる基を示し、他の記号は前
記と同意義］で示される化合物と式％式％（） ［式中、Ｒ，、Ｒ，は前記と同意義］で示されるアミン
類とを反応させることにより得ることができる。

化合物（ＩＶ’）とアミン類（Ｖ）との反応は適当な有
機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオ牛サン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メチレンクロリド、ジメチルスルホ牛シ
トおよびこれらの任意の混合溶媒）中で行うことができ
る。反応温度は０℃〜＋１５０６Ｃ程度が好ましく、反
応速度を高めるためにはたとえば、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、
たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基を触媒として用いてもよい。

反応後、式（１）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物を還元
方法または還元反応に続くアシル化あるいはカルバモイ
ル化反応に付すことによって、式（Ｉ）中、Ｙが＞ＣＨ
−ＯＲ，である化合物に導くことができる。

式（１）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物（１）を還元す
る手段としては、たとえば水素化リチウムアルミニウム
、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム
、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化トリ　ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミ
ニウムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリウ
ム、金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、
白金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの任意
の担体との混合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛など
の金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解還元、還
元酵素による還元、ジボランなどの水素化ホウ素化合物
またはボラン−トリメチルアミンなどの水素化ホウ素化
合物とアミン類との複合体による還元などの反応条件を
あげることができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジオ
キサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、　酢酸。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存在
下に行なわれ、反応温度は還元手段によって異なるが一
般には一２０°Ｃ〜＋１００℃程度が好マシい。さらに
縮合還元後のアシル化あるいはカルバモイル化反応とし
ては、通常のアルコール誘導体のアシル化あるいはカル
バモイル化反応の手段を用いて行なうことができる。か
かるアシル化反応の手段としてはたとえば、Ｒ６に対応
する有機酸の反応性誘導体（酸無水物、酸ハロゲン化物
など）をピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応
させて得ることができる。上記反応は通常有機溶媒（例
、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサ
ン、メチレンクロリド、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン）中で行なわれ、反応温度は一般には一２
０°Ｃ〜＋１００°Ｃ程度が好ましい。また、カルバモ
イル化反応ハ、たとえば還元反応で得られたアルコール
誘導体に、Ｒ６に対応するインシアネート類（例、メチ
ルイソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイ
ソシアネート、ｐ−クロロフェニルインシアネート）を
反応させて得ることができる。上記反応は通常、適当な
有機溶媒（例、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、ジオキサンテトラヒドロフラン、メチレンクロリド
、クロロホルム、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド）中で行なわれ、反応温度は一般には一２０°Ｃ〜
＋１５０℃程度が好ましい。

式（Ｉ）において舞が１あるいは２であるスルホキンド
、スルホンである化合物は、対応するスルフィルド化合
物を酸化することによっても製造することができる。該
酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ過安息香
酸、過酢酸）、無機酸化剤（例、過酸化水素、過ヨード
酸）を作用させることにより行なわれる。上記反応は通
常水または有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、通常
−２０°Ｃ〜＋１００℃の温度範囲で行なわれる。

かくして得られる本発明の目的化合物（１）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出。

濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー
、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いるごとによ
って単離することができる。式（１）中、たとえばＹが
＞ＣＨ−ＯＲ，である場合、少なくとも２個の立体異性
体が存在し得る。これら個々の異性体およびこれら混合
物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり
、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもで
きる。たとえば原料化合物（ＩＶ）のそれぞれ単一の異
性体を用いて上記の反応を行なうことにより、化合物（
Ｉ）の単一の光学異性体を得ることができるし、また生
成物が二種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通常
の分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンファースル
ホン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、りんご酸など）
との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー
、分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの異性
体に分離することもできる。

原料化合物（ＩＶ）はたとえば次の反応式に示される方
法によって製造することができる。

（ａ）Ｘが置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルの
場合 （ｃ） Ｘが水素の場合 上記反応式中、Ｈａｌはノ１０ゲン（例、臭素、塩素）
を示し、他の記号は前記と同意義である。

式（ｘ■）中、Ｘが置換されていてもよいアリールまた
はエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボ
キシルである化合物を製造する場合は、まず化合物（■
）を原料化合物として適当な有機溶媒（例、アセトン、
アセトニトリル、ベンゼン。

トルエンメチレンクロリド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド）中、化合物（■）と反応させた後、化合物（ＸＩ
）と反応させることによって化合物（ＸＩ）を得ること
ができる。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のために共存
させることが好ましく、反応速度は通常、０℃〜＋１２
０℃程度が好ましい。

式（Ｘｌｎ）においてｍが１または２である化合物は化
合物（ＸＩ）を酸化することによって製造することがで
きる。該酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ
過安息香酸、過酢酸）、無機酸化剤（例、過酸化水素、
過ヨード酸）を作用させることにより行なわれる。上記
反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、ジクロロメタン）の存在下に行なわ
れ、通常−２０℃〜＋１００℃程度の温度範囲で行なわ
れる。また、式（ＸＩＩＩ）中、脂が０である化合物は
該酸化反応に付すことなく次の反応に使用することがで
きる。

化合物（Ｘｔ［）から化合物（ＸＩＶ）を得るための閉
環反応は通常、有機溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスルホ
キシド）中で行なわれ、塩基（例、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム三級ブトキシド、
水素化ナトリウム）の存在下に好都合に進行する。反応
昌度は通常、−２０°Ｃ〜＋１００℃程度が好ましい。

上記反応において化合物（ＸＩＶ）がアルカリ金属塩と
して得られる場合には、たとえば酢酸、塩酸、硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物（ＸＩＶ）を単離す
ることができる。

式（ＸＩＶ）中、Ｘが置換されていてもよい低級アル牛
ルの場合、化合物（■）を化合物（ＸＩ）と反応させて
化合物（ＸＶ）を得た後、必要に応じて化合物（ＸＶ）
を化合物（ＸＶＩ）に導き、閉環反応に付し、アルキル
化した後、エステル基の除去反応に付すことにより化合
物（ＸＸ）を得ることができる。

化合物（■）と（ＸＩ）との反応は化合物（■）と（Ｉ
Ｋ）の反応と同様にして行うことができる。化合物（Ｘ
Ｖ）を化合物（ＸＶＩ）に導く場合は化合物（ＸＩ）を
化合物（ＸＩ）に導（方法と同様にして行うことができ
る。また、（ＸＶＩ）→（Ｘ■）の閉環反応はくＸ■）
→（Ｘ　ＩＶ）の反応と同様にして行うことができる。

化合物（Ｘ■）と（Ｘ■）の反応は適当な有機溶媒（例
、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル＋　Ｎ　＋
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン）中で、塩基（
例、炭酸すｌ−’Ｊウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ト
リエチルアミン、ピリジン）を共存させて行うことがで
きる。この際、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加することによ
って反応を円滑に進めることもできる。反応は通常−２
０°Ｃ〜＋１５０℃程度が好ましい。

（ＸＩＸ）→（Ｘ　Ｘ）の反応は通常のエステル基の除
去反応に従い、化合物（ＸＩＸ）を適当な有機溶媒（例
、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で、塩（例、塩
化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、臭化ナ
トリウム）を共存させ、＋５０９Ｃ〜＋１６０℃程度で
熱することにより進行する。

式（ＸｒＶ）中、Ｘが水素の場合、化合物（Ｘ■）を（
ＸＩＫ）→（ＸＸ）の反応と同様な反応に付すことによ
り化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。

また化合物（Ｘ■）は化合物（■）を原料化合物として
化合物（ＸＸＩ）と反応させた後、必要に応じて硫黄原
子を酸化させ、化合物（ＸＸＩＶ）を得、前出と同様な
閉環反応に付し、さらに、得られる化合物（ＸＸＶ）を
通常の加水分解反応に付すことによっても製造すること
ができる。

化合物（×■）と（ＸＸ■）の反応６ネ化合物（Ｘ■）
と（Ｘ■）の反応と同様にして行うことができる。

化合物（ＸＸＩＸ）は化合物（ＸＸ■）を還元反応に付
すことによって得ることができる。該還元反応において
は、たとえば水素化リチウムアルミニウム。

水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリｔａｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウ
ムなどの金属水素化合物１．：、よる還元、金属ナトリ
ウム、金属マグネシウムなどとアルコール類による還元
、白金、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの任
意の担体との混合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛な
どの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解還元、
還元酵素による還元、ジボランなどの水素化ホウ素化合
物またはボラン−トリメチルアミンなどの水素化ホウ素
化合物とアミン類との複合体による還元などの反応条件
をあげることができる。上記反応は通常水または有機溶
媒（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジ
オキサン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、　酢９．ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド）の存在下に行なわれ、反応温度は還元手
段によって異なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度
が好ましい。

（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）の反応は通常のアルコール誘
導体のアシル化あるいはカルバモイル化反応の手段を用
いて行なうことができる。該アシル化反応の手段として
はたとえば、Ｒ６に対応する有機酸の反応性誘導体く例
、酸無水物、酸ハロゲン化物）を有機塩基（例、ピリジ
ン、トリエチルアミン＋　Ｎ　＋Ｎ−ジメチルアニリン
）または無機塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム）の存在下に化合物（ＸＸＩＸ）
と反応させて得ることができる。

上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール、エタノール
、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリド、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ピリジン）中で行なわ
れ、反応温度は一般には一２０６Ｃ〜＋ｌＯＯ°Ｃ程度
が好ましい。　また、カルバモイル化反応は、たとえば
還元反応で得られたアルコール誘導体（ＸＸＩＸ）に、
Ｒ５に対応するインシアネート類（例、メチルイソシア
ネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネー
ト、ｐ−クロロフェニルイソシアネート）を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機溶媒（
例、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド。

クロロホルム、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）中で行なわれ、反応温度は一般には２０°Ｃ〜＋１
５０℃程度が好ましい。

上記の化合物（Ｉ）およびその中間体の製造法において
、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩。

トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩。

カルンウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基と
の塩などの塩の形で用いられてもよい。

作−川 式（Ｉ）で示される１、５−ベンゾオキサチエピン誘導
体は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、ブタ、イヌ、
ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）に対して特異的な
セロトニンＳ、受容体遮断作用、カルシウム拮抗作用、
脳血管章縮緩解作用、腎循環改善作用、利尿作用および
抗血栓作用を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血
性心疾患、血栓や高血圧症、脳血管φ縮や一過性脳虚血
発作などの脳循環障害の予防または治療剤として有用で
ある。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収がよく
、安定性にもすぐれているので、上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与ルートによっても異なるが、たとえば
虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目的で成人患者
に投与する場合、経口投与では通常１回置約０．１〜１
０　ｍｇ／　Ｋ　ｇとりわけ０　、　３〜３　Ｂ／　Ｋ
　ｇ程度が好ましく、静注投与では１同量約０．００３
〜０、　１＋ｎｇ／Ｋｇ、とりわけ０．０１〜０．１ｍ
ｇ／Ｋｇ程度か好ましく、これらの服用量を症状に応じ
て１日約１〜３回程度投与するのが望ましい。

また、化合物（１）を脳循環障害の治療の目的で成人患
者に投与する場合、経口投与では通常１回置約０．　１
〜５０＋ｇ／Ｋｇとりわけ０．３〜３０ｍｇ／Ｋｇ程度
が好ましく、静注投与では１同量約０．００３〜ｌ　Ｏ
＋＋＋ｇ／Ｋｇとりわけ０．０１〜１ｍｇ／Ｋｇ程度が
好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３
回程度投与するのが望ましい。

本発明化合物（ＩＶ）は化合物（１）の製造に有用であ
る。

Ｘ奥側 以下に参考例および実施例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１ ２−メルカプト−４−メトキシフェノール４４゜７ｇ、
メチルブロモアセテート８８ｇをアセトン３５０１１に
溶解し、無水炭酸カリウム８８ｇを加え、室温で５時間
、つづいて５時間加熱還流する。４後無機物をろ去し、
ろ液を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶するとメチル　４−メトキシ−２−メトキ
シカルボニルメチルチオフェノキシアセテートの無色結
晶６５ｇを得る。融点７８℃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｏ，Ｓとして計算値：　　Ｃ
５１，９９；　　Ｈ５，３７実測値：　　Ｃ５２，１８
：　　１１５．３７参考例２ メチル　４−メトキシ−２−メトキシカルボニルメチル
チオフェノキシアセテート９４．４ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３００ｍ１に溶解し、水冷下、かき混ぜ
ながら２８％ナトリウムメトキシド６７ｇを滴下する。

１時間かき混ぜた後希塩酸を含む氷水中に投入し、析出
物をろ取、水洗、乾燥後酢酸エチルーヘキサンから再結
晶するとメチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色結晶、５８．７ｇを得る。

融点７９−８１℃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｏ，Ｓとり、ｒ計算値：　　
Ｃ５３，７２：　　Ｈ４，５１実測値：　　Ｃ５３，７
２；　　Ｈ４，４０参考例３ ２−メルカプト−４−メトキシフェノール６０ｇ、り順
レアセトニトリル６７ｇをアセトン６００ｍ１に溶解し
、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水炭酸カリウム１
２５ｇを加える。３時間室温で、ついで５時間加熱還流
下にかき混ぜる。４後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶すると、２−シアノ
メチルチオ−４−メトキシフェノオキシアセトニトリル
の無色プリズム品を得る。

収量６５ｇ０融点５３−５４℃ 元素分析値　ＣＩＩＨｌ。Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値：　
　Ｃ５６，３９；　Ｉｔ　４．３０；　Ｎ　１１．９６
実測値：　　Ｃ５６，５７；　Ｉｔ　４．３２：　Ｎ　
１１．７８参考例４ ２−シア／メチルチオ−４−メトキシフェノオキシアセ
トニトリル３０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２
０＠１に溶解し、水冷下、窒素気流中かき混ぜながら２
８％ナトリウムメトキシド３０ｇを滴下する。２時間か
き混ぜた後酢酸１２ｇを含む氷水中に投入し、析出物を
ろ取、水洗後クロロホルムから再結晶すると、３−アミ
ノ−７−メド４−シー２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボニトリルの無色プリズム晶を得る。

収ｆｆ１１９．５ｇ、融点２０３−２０５℃参考例５ ３−アミノ−７−メドキシー２Ｈ−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボニトリル６．０ｇをエタノール
６０■ｌに懸濁し濃塩酸１８ｍ１を加え８０〜９０℃で
３０分間かき混ぜる。４後析出する塩化アンモニウムを
ろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶すると７−メドキシー３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボニトリルの無色プリズム晶を得る。

収量５．１ｇｏ融点１３２−１３３°Ｃ元素分析値　Ｃ
，、Ｈ，ＮＯ，Ｓとして計算値：　　Ｃ５６，１６；　
Ｈ３，８６；　Ｎ　５．９５実測値：　　Ｃ５６，ＱＢ
、　Ｈ１７９；　Ｉｔ　５．８５参考例６ ツーメトキシ−３−オキンー３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル１
５ｇをメタノール２００＋ａｌに溶解し、乾燥塩化水素
を飽和させ４日間室温で放置する。反応液に水１０＋１
を加尤−夜放置し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）
で精製し、原料６．０ｇを回収するとともに実施例１で
得たメチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４′−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート６．０ｇを得る。

膠考例７ メチル　７−メド牛シー３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２１（ｉ、５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ牛
シレート２．０ｇ、ｌ−クロロアセチル　４−フェニル
ピペラジン１．９６ｇ、ヨウ化カリウム０．６ｇ、無水
炭酸カリウム１．２４ｇおよびメチルエチルケトン３０
ｍ１の混合物をかき混ぜながら３０分間加熱還流する。

無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残留物を酢
酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮す
る。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）で精製し
、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、メチル　７−メ
ド牛シー３−オキソ−４−［２−オキソ−２−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色結晶２．　１ｇを得る。融点１４６
−１４８℃ＩＲスペクトル（Ｋ　Ｂｒ）ｃｓ＋−’：１
７４０．　ｌ　６４　ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ
　３）δ：　　４．　７８ｐｐ１１（２Ｈ，ｄｏｕｂｌ
ｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ、Ｃ４ＣＨｔＣＯ−）元素分析値　
Ｃｍ４Ｈ＝ｓＮ＊ＯｓＳとして計算値：　　Ｃ６１，２
６，Ｈ５，５７，Ｎ　５．９５実測値：　　Ｃ６１，４
０：　Ｈ５，６０；　Ｎ　５．９０参考例８および実施
例１〜４ 参考例７と同様の方法によって、メチル　３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート類とノ〜ロゲン化物とを縮合
すると表１に示す化合物が得られる。

表　　１ 参考例９ 参考例８で得たメチル　４−ジエチルカルバモイルメチ
ル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ート１．Ｏｇをメタノール１５ｍ１に懸濁させ、水冷下
かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを少し
ずつ加える。ＴＬＣ上原料のスポットが消失すれば反応
液を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。

有機層を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−１：ｌ）で分離精製
し、最初に溶出する画分からメチル　トランス−４−ジ
エチルカルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−７−メド
キシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色針状晶０．１１
７ｇを得る。融点１２０−１２３℃。（再結晶溶媒：酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン） 元素分析値　Ｃ、、Ｈ□ＮＯ，Ｓとして計算値：　　Ｃ
５６，３８；　Ｈ６，５？、　Ｎ　３．６５実測値：　
　Ｃ５６，５０；　１１６．７３：　Ｎ　３．６１つづ
いて溶出して（る画分からメチル　シス−４−ジエチル
カルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルホ
キシレー）０．５８７ｇを得る。酢酸エチル−ｎ−へ牛
サンから再結晶し無色柱状晶を得る。融点１２０−１２
２°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈｌ、ＮＯ，Ｓとして計算値
：　　Ｃｓｓ、ａｇ；　Ｈ６，５７；　Ｎ　３．６５実
測値：　　Ｃ５Ｂ、５４：　Ｈ６，７！、　Ｎ　３．６
５参考例ＩＯ 参考例１と同様の方法で２−メルカプトフェノールとメ
チルブロモアセテートからメチル　２−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェノキシアセテートを得る。ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶し無色プリズム品を得る。融点
６５−６６℃元素分析値　Ｃ，、Ｈ，，０，Ｓとして計
算値：　　Ｃ５３，３２；　Ｈ５，２２実測値：　　Ｃ
５３，２０；　Ｈ５，２９参考例１１ 参考例１０で得たメチル　２−メトキシカルボニルメチ
ルチオフェノキシアセテートを参考例２と同様に処理し
、メチル　３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無
色油状物を得る。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、。０４Ｓとして計算値：　　Ｃ
５５，４５；　Ｈ４，２３実測値：　　Ｃ５５，３３；
　Ｈ４，４１実施例５ メチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ牛
シレート３０ｇ、１−プロモー３−クロロプロパン５０
ｇ、無水炭酸カリウム４６ｇ、ヨウ化カリウム１０ｇ、
ヨウ化テトラブチルアンモニウム１．Ｏｇおよびアセト
ニトリル３００ｍ１の混合物を４時間加熱還流する。冷
浸無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残留物を
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去
する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１０：ｌ：
１０）で精製する。エタノールから再結晶するとメチル
　４−（３−クロロプロピル）−７−メドキシー３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色プリズム晶を得
る。

収量１７ｇ、融点６４−６５℃ 元素分析値　ＣＩ−Ｈｌ？ｃ　１０　ｓＳとして計算値
：　　Ｃ５２，２５；　Ｈ４，９７実測値：　　Ｃ５２
，３３；　Ｈ５，１０実施例６ メチル　４−（３−クロロプロピル）−７−メドキシー
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１゜５−ペンジ
オ牛すチェピンー４−カルポキシレー）　１７ｇをテト
ラヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、ボラン・トリメチ
ルアミンコンプレックス２．８ｇおよびボロントリフル
オライドエーテラート１２ｇを加え室温で２０時間かき
混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水および希塩
酸を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（溶出液二へ牛サン：酢酸エ
チル＝１：ｌ）で精製し、メチル　シス−４−＜３−ク
ロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３．
４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートの無色油状物１３ｇを得る。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、。ＣｔＯ，Ｓとして計算値：　
　Ｃ５１，９５：　Ｈ５，５２実測値：　　Ｃ５２，０
８；　Ｈ５，４ｇマススペクトルルーｅ：３４６．３４
８　（Ｍ”）参考例１２ 参考例１と同様の方法で２−メルカプト−４−メチルフ
ェノールとメチル　ブロモアセテートからメチル　２−
メトキシカルボニルメチルチオ−４−メチルフェノキシ
アセテートを得る。メタノールから再結晶し無色プリズ
ム晶となる。

融点４５−４６℃ 元素分析値　Ｃ１ｓＨＣ１５Ｈ８として計算値：　　Ｃ
５４，９２，Ｈ５，６７実測値：　　Ｃ５５，１０；　
Ｈ５，７０参考例１３ 参考例１と同様の方法で４−クロロ−２−メルカプトフ
ェノールとメチル　ブロモアセテートとからメチル　４
−クロロ−２−メトキシカルボニルメチルチオフェノキ
シアセテートを得る。酢酸エチル−へ牛サンから再結晶
し、無色プリズム晶を得る。融点７ロー７７℃ 元素分析値　Ｃ＋ｔＨ，３ＣＩＯｓＳとして計算値：　
　Ｃ４７，３０；　Ｈ４，３０実測値：　　Ｃ４７，４
０；　ＩＩ　４．２９参考例１４ メチル　２−メトキシカルボニルメチルチオ−４−メチ
ルフェノキシアセテート８．９ｇを実施例１と同様の方
法によりメチル　７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートの無色油状物として５゜８ｇを得る。

ＭＳ（ｓ／ｅ）：２　５　２（Ｍ”） ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　１７３０〜
ｌ　７５０（−Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．　２２（３
Ｈ，ｓ。

Ｃ１−Ｃ１１ｓ）、３　、　８０　（３１１，ｓ、　Ｃ
４−Ｃ００ＣＨ３）、４　、　６２　（２１１゜ｄ、　
ｄ、　Ｃ＊−Ｈ）、４　、　８０　（ｉｌｌ、　ｓ、　
Ｃ４−１ｔ）参考例１５ メチル　４−クロロ−２−メトキシカルボニルメチルチ
オフェノキシアセテートから実施例１と同様の方法でメ
チル　７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ートの無色針状晶を得る。融点９２−９４°Ｃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，Ｏ，ＳＣ１として計算値：　　
Ｃ４８，４５；　Ｈ３，３３実測値：　　Ｃ４８，４５
；　１１３．０６実施例７ メチル　７−メチル−３−オ牛ソー３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート４．１ｇを実施例５と同様の方法により、メチル
　４−（３−クロロプロピル）−７−メチル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチ
エピン−４−カルボキシレートの無色油状物２．０ｇを
得る。

ＭＳ　（ａ＋／ｅ）：３２８．３３０　（Ｍ’）ＩＲス
ペクトル（ｎｅａｔ）ｃ＋＋＋−’：　１７６０．　ｌ
　７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２Ｃ７−Ｃ１１
，）、　３　、　７０　（３＋１．８．　Ｃ，−ＣＯＯ
ＣＨ３）、４＋Ｉ、　ｄｄ、　Ｃ，−Ｈ） 実施例８ メチル　４−（３−クロロプロピル）−７−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５＝ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート２．０ｇを参考例
９と同様に反応して、メチルトランス−４−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−
ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色油状物０．７ｇとメチル　シス
−４−（３−クロロプロピル）−３−ｔｌ−’ロキシー
７−メチルー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色２０　（
３Ｈ，ｓ。

油状物１．２ｇを得る。

トランス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’＋３５４０（ＯＨ
）、　１７２０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）　　δ：２．２４（
３Ｈ。

ｓ、　Ｃ？−Ｃ１１３）＋　３　、　５５　（３Ｈ，Ｓ
、　Ｃ４−Ｃ００Ｃ１１３）シス体 ！Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３５２０　
（ＯＨ）。

１７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）　　δ：２．２８（
３Ｈ。

Ｓ　＋　Ｃ７−ＣＨｓ　）＋　３−　７８　（３Ｈ＋　
Ｓ　＋　Ｃ４−Ｃ００ＣＩＩ　ｓ　）実施例９ メチル　７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートから実施例５と同様の方法により、メチル　７−
クロロ−４−（３−クロロプロピル）−３−オ牛ソー３
，４−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートの無色油状物を得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｓ−’：　１７６０　、
　ｌ　７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）　　δ：３．６８（
３Ｈ。

Ｓ　Ｃ，−ＣＯＯＣ１１３）、４．　６２　　（２１＋
、ｄｄ、Ｃ，−Ｈ）実施例１Ｏ メチル　７−クロロ−４−（３−クロロプロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１゜５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを参考例９と同様
に処理し、メチル　７−クロロ−４−（３１０ロプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートのト
ランス体オよびシス体をそれぞれ無色油状物として得る
。

トランス体　無色油状物 ｌ　Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３５２０
　（ＯＨ）。

１７２０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）δ：３．　６０（３
ｔｌ、ｓ。

Ｃ，−ＣＯＯＣＨｌ） シス体　無色油状物 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３５２０　（Ｏ
Ｈ）。

１７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ、）δ：３．　８０（３
Ｈ，ｓ。

Ｃ，Ｃ００ＣＩＩ３） 実施例１１ 実施例５で得たメチル　４−（３−クロロプロピル）−
７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒ）’０−２Ｈ
−１．５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト５．０ｇ、ジメチルスルホキシド３０１．水０．：３
＋ｌおよび塩化リチウム１．　５ｇの混合物を１００℃
で５時間かき混ぜる。反応液を氷水中に投入し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：ｌ）で精製し、４−（３−クロロプロピル）
−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５ベン
ゾオキサチエピン−３−オンの無色油状物２．０ｇを得
る。

元素分析値　Ｃ，ｓＨ，５ＣｔＯ，Ｓとして計算値：　
　Ｃ５４，４５；　Ｉ！　５．２７実測値：　　Ｃ５４
，６０；　Ｈ５，２０Ｍａｓｓスペクトル（ｍ／ｅ）：
２８６．２８８　（Ｍ”）実施例１２ 実施例１１で得た４−（３−クロロプロピル）−７−メ
ドキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンジオキ
サチェビンー３−オン０．８ｇをテトラヒドロフラン２
ｍｌおよびメタノール１０ｍ１の溶液に溶かし、水冷下
、水素化ホウ素ナトリウム０．１ｇを加え１時間かき混
ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水および酢酸エチ
ルを加え振り混ぜる。有機層を分離し、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液＝へキ
サン：酢酸エチル＝１：ｌ）で精製し、４−（３−クロ
ロプロピル）−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オールの無色油
状物０．６８ｇを得る。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｃ１０，Ｓとして計算値：　
　Ｃ５４，０３；　Ｈ５，９３実測値：　　Ｃ５４，３
７；　Ｈ６，１３実施例１３ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メドキシー３．４−ジヒドロ２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート３．５
ｇをメタノール５０＋＋ｌに溶解し、ＩＮ−水酸化ナト
リウム１０ｍ１を加えて室温で１５時間かきまぜる。反
応液を減圧濃縮し、水５０ｍ１を加えて不溶物をエーテ
ルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で中和し、析出する油
状物を酢酸エチル８０ｍ１で抽出する。酢酸エチル層を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。

残留物をｎ−へキサンと酢酸エチルより結晶化させて、
シス−４−（３−クロルプロピル）−３ヒドロキシ−７
−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボン酸２．１ｇを得る。　融
点１７５〜１７８°Ｃ（無色プリズム晶）。

元素分析値Ｃ，，Ｈ，７０，ＳＣＩとして計算値　Ｃ，
５０，５３；　Ｈ，５，１５実測値　Ｃ，５０，６９；
　Ｉ＋、　５．０７実施例１４ シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ１、５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボン酸１．０ｇをピリジン５
ｍｌに溶解し、無水酢酸４ｍｌを加えて、室温で５時間
放置する。反応液を水２０ＩＩｌｌにあけて酢酸エチル
（２０ｍｌ　８２回）で抽出する。

酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シス−
３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−７−メ
ドキシー３．４−ジヒドロ−２）（−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボン酸の結晶０．９５ｇが得ら
れる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結晶して、無色
プリズム晶を得る。　融点　１６３〜１６５°Ｃ 元素分析値　Ｃｐ＠Ｈ＋＊　Ｏｓ　ＳＣＩとして、計算
値　Ｃ，５１，２７；　Ｈ，５，１１実測値　Ｃ，５１
，４４；　Ｈ，５，１７実施例１５ シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルホン酸０．８ｇ、ベンジルア
ミン０．２７ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ
の混合物を水冷下にかきまぜながら、シアノリン酸ジエ
チル０．５２ｇ、及びトリエチルアミン０．４５ｍ１を
加λる。１０分間同温度に保った後、室温でさらに３時
間かきまぜる。反応液を水にあけて析出する結晶をろ過
し、水洗後、酢酸エチルで洗浄すると、シス−３−アセ
トキシ−４−（３−クロロプロピル）−７−メドキシー
３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの結晶０．５７ｇ
を得る。酢酸エチルより再結晶して融点２２４〜２２６
℃の無色リン片状品を得る。

マススペクトル、ｍ／ｅ　　４６３，４６５（Ｍ”）元
素分析値　Ｃ１０Ｈｍｍ　ＮＯ−ＳＣＩとして計算値　
Ｃ，５９，５４；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、３．０２実測
値　Ｃ，５９，ｇｔ；　Ｈ，５，４８；　Ｎ、　２．８
３参考例１６ メチル　７−メドキシー３−オ牛ソー３，４−ジヒドロ
−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレート１０ｇ、３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピルクロライド９．８ｇ、無水炭酸カリウム
６．２ｇ、ヨウ化カリウム３．０ｇおよびメチルエチル
ケトン１５０ｍ１の混合物を加熱還流下に２５時間かき
混ぜる。冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後残留物
を酢酸エチルに溶解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減
圧下に留去し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝３：
ｌ）で精製し、メチル　７−メドキシー３−オキソ−４
−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチ
エピン−４−カルボキシレートを得る。メタノールから
再結晶し白色結晶となる。融点１１０−１１２°Ｃ０収
量２．　１ｇ元素分析値　ｃｈｉ）Ｉｓ。Ｎ、Ｏ，Ｓと
して計算値：　　Ｃ６３，８１：　Ｈ６，４３；　Ｎ　
５．９５実測値：　　Ｃ６３，５０；　Ｈ６，３７；　
Ｎ　５．７１参考例１７ 実施例２で得たメチル　４−（４−ブロモブチル）−７
−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒド１：ｌ−２Ｈ
−１．５−ペンゾオ牛サチェピン−４−カルボキシレー
ト１．７ｇ、Ｎ−フェニルピペラジン１．３７ｇ、ヨウ
化カリウム０．７ｇ、無水炭酸カリウム１．２ｇおよび
アセトニトリル３０ｍ１の混合物を加熱還流下１．５時
間かき混ぜる。冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧上濃縮
し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
ー酢酸エチル＝２：１）で精製し、メチル　７−メドキ
シー３−オキソ−４−［４−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無
色油状物１．０ｇを得る。

塩酸塩　白色結晶、融点１５５〜１６５°Ｃ（分解）。

元素分析値Ｃ＊ｓＨ−＊ＮｔＯｉＳ・２．１（ＣＩ・Ｉ
／２Ｈ２０として 計算値：　　Ｃ５５，１２；　Ｈ６，２２；　Ｎ　４．
９５実測値：　　Ｃ５５，３０；　Ｈ６，１９；　Ｎ　
４．９６参考例１８〜２４ 参考例１７と同様の方法によって実施例１〜４で得たハ
ロゲン化物とアミン類との置換反応により表２で示す化
合物が得られる。

（以　下　余　白） 参考例２５ 参考例１６で得たメチル　７−メドキシー３−オキソ−
４−［３−（４−７エニルピペラジンーｌ−イル）プロ
ピル］−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレート３８ｇをテトラヒド
ロフラン４０−１およびメタノール２００ｍ１の混合溶
媒に溶解し水冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウ
ム３．７ｇを少しずつ加える。反応完結後溶媒を減圧下
に留去し、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサンー酢酸エチル−メタノール−２０：１０：１）
で分離精製する。最初に溶出してくる画分から、メチル
　トランス−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロビルコー
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物１２ｇを得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃａ−’：３５２０．１７
２　ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：３．４５
（３Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＩＩｓ）、　３．　６０　（３１
（、ｓｉｎｇｌｅｔ、０ｃＩｌａ）塩酸塩として白色粉
末となる。

元素分析値　Ｃａｓ）（５ｔＮｔｏ　、ｓ・２ＨＣ１−
１／２８．０として 計算値：　　Ｃ５４，１５；　Ｈ６Ｊ６．　Ｎ　５．０
５実測値：　　Ｃ５４，２７；　１１６．２０；　Ｎ　
４．８９つづいて溶出して（る画分からメチル　シス−
３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物１８ｇを得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｏ＋−’＋３５３０．１
７４　ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：３，６
０（３４ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＨａ）、　ａ、　　６２
　（３Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＲｓ）塩酸塩として　
融点１６５−１７５℃（分解）元素分析値　Ｃ□Ｈ３，
Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ１・１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：　　Ｃ５４，ｔ５；　Ｈ６，３６；　Ｎ　５．
０５実測値：　　Ｃ５４，０２；　１１６．３３；　Ｎ
　５．００参考例２６〜３３ 参考例２５と同様の方法で参考例１７〜２４で得られた
化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表３に示す
化合物が得られる。

（以　下　余　白） 参考例３４〜３５ 実施例１で得た化合物から参考例１７ 方法によって表４に示す化合物を得る。

と同様の （以 下 余 白） 参考例３６〜３７ 参考例２５と同様の方法で参考例３４および３５の化合
物を還元し、表５に示す化合物を得る。

（以 下 余 白） 参考例３８ 実施例６で得たメチル　シス−４−（３−クロロプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３．４−ジヒド
ロ−２８−１，５−ペンジオキサチェビンー４−カルボ
キシレート１４ｇを４−フェニルピペラジン９．０ｇ、
無水炭酸カリウム９．０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇお
よびアセトニトリル１００ｍ１とともに２０時間加熱還
流する。４後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し残留物
を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減
圧下に留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１０：１０二ｌ）で精製し、得られた油状物を塩酸
塩として結晶化すると、参考例４５で得たメチル　シス
−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート二塩酸塩の無色結晶を得る。収量８ｇ。

本島を５０％エタノールから再結晶するとメチル　シス
−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロビルコー３，４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート−一塩酸塩の無色プリズム品を得る。融
点１５４−１５５℃（柳本ミクロ融点測定装置で測定） 融点１３２〜１３３℃（分解）（日本薬局方に記載の融
点測定法で測定） 元素分析値　Ｃ□Ｈ，、Ｎ、Ｏ，５−ＨＣＩ・２Ｈ！０
として 計算値：　　Ｃ５５，０９；　Ｈ６，８４：　Ｎ　５．
１４実測値：　　Ｃ５５，４６；　１１６．７７；　Ｎ
　５．０９１６００．１４８０．１２５Ｏ ＮＭＲ（ｄｏ−ＤＭＳＯ）δ：１．３〜１　、　８　ｐ
ｐｍ（１２Ｂ）、　３．　６８ｐｐｍ　（３Ｂ、　　ｓ
ｉｎｇｌｅｔ）、　　３．　７５ｐｐｍ　（３Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ）、３．　８〜４．　３ｐｐｍ（３Ｈ）
、６．　７〜７゜４　ＰＰＭ（８Ｈ） 参考例３９〜４７ 参考例３８と同様の方法でメチル　シス−４−（３−ク
ロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートと各種アミン類との置換反応によ
り表６に示す化合物を得る。

表６ （以　下　余　白） 参考例４８ メチル　７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート１．７ｇを参考例１６と同様な方法で３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル　クロライド
と反応させ、メチル　７メチルー３−オ牛ソー４−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４カルボキシレートの無色油状物０．９ｇを得る。

マススペクトル（ｍ／　ｅ）　：４５４（Ｍ　”）（Ｃ
＝０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：　２．２２（３Ｂ
、　ｓ、　Ｃ７−ＣＩ５）、３．７２（３）１．１＋、
Ｃ４−Ｃ００ＣＨ３）、　　ｔａ２（２ｎ、ａａ、ｃ、
−ｎ）塩酸塩として　白色結晶を得る。

融点　１４０−１５０℃（分解） 元素分析値　Ｃ□Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ１・１／２
Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５５，９６；　　Ｈ＋６．２０；　　Ｎ、
５．２２実測値：Ｃ，５６，１１：　　Ｈ，６，１９；
　　Ｎ、５．１１ツ考例４９ メチル　７−クロロ−３−オ牛ソー３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートを参考例１６と同様の方法で３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピルクロライドを反応させ
、メチル　７−クロロ−３−オキソ−４−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートを得る。　塩酸塩として白色結晶とな
る。

融点　１９７−１９９°Ｃ 元素分析値　Ｃ，４ｌ−１ｔ、Ｎ、Ｏ，Ｓｅｔ・２ＨＣ
１・１／４Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５２，１８；　　Ｈ，５，３８；　　Ｎ、
５．０７実測値：Ｃ，５２，１１；　　Ｈ，５，１１：
　　Ｎ、４．９８参考例５０ メチル　７−メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート０．９ｇを参考例２５と同様の方法によ
り反応処理して、メチル　トランス−３−ヒドロキシ−
７−メチル−４−［３−（４フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３゜４−ジヒドロ−２８−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物０．３ｇとメチル　シス−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−４［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル１−３．４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物０
．４３ｇを得る。

トランス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　３５５０（Ｏ
ｆ（）、　１７３０（−Ｃ＝０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ：２．２５（３Ｈ，
Ｓ、　Ｃ，−ＣＩ、）３、５２（３）１．　ｓ、　Ｃ４
−Ｃ００ＣＨｓ）塩酸塩として白色結晶を得る。

融点　１４５〜１５５℃ 元素分析値　Ｃ□Ｈ，、Ｎ！０４Ｓ・２ＨＣ１−１／４
Ｈ、Ｏとして 計算値：Ｃ，５６，２３；　　Ｈ，６，５１；　　Ｎ、
５．２５実測値：Ｃ，５６，３９；　　Ｈ，６，５３；
　　Ｎ、５．２４シス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３５４０（ＯＨ
）、　　１７４０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：２．３５（３Ｈ，
Ｓ、　Ｃｙ−ＣＨｓ）。

３、７５（３Ｈ，ｓ、　Ｃ，−ＣＯＯＣＨ−）塩酸塩と
して白色粉末を得る。

元素分析値　Ｃ＝ｓＨｓｔＮ　ｔｏ　４Ｓ　”　１．５
ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５８，７３；　　Ｈ，６，６
０：　　Ｎ、５．４８実測値：Ｃ，５８，６８；　　Ｈ
，６，９６；　　Ｎ、５．３１参考例５１ メチル　７−クロロ−３−オキソ−４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジ
ヒＦＯ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを参考例２５と同様に水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元し、メチル　７−クロロ−３−ヒドロキシ−
４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートのシスおよびトランス
異性体を得る。

トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。

融点１５０−１６０℃（分解点） 元素分析値ＣｔｓＮ　ｔｓＮ　ｔｏ　４Ｓ　Ｃｌ、　２
　ＨＣｌとして計算値：Ｃ，５２，４２；　　Ｈ，５，
６８：　　Ｎ、５．０９実測値：Ｃ，５２，２４；　　
Ｈ，５，７６；　　Ｎ、４．９７シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。

融点　２０５−２０７℃ 元素分析値　Ｃ１４ＨＲ＠ＮｔＯ，ＳＣ１，２ＨＣ１，
１／２Ｈ３０として 計算値二Ｃ，５１，５７；　　Ｈ，５，７７、Ｎ、５．
０１実測値：Ｃ，５１，７７；　　Ｈ，５，７９；　　
Ｎ、４．９７参考例５２ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３＝ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．３ｇ
を参考例３８と同様の方法により、４−フェニルピペリ
ジンと反応させてメチルシス−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−４−［３（４−フェニルピペリジン−１−イル）
プロビルコー３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物０
．３ｇを得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ａｍ−’　：３５３０（Ｏ
Ｒ）、　　１７４０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩａ）δ：２．２２（３１１
，ｓ、　Ｃ？−ＣＯ２）３、７２（３１１，ｓ、　Ｃ，
−ＣＯＯ舅ｂ）塩酸塩として白色粉末となる。

元素分析値　ＣｙａＨ３３ＮＯ＋Ｓ　ａ、ＨＣＩ・１／
２Ｈ，０として 計算値：Ｃ，６２，３２：　　Ｈ，？、０４；　　Ｎ、
２．８０実測値：Ｃ，６２，４１；　　Ｈ，’７．０６
；　　Ｎ、２．７０参考例５３ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ペンジオキサチェビンー４−カルボキシレートから参
考例３８と同様の方法でＮ−メチル−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルアミンを反応させて　メチル
　シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−１３−［Ｎ
−メチル−２（３，４−ジメトキシフェニル）エチルア
ミノコプロピルｌ−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得る。

塩酸塩として白色粉末となる。

元素分析値　ＣｙａＨｓ４ＮＯｅＳ　”　ＨＣｌ−１／
２ＨｔＯとして 計算値：Ｃ，５ｇ、３６；　　Ｈ，６，９７；　　Ｎ、
２．６２実測値：Ｃ，５ｇ、２１；　　Ｈ，７，２１；
　　Ｎ、２．４９参考例５４ 実施例１２で得た４−（３−クロロプロピル）ニア−メ
トキシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンジオキ
サチェピンー３−オール５００ｍｇ、　Ｎ−フェニルピ
ペラジン５００ｍｇ、ヨウ化カリウム５０ｍｇ、炭酸カ
リウム４００ｍｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＯ＋ａｌの混合物を８０℃で８時間かき混ぜる。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液＝ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝ｌＯ
：１０：ｌ）で精製し、得られる無色油状物を塩酸塩と
し、メタノール−アセトンから再結晶しシス　７−メド
キシー４−［３−（４フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル］−３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−３−オール　２塩酸塩の白色粉末を得
る。

元素分析値　Ｃｔ３Ｈ３ｏＮｔＯｓＳ　・２ＨＣ＋−１
／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５５，６４；　　Ｈ，６，７０；　　Ｎ、
５．６４実測値：Ｃ，５５，９５；　　Ｈ，６，５３；
　　Ｎ、５．４７４００Ｍ　Ｈｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒ−スペク
トル（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ：３．２０６ｐｐｍ　（ｌ
ｆｔ、　ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、　Ｊ＝１１．３．８．４
．６１１ｚ。

Ｃ４−ＩＩ）、　３．７７６ｐｐｍ（ｉｌｌ、　ｄｏｕ
ｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ、　Ｊ＝１２．２゜８．５１１
ｚ、Ｃｔ−１１）、　　４．０１７ｐｐｍ（Ｉｌｌ、　
ｄｏｕｂｌｅ　　ｄｏｕｂｌｅｔ。

Ｊ　”　１２．２，３．８１１ｚ、　Ｃｔ−■）、　　
４．１５２ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅ
ｔ、Ｊ＝８．５．３．８．３．８１１ｚ、　Ｃｓ　　Ｈ
）。

参考例５５ メチル　シス−７−クロル−４−（３−クロロプロピル
）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．１５
ｇを参考例３８と同様の方法でＮ−メチル−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを反応させて、
メチル　シス−７−クロル−３−ヒドロキシ−４−１３
−［Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチルアミノコプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの
油状物０．０６ｇを得る。塩酸塩として白色粉末となる
。

元素分析値ＣｔｓＨａｔＮＯｓＳＣＩ、ＨＣＩ、ｌ／２
ＨｚＯとして 計算値：Ｃ，５４，０５；　　Ｈ，６，１７，Ｎ、２．
５２実測値：Ｃ，５４，０５；　　Ｈ，６，０４；　　
Ｎ、２．５７参考例５６ プロビル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの光７分」 （±）メチル　シス−３−ヒドロ牛シー７−メドキンー
４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート１．３ｇおよびＳ−（
＋）−１，１’　−ビナフチル−２゜２′−ジイルハイ
ドロジエンホスフェート１．　ｏｇをメタ／−ル５０ａ
＋１に溶解し、ついで減圧下に濃縮する。残留物をアセ
トン−メタノールに溶解し、夜冷蔵庫に放置し、析出物
をろ取する。得られた結晶をアセトン−メタノールから
３回再結晶し白色結晶を得る。

［α］　　＋　１７５．５°（Ｃ＝　１．０１．メタノ
ール）本島を塩化メチレンに懸濁させ、ＩＮ水酸化ナト
リウムを加え振り混ぜる。有機層をＩＮ水酸化ナトリウ
ム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる無色油状物をエタノール
に溶解し、希塩酸を加え、減圧下に濃縮する。残留物を
メタノール−エーテルで処理しく−）メチル　シス−３
−ヒドロキシ７−メドキシー４−［３−（４−フェニル
ピペラジン−■−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレート・２塩酸塩の白色粉末を得る。

［α］　　　−１０２，０’　（Ｃ＝０．５４メタノー
ル中）元素分析値Ｃ，，Ｈ３，Ｎ、Ｏ，Ｓ　・２ＨＣ１
１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５４，１５；　　Ｈ，６，３６，Ｎ、５．
０５実測値：Ｃ，５３，９ｇ、　　Ｈ，６，１８；　　
Ｎ、４．８３参考例５７ 参考例５６と同様に（±）メチル　シス−３−ヒドロキ
シ−７−メドキシー４−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
とＲ−（−）−１，ｌ’　−ビナフチル−２，２’−ジ
イルハイドロジエンホスフェートとの塩をアセトン−メ
タノールから３回再結晶し ［α］　　−１７２°（Ｃ＝　１．０３．メタノール）
の白色り 結晶を得る。得られた塩をＩＮ−水酸化ナトリウムで処
理した後、塩酸塩として（＋）メチル　シス−３−ヒド
ロキシ−７−メド亭シー４−［３−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩の白色粉末を得る。

［αコ　　＋１１０．８°（ｃ＝　０．４８メタノール
中）元素分析値　Ｃｔ　ａ　Ｈｓ　−Ｎ　−Ｏｓ　Ｓ・
２ＨＣ１・１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５４，１５；　　Ｈ，６，３６；　　Ｎ、
５．０５実測値：Ｃ，５４，１１；　　Ｈ，５，９３：
　　Ｎ、４．８０参考例５８ シス−３−アセト牛シー４−（３−クロロプロピル）−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２８−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミド０
．３ｇ、Ｎ−フェニルピペラジ７０．１３ｇ、９つ化カ
リウムＯ，ＩｇＪ酸カリウム０．１２ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４ｍｌ。

の混合物を７０℃で２時間かきまぜる。反応液を氷水２
０１１にあけて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルとｎ−へキサンで処理すると、シス−３−
アセトキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベン
ジルカルボキサミドの結晶９７＋ａｇを得る。

融点　１７８〜１８０°Ｃ（酢酸エチルより再結晶。

白色粉末状）マススペクトルｃｍ／ｅ　　５８９　　（
Ｍ”）元素分析値　Ｃ３３１”１３゜Ｎ３０ｓ　Ｓ、ｌ
／４Ｈ，０として 計算値　Ｃ，６６，７０；　Ｈ，６，７０；　Ｎ、７．
０７実測値　Ｃ，６６、７５；　ｎ、　ａ、　６３．　
Ｎ、　６．８７参考例、実施例においての融点は他に特
定化されていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。

発明の効果 化合物（１）の作用効果を以下に実験例を示して説明す
る。

実験例１ 化合物（１）のセロトニンＳ、−セレプター遮断作用（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　） ［実験方法］ Ｂｅｖａｎ　　＆　０ｓｈｅｒの方法（＾ｇｅｎｔｓ　
Ａｃｔｉｏｎ　、　２巻。

２５７頁、　１９７２年）を改変した方法で実験を行っ
た。

すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得られたブタ
心臓を水冷下に保存し、３時間以内に左冠動脈回旋技を
分離し採取した。冠動脈を約３ＩＩＩｌ巾に輪切りにし
たリング状血管標本を得、２０ｍ１のＫ　ｒｅｂｓ　−
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液の入った２重壁臓器浴中に、一対
の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方は、臓器浴の
底面に固定し、他方はひずみトランスヂュサに接続し、
ブタ冠動脈リング標本の収縮を等尺性に測定し、ポリグ
ラフレコーダに記録した。

臓器浴は３７℃に保ち、またＫ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ液は９７％０．＋３％ＣＯ！混合ガスで充分
に飽和させた。Ｋ　ｒｏｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液
の組成はＮａＣ１１１ｇ、３゜ＫＣＩ　４．７．ＫＨ，
Ｐｏ、１．２．ＣａＣｌ、”２ＨｔＯ２，５８，Ｍｇ５
Ｏ，”７ＨｔＯ１，１５゜Ｎ　ａＨＣＯｓ　　２５．ブ
ドウ糖１１．　ｌＩＩＭである。

標本作製後１〜２時間経って血管標本の緊張度が安定し
たのち、２ｇの緊張度を与え、セロトニンｌＯ”６Ｍ（
最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に添加し収縮をみた
。２〜３回のセロトニン添加に対する血管反応が安定し
た時、次セロトニン添加に先立って１０分前に被検化合
物を種々の濃度に添加した。被検化合物添加前後のセロ
トニンによる収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効
果を算出した。

［実験結果］ 化合物（１）に関する実験結果は表７に示す通りである
。

表７ 実験例２ 実験例１と同様にセロトニンＳ２−セレプタ遮断作用を
測定した。

結果を表８に示す。

表８ 実験例３ 実験的クモ膜下出血後の脳血管９縮に対する緩解作用 ［実験方法］ 体重１０−１４ｋｇのピーグル大６頭を用いた。脳血管
造影のため、ベンドパルビタール麻酔（３０ｍｇ／ｋｇ
、静脈内投与）下に、右椎骨動脈に予め、ポリエチレン
カニユーレを慢性的に留置した。脳血管造影は、その都
度、ベンドパルビタール麻酔下に慢性留置カニユーレか
ら造影剤のヨーダミドグルタミン注を１０−１注入し、
注入直後から２秒間隔で２回、ＸＩ！撮影装置（ＭＥＤ
ＩＸ−５００）を用イテ行った。クモ膜下出血は、カニ
ユーレ留置２日後ベンドパルビタール麻酔下に、下肢静
脈から採血した新鮮自家血液５ｍｌをスパイナル針を用
いて大槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後３，６．１３日目に脳血管造影を行ってＸ線写
真から脳底動脈径を計測した。　動物は３頭ずつ２群に
分け、１群は対照とし、他群には参考例３８（−塩酸塩
）の化合物を投与した。該化合物はクモ膜下出血当日３
０＠ｇ／　ｋｇ経口投与、クモ膜下出血直後１　ａ＋ｇ
／　ｋｇ静脈内投与、以後、クモ膜下出血１３日後まで
３ｔ１ｍｇ／　ｋｇを連日経口投与した。

［実験結果］ クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出血後の径
変化を表９に示す。対照群ではクモ膜下出血後、３およ
び６日後にそれぞれ約４０および６０％脳底動脈径が減
少し、脳血管９縮が認められた。

一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少はわずかで
あり、その減少程度は対照群に比べて有意に低かった。

表９ ’　　：Ｐ＜０．０５　　　　（Ｓｔｕｄｅｎｔ″ｌ″
：Ｐ＜０．０１ 実験例４ 腎循環改善作用 ｔ−ｔｅｓｔ） ［実験方法］ 体重９−１４ｋｇのピーグル大（正常血圧）を用いた。

ベンドパルビタール麻酔下に腹部正中線に沿って開腹し
た。腎血流量を測定するために、左腎動脈を剥離し、電
磁血流計用プローブを装着した。また、全身血圧を測定
するために腹部大動脈内にポリエチレンチューブを逆行
性に挿入し、固定した。

それら血流計用プローブのリード線およびポリエチレン
チューブの他端は皮下を通して頚背部に露出させた。手
術後１週間以上経過したのち、無麻酔下で実験に供した
。腎血流を電磁流量計により、また全身血圧を圧トラン
スデユーサ−により計１１１１した。また心拍数はパル
スレートタコメータを血圧脈波で駆動して測定した。薬
物［参考例３８（−塩酸塩）］は経口投与したが、同一
固体に繰り返し投与する際は３日以上の間隔をおいた。

［実験結果］ この実験系で対照として乳糖（１０■ｇ／ｋｇ、例数７
）を経口投与した時、７時間の観察期間中、全身血圧、
心拍数および腎血流とも変化がなかった。薬物の３およ
び１０ｍｇ／ｋｇ投与では、用量依存的にわずかに全身
血圧を下降させたが、心拍数には影響を与えなかった。

しかし腎血流量をそれらの投与量でそれぞれ最大約２３
および４６％と著しく増加させ、その作用は観察した７
時間にわたって持続した。結果を表１Ｏに示す。

表１０ 手続補正書 （自発） ■、事件の表示 平成１年特許願第３２３７５号 ２、発明の名称 １．５−ベンゾオキサチエピン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　　大阪市中央区道修町二丁目３番６号名称　（２
９３）武田薬品工業株式会社代表者　梅　本　純　正 ４、代理人 住所　大阪市淀川区十三本町２丁目１７番８５号代理人
　弁理士　岩　１）　　弘 東京連絡先（東京特許グループ）電話２７８−２２１８
・２２１９５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第２６頁の「」（弐ｍ Ｈ＋ と弐ＩＨＩとの間）を「　　　　　」に訂正する。

（２）明細書第４９頁第１４〜１５行の「実施例１」を
「参考例２」に訂正する。

（３）明細書第５０頁第７行の「実施例１」を「参考例
２」に訂正する。

（４）明細書第７５頁第１４行の「参考例４５」を「参
考例２５」に訂正する。

以上

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素、ハロゲン
   、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
   し、Ｗ’はハロゲンまたは式Ｒ’ＳＯ＿２−Ｏ−（式中
   、Ｒ’は低級アルキル、フェニルまたはｐ−トリルを示
   す）で表わされる基を示し、Ｘは水素、置換されていて
   もよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよい
   カルボキシル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−Ｏ
   Ｒ＿５（式中、Ｒ＿５は水素、アシルまたは置換されて
   いてもよいカルバモイル基を示す）を示し、ｍは０〜２
   の整数を、ｎは１〜６の整数を示す］で表わされる化合
   物またはその塩。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ水素、ハロゲン、
   低級アルキルまたは低級アルコキシである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ水素または低級ア
   ルコキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）Ｘが水素、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
   ニル、ヒドロキシメチルまたは低級アルカノイルメチル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）Ｘが低級アルコキシカルボニルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
6. （６）Ｙが＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−ＯＲ＿５（式中、Ｒ
   ＿６は（ｉ）水素、（ｉｉ）低級アルカノイルまたは（
   ｉｉｉ）低級アルキル、アリールもしくはアラルキルで
   置換されていてもよいカルバモイルを示す）である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）Ｙがヒドロキシメチレンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
8. （８）ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
9. （９）ｎが２〜６の整数である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
10. （１０）ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
11. （１１）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２が低級アルコキシ
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がベンゾオキサチ
    エピンの７位に結合する低級アルコキシである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。