DK167064B1 - Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Description

DK 167064 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thieno-[2,3-b]furan-2-sulfonamider med den i krav 1 angivne formel I, hvilke sulfonamider er nyttige ved behandlingen af forhøjet intraoculært tryk. Opfindelsen angår også farma-5 ceutiske præparater indeholdende en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel og beregnet til behandling af forhøjet intraoculært tryk, specielt når det følges af patologisk beskadigelse, såsom i den sygdom, der er kendt som glaucom.

10

Glaucom er en øjensygdom forbundet med forhøjet intraoculært tryk, som er for højt til normal funktion, og som kan resultere i irreversibelt tab af synsfunktionen. Hvis den forbliver ubehandlet, kan glaucom eventuelt føre til 15 blindhed. Øjenhypertension, dvs. tilstanden med forhøjet intraoculært tryk uden beskadigelse af det optiske nervehoved eller karakteristiske glaucomatøse synsfeltdefekter, menes nu af mange ophthalmologister at repræsentere den tidligste fase af glaucom.

20

Mange af de lægemidler, der tidligere blev anvendt til at behandle glaucom, viste sig ikke at være helt tilfredsstillende. Der er faktisk kun opnået få fordele ved behandlingen af glaucom, siden pilocarpin og physostigmin 25 blev indført. Først for nylig har læger bemærket, at mange Ø-adrenerge blokeringsmidler er effektive til at reducere det intraoculære tryk. Skønt mange af disse midler er effektive til at reducere intraoculært tryk, har de også andre egenskaber, f.eks. membranstabiliserende akti-30 vitet, der ikke er acceptabel for kronisk øjenanvendelse.

(S)-l-tert-butylamino-3-[(4-morpholino-l,2,5-thiadiazol- 3-yl)oxy]-2-propanol, et Ø-adrenergt blokeringsmiddel, viste sig at reducere intraoculært tryk og at være fri for mange uønskede bivirkninger forbundet med pilocarpin 35 og desuden at have fordele frem for mange andre Ø-adre-nerge blokeringsmidler, f.eks. at være fri for lokalbedø-vende egenskaber, at have en langvarig aktivitet og udvi- DK 167064 B1 2 se minimal tolerance.

Skønt pilocarpin, physostigmin og de i det foregående nævnte 5-blokerende midler reducerer intraoculært tryk, 5 manifesterer ingen af disse lægemidler sin virkning ved at inhibere enzymet carboanhydrase.

Midler, der refereres til som carboanhydraseinhibitorer, blokerer eller forhindrer indstrømningen ved at inhibere 10 enzymet carboanhydrase. Skønt sådanne carboanhydraseinhi- bitorer nu anvendes til at behandle intraoculært tryk ved peroral, intravenøs eller anden indgift, har de den udtalte ulempe at inhibere carboanhydrase i hele legemet.

En sådan stor afbrydelse af et grundlæggende enzymsystem 15 retfærdiggøres kun under et akut angreb af alarmerende forhøjet intraoculært tryk, eller når ikke noget andet middel er effektivt. Trods ønskeligheden i at rette car-boanhydraseinhibitoren udelukkende mod det ønskede oph-thalmiske målvæv, findes der ikke nogen topisk effektive 20 carboanhydraseinhibitorer til klinisk anvendelse.

Topisk effektive carboanhydraseinhibitorer er imidlertid rapporteret i US patentskrifterne nr. 4 386 098; 4 416 980; og 4 426 388. Deri rapporterede forbindelser 25 er 5-(og 6-)hydroxy-2-benzothiazolsulfonamider og acyles-tere deraf.

Ansøgernes tidligere danske patentansøgning nr. 2985/84 angår benzothiophensulfonamider med en 6-leddet phenyl-30 ring kondenseret til en 5-leddet thienylring, og ansøgernes EP patent nr. 152 340 angår benzofuransulfonamider med en 6-leddet phenylring kondenseret til en 5-leddet furanring. De fra disse skrifter kendte forbindelser udviser ganske vist god carboanhydraseinhibitoraktivitet, 35 men de er ringe opløselige i vand, se Prugh et al., J.

Med. Chem. 1991, 34, 1805, 1. spalte, 2. afsnit, linie 7- 10.

DK 167064 B1 3

Dansk patentansøgning nr. 5720/85, der ligeledes tilhører ansøgerne, angår forskellige sulfonamider, der har en 6-eller 7-leddet ikke-aromatisk ring kondenseret til en 5-leddet thienylring. Disse forbindelser er også forholds-5 vis tungt opløselige i vand. Den bedste af forbindelserne, den forbindelse, der indgår i præparatet ifølge eksempel 54, udviste ved pH 5,2 en opløselighed på 11 mg/ml, mens en tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen udviste en opløselighed på mere end 51 mg/ml under samme 10 forhold.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen har den i krav 1 angivne almene formel I eller er farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori 15 A er en CH^-gruppe, og R er hydrogen eller alkyl, enten lige eller forgrenet kæde, og 1 2 R og R uafhængigt er: 20 1) hydrogen, 2) alkyl, eventuelt substitueret med en eller flere af følgende grupper: a) alkoxy, b) C^_2 alkoxy-C2_£ alkoxy, 25 c) hydroxy, d) phenyl, e) halogen, såsom chlor, brom eller fluor, eller f) pyridyl.

30 I en foretrukken udførelsesform er de hidtil ukendte forbindelser sådanne, hvori A er knyttet til 5-stillingen i thieno[2,3-b]furanringsysternet.

35 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles som følger, DK 167064 B1 4

R

idet Ar betegner gruppen 5 * 10 15 20 25 30 35 DK 167064 B1 5 + NR1!?2 II NaCNBEL· ?

ArCH -ArCH2NR1R

5 2a 3a I HNR1R2 O H-R1

II H^NR1 II

ArC-H —-» ArC-H

10 I 2

NaBH4 * 1

N-HR

15 I

(Et)gN ArCH2 R5C0C1 / 3 \ 20 \ °=Cr6r7 5 \ —

ArCH0-N-C-R \ 1111 \

RO \ Bu.NBH„CN

4 V 4 0 ~ ArCH2-N-CHR6R7 25 o * 1

BHq R X R

Et3N

eller 7

NaHCOq ^ 5

ArCH0-NCH0R

Jm I Z

30 R1 Ί' 5 ArCH^-N-R^ 8 R2 φ H 35 DK 167064 B1 6

Fremgangsmåden omfatter behandling af aldehydet 1 i nærværelse af et lille overskud af gasformig HC1 med aminen H^NR^ eller HNR^R2 ved ca. 15 til 60 “C i et lavere alka-nolopløsningsmiddel, fortrinsvis med 1-3 carbonatomer, 5 såsom methanol eller ethanol i ca. 0,5 til 4 timer. Det krystallinske bundfald af 2 eller 2a opløses ved tilsætning af THF eller isoleres og opløses i methanol og THF og behandles med et komplekst metalhydrid, såsom natrium-borhydrid i tilfælde af 2 eller natriumcyanoborhydrid i 10 tilfælde af 2a ved ca. 0 til 20 °C og forsat omrøring i ca. 0,5 til 6 timer.

Forbindelse 3 overføres i en tertiær amin enten ved acy-lering til 4 eller reduktion til 5 eller ved behandling 15 med keton 6 efterfulgt af reduktion til opnåelse af 7. Overføring af 3 til 4 kan udføres i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom ether, THF eller lignende, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, ved omtrent stuetemperatur, og den efterfølgende reduktion til 5 med 20 ΒΗ^ -StCHg^ kan udføres ved ca. stuetemperatur i et opløsningsmiddel, såsom toluen, eller THF.

Overføringen af 3 til 1_ kan udføres ved behandling af 3 med en ækvivalent mængde keton 6i ved omkring stuetempera-25 tur i et opløsningsmiddel, såsom et carbonhalogenid (f.eks. methylenchlorid) eller en alkohol, såsom methanol.

Alternativt kan en sekundær amin 3 overføres i en tertiær 30 amin 8 ved enkel alkylering. Således giver behandling af 3 i ether, THF, DMF eller carbonhalogenidopløsning med et 2 alkylhalogenid, R X, (iodid, bromid eller chlorid) i nærværelse af en organisk ((02^)^1^) eller uorganisk (NaHCOg) base 8.

De hidtil ukendte farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er beregnet til topisk oculær administrering i form 35 DK 167064 Bl 7 af opløsninger, salver, i vandopløselige polymere indsatse eller opløsninger, som gelerer ved legemstemperatur eller i nærværelse af tårevæske, til behandling af glau-com og andre stadier af forhøjet intraoculært tryk og in-5 deholder ca. 0,1 til 15 vægt-% medikament, specielt ca.

0,5 til 2 vægt-% medikament, idet resten udgøres af bærer og andre excipienser, der er velkendte i teknikken.

Medikamentet i de hidtil ukendte topiske oculære formule-10 ringer omfatter en af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen enten alene eller sammen med en oph-thalmologisk acceptabel bærer. De hidtil ukendte forbindelser kan selvsagt også anvendes i kombination med et 0-adrenergt blokeringsmiddel, såsom timololmaleat eller et 15 parasympathornimetisk middel, såsom pilocarpin. I sådanne kombinationer er de to aktive midler typisk til stede i omtrent lige store mængder.

Man kan behandle forhøjet intraoculært tryk ved admini-20 strering af en effektiv mængde af en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk præparat deraf. Af primær betydning er behandlingen ved topisk oculær administrering af ca. 0,1 til 25 mg og specielt 0,2 til 10 mg af en sådan forbindelse per dag, enten som 25 en enkelt dosis eller i form af 2 til 4 doser per dag.

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

30 35 DK 167064 B1 8 EKSEMPEL 1 5- (isobutylaminomethyl) thieno [ 2,3-b] furan-2-sulfonamid-hydrochlorid 5

Trin A: Fremstilling af 2-(carbomethoxymethylthio)-3-[2- (1,3-dioxolanyl)]furan

Til en mekanisk omrørt opløsning af 69,0 g (0,49 mol) 3-10 [2-(l,3-dioxolanyl)furan i 250 ml THF under ^ og afkølet til -78 °C blev der sat 0,49 mol n-butylithium (i hexan) dråbevis ved < -70 °C. Der blev omrørt ved -78 °C i 40 minutter til opnåelse af en hvid suspension. Der blev tilsat 16,64 g (0,52 mol) svovl ved hjælp af et Gooch-rør 15 portionsvis, efterhånden som temperaturen steg til -65 °C til opnåelse af en orangefarvet suspension, som blev omrørt ved -78 °C i 0,5 timer og derpå ved -50 °C i 0,5 time til opnåelse af en dybt purpurfarvet reaktionsblanding. Der blev dråbevis tilsat 91,8 g (0,60 mol) methyl-20 bromacetat i 50 ml THF ved -78 °C til opnåelse af en brunlig suspension, der blev omrørt ved -70 °C i 0,5 time og derpå fik lov gradvist at opvarme til 0 °C i løbet af 1,5 timer.

25 Reaktionsblandingen blev afskrækket med en blanding af 250 ml saltvand og 250 ml ether. Den vandige fase blev fraskilt, genekstraheret med 200 ml ether, og de organiske faser blev kombineret, vasket med saltvand, tørret og inddampet til tørhed i vakuum. Den resulterende olie blev 30 optaget i ether og passeret gennem en silicagelskive til opnåelse af et klart filtrat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen som en olie, R^ = 0,4 på silicagel under eluering med 20%'s ethylacetat/hexaner.

Trin B: Fremstilling af 2-(carbomethoxymethylthio)-furan- 3-carboxaldehyd 35 DK 167064 B1 9

Til en opløsning af 6,8 g (0,028 mol) af produktet fra trin A opløst i 50 ml acetone blev der sat 100 mg p-tolu-ensulfonsyre-monohydrat, og den resulterende opløsning blev holdt ved stuetemperatur i 3,0 timer. 15 ml mættet 5 NaHCOg-opløsning blev tilsat, og den resulterende suspen sion blev strippet i vakuum. Resten blev ekstraheret med 2 x 40 ml portioner ether, og de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af titel-10 forbindelsen som en klar olie: Rf = 0,5 på silicagel ved eluering med 20%'s ethylacetat/hexaner.

Trin C: Fremstilling af methylthieno[2,3-b]furan-5-car-boxylat 15

Til en opløsning af 89,0 g (0,58 mol) 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en i 1,5 liter THF ved stuetemperatur blev der sat 78,5 g (0,39 mol) produkt fra trin B i 500 ml THF dråbevis, og den resulterende opløsning blev omrørt i 24 20 timer. THF-opløsningen blev dekanteret fra den sorte, tjæreagtige rest, og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum. Resten blev optaget i ether, vasket med vand, saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af en rest, der blev tritureret med 50 ml 25 50%'s 2-propanol/hexan til opnåelse af et blegt gulligt fast stof. Filtratet blev inddampet, og resten blev renset ved flash-chromatografi på silicagel under eluering med 8%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af ren titelforbindelse, R^ = 0,4. Denne blev kombineret med det faste 30 stof isoleret til at begynde med efter triturering med hexan til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smp. 86-88 °C.

Trin D: Fremstilling af thieno[2,3-b]furan-5-carbinol 35

Til en suspension af 3,80 g (0,1 mol) lithiumaluminiumhy-drid i 500 ml ether afkølet til 0-10 °C blev der sat en DK 167064 B1 10 opløsning af 9,1 g (0,05 mol) produkt fra trin C i 150 ml ether dråbevis i løbet af 20 minutter. Denne suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og derpå afkølet og afskrækket ved dråbevis tilsætning af 30 ml mættet 5 Na+/K+-tartratopløsning. Denne suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 timer, og etherfasen blev dekanteret fra det gummiagtige faste stof. Dette faste stof blev tritureret med ether, og de kombinerede organiske faser blev vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev 10 fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form af en olie, Rf = 0,3 på silicagel under eluering med 20%'s ethylacetat/hexan.

Trin E: Fremstilling af thieno[2,3-b]furan-5-carbox-alde-15 hyd

Til en omrørt suspension af 1,43 g (6,6 mmol) pyridinium-chlorchromat i 15 ml methylenchlorid ved stuetemperatur blev der sat 0,68 g (4,4 mmol) produkt fra trin D i 15 ml 20 methylenchlorid på én gang, og den resulterende mørke suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 20 ml CH^C^ og filtreret gennem en silicagelskive. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen i form 25 af en viskos gul olie, R^ = 0,4 på silicagel ved eluering med 20%'s ethylacetat/hexan.

Trin F: Fremstilling af 5-[2-l,3-dioxolanyl)]thieno-[2,3-b]furan 30

Til en opløsning af 5,91 g (0,029 mol) produkt fra trin E og 4,96 g (0,08 mol) ethylenglycol i 75 ml benzen blev der sat 100 mg pyridinium-p-toluensulfonat, og den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling og 35 anvendelse af en Dean-Stark-fælde. Efter 5 timers forløb var alt udgangsmateriale opbrugt. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med 75 ml vand, og den organiske DK 167064 B1 11 fase blev fraskilt og tørret. Den blev filtreret gennem en skive silicagel, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen som en olie, R£ = 0,6 på silicagel under eluering med 20%'s ethylacetat/-5 hexan.

Trin G: Fremstilling af 5-[2-(l,3-dioxolanyl)]thieno-[2,3-b]furan-2-sulfonamid 10 Til en opløsning af 1,96 g (0,01 mol) produkt fra trin F i 20 ml THF afkølet til -78 °C under ^ blev der sat 0,01 mol n-butyllithium dråbevis ved < -70 °C, og den resulterende opløsning blev omrørt i 45 minutter ved -78 °C.

Gasformig svovldioxid blev indført nær overfladen af re-15 aktionsblandingen, efterhånden som temperaturen steg til ca. -60 °C. Suspensionen blev omrørt ved -65 °C i 0,5 time, mens S02_cjas kontinuerligt blev tilsat, hvorpå den fik lov gradvist at opvarme til 0 °C i løbet af 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved <35 °C ved vandsøjle-20 tryk til opnåelse af et tan-farvet fast stof. Dette faste stof blev optaget i 20 ml mættet NaHCO^-opløsning, og under afkøling til 0-10 °C blev der sat 2,0 g (0,015 mol) N-chlorsuccinimid portionsvis i løbet af 5 minutter. Den resulterende suspension blev omrørt kraftigt ved 0-10 °C 25 i 1,5 timer. Der blev ekstraheret med 3 x 50 ml portioner CHClg, og de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af mellemprodukt-sulfonylchloridet som et tan-farvet fast stof. Dette blev opløst i 15 ml 30 acetone, og under afkøling til 0-10 °C blev der på én gang tilsat 15 ml NH^OH-opløsning. Der blev omrørt ved 0-10 °C i 1,5 timer og derpå ekstraheret med 5 x 50 ml portioner ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret, og opløsningsmidlet 35 blev fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen som et tan-farvet fast stof.

DK 167064 B1 12

Trin H: Fremstilling af 5-formylthieno[2,3-b]furan-2-sul-fonamid

Til en opløsning af 1,66 g (0,006 mol) produkt fra trin G 5 i 35 ml acetone blev der sat ca. 100 mg p-toluensulfonsy-re-monohydrat, og den resulterende opløsning blev holdt ved stuetemperatur i 2 timer. Der blev behandlet med 25 ml af et mættet NaHCO^-opløsning, og det organiske opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum. Resten blev ekstrahe-10 ret med 5 x 50 ml portioner ethylacetat, og de kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af titelforbindelsen som et tan-farvet fast stof, Rf = 0,5 på silicagel under eluering med 50%'s ethylacetat/hexan, 15 smp. 165-167 °C.

Trin I; Fremstilling af 5-(isobutylaminomethyl)thieno-[2,3-b]furan-2-sulfonamid-hydrochlorid 20 Til en suspension af 0,465 g (2,0 mmol) produkt fra trin H i 5 ml ethanol ved stuetemperatur blev der sat 1,02 g (14,0 mmol) isobutylamin, og den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 1,0 time. Derpå blev der tilsat 0,30 g (8,0 mmol) natriumborhydrid ved stuetempe-25 ratur, og den opnåede suspension blev omrørt i 2 timer.

Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 75 ml vand og syrnet med 6 N HC1. Den sure blanding blev neutraliseret med vandig ammoniumhydroxid til pH 8-9 og ekstraheret med 4 x 50 ml portioner ethylacetat. De organiske ekstrakter 30 blev kombineret, vasket med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af den frie base af titelforbindelsen som en bleggul rest. Denne blev renset ved flash-chromatografi på silicagel under eluering med 5%'s methanol/chloroform til opnåelse af ren 35 fri base i form af et hvidt fast stof, = 0,3 på silicagel under eluering med 5%'s methanol/chloroform. Dette blev opløst i 10 ml ethanol, behandlet med ethanolisk DK 167064 B1 13 HC1, og den resulterende opløsning blev gradvist fortyndet med 30 ml ether under afkøling i et isbad til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smp. 237-242 °C.

5

Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 1, trin I, men ved at erstatte den deri anvendte isobutylamin med ca. ækvimolære portioner 1 2 af aminerne med formlen R R NH som vist i tabel I frem-1 2 10 stilledes R R -aminomethylthieno[2,3-b]furan-2-sulfonami-derne, der også er vist i tabel I: 15 20 25 30 35 DK 167064 B1 14 1)11½2^ 2)NaBH4

, , jTT\s0 KH

H 't\ I /-SOjKH2 r1r2N^. A II /S021'H2 5 's'^'O 2 XS'^'~0 TABEL 1 smeltepunkt eller

10 r2 r1 dekomponeringspunkt, °C

H CH3- 220-223 (HC1) H C2H5~ 225-229 (dek) (HCl) 15 H f/ ^_ch2~ 149-151 (maleate) \=N 2 H HO(CH2)4- 218-220 (HCl) H CH OCH CH - 190-192 (HCl)

20 J * Z

H CH3OCH2CH2CH2- 203-205 (HCl) H C2H50(CH2)2- 200,5-202,5 HCl) 25 H CH30(CH2)20(CH2)3- 182-184 (HCl) H n-C3H7 251-254 (HCl) -CH CH- O-CH CH - * 243-246 (HCl)

30 A A A A

CH3OCH2CH2- CH3OCH2CH2- * 95-97 (maleat ) . H FCH2CH2- 202-204 (HCl) 35 DK 167064 B1 15 * Mellemprodukt-iminiumforbindelse blev reduceret med natrlumcyanoborhydrid frem for natriumborhydrid.

Under anvendelse af procedurerne som beskrevet i det fo-5 regående fremstilles de i den efterfølgende tabel angivne forbindelser ud fra de passende udgangsmaterialer.

ίο ^"Α<ίί>^ 1 2

AR R R

5-CH2- CH3- CH3- H- 15 4-CH2- CH3- CH3- H- 5-CH_- C0Hc- CcHcCH0- H- 2 2 5 6 5 2 5-CH2- H- C2H5" 4-CH3- 4-ch2- ch3- ch3och2ch2- H-

4-CH2- i-C4H9 H H

20 4-CH2“ -CH2CH2"CH2"CH2CH2" H

4-ch2- -ch2ch2-n-ch2ch2- H

ch3 4- CH2- (CH3)2NCH2CH2- h h 25 EKSEMPEL 2 5- (isobutylaminomethyl)thieno-[2,3-b]furan-2-sulfonamid- hydrochlorid 1 mg 15 mg 30

Monobasisk natriumphosphat·2H20 9,38 mg 6,10 mg

Dibasisk natriumphoshat*12H20 28,48 mg 16,80 mg

Benzalkoniumchlorid 0,10 mg 0,10 mg

Vand til injektion q.s. ad. 1,0 ml 1,0 ml DK 167064 B1 16

Den hidtil ukendte forbindelse, phosphatpuffersaltene og benzalkoniumchlorid sættes til og opløses i vand. pH for præparatet indstilles til 5,4-7,4, og der fortyndes til det ønskede volumen. Præparatet gøres sterilt ved ionise-5 rende bestråling.

EKSEMPEL 3 5-(isobutylaminomethyl)thieno-10 [2,3-b]furan-2-sulfonamid- hydrochlorid 5,0 mg vaseline q.s. ad. 1 gram 15 Forbindelsen og vaselinen kombineres aseptisk.

EKSEMPEL 4 5-(isobutylaminomethyl)thieno-20 [2,3-b]furan-2-sulfonamid- hydrochlorid 1 mg

Hydroxypropylcellulose q.s. 12 mg 25 Ophthalmiske indsatse fremstilles ud fra kompressionsfor mede film, der fremstilles på en Carver Press ved at underkaste den pulverformige blanding af ovennævnte ingredienser for en kompressionskraft på 12.000 Ibs. (abs.) ved 300 °F i 1-4 minutter. Filmen afkøles under tryk ved 30 at lade koldt vand cirkulere i pladen. Ophthalmiske ind satse udskæres derpå individuelt fra filmen med et stangformet stempel. Hver indsats anbringes i et medicinglas, som derpå anbringes i et fugtkammer (88% R.H. ved 30 °C) i 2-4 dage. Efter fjernelse fra fugtkammeret tilproppes 35 medicinflaskerne og der påsættes kappe. Medicinflaskerne indeholdende hydratindsatsen autoklaveres derpå ved 250 °F i 1/2 time.

DK 167064 B1 17

Biologiske data og andre data for thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamider

Den efterfølgende tabel I giver forskellige data for en 5 række af forbindelserne ifølge opfindelsen. En nærmere forklaring af de enkelte prøver fremgår af J. Med. Chem.

1992, 35, 3027-3033, hvortil der henvises.

10 15 20 25 30 35 DK 167064 B1 18

-C

t o —' di di ~ di --- di di ~ < O di CM di IN CM di CM di CM di O £3 »-»O «-«O w O «-< O »H O .-< H **» * * » » « «. * » » 0 u o o o o o o o o o o o > « ~ w — — -- w

··"* A

> *H dide dedi didi di di di di di 1 jz cn rr no* on .π n r*. n

X C O* CO 0*10 CO »o CO O O* M· (O

_faj «Η_______ «Μ s O* N O *f v0 X t •η o n o* r- cm « h n r-t _________

«Μ O

Σ o o o o o r-t X o O I O* iH CO Ό fH in tn O »h t-c M________ v mm mm om om mo m r- « in co mo 7 Φ r-j tn oo o*m as . * * * . . * . . . .

Cu o* r- ov co o» r-» py r- o* r- co m I Ό

Xi P> k· C G di di di di di di id « *h r- tp co η n r*- -Ηβ'Ρη» r- <o r- r- cm

3 py G

U Ή *H

, o g A_________ ____________ ^ o ™ t u w c

Up» « c n m m v I *r<ow<Moooyo I β) ·η O O «η f· py A Ό *H T-<

y^\ kl V

(X ΓΛ 0 0 V / g jc \ / a / i i io »h qj ro / \ οι ό β m n / \ UJ 0) '“'s tf (0 * . rp jQ «o /» /-s ·α a σ> r-t r» cm m r- r- o 'Λ. Ή P> E in CM CM *H N N n

Vy _A o< H ^ A Λ A A A

'j O -< _________ ________ _______ I η ο* ό· n cm

I U CM CM m M* O* CO

«Ο ® CM CM CM CM *H O* m A/ \ i \ i i i w g f-ι m τΗ co o vo •j OO e«N*Nmno*py

W {/) CM CM CM CM pH

n " — — ——- —

t- X

•fl·

O

M-

r-t «-Ι «Η X

-Μ Ή O V U V

υ υ x s x ο XX ....

»-< · (M CM CM M

ft) CM CM 01 03 01 01 £ c/l co η η μ· m

J- n no O O O

O O O CM CM CM (M

g cm cm 2 2 2 2 XX m* to τ o

O ΓΜ ΤΗ «Η ι-t CM

r-t *“t X X X X

XX o »-c ο n

CO O* r-t t-t »H »H

° o o o u o

CM

η n

X XX

~ ~ u u r- o* O o

XX CM fM

η μ· x x m o o u o

n X I I CM CM

X CM C -Η X x

U U — ~ tj U

x X X X X — __x__z__2__Z__Z__2 DK 167064 B1 19 „ j ~ ~ » -» WIN« « m « « «Ν « rtOrt i-i O ή in wo ·-< o o O o O o o o o o ae « ae ae « « ae aeae ae om o m m m m t- cn ® σ,ΜΡ- a> m r~ p* min <o mm v r> co o\ o o o o n o CO «Η <N "T ® ^ H Η H ·"* O in io in o in o n mm con o σ*ω ho on o v com oo o ® Ό p\ r*» p\ r* cn r- co m σ> r- ^ * tf tf tf * g in CO ro H c* o r- r- N m Ό rrn. (Μ O ® <t) Η «β* «Π f** ™ rn o o o n n Λ ή jj ffl *c «fi iJ co r* »O ^ «

β o σ> r* r- o ^ JJ

P ^ H *0* η Η NH fO

U λ λ λ Λ ο__ —------------ w <ν ο m <? *-> 2! ο Ν ο ω χο ® ο H (Ν (Μ Ν r-i f^· Η Ν # I 1 1 * 1 * J Q CO cn Ν O' Ν ω Ο Η Ο ® Γ*· ^ 2 jO rxi Ν__Ν Η *"* _ντ- _ ----- Ε- τΓ Ο Η ή Η ^ τί υ ο υ ο ,* £ Κ X χ s ° χ , * · « Ν · * (Μ (\j Ν ΓΜ C/] Ν Ν 0) 0) (fl OT Ο W Μ •α· ν >» m *·< m m o o O O O O o (m m m m m m m

s 2 2 ΐ Z Z Z

»ø m © O to eo ® η π ^ m m j-ι ^ S s s * = = J- Η Η H <*> O' <*> *

r-i «Η Η Η Η H OX

u u o υ u u <> o

D N

— o N /X

i 5· s to) in S U N ~

a υ o = — — Y

(NJ ΓΝ} N U ® ® I

u s X — x * * 0 o u o “ u r< m m m m O O PTJ “v

1 X X - mmrt N

uou m ·— ·— * m m mi m m >τ* υ X X X o X X C S1 u υ U " O U Z g a x x s — ϊ g la I g Iz z |z DK 167064 B1 20 a - opløselighed målt i vand ved 25 °C.

b - opløselighed målt i pH 7,4 puffer ved 25 °C.

5 c - fordelingskoefficienten bestemt ved ækvilibrering af hver prøveforbindelse mellem 1-octanol og pH 7,4 puffer med en ionstyrke på 0,1.

d - bindingen af hver prøveforbindelse til bovin iris og 10 corpus ciliare (strålelegeme)

e - pKa blev bestemt i 30% ’ s ethanol/^O

f - in vitro inhibering af human carboanhydrase II 15 g - prøveforbindelsens evne til at inhibere albinokanin-iris og -strålelegeme-carboanhydrase efter topisk indføring blev bestemt ex vivo 20 h - i denne prøve udviste de kendte anhydraseinhibitorer acetazolamid og methazolamid inhiberingsniveauer på 26% og 12%, henholdsvis, doseret som 0,1%'s suspensioner i 0,5%1s vandig (hydroxyethyl)cellulose.

25 30 35

Claims (5)

1. Thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, kendetegnet 5 ved, at det har den almene formel: 10 hvori A er en CH2~gruppe, og R er hydrogen eller C1_^ alkyl, med enten lige eller forgrenet kæde, og 1 2 15. og R uafhængigt er 1. hydrogen,

2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk accep- 1 2 30 tabelt salt deraf, kendetegnet ved, at R R N-A-er tilknyttet i 5-stillingen i thieno[2,3-b]furanringsy-stemet.

2. C1_g alkyl, eventuelt substitueret med en eller flere af følgende grupper a) C1_2 alkoxy, 20 b) C1_3 alkoxy-C2_4 alkoxy, c) hydroxy, d) phenyl, e) halogen, f) pyridyl, 25 eller et farmaceutisk eller ophthalmologisk acceptabelt salt deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, 2 1 35 at R er hydrogen, og R er alkyl. DK 167064 B1

4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 5-isobutylaminomethylthieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5 5-methylaminomethylthieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-(2-methoxyethylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-ethylaminomethylthieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-(4-hydroxybutylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfon-10 amid, 5-(2-pyridylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-(3-methoxypropylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sul-fonamid, 5-(2-ethoxyethylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfon-15 amid, 5-(methoxyethoxyethylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-(propylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid, 5-[(bis-2-methoxyethyl)aminomethyl]thieno[2,3-b]furan-2-20 sulfonamid, eller 5-(2-fluoroethylaminomethyl)thieno[2,3-b]furan-2-sulfonamid eller et ophthalmologisk acceptabelt salt af en af disse forbindelser. 25

5. Ophthalmologisk præparat til behandling af oculær hypertension og glaucom, kendetegnet ved, at det omfatter en ophthalmologisk acceptabel bærer og en oculær antihypertensiv effektiv mængde af en forbindelse ifølge 30 krav 1. 35