JPH0631248B2 - 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類 - Google Patents
抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類Info
- Publication number
- JPH0631248B2 JPH0631248B2 JP63228890A JP22889088A JPH0631248B2 JP H0631248 B2 JPH0631248 B2 JP H0631248B2 JP 63228890 A JP63228890 A JP 63228890A JP 22889088 A JP22889088 A JP 22889088A JP H0631248 B2 JPH0631248 B2 JP H0631248B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- furan
- thieno
- sulfonamide
- compound according
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、眼内圧上昇の治療のために有用な新規芳香族
スルホンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下
記構造式を有する化合物： （上記式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は後記と同義であ
る）並びにその薬学上および眼科上許容される塩に関す
る。
スルホンアミド類に関する。更に詳しくは、本発明は下
記構造式を有する化合物： （上記式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は後記と同義であ
る）並びにその薬学上および眼科上許容される塩に関す
る。
緑内障は、正常機能のためには高すぎる眼内圧上昇を伴
った眼障害であって、視覚機能の不可逆的低下を招くこ
とがある。未治療の場合、緑内障により最終的に盲目と
なることもある。高眼圧、即ち視神経頭部のダメージ又
は特徴的緑内障性の視野狭窄を伴わない眼内圧上昇の症
状は、現在多くの眼科医によって緑内障の初期相を示す
ものと考えられている。
った眼障害であって、視覚機能の不可逆的低下を招くこ
とがある。未治療の場合、緑内障により最終的に盲目と
なることもある。高眼圧、即ち視神経頭部のダメージ又
は特徴的緑内障性の視野狭窄を伴わない眼内圧上昇の症
状は、現在多くの眼科医によって緑内障の初期相を示す
ものと考えられている。
緑内障を治療するために以前使用されてきた薬剤の多く
は完全に満足しえるものでないことが明らかにされた。
実際にも、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入さ
れたことから、緑内障の治療に関してほとんど進歩がな
かった。しかしながら最近になり、多くのβ−アドレナ
リン作働遮断剤は眼内圧降下に有効であることを臨床医
が発見した。ところが、これらの薬剤の多くは眼内圧降
下に有効であるものの、それらは長期的眼使用のために
は許容しえない他の特性、例えば膜安定化活性をも有し
ているのである。β−アドレナリン作働遮断剤である
（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−
２−プロパノールは、眼圧内を降下し、ピロカルピンに
伴う多くの望ましくない副作用を解消し、しかも他の多
くのβ−アドレナリン作働遮断剤以上の利点を有してお
り、例えば局所麻酔作用を解消し、長時間活性を有し、
かつ最小耐性を示すことが判明した。
は完全に満足しえるものでないことが明らかにされた。
実際にも、ピロカルピン及びフィゾスチグミンが導入さ
れたことから、緑内障の治療に関してほとんど進歩がな
かった。しかしながら最近になり、多くのβ−アドレナ
リン作働遮断剤は眼内圧降下に有効であることを臨床医
が発見した。ところが、これらの薬剤の多くは眼内圧降
下に有効であるものの、それらは長期的眼使用のために
は許容しえない他の特性、例えば膜安定化活性をも有し
ているのである。β−アドレナリン作働遮断剤である
（Ｓ）−１−tert−ブチルアミノ−３−〔（モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−
２−プロパノールは、眼圧内を降下し、ピロカルピンに
伴う多くの望ましくない副作用を解消し、しかも他の多
くのβ−アドレナリン作働遮断剤以上の利点を有してお
り、例えば局所麻酔作用を解消し、長時間活性を有し、
かつ最小耐性を示すことが判明した。
ピロカルピン、フィゾスチグミン及び前記のβ−遮断剤
は眼内圧を降下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも、炭酸デヒドラターゼ酵素を阻害しそれに基づ
き炭酸デヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨
げることによってその作用を発現しているのではない。
は眼内圧を降下させるが、しかしながらこれらの薬剤は
いずれも、炭酸デヒドラターゼ酵素を阻害しそれに基づ
き炭酸デヒドラターゼ経路による体液形成への関与を妨
げることによってその作用を発現しているのではない。
炭酸デヒドラターゼ阻害剤と称される薬剤は、炭酸デヒ
ドラターゼ酵素を阻害することによってこの流入経路を
遮断又は阻止している。このような炭酸デヒドラターゼ
阻害剤は経口、静注又は他の全身的経路により眼内圧を
治療するために現在使用されているが、それらはそのこ
とによって全身の炭酸デヒドラターゼを阻害してしまう
という明白な欠点を有している。基本的酵素系のこのよ
うな全体的崩壊は、驚くべき眼内圧上昇の急性的侵襲時
又は他の薬剤が無効である場合にのみ正当化される。所
望の眼標的組織にのみ炭酸デヒドラターゼ阻害剤を向か
わせたいという希望があるにもかかわらず、局所的に有
効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は臨床的に市販されてい
ない。
ドラターゼ酵素を阻害することによってこの流入経路を
遮断又は阻止している。このような炭酸デヒドラターゼ
阻害剤は経口、静注又は他の全身的経路により眼内圧を
治療するために現在使用されているが、それらはそのこ
とによって全身の炭酸デヒドラターゼを阻害してしまう
という明白な欠点を有している。基本的酵素系のこのよ
うな全体的崩壊は、驚くべき眼内圧上昇の急性的侵襲時
又は他の薬剤が無効である場合にのみ正当化される。所
望の眼標的組織にのみ炭酸デヒドラターゼ阻害剤を向か
わせたいという希望があるにもかかわらず、局所的に有
効な炭酸デヒドラターゼ阻害剤は臨床的に市販されてい
ない。
しかしながら、局所的に有効な炭酸デヒドラターゼ阻害
剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，
８９０号及び第4,426,388号明細書で報告されている。
そこで報告されている化合物は、５（及び６）−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びその
アシルエステル類である。
剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，
８９０号及び第4,426,388号明細書で報告されている。
そこで報告されている化合物は、５（及び６）−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド類及びその
アシルエステル類である。
本発明の新規化合物は、下記の構造式の化合物： またはその薬学上許容される塩 ［上記式中、 Ａは直鎖または分枝鎖状でかつ非置換またはＣ１−３ア
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ、 ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロゲン、 ｅ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはイミ
ダゾリル、 ３）それらが結合している窒素原子と結合して５−７員
ヘテロ環を形成している。］。
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ、 ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロゲン、 ｅ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはイミ
ダゾリル、 ３）それらが結合している窒素原子と結合して５−７員
ヘテロ環を形成している。］。
Ａが-(CH2)-1-3、特に-CH2-である場合が更に好まし
い。
い。
本発明の新規化合物の新規製造方法は以下で示されてい
るが、そこにおいてＡｒは を表わし、Ａ′は非置換又はＣ１−３アルコキシもしく
はヒドロキシで置換されたＣ０−７アルキレンを表わ
す： このプロセスでは、メタノール又はエタノールのような
Ｃ１−３低級アルカノール溶媒中わずかに過剰のＨＣ
存在下約１５〜６０℃で約0.5〜４時間にわたりアミンH
2NR1又はHNR1R2でアルデヒド１を処理する。結晶性沈殿
物２又は２ａはＴＨＦ添加によって再溶解されるか又は
単離後メタノール及びＴＨＦに溶解され、約０〜２０℃
で約0.5〜６時間撹拌しながら２の場合には水素化ホウ
素ナトリウム又は２ａの場合には水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような水素化金属錯体で処理される。
るが、そこにおいてＡｒは を表わし、Ａ′は非置換又はＣ１−３アルコキシもしく
はヒドロキシで置換されたＣ０−７アルキレンを表わ
す： このプロセスでは、メタノール又はエタノールのような
Ｃ１−３低級アルカノール溶媒中わずかに過剰のＨＣ
存在下約１５〜６０℃で約0.5〜４時間にわたりアミンH
2NR1又はHNR1R2でアルデヒド１を処理する。結晶性沈殿
物２又は２ａはＴＨＦ添加によって再溶解されるか又は
単離後メタノール及びＴＨＦに溶解され、約０〜２０℃
で約0.5〜６時間撹拌しながら２の場合には水素化ホウ
素ナトリウム又は２ａの場合には水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような水素化金属錯体で処理される。
化合物３は、４へのアシル化と５への還元により、又は
ケトン６での処理しかる後７を得るための還元によっ
て、三級アミンに変換される。３から４への変換はトリ
エチルアミンのような塩基の存在下エーテル、ＴＨＦ等
のような中性溶媒中ほぼ室温で行なわれ、しかる後BH3・
S(CH3)2による５への還元がトルエン、ＣＨ２Ｃ２又
はＴＨＦのような溶媒中ほぼ室温で行なわれる。
ケトン６での処理しかる後７を得るための還元によっ
て、三級アミンに変換される。３から４への変換はトリ
エチルアミンのような塩基の存在下エーテル、ＴＨＦ等
のような中性溶媒中ほぼ室温で行なわれ、しかる後BH3・
S(CH3)2による５への還元がトルエン、ＣＨ２Ｃ２又
はＴＨＦのような溶媒中ほぼ室温で行なわれる。
３から７への変換は、ハロゲン化炭素（塩化メチレン）
又はメタノール等のアルコールのような溶媒中ほぼ室温
において同当量のケトン６による３の処理によって行な
われる。
又はメタノール等のアルコールのような溶媒中ほぼ室温
において同当量のケトン６による３の処理によって行な
われる。
一方、二級アミン３は、単純にアルキル化によって三級
アミン８に変換することができる。即ちエーテル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ又はハロゲン化炭素溶液中有機((C2H5)3N)又
は無機(NaHCO3)塩基存在下アルキルハライドR2X（ヨウ
化物、臭化物又は塩化物）による３の処理８を得る。
アミン８に変換することができる。即ちエーテル、ＴＨ
Ｆ、ＤＭＦ又はハロゲン化炭素溶液中有機((C2H5)3N)又
は無機(NaHCO3)塩基存在下アルキルハライドR2X（ヨウ
化物、臭化物又は塩化物）による３の処理８を得る。
Ａが分枝鎖状アルキレンである新規化合物は、Ａ′が分
枝鎖状アルキレンである前記反応経路で示されたアルデ
ヒドから下記で示された芳香族アルデヒドから製造する
ことができる： このプルセスにおいて、９はエーテル又はＴＨＦ中７８
〜−３０℃において有機リチウム試薬R3Liで処理され、
これはH2Oで反応停止され、生成物が抽出される。この
アルコールＣＨ２Ｃ２中室温で（２〜３時間）クロロ
クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）によりケトン１０に酸
化される。ケトン１０はアルコール(CH3OH)中室温で１
〜５時間アミンR1R2NH/Bu4NBH3CNにより還元的にアミノ
化され、１１を生成する。この方法で下記化合物が製造
される： 本発明の新規医薬処方剤は、緑内障及び他の段階の眼内
圧上昇の治療のために液剤、軟膏、固体水溶性ポリマー
挿入剤又は体温もしくは涙液存在下でゲル化する液剤の
形で局所的眼投与用に適合化せしめられ、約0.1〜１５
重量％の医薬、特に約0.5〜２重量％の医薬と当業界で
周知の担体及び他の賦形剤からなる残部とを含有してい
る。
枝鎖状アルキレンである前記反応経路で示されたアルデ
ヒドから下記で示された芳香族アルデヒドから製造する
ことができる： このプルセスにおいて、９はエーテル又はＴＨＦ中７８
〜−３０℃において有機リチウム試薬R3Liで処理され、
これはH2Oで反応停止され、生成物が抽出される。この
アルコールＣＨ２Ｃ２中室温で（２〜３時間）クロロ
クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）によりケトン１０に酸
化される。ケトン１０はアルコール(CH3OH)中室温で１
〜５時間アミンR1R2NH/Bu4NBH3CNにより還元的にアミノ
化され、１１を生成する。この方法で下記化合物が製造
される： 本発明の新規医薬処方剤は、緑内障及び他の段階の眼内
圧上昇の治療のために液剤、軟膏、固体水溶性ポリマー
挿入剤又は体温もしくは涙液存在下でゲル化する液剤の
形で局所的眼投与用に適合化せしめられ、約0.1〜１５
重量％の医薬、特に約0.5〜２重量％の医薬と当業界で
周知の担体及び他の賦形剤からなる残部とを含有してい
る。
新規局所的眼用処方剤中の医薬は、本発明の新規化合物
１種単独から又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレ
ナリン作働遮断剤もしくはピロカルピン等の副交換神経
作働剤との組合せからなる。
１種単独から又はマレイン酸チモロール等のβ−アドレ
ナリン作働遮断剤もしくはピロカルピン等の副交換神経
作働剤との組合せからなる。
本発明の新規治療方法は、本発明の新規化合物又はその
医薬処方剤の有効量投与による眼内圧上昇の治療法であ
る。主に重要なものは、かかる化合物約0.1〜２５mg、
特に0.2〜１０mg／日を１日１回又は１日２〜４回に分
けて局所的眼投与する治療法である。
医薬処方剤の有効量投与による眼内圧上昇の治療法であ
る。主に重要なものは、かかる化合物約0.1〜２５mg、
特に0.2〜１０mg／日を１日１回又は１日２〜４回に分
けて局所的眼投与する治療法である。
実施例１ ５−（イソブチルアミノメチル）チエノ〔２，３−ｂ〕
フラン−２−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：２−（カルボメトキシメチルチオ）−３−〔２
−（１，３−ジオキソラニル）〕フランの製造 Ｎ２下−７８℃に冷却されたＴＨＦ２５０ｍ中３−
〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕フラン69.0ｇ（0.
49モル）の機械的撹拌溶液に−７０℃以下でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中）0.49molを滴下した。これを−
７８℃で４０分間撹拌し、白色懸濁液を得た。イオウ
（16.64ｇ、0.52mol）を温度が−６５℃まで上昇しつつ
もグーチ(Gooch)チュービングにより少しずつ加えて橙
色懸濁液を得、これを−７８℃で0.5時間しかる後−５
０℃で0.5時間撹拌し、深紫色反応混合物を得た。ＴＨ
Ｆ５０ｍ中ブロモ酢酸メチル91.8ｇ（0.60モル）を−
７８℃で滴下して茶色がかった懸濁液を得、これを−７
０℃で0.5時間撹拌し、次いで1.5時間かけて０℃まで徐
々に加温した。
フラン−２−スルホンアミド塩酸塩 工程Ａ：２−（カルボメトキシメチルチオ）−３−〔２
−（１，３−ジオキソラニル）〕フランの製造 Ｎ２下−７８℃に冷却されたＴＨＦ２５０ｍ中３−
〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕フラン69.0ｇ（0.
49モル）の機械的撹拌溶液に−７０℃以下でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中）0.49molを滴下した。これを−
７８℃で４０分間撹拌し、白色懸濁液を得た。イオウ
（16.64ｇ、0.52mol）を温度が−６５℃まで上昇しつつ
もグーチ(Gooch)チュービングにより少しずつ加えて橙
色懸濁液を得、これを−７８℃で0.5時間しかる後−５
０℃で0.5時間撹拌し、深紫色反応混合物を得た。ＴＨ
Ｆ５０ｍ中ブロモ酢酸メチル91.8ｇ（0.60モル）を−
７８℃で滴下して茶色がかった懸濁液を得、これを−７
０℃で0.5時間撹拌し、次いで1.5時間かけて０℃まで徐
々に加温した。
反応混合物を塩水２５０ｍ／エーテル２５０ｍの混
合物で反応停止させた。水相を分離し、エーテル２００
ｍで再抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状物をエーテル
に溶解し、シリカゲルパッドに通し、澄明な濾液を得
た。溶媒を減圧除去し、油状物として標題化合物を得
た：２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離し
た場合Rf0.4。
合物で反応停止させた。水相を分離し、エーテル２００
ｍで再抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧下で蒸発乾固した。得られた油状物をエーテル
に溶解し、シリカゲルパッドに通し、澄明な濾液を得
た。溶媒を減圧除去し、油状物として標題化合物を得
た：２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離し
た場合Rf0.4。
工程Ｂ：２−（カルボメトキシメチルチオ）フラン−３
−カルボキサルデヒドの製造 アセトン５０ｍの工程Ａからの生成物6.8ｇ（0.028モ
ル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物１００
mgを加え、得られた溶液を室温で3.0時間維持した。飽
和NaHCO3溶液（１５ｍ）を加え、得られた懸濁液を減
圧除去した。残渣をエーテル４０ｍで２回抽出し、合
わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減
圧除去し、澄明油状物として標題化合物を得た：２０％
酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.
5。
−カルボキサルデヒドの製造 アセトン５０ｍの工程Ａからの生成物6.8ｇ（0.028モ
ル）の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物１００
mgを加え、得られた溶液を室温で3.0時間維持した。飽
和NaHCO3溶液（１５ｍ）を加え、得られた懸濁液を減
圧除去した。残渣をエーテル４０ｍで２回抽出し、合
わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減
圧除去し、澄明油状物として標題化合物を得た：２０％
酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.
5。
工程Ｃ：チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−５−カルボン酸
メチルの製造 ＴＨＦ1.5中１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセ−７−エン89.0ｇ（0.58モル）の溶液に室温で
ＴＨＦ５００ｍ中の工程Ｂからの生成物78.5ｇ（0.39
モル）を加え、得られた溶液を２４時間撹拌した。ＴＨ
Ｆ溶液を黒色タール状残渣からダカンテーションし、溶
媒を減圧蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、水、塩
水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して残渣を得、
これを５０％２−プロパノール／ヘキサン５０ｍで摩
砕し、淡黄色がかった固体物を得た。濾液を蒸発し、残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより８
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることによって精製
し、純粋な標題化合物を得た；Rf0.4。これをヘキサン
で摩砕後最初に単離された固体物と合わせ、白色固体物
として標題化合物を得た；m.p.８６−８８℃。
メチルの製造 ＴＨＦ1.5中１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセ−７−エン89.0ｇ（0.58モル）の溶液に室温で
ＴＨＦ５００ｍ中の工程Ｂからの生成物78.5ｇ（0.39
モル）を加え、得られた溶液を２４時間撹拌した。ＴＨ
Ｆ溶液を黒色タール状残渣からダカンテーションし、溶
媒を減圧蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、水、塩
水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して残渣を得、
これを５０％２−プロパノール／ヘキサン５０ｍで摩
砕し、淡黄色がかった固体物を得た。濾液を蒸発し、残
渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより８
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることによって精製
し、純粋な標題化合物を得た；Rf0.4。これをヘキサン
で摩砕後最初に単離された固体物と合わせ、白色固体物
として標題化合物を得た；m.p.８６−８８℃。
工程Ｄ：チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−５−カルビノー
ルの製造 ０〜１０℃に冷却されたエーテル５００ｍ中水素化ア
ルミニウムリチウム3.80ｇ（0.1モル）の懸濁液にエー
テル１５０ｍ工程Ｃからの生成物9.1ｇ（0.05モル）
の溶液を２０分間かけて滴した。この懸濁液を室温で４
時間撹拌し、しかる後冷却し、飽和Na+/K+酒石酸溶液３
０ｍの滴下により反応停止させた。この懸濁液を室温
で0.5時間撹拌し、エーテル相をゴム状固体物からデカ
ンテーションした。この固体をエーテルで摩砕し、合わ
せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去
し、油状物として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル
／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.3。
ルの製造 ０〜１０℃に冷却されたエーテル５００ｍ中水素化ア
ルミニウムリチウム3.80ｇ（0.1モル）の懸濁液にエー
テル１５０ｍ工程Ｃからの生成物9.1ｇ（0.05モル）
の溶液を２０分間かけて滴した。この懸濁液を室温で４
時間撹拌し、しかる後冷却し、飽和Na+/K+酒石酸溶液３
０ｍの滴下により反応停止させた。この懸濁液を室温
で0.5時間撹拌し、エーテル相をゴム状固体物からデカ
ンテーションした。この固体をエーテルで摩砕し、合わ
せた有機相を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去
し、油状物として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル
／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.3。
工程Ｅ：チエノ〔２，３−ｂ〕フラン−５−カルボキサ
ルデヒドの製造 塩化メチレン１５ｍ中クロロクロム酸ピリジニウム1.
43ｇ（6.6モル）の撹拌懸濁液に室温で塩化メチレン１
５ｍ中工程Ｄからの生成物0.68ｇ（4.4ミリモル）を
一度に加え、得られた褐色懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物をＣＨ２Ｃ２２０で希釈し、シリカ
ゲルパッドで濾過した。溶媒を減圧除去し、黄色粘稠油
状物として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル／ヘキ
サンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.4。
ルデヒドの製造 塩化メチレン１５ｍ中クロロクロム酸ピリジニウム1.
43ｇ（6.6モル）の撹拌懸濁液に室温で塩化メチレン１
５ｍ中工程Ｄからの生成物0.68ｇ（4.4ミリモル）を
一度に加え、得られた褐色懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物をＣＨ２Ｃ２２０で希釈し、シリカ
ゲルパッドで濾過した。溶媒を減圧除去し、黄色粘稠油
状物として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル／ヘキ
サンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.4。
工程Ｆ：５−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕チエ
ノ〔２，３−ｂ〕フランの製造 ベンゼン７５ｍ中の工程Ｅからの生成物5.91ｇ（0.02
9モル）及びエチレングリコール4.96ｇ（0.08モル）の
溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１００mgを
加え、得られた溶液をディーン・スターク(Dean-Stark)
トラップを用いて加熱還流した。５時間後すべての出発
物質が消費された。冷却された反応混合物を水７５ｍ
で希釈し、有機相を分離し、乾燥させた。これをシリカ
ゲルパッドに通して濾過し、溶媒を減圧除去し、油状物
として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル／ヘキサン
でシリカゲル上溶離した場合Rf0.6。
ノ〔２，３−ｂ〕フランの製造 ベンゼン７５ｍ中の工程Ｅからの生成物5.91ｇ（0.02
9モル）及びエチレングリコール4.96ｇ（0.08モル）の
溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１００mgを
加え、得られた溶液をディーン・スターク(Dean-Stark)
トラップを用いて加熱還流した。５時間後すべての出発
物質が消費された。冷却された反応混合物を水７５ｍ
で希釈し、有機相を分離し、乾燥させた。これをシリカ
ゲルパッドに通して濾過し、溶媒を減圧除去し、油状物
として標題化合物を得た：２０％酢酸エチル／ヘキサン
でシリカゲル上溶離した場合Rf0.6。
工程Ｇ：５−〔２−（１，３−ジオキソラニル）〕チエ
ノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミドの製造 Ｎ２下−７８℃に冷却されたＴＨＦ２０ｍ中の工程Ｆ
からの生成物1.96ｇ（0.01モル）の溶液に、−７０℃以
下でｎ−ブチルリチウム0.01molを滴下し、得られた溶
液を−７８℃で４５分間撹拌した。二酸化イオウガスを
反応混合物の表面近くで導入したところ、温度が約−６
０℃に上昇した。SO2ガスを連続的に導入しながら懸濁
液を−６５℃で0.5時間撹拌し、しかる後1.0時間にわた
り０℃まで徐々に加温した。溶媒を水吸引圧下３５℃以
下で除去し、黄褐色固体物を得た。この固体物を飽和Na
HCO3溶液２０ｍに溶解し、０〜１０℃に冷却しながら
Ｎ−クロロスクシンイミド2.0ｇ（0.015モル）を５分間
かけて少しずつ加えた。得られた懸濁液を０〜１０℃で
1.5時間激しく撹拌した。これをＣＨＣ３で５０ｍ
で３回抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾
燥した。溶媒を減圧除去し、黄褐色固体物としてスルホ
ニルクロリド中間体を得た。これをアセトン１５ｍに
溶解し、０〜１０℃に冷却しながらNH4OH溶液１５ｍ
を一度に加えた。これを０〜１０℃で1.5時間撹拌し、
しかる後酢酸エチル５０ｍで５回抽出した。合わせた
有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去
し、黄褐色固体物として標題化合物を得た。
ノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミドの製造 Ｎ２下−７８℃に冷却されたＴＨＦ２０ｍ中の工程Ｆ
からの生成物1.96ｇ（0.01モル）の溶液に、−７０℃以
下でｎ−ブチルリチウム0.01molを滴下し、得られた溶
液を−７８℃で４５分間撹拌した。二酸化イオウガスを
反応混合物の表面近くで導入したところ、温度が約−６
０℃に上昇した。SO2ガスを連続的に導入しながら懸濁
液を−６５℃で0.5時間撹拌し、しかる後1.0時間にわた
り０℃まで徐々に加温した。溶媒を水吸引圧下３５℃以
下で除去し、黄褐色固体物を得た。この固体物を飽和Na
HCO3溶液２０ｍに溶解し、０〜１０℃に冷却しながら
Ｎ−クロロスクシンイミド2.0ｇ（0.015モル）を５分間
かけて少しずつ加えた。得られた懸濁液を０〜１０℃で
1.5時間激しく撹拌した。これをＣＨＣ３で５０ｍ
で３回抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾
燥した。溶媒を減圧除去し、黄褐色固体物としてスルホ
ニルクロリド中間体を得た。これをアセトン１５ｍに
溶解し、０〜１０℃に冷却しながらNH4OH溶液１５ｍ
を一度に加えた。これを０〜１０℃で1.5時間撹拌し、
しかる後酢酸エチル５０ｍで５回抽出した。合わせた
有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去
し、黄褐色固体物として標題化合物を得た。
工程Ｈ：５−ホルミルチエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２
−スルホンアミドの製造 アセトン３５ｍの工程Ｇからの生成物1.66ｇ（0.006
モル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物１００
mgを加え、得られた溶液を室温で２時間維持した。これ
を飽和NaHCO3溶液２５ｍで処理し、有機溶媒を減圧除
去した。残渣を酢酸エチル５０ｍで５回抽出し、合わ
せた有機層を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去
し、黄色褐色固体物として標題化合物を得た：５０％酢
酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.
5；m.p.１６５−１６７℃。
−スルホンアミドの製造 アセトン３５ｍの工程Ｇからの生成物1.66ｇ（0.006
モル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物１００
mgを加え、得られた溶液を室温で２時間維持した。これ
を飽和NaHCO3溶液２５ｍで処理し、有機溶媒を減圧除
去した。残渣を酢酸エチル５０ｍで５回抽出し、合わ
せた有機層を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去
し、黄色褐色固体物として標題化合物を得た：５０％酢
酸エチル／ヘキサンでシリカゲル上溶離した場合Rf0.
5；m.p.１６５−１６７℃。
工程Ｉ：５−（イソブチルアミノメチル）チエノ〔２，
３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド塩酸塩の製造 エタノール５ｍ中の工程Ｈからの生成物0.465ｇ（2.0
ミリモル）の懸濁液に室温でイソブチルアミン1.02ｇ
（14.0ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で1.0時
間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム0.30ｇ
（8.0ミリモル）を室温で加え、この懸濁液を２時間撹
拌した。しかる後、反応混合物を水７５ｍに注ぎ、６
Ｎ ＨＣで酸性化した。この酸性混合物を水酸化アン
モニウム水でpH８〜９に中和し、酢酸エチル５０ｍで
４回抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥
した。溶媒を減圧除去し、淡黄色残渣として標題化合物
に遊離塩基を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより５％メタノール／クロロホルムで溶
離させることによって精製し、白色固体物として純粋な
遊離塩基を得た：５％メタノール／クロロホルムでシリ
カゲル上溶離した場合Rf0.3。これをエタノール１０ｍ
に溶解し、エタノール性ＨＣで処理し、得られた溶
液を氷浴で冷却しながらエーテル３０ｍで徐々に希釈
し、白色固体物として標題化合物を得た；m.p.２３７−
２４２℃。
３−ｂ〕フラン−２−スルホンアミド塩酸塩の製造 エタノール５ｍ中の工程Ｈからの生成物0.465ｇ（2.0
ミリモル）の懸濁液に室温でイソブチルアミン1.02ｇ
（14.0ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で1.0時
間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム0.30ｇ
（8.0ミリモル）を室温で加え、この懸濁液を２時間撹
拌した。しかる後、反応混合物を水７５ｍに注ぎ、６
Ｎ ＨＣで酸性化した。この酸性混合物を水酸化アン
モニウム水でpH８〜９に中和し、酢酸エチル５０ｍで
４回抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥
した。溶媒を減圧除去し、淡黄色残渣として標題化合物
に遊離塩基を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより５％メタノール／クロロホルムで溶
離させることによって精製し、白色固体物として純粋な
遊離塩基を得た：５％メタノール／クロロホルムでシリ
カゲル上溶離した場合Rf0.3。これをエタノール１０ｍ
に溶解し、エタノール性ＨＣで処理し、得られた溶
液を氷浴で冷却しながらエーテル３０ｍで徐々に希釈
し、白色固体物として標題化合物を得た；m.p.２３７−
２４２℃。
実施例１の工程Ｉで実質上記載されているような操作を
用い、但しそこで用いられているイソブチルアミンの代
わりに第１表で示されている構造R1R2NHのアミン類をほ
ぼ等モル量用いて、同様に第１表で示されているR1R2−
アミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホ
ンアミド類が製造される： 前記操作を用いた場合、下表で示されている。
用い、但しそこで用いられているイソブチルアミンの代
わりに第１表で示されている構造R1R2NHのアミン類をほ
ぼ等モル量用いて、同様に第１表で示されているR1R2−
アミノメチルチエノ〔２，３−ｂ〕フラン−２−スルホ
ンアミド類が製造される： 前記操作を用いた場合、下表で示されている。
化合物が好適な出発物質から製造される。
実施例２ ５−（イソブチルアミノメ チル）チエノ〔２，３− ｂ〕フラン−２−スルホ ンアミド塩酸塩 １mg １５mg 一塩基性リン酸ナトリウム ・２H2O 9.38mg 6.10mg 二塩基性リン酸ナトリウム ・１２H2O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水 適量 全量 1.0ｍ 1.0ｍ 新規化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウムを
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所要量まで希釈する。組成物を電離放射線によって
無菌化する。
水に加えて溶解させる。組成物のpHを5.4〜7.4に調整
し、所要量まで希釈する。組成物を電離放射線によって
無菌化する。
実施例３ ５−（イソブチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕 −２−スルホンアミド塩酸塩 ５mg ワセリン 適量 全量 １グラム 化合物及びワセリンを無菌的に混合する。
実施例４ ５−（イソブチルアミノメチル） チエノ〔２，３−ｂ〕フラン −２−スルホンアミド塩酸塩 １mg ヒドロキシプロピルセルロース 適量 １２mg ３００゜F（約１５０℃）で１〜４分間にわたり上記成分
の粉末混合物に約５４００kg（１２，０００ｂ）（ゲ
ージ）の圧縮力を加えることによってカーバープレス(C
arver Press)で製造される圧縮成型フィルムから眼科用
挿入剤を製造する。圧盤に冷水を循環させることによっ
て、フィルムを加圧下冷却する。次いで、眼科用挿入剤
をロッド型パンチでフィルムから個々に裁断する。各挿
入剤をバイアル中に入れ、しかる後湿室（３０℃の相対
湿度８８％）中で２〜４日間置く。湿室から取出し後、
バイアルに栓をし、しかる後キャップを付ける。次い
で、水和挿入剤の入ったバイアルを２５０゜F（約１２０
℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。
の粉末混合物に約５４００kg（１２，０００ｂ）（ゲ
ージ）の圧縮力を加えることによってカーバープレス(C
arver Press)で製造される圧縮成型フィルムから眼科用
挿入剤を製造する。圧盤に冷水を循環させることによっ
て、フィルムを加圧下冷却する。次いで、眼科用挿入剤
をロッド型パンチでフィルムから個々に裁断する。各挿
入剤をバイアル中に入れ、しかる後湿室（３０℃の相対
湿度８８％）中で２〜４日間置く。湿室から取出し後、
バイアルに栓をし、しかる後キャップを付ける。次い
で、水和挿入剤の入ったバイアルを２５０゜F（約１２０
℃）で0.5時間オートクレーブ処理する。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨン デー．プラグ アメリカ合衆国，18914 ペンシルヴアニ ア，チヤルフオント，フアー ヴユー ロ ード 16
Claims (11)
- 【請求項１】下記の構造式の化合物： またはその薬学上許容される塩 ［上記式中、 Ａは直鎖または分岐鎖状でかつ非置換またはＣ１−３ア
ルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−８アル
キレンであり、 Ｒ１、Ｒ２は独立に １）水素、 ２）非置換または下記の１以上で置換されたＣ１−６ア
ルキル、 ａ）Ｃ１−３アルコキシ、 ｂ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ、 ｃ）ヒドロキシ ｄ）ハロゲン、 ｅ）ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはイミ
ダゾリル、 ３）それらが結合している窒素原子と結合して５−７員
ヘテロ環を形成している。］。 - 【請求項２】Ａが−ＣＨ２−である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】Ｒ２が水素で、Ｒ１がＣ１−６がアルキル
である、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】５−（イソブチルアミノメチル）チエノ
（２，３−ｂ）フラン−２−スルホンアミドまたはその
眼科上許容される塩である請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】５−（メチルアミノメチル）チエノ（２，
３−ｂ）フラン−２−スルホンアミドまたはその眼科上
許容される塩である請求項２記載の化合物。 - 【請求項６】５−（２−メトキシエチルアミノメチル）
チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミドまた
はその眼科上許容される塩である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項７】５−（エチルアミノメチル）チエノ［２，
３−ｂ］フラン−２−スルホンアミドまたはその眼科上
許容される塩である請求項２記載の化合物。 - 【請求項８】５−（４−ヒドロキシブチルアミノメチ
ル）チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミド
またはその眼科上許容される塩である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項９】５−（ピリジルアミノメチル）チエノ
［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミドまたはその
眼科上許容される塩である請求項２記載の化合物。 - 【請求項１０】５−（４−メトキシプロピルアミノメチ
ル）チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミド
またはその眼科上許容される塩である請求項２記載の化
合物。 - 【請求項１１】５−（２−エトキシエチルアミノメチ
ル）チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミ
ド、 ５−（メトキシエトキシエチルアミノメチル）チエノ
［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミド、 ５−（プロピルアミノメチル）チエノ［２，３−ｂ］フ
ラン−２−スルホンアミド、 ５−（モルホリノアミノメチル）チエノ［２，３−ｂ］
フラン−２−スルホンアミド、 ５−［（ビス−２−メトキシエチル）アミノメチル）チ
エノ［２，３−ｂ］フラン−２−スルホンアミド、もし
くは ５−（２−フルオロエチルアミノメチル）チエノ［２，
３−ｂ］フラン−２−スルホンアミド、 またはそれらの眼科上許容される塩である請求項２記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9700387A | 1987-09-16 | 1987-09-16 | |
| US97,003 | 1987-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110686A JPH01110686A (ja) | 1989-04-27 |
| JPH0631248B2 true JPH0631248B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=22260204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63228890A Expired - Lifetime JPH0631248B2 (ja) | 1987-09-16 | 1988-09-14 | 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309028A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0631248B2 (ja) |
| CA (1) | CA1328263C (ja) |
| DK (1) | DK167064B1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5045561A (en) * | 1990-04-12 | 1991-09-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted furan sulfonamides as antiglaucoma agents |
| WO1993016701A2 (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4544667A (en) * | 1984-02-09 | 1985-10-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| DE3568431D1 (en) * | 1984-12-12 | 1989-04-06 | Merck & Co Inc | Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them |
-
1988
- 1988-09-09 EP EP88201976A patent/EP0309028A3/en not_active Withdrawn
- 1988-09-14 JP JP63228890A patent/JPH0631248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 CA CA000577529A patent/CA1328263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 DK DK513588A patent/DK167064B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0309028A3 (en) | 1990-06-27 |
| DK513588D0 (da) | 1988-09-15 |
| DK513588A (da) | 1989-05-19 |
| JPH01110686A (ja) | 1989-04-27 |
| DK167064B1 (da) | 1993-08-23 |
| EP0309028A2 (en) | 1989-03-29 |
| CA1328263C (en) | 1994-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0631251B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ（２，３−ｂ）ピロール−５−スルホンアミド類 | |
| JP5524181B2 (ja) | 治療剤としての置換ガンマラクタム | |
| JPH0141629B2 (ja) | ||
| JPH0637488B2 (ja) | チオフエンスルホンアミド抗緑内障剤 | |
| US4544667A (en) | 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure | |
| US4840963A (en) | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure | |
| US5538966A (en) | Carbonic anhydrase inhibitors | |
| JP3050397B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 | |
| JP2011510009A (ja) | 緑内障、高眼圧、禿頭症及び脱毛症の治療用ベータラクタム | |
| JPH0631248B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕フラン―２―スルホンアミド類 | |
| EP0228237B1 (en) | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents | |
| JPH064636B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ〔２，３‐ｂ〕チオフエン−２−スルホンアミド類 | |
| US4798831A (en) | Substituted thieno[2,3-B]furan-2-sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| US4929637A (en) | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents | |
| EP0375320B1 (en) | Substituted thieno(3,2-B) thiophene-2-sulfonamides as topically active carbonic anhydrase inhibitors | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| US4914111A (en) | 4-Benzylthiophene (or furan)-2-sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| EP0268396B1 (en) | 4-(benzoyl)thiophene(or furan)-sulfonamide and derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressures | |
| JPH0525167A (ja) | 緑内障の治療に有用な置換ベンゼン誘導体 | |
| JPS62116575A (ja) | 置換チオフエン−２−スルホンアミド抗緑内障剤 | |
| CA1275114A (en) | Oculoselective b-blockers | |
| JPH02157280A (ja) | 抗緑内障剤としての５―〔（ｎ―メトキシエチル―ｎ―メトキシエトキシエチル）アミノメチル〕―チエノ〔２，３‐ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド | |
| KR910000648A (ko) | 페녹시피리딘아민 및 이의 유도체, 제조방법 및 약제로서의 용도 | |
| JP2001503010A (ja) | チエノジアゾシン及びチエノチアジアゾシン型化合物の三環性誘導体 | |
| JPH0625105B2 (ja) | 上昇した眼内圧治療のための２‐スルフアモイル‐１ｈ‐インドール誘導体 |