DK168766B1 - Avermectin-derivater, forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres anvendelse til fremstilling af ectoparasitcide, insecticide, acaricide eller anthelmintiske lægemidler, og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder - Google Patents
Avermectin-derivater, forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres anvendelse til fremstilling af ectoparasitcide, insecticide, acaricide eller anthelmintiske lægemidler, og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder Download PDFInfo
- Publication number
- DK168766B1 DK168766B1 DK185689A DK185689A DK168766B1 DK 168766 B1 DK168766 B1 DK 168766B1 DK 185689 A DK185689 A DK 185689A DK 185689 A DK185689 A DK 185689A DK 168766 B1 DK168766 B1 DK 168766B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- avermectin
- group
- absent
- compounds according
- Prior art date
Links
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 title claims description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-methyl-3-oxobutyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 claims description 2
- RFEJUZJILGIRHQ-XRIOVQLTSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 RFEJUZJILGIRHQ-XRIOVQLTSA-N 0.000 claims 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 25
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical class [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- HVRZYSHVZOELOH-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-pentenoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC=C HVRZYSHVZOELOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257166 Lucilia cuprina Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 150000002271 geminal diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- JVXZJEUVAOVXIX-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;pyridine Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=NC=C1 JVXZJEUVAOVXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 168766 B1
Denne opfindelse angår avermectin-derivater, der er nyttige som antiparasitiske midler. Desuden angår opfindelsen forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres an-5 vendelse til fremstilling af ectoparaciticide, insecticide·, acaricide eller anthelmintiske lægemidler og en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder.
10 Avermectinerne er en gruppe af bredspektrede antiparasitiske midler, der tidligere er omtalt som C-076-forbin-delserne. De fremstilles ved gæring af en stamme af mikroorganismen Streptomyces avermitilis under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedium indeholdende uorga-15 niske salte og assimilerbare kilder til carbon og nitrogen. Isoleringen og den kemiske struktur af de 8 individuelle komponenter, som udgør C-076-komplekset er beskrevet detaljeret i GB patentskrift nr. 1 573 955.
20 I EP patentansøgningerne, publikation nr. 214 731 A, nr.
284 176 A og nr. 317 148 A er beskrevet fremstillingen af forbindelser, som er beslægtet med avermectiner, men som har en ikke naturligt forekommende substituentgruppe i 25-stillingen i stedet for en isopropyl- eller sec-butyl-25 gruppe, som er tilstede i de naturligt forekommende avermectiner. Den ikke naturligt forekommende substituentgruppe kan være en lang række alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl eller alkylthioalkylgrupper, som hver eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, el-30 ler cycloalkylmethyl- eller cycloalkenylmethylgrupper, som hver eventuelt er substitueret med en eller flere al-kylgrupper eller et eller flere halogenatomer, eller al- ‘ kyl-, alkenyl-, alkynyl-, cycloalkyl-, cycloalkenyl eller phenyl-thiomethyl-grupper, hvor phenylgruppen eventuelt 35 er substitueret med alkyl, alkoxy eller halogen.
DK 168766 Bl 2 I EP patentansøgning, publikation nr. 212 867 A2 er beskrevet tre avermectin-derivater, 27-hydroxy-22,23-dihy-dro-avermectin Bla, 27-hydroxy-avermectin Bla og 26-hy-droxy-avermectin Blb. Disse forbindelser har enten en 2-5 hydroxy-l-methylpropyl- eller en 1-hydroxy-l-methylethyl-substituent i 25-stillingen.
Denne opfindelse tilvejebringer en yderligere række af halvsyntetisk afledte hidtil ukendte avermectin-deriva-10 ter, hvori substituenten i 25-stillingen er en oxo- eller epoxysubstitueret (C^-Cg)alkylgruppe, hvor substituenter-ne er bundet til et terminalt carbonatom og/eller et car-bonatom i nabostilling til et terminalt carbonatom i al-kylgruppe, eller den er en (C^-Cgjalkylgruppe substitue-15 ret med en (-Cgalkoxy) carbonylgruppe. Forbindelserne har et bredt spektrum af aktivitet mod skadelige insekter, mider, fritlevende nematoder og parasitter, som påvirker mennesker og dyr, og det har overraskende vist sig, at disse forbindelser har meget kraftigere anthel-20 mintiske og insekticide virkninger end de tilsvarende 25-(hydroxyalkyl) -forbindelser.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes der således forbindelser med formlen (I): 25 30 35 DK 168766 B1 3 OCH3 1 ογ'
«OH JL
T CH3 OR3 15 (I> hvori den stiplede linie mellem 22- og 23-stillingen repræsenterer en fakultativ binding, og hvori enten R^ er H 20 eller OH, og den fakultative binding er fraværende, eller den fakultative binding er tilstede, og R^ er fraværende, 2 R er en (C^-Cgjalkylgruppe substitueret med en oxogruppe eller med et enkelt oxygenatom på to nabostillede carbon- 2 25 atomer til dannelse af en oxiranring, eller R er en (Ci~C5)alkylgruppe substitueret med en (C^-Cg alkoxy)car- bonylgruppe, idet substituenterne på R2 er bundet til et terminalt carbonatom og/eller et carbonatom i nabostil- 2 2 ling til et terminalt carbonatom i R , og idet R ikke 30 kan være formyl, og R3 er H eller CHg, eller (C^-C^ alkyl)acetal- eller ketalderivater af sådan-35 ne forbindelser, hvor R3 er substitueret med oxo.
DK 168766 B1 4 I den ovenstående definition kan alkylgrupper indeholdende 3 eller flere carbonatomer være ligekædede eller forgrenede .
2 5 Specifikke eksempler på forbindelser, hvori R er (C^-Cg)alkyl substitueret med oxo, omfatter især acetyl-, formylmethyl- og l-methyl-3-oxobutyl-derivater.
Acetal- og ketalderivater omfatter f.eks. 2,2-dimethoxy- 10 ethyl- og 1,1-dimethoxyethylderivater af forbindelserne, 2 hvori R er formylmethyl eller acetyl. Et eksempel på en (Ci-C6 alkoxy)carbonylgruppe er methoxycarbonyl.
C-076-komplekset omfatter ofte forskellige men nært be-15 slægtede forbindelser, beskrevet som C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a og B2b. "a"-serien af forbindelser refererer til de naturligt forekommende avermectiner, hvori 25-substituenten er (S)-sec-butyl, og "b"-serien til de, hvori 25-substituenten er isopropyl. Betegnelserne "A" og 20 "B" refererer til avermectiner, hvori 5-substituenten er henholdsvis methoxy og hydroxy, og tallet "1" refererer til avermectiner, hvori en dobbeltbinding er tilstede i 22- og 23-stillingen, og tallet "2" til avermectiner, som mangler 22,23-dobbeltbindingen og har hydrogen i 22-stil-25 lingen og hydroxy i 23-stillingen.
I denne beskrivelse er "a" og "b"-identifikatorerne udeladt; men identifikatorerne Al, A2, Bl og B2 er bibeholdt med henblik på at referere til ikke-naturlige avermecti-30 ner med strukturelle træk svarende til de ovennævnte naturligt forekommende avermectiners.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er så- 2 danne med formlen (I), hvori R er acetyl, og ketalerne 35 deraf. Forbindelsen, hvori Rx er fraværende, 22-23-dob- 3 beltbindingen er tilstede, og R er hydrogen (25-acetyl-avermectin Bl), og methylketalen deraf er specielt fore- DK 168766 B1 5 trukket.
Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ud fra et avermectinderivat, hvori C-25-substituenten er en 5 (C2“Cg)alkenylgruppe, ved et antal forskellige fremgangs måder, f.eks. som vist i det følgende reaktionsskema, der viser forskellige kemiske transformationsreaktioner, som kan udføres på C-25-substituentgruppen: 10 15 20 25 30 35 DK 168766 B1 6 -(z)-coch3 * 5 / (III) -(z)-ch=ch2 paci-/CuCi/o2 j
DMF
(II) 10 , ^-(Z)-CH2CH0 . _ \
OsO, ,ΝΜΜΟ. vanaicT acetone (V) \ 15 \ v NaIO. \ -(Z)-CHCH20H ---4—-> -(Z)-CHO \ | “ vandig acetone pyridinium- OH „.
dxchromat, 20 (VIII) MeOH, dxme- thylformamxd p-toluensulfonylchlorid, pyridin 25 - v -(Z)-CH-CH OTs I ,
OH V
-(Z)-CH2-C02Me 30
Et3N, MeOH
-(Z)-CH-CH-\/ 2 35 0 DK 168766 B1 7 I de ovenstående formler er (Z) en direkte kemisk binding eller en (C1 -C4) alkylgruppe, som kan være ligekædet eller forgrenet. NMMO er en forkortelse for N-methylmorpholin-oxid.
5 (a) Som vist i reaktionsskemaet kan forbindelser med 2 formlen (I), hvori R er (C^-C^)alkyl substitueret med oxo, fremstilles ud fra et 25-substitueret (C2~Cg)alkenyl- avermectin-derivat ved oxidation. Adskillige reagen-10 ser er tilgængelige, men det har vist sig, at oxidationen hensigtsmæssigt kan udføres ved omrøring af en opløsning af alkenen i et vandigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandigt Ν,Ν-dimethylformamid, under tilstedeværelse af en katalysator, f.eks. under anvendelse af en blanding af 15 palladiumchlorid og kobberchlorid, mens reaktionsblandingen udsættes for atmosfærisk oxygen. Efter en periode på 4-6 timer ved stuetemperatur filtreres opløsningen, og 2 produktet, hvori R har formlen (III) eller (V), isoleres ved opløsningsmiddelekstraktion. Eventuelt nødvendig 20 yderligere rensning opnås under anvendelse af konventionelle kromatografiske teknikker.
Under anvendelse af denne fremgangsmåde giver f.eks. oxidation af en 25-ethenyl-avermectin de tilsvarende forbin- 2 25 delser med formlen I, hvori R er acetyl eller formylme-thyl. Forholdet mellem disse to komponenter vil variere alt efter det anvendte udgangsmateriale og de anvendte reaktionsbetingelser. 1 2 3 4 5 6 (b) Som et alternativ til det ovenstående kan oxidations 2 trinnet også udføres under tilstedeværelse af osmiumtetr- 3 oxid til opnåelse af den tilsvarende diol (VII). Denne 4 omsætning opnås generelt ved omrøring af reaktanterne i 5 et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tertiær butyl- 6 alkohol ved stuetemperatur i flere timer. Diolproduktet underkastes derefter et yderligere oxidationstrin, f.eks. ved behandling med natriummetaperiodat, til frembringelse DK 168766 B1 8 af spaltning af gem-diolen og opnåelse af aldehydproduk- 2 tet, hvori R har formlen (VIII).
Osmiumtetroxid er toxisk, og det foretrækkes at udføre 5 oxidationen med dette reagens under anvendelse af en mindre mængde osmiumtetroxid under tilstedeværelse af N-methylmorpholinoxid, som regenererer osmiumtetroxidet efterhånden som det forbruges. Omsætningen kan udføres i et vandigt acetone-opløsningsmiddel. Denne fremgangsmåde 10 tillader anvendelse af osmiumtetroxid i en katalytisk mængde, som er meget lavere end den støkiometriske mængde, der kræves til at oxidere alkengruppen.
2 (c) Forbindelser med formlen (I), hvori R er (C^-Cg)al-15 kyl substitueret med et enkelt oxygenatom på to nabostillede carbonatomer til dannelse af en oxiranring, kan opnås ved cyclisering af de tilsvarende forbindelser, der har hydroxylsubstituenter på de nabostillede carbonatomer. Denne cyclisering kan udføres ved først’ at behandle 20 dihydroxyforbindelserne med para-toluensulfonylchlorid under tilstedeværelse af en base, såsom pyridin, almindeligvis ved stuetemperatur, til opnåelse af et monotosy-lat, hvorfra oxiranproduktet kan opnås ved behandling med en egnet base, såsom triethylamin.
25 2 (d) Forbindelser med formlen (I), hvori R er en (C^-Cg)-alkylgruppe substitueret med en (C^-C^ alkoxy)carbonyl-gruppe, kan opnås ved oxidation af den tilsvarende forbindelse substitueret med oxo på et terminalt carbonatom 30 (et aldehyd), formel (V), under tilstedeværelse af en alkohol. Et egnet oxiderende middel til dette formål er py-ridiniumdichromat, og omsætningen kan gennemføres ved om- ' røring af oxoforbindelsen (V) med pyridiniumdichromat og et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid med den pas-35 sende alkohol (såsom methanol til dannelse af methyleste-ren) ved stuetemperatur. Esterproduktet kan isoleres ved inddampning af reaktionsblandingen til tørhed, ekstrakti- DK 168766 Bl 9 on af remanensen med f.eks. ethylacetat og rensning ved kromatografi.
Når det anvendte avermectin har en hydroxysubstituent i 5 5-stillingen (et B-avermectin), resulterer den ovenfor beskrevne oxidation af aldehydgruppen almindeligvis i samtidig oxidation af 5-hydroxysubstituenten til dannelse af et 5-keto-avermectinderivat. 5-ketogruppen kan reduceres med natriumborhydrid på kendt måde til dannelse af B-1 o avermectinderivatet.
Alternativt kan hydroxygruppen i 5-stillingen i avermec-tinet beskyttes, f.eks. ved dannelse af den tertiære bu-tyldimethylsilylether, efterfulgt af transformation af 15 avermectinet i 25-stilling som beskrevet ovenfor, og fjernelse af beskyttelsesgruppen f.eks. ved behandling med para-toluensulfonsyre i methanol ved stuetemperatur.
Alle de ovenstående trans format ionsreakt ioner, hvor der 20 anvendes konventionelle reagenser og egnede betingelser til deres anvendelse, vil være kendte for fagfolk.
2
Udgangsforbindelserne, hvori der i stedet for R er en alkenylgruppe, kan opnås ved tilsætning af en tilsvarende 25 umættet carboxylsyre til en gæring af en avermectinprodu- cerende organisme som beskrevet i EP-A-0214731, EP-A-0284176 eller EP-A-0317148. Tilførsel af f.eks. 2- methyl-pent-4-ensyre giver således forbindelser, som sva- 2 rer til formlen (I), men hvori R er l-methyl-but-3-enyl.
30 Alternativt kan de opnås ud fra det tilsvarende C-25-al- kylthioalkylavermectinderivat som beskrevet i dansk patentansøgning nr. 1428/89. Således giver f.eks. oxidation af et 25-(l-methyl-thioethyl)avermectinderivat efterfulgt af termisk eliminering de tilsvarende 25-ethenyl-avermec-35 tin-udgangsmaterialer.
DK 168766 B1 10
Som tidligere nævnt er forbindelserne ifølge opfindelsen højaktive antiparasitiske midler med særlig anvendelighed som anthelmintika, ectoparasiticider, insecticider, aca-ricider og vækstfremmende forbindelser til dyr.
5
Forbindelserne er således effektive til behandling af flere forskellige tilstande, der er forårsaget af endopa-rasitter, herunder især helminthiasis, der oftest forårsages af en gruppe parasitiske orme, som kaldes nemato-10 der, og som kan forårsage svære økonomiske tab hos svin, får, heste og kvæg, såvel som påvirke andre husdyr og fjerkræ. Forbindelserne er også effektive mod andre nema-toder, som påvirker forskellige dyrarter, herunder f.eks. Dirofilaria hos hunde, og forskellige parasitter, som kan 15 inficere mennesker, herunder gastro-intestinale parasit ter, såsom Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris og Enterobius, og parasitter, som findes i blodet eller i andre væv og organer, såsom filarier og de extra-intestinale stadier af 20 Strongyloides og Trichinella.
Forbindelserne er også værdifulde til behandling af infektioner med ectoparasitter, herunder især arthropod-ec-toparasitter hos dyr og fugle, såsom blodmider, mider, 25 lus, lopper, spyfluer, bidende insekter og vandrende larver af tovingede insekter, som kan påvirke kvæg og heste.
Forbindelserne er også aktive insekticider mod skadedyr forekommende i husholdningen, såsom kakerlak, møl, pels-30 klaner og stuefluer, og er endvidere nyttige mod skadelige insekter i kornlagre og på landbrugsplanter, såsom "spider mites", bladlus, kålorme, "fire ants", termitter' og mod vandrende retvingede insekter, såsom græshopper.
35 Forbindelserne med formlen (I) administreres som et præparat, der er egnet til den specifikke anvendelse og til arten af værtsdyr, som behandles, og parasitten eller in DK 168766 B1 11 sektet, som er involveret. Til anvendelse som anthelmin-tika administreres forbindelserne fortrinsvis ved injektion, enten subcutant eller intramuskulært, alternativt kan de administreres oralt i form af en kapsel, bolus, 5 tablet eller et flydende præparat, eller de kan administreres som en foderadditivsammensætning eller som et implantat. Sådanne præparater fremstilles på konventionel måde i overensstemmelse med veterinær standardpraksis. Således kan injicerbare præparater fremstilles i form af 10 en steril opløsning eller emulsion. Kapsler, boluser eller tabletter kan fremstilles ved blanding af den aktive bestanddel med et egnet findelt fortyndingsmiddel eller bærestof, som yderligere indeholder et sprængmiddel og/-eller bindemiddel, såsom stivelse, lactose, talkum eller 15 magnesiumstearat. Et flydende præparat kan fremstilles ved dispergering af den aktive bestanddel i en vandig opløsning sammen med dispergerende eller befugtende midler. Disse præparater vil variere med hensyn til vægten af aktiv forbindelse afhængigt af arten af værtsdyr, der skal 20 behandles, infektionens alvor og type og værtens kropsvægt. Til oral eller parenteral administrering vil en dosis på fra ca. 0,001 til ca. 10 mg pr. kg, fortrinsvis 0,01-1 mg pr. kg kropsvægt, ingivet som en enkelt dosis eller i delte doser i et tidsrum på fra 1 til 5 dage, væ-25 re tilfredsstillende, men naturligvis kan der være tilfælde hvor højere eller lavere dosisområder indikeres.
Som et alternativ kan forbindelserne administreres sammen med dyrefoder, og til dette formål kan der fremstilles et 30 koncentreret foderadditiv eller en præmix til sammenblanding med det normale dyrefoder.
Til anvendelse som insekticid og til behandling mod skadelige organismer i landbruget applikerer forbindelserne 35 som sprøjtepræparater, puddere, emulsioner, sammensætninger til anvendelse i foderadditiver og lignende i overensstemmelse med standardpraksis inden for landbru- 12 DK 168766 B1 get.
Til anvendelse som vækstfremmende middel eller til forbedring af kød/fedtforholdet hos landbrugs- eller husdyr, 5 kan forbindelserne administreres sammen med dyrefoderet eller drikkevandet. Alternativt kan de administreres oralt i form af en kapsel, bolus, tablet eller flydende præparat, eller parenteralt ved injektion eller som et implantat. Sådanne præparater fremstilles på konventionel 10 måde i overensstemmelse med veterinær standardpraksis.
Til human anvendelse administreres forbindelserne som et farmaceutisk acceptabelt præparat i overensstemmelse med normal medicinsk praksis.
15
Opfindelsen belyses ved de følgende eksempler, hvori analytiske data blev opnået ved følgende procedure.
"Fast atom bombardment" (FAB) massespektrømétri blev ud-20 ført i et VG Model 7070E-HF massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af glycerol, thioglycerol, vand og natriumchlorid. "Electron impact" (El) massespek-trometri blev udført under anvendelse af et 7070F" massespektrometer. m/z-værdier er angivet for de principale 25 fragmenter. ^H-magnetisk kerneresonans (NMR) spektraldata blev opnået på et "Nicolet QE 300" eller "General Electric® GN 500" spektrometer med en prøvekoncentration på 5 mg/ml i deuterochloroform. "Chemical shifts" er angivet i ppm i forhold til tetramethylsilan.
30 35 DK 168766 B1 EKSEMPEL 1 13 25-(1-Methyl-3-oxobutyl)-avermectin-A2 (formel I; R* 2 OH, fakultativ 22,23-binding fraværende; R = 5 ch(ch3)ch2coch3, R3 = ch3).
En blanding af palladiumchlorid (100 mg), cuprochlorid (100 mg) og 25-(l-methylbut-3-enyl)-avermectin-A2 (250 mg) i 10% vandigt Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes kraftigt 10 ved stuetemperatur i 4 timer under luftens adgang. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed, og remanensen blev optaget i methanol. Opløsningen blev filtreret og inddampet til opnåelse af råproduktet, som blev renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en 15 "Dynamax-60A" C18-søjle, under eluering med 20% vandigt methanol. Inddampning af de relevante fraktioner gav titelproduktet som et hvidt fast stof (209 mg).
FAB massespektrometri; (M + Na+) observeret ved m/z 955 20 (teoretisk 955).
El massespektrometri: 626, 594, 576, 351, 333, 315, 249, 239, 219, 179, 155, 145, 113, 95, 87.
i 25 H-NMR spektraldata var som ventet for en A2-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 2,6 (3H, m, CHCH2), 3H, s, COCHg), 0,95 (3H, d, CHCHg).
30 35 DK 168766 B1 EKSEMPEL 2 14 25-Acetyl-avermectin-A2 (formel I; R1 = OH, fakultativ 3 22,23-binding fraværende, R2 = -COCHg, R = CH^).
5
En blanding af palladiumchlorid (5 mg), cuprichlorid (20 mg) og 25-ethenyl-avermectin-A2 i 10% vandigt N,N-dime-thylformamid (2 ml) omrørtes kraftigt ved stuetemperatur i 2 timer under luftens adgang. Reaktionsblandingen blev 10 derefter hældt i en blanding af vand (2 ml) og diethyl-ether (20 ml). Etherlaget blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet til opnåelse af råproduktet som en olie, der blev renset ved revers-fase høj tryks væskekromatografi på en "Beckman® Ultrasphere-ODS" søjle med en diameter på 15 2,5 cm under eluering med en blanding af acetonitril, me thanol og vand (40:30:30). Produktet blev opnået ved ind-dampning af de relevante fraktioner som et hvidt fast stof (25,5 mg).
20 FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 913 (teoretisk 913).
El massespektrometri: 584, 309, 291, 275, 257, 225, 207, 197, 179, 155, 145, 127, 113, 111, 95, 87.
25 1H-NMR spektraldata var som ventet for en A2-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden 2,28 (3H, s, -coch3).
30 35 EKSEMPEL 3-6 DK 168766 B1 15 2 5-Acetyl-avermectin-Bl, 2 5-formylmethy1-avermectin-Bl, 25-(2,2-dimethoxyethyl)-avermectin-Bl og 25-(1,1-dimetho-5 xyethyl)-avermectin-Bl (formel I; R1 = fraværende, 22,23-dobbeltbinding tilstede, R3 = H, R2 = -COCHg, -CH2CHO, -ch2ch(och3)2 og -c(och3)2ch3).
En blanding af palladiumchlorid (200 mg), cuprochlorid 10 (200 mg) og 25-ethenyl-avermectin-Bl (500 mg) i 10% van digt Ν,Ν-dimethylformamid (10 ml) omrørtes kraftigt ved stuetemperatur i 1 time under luftens adgang. Reaktionsblandingen blev hældt i methanol (200 ml), og man lod det stå natten over. Opløsningsmidlerne blev afdampet, og re-15 manensen fordeltes mellem diethylether (200 ml) og vand (50 ml). Etherlaget blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet til opnåelse af det rå produkt (500 mg) som et gult fast stof indeholdende en blanding af 25-acetyl- og 25-formylmethylderivaterne sammen med deres'niethylacetal-20 09 -ketalderivater. Dette materiale blev kombineret med råt produkt opnået fra yderligere to præparationer, og blandingen blev renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en "Dynamax~60A" C18-søjle under eluering med en blanding af methanol og vand (70:30). Inddampning 25 af de relevante fraktioner gav de følgende produkter som hvide faste stoffer: 25-Acetyl-avermectin-Bl (230 mg).
30 FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 881 (teoretisk 881).
El massespektrometri 554, 357, 291, 261, 257, 243, 226, 207, 197, 179, 171, 155, 153, 145, 127, 113, 111, 105, 35 95, 87.
16 DK 168766 B1 ^H-NMR spektraldata var som ventet for en Bl-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 2,35 (3H, s, COCHg).
5 25-Formylmethyl-avermectin-Bl (69 mg).
FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 881 (teoretisk 881).
10 El massespektrometri: 442, 291, 261, 257, 207, 179, 155, 145, 127, 113, 111, 95, 87.
^H-NMR spektraldata var som ventet for en Bl-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 9,935 15 (IH, t, -CH2CHO).
25-(2,2-DimethoKyethyl)-avermectin-Bl (26 mg).
FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret'ved m/z 927 20 (teoretisk 927).
El massespektrometri: 566, 337, 321, 305, 181, 163, 145, 113, 95, 87.
25 ^H-NMR spektraldata var som ventet for en Bl-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 1,714 (IH, ddd, -CH2CH(0CH3)2), 1,997 (IH, ddd, -CH2CH(OCH3)2), 3,33 og 3,36 (6H, s, og s, =CH2CH(0CH3)2), 4,748 (IH, dd, -ch2ch(och3)2).
30 25-(1,1-Dimethoxyethyl)-avermectin-Bl (70 mg).
FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 927 (teoretisk 927).
El massespektrometri: 568, 549, 305, 221, 193, 169, 145, 113, 95, 87.
35 17 DK 168766 B1 ^H-NMR spektraldata var som ventet for en Bl-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 1,39 (3H, s, C(OCH3)2CH3), 3,25 og 3,27 (6H, s, og s, C(0CH3)2CH3).
5 EKSEMPEL 7 25-Methoxycarbonylmethylavermectin-B1 (formel I; R1 = 2 fraværende, fakultativ 22,23-binding tilstede, R = CH2C02Me, R3 = H).
10
En blanding af 25-formylmethyl-avermectin-Bl (9 mg), methanol (24 nl), dimethylformamid (0,5 ml, vandfrit) og pyridiniumdichromat (22,5 mg) omrørtes i 4 timer og inddampedes derefter til tørhed. Remanensen blev optaget i 15 ethylacetat (5 ml) og ledt gennem en silica "Sep-Pak®" kromatografisøjle. Eluatet blev inddampet, og remanensen blev optaget i methanol (5 ml) og tilsat natriumborhydrid (1 mg). Blandingen henstod i 15 minutter og blev derefter inddampet til tørhed til opnåelse af råproduktet, som 20 blev renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en "Beckman® ODS" søjle med en diameter på 10 mm under eluering med en blanding af vand og methanol (30:70). Produktet blev opnået som et hvidt fast stof efter ind-dampning af de relevante fraktioner (0,26 mg).
25 FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 911 (teoretisk 911).
El massespektrometri: 582, 321, 261, 257, 237, 209, 185, 30 145, 127, 113, 111, 95, 87.
^H NMR spektraldata var som ventet for en Bl-avermectin' med karakteristiske toppe for methyl-delen i C-25-sidekæ-den ved 3,76 (3H, s, -CH^CO^CHg).
35 EKSEMPEL 8 DK 168766 B1 18 25-Oxiranyl-avermectin-A2 (formel I; R^ = OH, fakultativ 2 3 22,23-binding fraværende, R = -CH - CH0, R = CH_).
E \ / 2 d 5 O
A. En blanding af 25-ethenyl-avermectin-A2 (100 mg), osmium-tetroxid (60 ul af en 2,5% opløsning i t-butanol) og 10 N-methylmorpholinoxid (20 mg) i en blanding af acetone (9 ml) og vand (1 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen fordeltes derefter mellem diethyl-ether (40 ml) og vand (10 ml). Det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet. Råproduktet blev 15 renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en "Beckman® Ultrasphere-ODS" søjle med en diameter på 1,25 cm under eluering med vand og methanol (33:67). 25-(1,2-Dihydroxyethyl)-avermectin-A2 blev opnået som et hvidt fast stof efter inddampning af de relevante fraktioner 20 (48 mg).
FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 931 (teoretisk 931).
25 El massespektrometri: 327, 309, 215, 179, 145, 135, 127, 113, 105, 95, 87.
NMR spektraldata var som ventet for en A2-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 3,87 30 (IH, m, -CH(0H)CH20H), 3,85 (IH, m, -CH(0H)CH20H), 3,76 (IH, m, -CH(0H)CH20H).
B. En opløsning af 25-(1,2-dihydroxyethyl)-avermectin-A2 (17 mg), para-toluensulfonylchlorid (85 mg) og 4-dime- 35 thylaminopyridin (0,5 mg) i pyridin (1 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev for- 19 DK 168766 B1 tyndet med ether (20 ml) og derefter vasket med vand (20 ml), saltsyre (0,2 N, 20 ml), mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning (20 ml) og mættet natriumchloridopløsning (20 ml). Det organiske lag blev derefter tørret (Na2S04) 5 og inddampet. Råproduktet blev renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en "Beckman® ODS" søjle med en diameter på 10 mm under eluering med en blanding af vand og methanol (30:70). Kombination og inddampning af relevante fraktioner gav en tilsvarende mono-para-toluen-10 sulfonyleret avermectin, som opløstes i methanol (3 ml) indeholdende triethylamin (0,1 mg). Man lod blandingen stå ved stuetemperatur i 30 timer og inddampede den derefter. Råproduktet blev opløst i dichlormethan og anbragt på en silica "Sep-Pak®" kromatografisøjle. Eluering med 15 ethylacetat og inddampning af eluatet gav råproduktet, som blev renset ved revers-fase højtryksvæskekromatografi på en "Beckman ODS" søjle med en diameter på 10 mm under eluering med en blanding af vand og methanol (25:75).
Produktet blev opnået som et hvidt fast stof efter ind-20 dampning af de relevante fraktioner (1,5 mg).
FAB massespektrometri: (M + Na+) observeret ved m/z 913 (teoretisk 913).
25 El massespektrometri: 584, 309, 291, 289, 275, 257, 225, 207, 197, 179, 155, 145, 127, 113, 111, 95, 87.
1H NMR spektraldata var som ventet for en A2-avermectin med karakteristiske toppe for C-25-sidekæden ved 30 o 0 / \ / \ 3,05 (IH, m, -CH - CH2), 2,815 (IH, m, -CH - CH2) og .
0 / \ 2,775 (IH, m, -CH - CH2).
jå 35 20 DK 168766 B1
Aktivitetsdata Anthelmintisk aktivitet 5 Anthelmintisk aktivitet mod Caenorhabditis elegans blev bedømt under anvendelse af en in vitro screening-test beskrevet af K.G. Simpkin og G.L. Coles i Parasitology, 1979, 79, 19, med en prøvebrøndkoncentration på 1 ug/ml.
10 Insecticid aktivitet
Aktivitet mod larvestadiet af spyfluen Lucilia cuprina (Q stammen) demonstreres under anvendelse af en standardfremgangsmåde, hvorved larver i første stadium holdes i 15 kontakt med filtrerpapirstykker behandlet med forbindel sen, som skal afprøves. Forbindelsen, som skal afprøves, påføres først på papiret som en acetoneopløsning til op- 2 nåelse af en koncentration af forbindelsen på 1 mg/m . De behandlede filtrerpapir placeres derefter i* reagensglas 20 indeholdende 1 ml serum fra nyfødte kalve, og første-sta-die-larverne tilsættes. Glassene undersøges efter 24 timer og procenten af dræbte larver optegnes.
De følgende resultater blev opnået ved afprøvning af for-25 bindeiserne ifølge de forudgående eksempler og en række tilsvarende avermectiner med en hydroxyalkyl-substituent i 25-stillingen ved de to ovenstående prøvningsmetoder.
30 35 21 DK 168766 B1
Anthelmintisk Insekticid aktivitet 100% aktivitet 100%
Eksempel dræbning ved dræbning ved
Eksempel nr. (ug/ml) (mg/nr) 1 0,05 0,1 2 0,5 ikke afprøvet 3 0,01 0,1 4 >0,05 1,0 5 5 0,01 1,0 6 0,01 0,05 7 0,1 1,0 8 1,0 0,1
Tilsvarende 2 5-hydroxyalkyl-10 avermectiner_ 25-(l-methyl-3- hydroxybutyl)-A2 10,0 >1 25-(l-hydroxy- ethyl)-A2 ikke afprøvet >1 15 25-(1-hydroxy- ethyl)-Bl 1 1,0 25-(2-hydroxy- ethyl)-Bl 1 1,0 25-(1,2-dihydroxy- 20 ethyl )-A2 >10 >1 25-hydroxymethyl-A2 >1 >1 25 30 Æ 35
Claims (12)
1. Avermectin-derivater med formlen (I): OCH3
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 2 at R er en (-Cg) alkylgruppe substitueret med en oxo-gruppe eller med et enkelt oxygenatom på to nabostillede carbonatomer til dannelse af en oxiranring eller, hvis 5 den er substitueret med oxo, et (C^-C^ alkyl)acetal- eller ketalderivat deraf.
3. Forbindelser ifølge et af de foregående krav, k e n - 2 detegnet ved, at R er en acetyl-, formylmethyl-10 eller 1-methyl-3-oxobutylgruppe.
4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 2 net ved, at R er en 2,2-dimethoxyethyl eller 1,1-dime-thoxyethylgruppe. 15
5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 2 net ved, at R er en methoxycarbonylmethyl- eller oxi-ranylgruppe. 20
6· Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 3 1 kendetegnet ved, at R er H, R er fraværende, og den fakultative binding er tilstede.
5 OCH3 io l °^° |oh1 ' 3 OR
15 Cl) hvori den stiplede linie mellem 22- og 23-stillingen repræsenterer en fakultativ binding, og hvori enten R* er H eller OH, og den fakultative binding er fraværende, eller on 1 den fakultative binding er tilstede, og R er fraværende, 2 R er en (-Cg)alkylgruppe substitueret med en oxogruppe eller med et enkelt oxygenatom på to nabostillede carbon- 2 atomer til dannelse af en oxiranring, eller R er en (-Cj.) alkylgruppe substitueret med en (C^-Cg alkoxy)car- bonylgruppe, idet substituenteme på R2 er bundet til et terminalt carbonatom og/eller et carbonatom i nabostil- 2 2 ling til et terminalt carbonatom i R , og idet R ikke kan være formyl, og 30 R3 er H eller CH3, eller (C^-C^ alkyl)acetal- eller -ketalderivater af sådanne forbindelser, hvor R3 er substitueret med oxo. 35 DK 168766 B1 23
7. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, k e n - 3 1 25 detegnet ved, at R er methyl, R er hydroxy, og den fakultative binding er fraværende.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 25-acetyl-avermectin-Bl eller 25-(1,1-dimetho- 30 xyethyl)-avermectin-Bl.
9. Ectoparasiticidt, insecticidt, acaricidt eller anthel-mintisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående 35 krav sammen med et inert fortyndingsmiddel eller bærestof. 24 DK 168766 B1
10. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-8 til anvendelse inden for veterinær medicin.
11. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af krave-5 ne 1-8 til fremstilling af et lægemiddel til ectoparasi- ticid, insecticid, acaricid eller anthelmintisk behandling af dyr.
12. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af ska-10 dedyr i afgrøder, kendetegnet ved, at afgrøderne påføres en effektiv mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8. 15 20 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888809232A GB8809232D0 (en) | 1988-04-19 | 1988-04-19 | Antiparasitic agents |
| GB8809232 | 1988-04-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK185689D0 DK185689D0 (da) | 1989-04-18 |
| DK185689A DK185689A (da) | 1989-12-27 |
| DK168766B1 true DK168766B1 (da) | 1994-06-06 |
Family
ID=10635447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK185689A DK168766B1 (da) | 1988-04-19 | 1989-04-18 | Avermectin-derivater, forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres anvendelse til fremstilling af ectoparasitcide, insecticide, acaricide eller anthelmintiske lægemidler, og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927918A (da) |
| EP (1) | EP0340932B1 (da) |
| JP (1) | JPH0684395B2 (da) |
| AT (1) | ATE117312T1 (da) |
| CA (1) | CA1330795C (da) |
| DE (1) | DE68920623T2 (da) |
| DK (1) | DK168766B1 (da) |
| ES (1) | ES2066846T3 (da) |
| GB (1) | GB8809232D0 (da) |
| GR (1) | GR3015306T3 (da) |
| IE (1) | IE65954B1 (da) |
| PT (1) | PT90291B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
| US5055454A (en) * | 1989-10-30 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | 13-epi-avermectin derivatives useful as antiparasitic agents |
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US6265571B1 (en) | 1999-07-12 | 2001-07-24 | Magellan Laboratories, Inc. | Purification process for anti-parasitic fermentation product |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666937A (en) * | 1985-03-04 | 1987-05-19 | Merck & Co., Inc. | Avermectin bioconversion products |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| NZ216908A (en) * | 1985-07-29 | 1989-06-28 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives |
| GB8606108D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3883408T2 (de) * | 1987-01-23 | 1993-12-09 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von Avermectinen und die verwendeten Kulturen. |
-
1988
- 1988-04-19 GB GB888809232A patent/GB8809232D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-11 US US07/336,400 patent/US4927918A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 AT AT89303723T patent/ATE117312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-14 EP EP89303723A patent/EP0340932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 ES ES89303723T patent/ES2066846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 DE DE68920623T patent/DE68920623T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-17 CA CA000596834A patent/CA1330795C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-17 PT PT90291A patent/PT90291B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 IE IE124189A patent/IE65954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 DK DK185689A patent/DK168766B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 JP JP1099920A patent/JPH0684395B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-03 GR GR950400484T patent/GR3015306T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK185689A (da) | 1989-12-27 |
| IE891241L (en) | 1989-10-19 |
| GB8809232D0 (en) | 1988-05-25 |
| ATE117312T1 (de) | 1995-02-15 |
| ES2066846T3 (es) | 1995-03-16 |
| GR3015306T3 (en) | 1995-06-30 |
| EP0340932A2 (en) | 1989-11-08 |
| IE65954B1 (en) | 1995-11-29 |
| JPH0684395B2 (ja) | 1994-10-26 |
| DE68920623T2 (de) | 1995-05-18 |
| DE68920623D1 (de) | 1995-03-02 |
| PT90291A (pt) | 1989-11-10 |
| EP0340932B1 (en) | 1995-01-18 |
| JPH01311097A (ja) | 1989-12-15 |
| US4927918A (en) | 1990-05-22 |
| CA1330795C (en) | 1994-07-19 |
| DK185689D0 (da) | 1989-04-18 |
| EP0340932A3 (en) | 1991-03-13 |
| PT90291B (pt) | 1994-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134272C1 (ru) | Производные авермектина или милбемицина, обладающие антипаразитической активностью, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения | |
| DE69034222T2 (de) | Avermectinderivate | |
| AP37A (en) | Antiparasitic agents and process of their preparation. | |
| FI67857B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en foerening som aeranvaendbar vid terapi och haemning av sjukdomar foeranled dav parasiter | |
| JP2530344B2 (ja) | 還元されたアベルメクチン誘導体 | |
| JP2509560B2 (ja) | 新規なアベルメクチンアグリコンの置換された又は置換されていない１３―（アルコキシ）メトキシ誘導体 | |
| US4457920A (en) | 4a-Substituted avermectin compounds | |
| JPH0254358B2 (da) | ||
| JPS62207279A (ja) | Ｃ（２９）−カルボニルオキシミルベマイシン誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する有害生物防除用組成物 | |
| JP3135918B2 (ja) | 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン | |
| JPS63238083A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
| NZ201681A (en) | Avermectin derivatives and parasiticidal compositions | |
| JPH02212491A (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
| DE69033502T2 (de) | Derivate von Avermectin und Milbemycin, die in Position 24 und 25 substituiert sind | |
| JPS6136286A (ja) | Ｃ‐８ａ‐オキソ‐アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体 | |
| JPH0461876B2 (da) | ||
| DK168159B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser | |
| CA2118491C (en) | Avermectin difluoro derivatives | |
| EP0317148A2 (en) | Antiparasitic agents | |
| EP0710242B1 (en) | Antiparasitic agents | |
| DK168766B1 (da) | Avermectin-derivater, forbindelserne til anvendelse inden for veterinær medicin, præparater indeholdende forbindelserne, deres anvendelse til fremstilling af ectoparasitcide, insecticide, acaricide eller anthelmintiske lægemidler, og ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr i afgrøder | |
| US4992424A (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
| JPH05202057A (ja) | アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 | |
| IE61058B1 (en) | Macrolide antibiotics and their preparation | |
| US5240915A (en) | Avermectin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |