DK169032B1

DK169032B1 - 5,6-dihydro-2-(substitueret phenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H, 4H)-dioner, fremgangsmåde til fremstilling deraf og præparater indeholdende disse forbindelser

Info

Publication number: DK169032B1
Application number: DK048187A
Authority: DK
Inventors: Gustaaf Maria Boeckx; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Victor Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1994-08-01
Also published as: GR3001392T3; US4767760A; FI94634C; US4952570A; DK48187A; IE59510B1; AU6813487A; ZA87672B; CA1302411C; JP2622510B2; GB8602342D0; IE870231L; EP0232932A1; AU586731B2; PT84218A; FI870421A7; ES2031876T3; DK48187D0; NO870378L; PT84218B

Description

i DK 169032 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5,6-dihydro-2-(substitueret phenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dioner, fremgangsmåder til fremstilling deraf og præparater indeholdende disse forbindelser.

2-phenyl-as-triazin-3,5(2H,4H)-dioner og deres anvendelse til kon-5 trol af coccidiosis er blevet beskrevet i US-PS nr. 3.912.723. Phenyl -delen i triazinerne kan bl.a. være substiuteret med en benzoylgruppe, en α-hydroxyphenylmethyl gruppe og en phenyl sulfonylgruppe.

Substituerede 2-phenylhexahydro-l,2,4-triazin-3,5-dioner og deres anvendelse til bekæmpelse af Protozoa er blevet beskrevet i offenti iglo gjort EP-A nr. 0.154.885.

5,6-dihydro-2-phenyl-1,2,4-tri azin-3,5(2H,4H)-di onerne i følge den foreliggende opfindelse afviger fra ovennævnte triazinoner ved specifik substituering af 2-phenyldelen, hvilket resulterer i 5,6-dihydro-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dioner, som er meget virksomme til ødelæggelse eller 15 inhibering af væksten af Protozoa i individer, der lider af Protozoa.

Den foreliggende opfindelse angår 5,6-dihydro-2-(substitueret phenyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dioner med formlen 20 i Rx2 °λ R F * 25 hvor

Ar er en gruppe med formlen r6 3» <g>- (.) R er hydrogen eller C, ..-alkyl, 1 1-0 9 10

R er cyano eller en gruppe med formlen -C(=0)-Y-R , hvor Y er 0, NR

9 10

35 eller en direkte binding, R er hydrogen, phenyl eller C, .-alkyl, R

9 10 1 ’ 9

er hydrogen, eller R og R sammen med det nitrogenatom, der bærer R

og R10, kan danne en 4-(Cj_4-alkyl)piperazinylgruppe, DK 169032 B1 2 2 3 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, Cj_4-alkyl eller C,_4-alkyloxy, R4 er hydrogen, benzyl, (phenylJ-C^^-alkenyl eller Cj_4-alkyl, R5 er hydrogen, Cj_4-alkylcarbonyl eller (phenyl)carbonyl, og 5 R® er hydrogen, halogen eller methoxy, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, metal- eller aminsubstitu-tionssal te og stereokemisk isomere former deraf.

I ovennævnte definitioner henviser udtrykket "halogen" til fluor, chlor, brom og iod, "Cjg-alkyl" og "Cj_4-alkyl" skal omfatte ligekædede 10 eller forgrenede, mættede carbonhydridgrupper med 1-6 henholdsvis 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl -ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, og "C3 4-alkenyl" skal omfatte ligekædede eller forgrenede carbonhydridgrupper med en dobbeltbinding og 3-4 carbonatomer, som f.eks. 3-propenyl og 2-butenyl.

15 Særligt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne foretrukne forbindelser, hvor Ar er en gruppe med formel (a), hvor R er halogen, R er hydrogen eller Cj_g-alkyl, og R og R uafhængigt er halogen eller hydrogen.

Ganske særligt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende op- g 20 findel se er sådanne særligt foretrukne forbindelser, hvor R er 4-chlor, 2 3 4 R er hydrogen, R er 2-chlor, R er 6-chlor eller hydrogen, og R er hydrogen.

De mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-25 triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril og 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4- (3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, metal- eller aminsubsti-tutionssalte deraf.

Forbindelserne med formel (I) kan hensigtsmæssigt fremstilles ved 30 reduktionen af den tilsvarende l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion med formel (II) eller et syreadditionssalt, et metal- eller aminsubstitutionssalt deraf, idet der således fremstilles en forbindelse med formel (I), hvor 5 R er hydrogen, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-a), hvilke 5-a

forbindelser om ønsket derefter ved omsætning med et reagens R -W 35 (III), kan omdannes til forbindelser med formel (I), hvor R er forskellig fra hydrogen, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b). I

(III) står W for en passende, reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom halo- DK 169032 B1 3 gen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks.

methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy, og R5-a har samme be-5 tydning som R , bortset fra hydrogen

Ar_C_// \W W> reduktions^· XVn >0 (I-a) R 'N^ reaktion i ^

R3 R

10 (II) B1 L n.r4 N-alkylering ^ Rr~^~yL/~Nx _ + R5 a-W R *3 l5-a

15 (III) R R

(I-b)

Reduktionsreaktionen udføres hensigtsmæssigt ved hjælp af kendte metoder til omdannelse af en l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion til en 5,6-20 dihydro-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion. Et antal sådanne procedurer er f.eks. beskrevet i offentliggjort EP-A nr. 0.154.885.

Reduktionsreaktionen kan f.eks. udføres ved at bringe udgangsmaterialet med formel (II) i kontakt med hydrogen i nærvær af en egnet katalysator, som f.eks. Raney-nikkel, platin, palladium og platin-(IV)-oxid.

25 Fortrinsvis udføres reduktionsreaktionen ved omsætning af udgangsmaterialet med formel (II) med zink i eddikesyre eller tin-(II)-chlorid i saltsyre, eventuelt i nærvær af et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel eller blanding af sådanne opløsningsmidler, såsom en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, et carbonhydrid, f.eks. methyl-30 benzen eller dimethyl benzen, en keton, f.eks. 2-propanon, 1-butanon, en ether, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan og 1,4-dioxan, en ester, f.eks. ethylacetat, N,N-dimethyl formamid, N,N-dimethylacetamid, pyridin og eddikesyre. Højere temperaturer kan anvendes til forøgelse af reaktionshastigheden.

5-a 35 Al kyleringen af (I-a) med reagenset R -W kan udføres i overensstemmelse med kendte N-alkyleringsmetoder. Alkyleringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk DK 169032 B1 4 carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen og dimethyl benzen, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol og 1-butanol, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxy-bisethan og tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethyl-5 acetamid (DMA), nitrobenzen, dimethylsulfoxid (DMSO) og l-methyl-2-pyrrolidinon. Tilsætningen af en egnet base, som f.eks. et alkalimetal-carbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid, eller en organisk base, som f.eks. N,N-diethylethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin, kan anvendes til optagelse af den syre, der frigøres under reaktionen. I 10 nogle tilfælde er tilsætning af et iodid, fortrinsvis et alkalimetal-iodid, hensigtsmæssig. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I), hvor R* er cyano har formel (I-c) 15 f °w “Aw*4 (I-c) R *3 '5

R R

20 og kan alternativt fremstilles ved omdannelse af hydroxyfunktionen i en triazindion med formel (IV) R2 o ?Vk>r4 25 ^ΤΟΛ../0 <IV) ,R '5

R R

til en nitril funktion.

Omdannelsen af (IV) til (I-c) kan udføres ved hjælp af kendte meto-30 der. Eksempelvis kan hydroxyfunktionen først omdannes til en egnet fraspaltelig gruppe, hvorefter den fraspaltelige gruppe i det således opnåede mellemprodukt med formel (V) 35 (V> R 3 >5

R R

DK 169032 B1 5 omdannes til en nitrilfunktion.

I (V) betyder W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe, såsom halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methyl sulfonyloxy eller 4-methylphenyl sulfonyloxy.

5 Hvis W f.eks. står for chlor, kan mellemproduktet (V) fremstilles ved omsætning af (IV) med thionylchlorid i et egnet reaktions-inert opløsningsmiddel .

Omdannelsen af (V) til (I-c) kan f.eks. udføres ved omsætning af (V) med et cyanid, såsom et al kalimetalcycanid, f.eks. kaliumcyanid, 10 natriumcyanid, kobbercyanid, sølvcyanid og lign., om ønsket i nærvær af et egnet opløsningsmiddel.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved omsætning af en 5,6-dihydro-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion med formel (VII) med et reagens med formel (VI) ved hjælp af kendte metoder til arylering af en 15 aminfunktion i r2 ί 0;:7“n-r4

Ar-c \4_ /w + ™ y° _-)(i) 2° * R3 I5 (VI) (VII) I (VI) står W for en passende reaktiv fraspaltelig gruppe som defineret ovenfor, og er fortrinsvis halogen. Reaktionen af (VI) med (VII) 25 udføres mest hensigtsmæssigt i et egnet reaktions-inert opløsningsmiddel, fortrinsvis ved højere temperaturer og i nærvær af en egnet base. Egnede reaktions-inerte opløsningsmidler kan f.eks. være aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylbenzen og dimethyl benzen, halogenerede carbonhydrider, f.eks. trichlormethan og trichlorethan, og dipolære 30 aprote opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacet-amid og dimethylsulfoxid.

En forbindelse med formel (I) kan også omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved hjælp af kendte metoder til funktionel gruppeomdannelse. Nogle eksempler vil blive beskrevet herefter.

35 Til forenkling af de strukturelle afbildninger af forbindelserne med formel (I) i de skemaer, der illustrerer disse gruppeomdannelser, vil gruppen 5 DK 169032 B1 6

R3 R

herefter være repræsenteret af symbolet D.

Forbindelser med formel (I), hvor R* er cyano, har formel (I-c) og de kan f.eks. helt eller delvist hydrolyseres, idet der således opnås forbindelser med formel (I), hvor gruppen R* er en carboxyl- eller 10 aminocarbonylgruppe, idet førstnævnte forbindelser har formel (I-e) og sidstnævnte formel (I-d). Den delvise hydrolysereaktion udføres fortrinsvis i et vandigt, surt medium, f.eks. en vandig svovlsyre-, saltsyre- eller phosphorsyreopløsning, ved stuetemperatur eller let forhøjet temperatur. Fuldstændig hydrolyse opnås ved forøgelse af enten reak-15 ti onstemperaturen eller reaktionstiden eller begge dele. Ved den fuldstændige hydrolysereaktion kan det være fordelagtigt at tilsætte en anden syre til reaktionsblandingen, f.eks. eddikesyre. Forbindelserne med formel (I-d) kan atter hydrolyseres yderligere til opnåelse af forbindelser med formel (I-e) ved behandling af udgangsforbindelserne med for-20 mel (I-d) med en vandig, sur opløsning på samme måde som ved opnåelse af (I-e) fra (I-c) NH_ I 2

CN CO

Ar-C-B delvis hydrolyse % Ar_<LD

i * I

25 R \ R

(I-C) Nv (I-d) hydrolyse hydrolyse

30 Ar_<f_D

R

(I-e)

Syrerne med formel (I-e) kan omdannes til de tilsvarende acylhalo-genider med formel (I-g) ved behandling med et egnet halogeneringsmid-35 del, som f.eks. thionylchlorid, pentachlorphosphoran og sulfurylchlorid.

De således opnåede acylhalogenider med formel (I-g) derivatiseres yderligere til de tilsvarende amider med formel (I-h) ved omsætning af ud DK 169032 B1 7 gangs-acylhalogenidforbindelser med formel (I-g) med en egnet amin, eventuelt i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, trichlormethan eller dichlormethan.

Acylhalogeniderne med formel (I-g) kan hensigtsmæssigt også om-5 dannes til de tilsvarende aryl- eller alkylketoner med formel (I-i) hhv. (I-j) ved omsætning af (I-g) med benzen i nærvær af en Lewis-syre-kata-lysator, såsom aluminiumchlorid, hhv. med metalalkyl, f.eks. methyl-lithium, butyl lithium, eventuelt i nærvær af en egnet katalysator, f.eks. kobber-(I)-iodid, eller med metal al kyl kompleks, i et egnet opløs-10 ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Acylhalogeniderne med formel (I-g) kan endvidere omdannes til de tilsvarende estre med formel (I-k) ved en egnet al koholysereaktion. Syrerne med formel (I-f) kan også forestres ved hjælp af kendte metoder, f.eks. ved behandling af udgangssyrerne med et al kyl halogenid i et egnet 15 opløsningsmiddel i nærvær af en base, f.eks. i N,N-dimethyl formamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid, i nærvær af et al kalimetalcarbonat, eller ved omsætning af (I-g) med en egnet alkohol i nærvær af et reagens, der er i stand til at danne en esterfunktion, f.eks. Ν,Ν'-methantetraylbis-[cyclohexanamin] 9 9 20 ^ k cohalogen hn . n o=c-n 1 nr I ^r10

Ar-C-D _\ Ar-c-D (i-h) I 7 i

R R

y/ d-g) \.

25 R9_aOH \ , · κ υΗ \ arylhalogenid/Lewxs syre

/CUI

C. .alkyl \ 1—0 \ 9-a ^ 0=C-O-R 0=C-(C. , alkyl) 0=C-(aryl) 30 1 I 1-6 ,

Ar-C-D Ar-C-D Ar-c-D

I i I

R R R

(I-k) (I-j) (I-i) 4 5 35 Forbindelserne med formel (I), hvor enten R eller R er hydrogen,

λ C

kan omdannes til forbindelserne med formel (I), hvor R^ og/eller Ra er forskellig fra hydrogen, ved N-alkylering eller N-acylering af udgangs DK 169032 B1 8 forbindelserne ved hjælp af kendte metoder, f.eks. ved hjælp af samme metoder som beskrevet ovenfor til fremstilling af (I-b) ud fra (I-a).

Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer ved ovennævnte omsætninger er kendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge kendte 5 metoder til fremstilling af ovennævnte eller lignende forbindelser, og andre er hidtil ukendte. Et antal sådanne fremstillingsmetoder beskrives herefter i detaljer.

Flere mellemprodukter med formel (II) er kendte forbindelser og deres syntese er beskrevet i offentliggjort EP-A nr. 0.170.316.

10 De kan almindeligvis fremstilles ved ringslutning af et mellem produkt med formel (VIII) , R2 4 R1 i__ O R40 1 /7^\ Hl»1 , .

Ar-c-γ X)-NH-N=C-C-N-C-L (VIII)

15 i \h/ I

R E

RJ

og eliminering af gruppen E fra den således opnåede di on 20 1 R,2

(W

iV k

R E

25 I mellemprodukterne (VIII) betyder L en egnet fraspaltelig gruppe, såsom Cj_g-alkyloxy og halogen. Gruppen E, som beskrevet ved mellemproduktet (VIII) og triazindionen (IX), repræsenter en passende elektrontiltrækkende gruppe, som hensigtsmæssigt kan elimineres fra dionen (IX), som f.eks. en carboxyl-, sulfonyloxy- eller en sulfinyloxygruppe eller 30 et forstadium derfor og/eller derivat deraf, f.eks. en ester, et amid, et cyanid, en Cj_6-alkylsulfonyloxy-, phenylsulfonyloxy-, Cj g-alkyl-phenylsulfonyloxy- eller halogenphenylsulfonyloxygruppe.

En særligt egnet fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter med formel (II) består i ringslutning af et mellemprodukt med formel 35 (VIII-a) og eliminering af E*-funktionen i det således opnåede mellemprodukt med formel (IX-a). I formel (VIII-a) og (IX-a) står E^ for en cyano-, Cjg-alkyloxycarbonyl- eller amidogruppe DK 169032 B1 9 1 f 4 R O R*0 , I //''λ II I li

Ar-C-V ')-NH-N=C-C-N-C-L (VIII-a) ;V 4* R·* 5

ringslutningsreaktion L R2 O

^ /7^\ ^— n“r4 eliminering 10 Ar-c-/' ')-N )=0 (ix-a) -> (II) R \L·/ af e1 R E1

Ringslutningsreaktionen kan udføres ved hjælp af kendte ringslut-15 ningsmetoder, som beskrevet, f.eks. i "Monatshefte der Chemie", 94, 258-262 (1963), f.eks. ved opvarmning af udgangsforbindelsen med formel (VIII-a) til over dens smeltepunkt, eller ved tilbagesvaling af en blanding af (VIII-a) med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk car-bonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen eller dimethyl benzen, en syre, 20 f.eks. eddikesyre, eventuelt i nærvær af en base, f.eks. kaliumacetat og natriumacetat.

Elimineringen af E^-funktionen kan udføres ved hjælp af kendte metoder, beskrevet f.eks. i "Monatshefte der Chemie", 96, 134-137 (1965), f.eks. ved omdannelse af (IX-a) til en carboxylsyre (X) i et egnet surt 25 reaktionsmedium, såsom eddikesyre, vandige saltsyreopløsninger eller blandinger deraf. Forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastighe den.

De således opnåede carboxylsyrer med formel (X)

30 , O

^ /Α“λ n-r4

R3 COOH

kan omdannes til et mellemprodukt med formel (II) ved hjælp af kendte decarboxylerings-reaktionsmetoder, f.eks. ved opvarmning af carboxyl- 35 DK 169032 B1 10 syren (X) eller ved opvarmning af en opløsning af (X) i 2-mercapto-eddikesyre, som beskrevet f.eks. i US-PS nr. 3.896.124.

Mellemprodukterne med formel (VIII) kan almindeligvis fremstilles ved omsætning af et diazoniumsalt med formel (XI) med et reagens med 5 formel (XII) 1 r2 4 R I E oro I + - I II I 'I , ΑΓ~ί \_L/ 2 x + ch2~c_n—C_L_> (VIII) R ^3 (XII)

10 R

(XI) X", som beskrevet i (XI), står for en egnet anion, og E og L, som beskrevet i (XII), har den ovenfor angivne betydning.

15 Omsætningen af (XI) med (XII) kan hensigtsmæssigt gennemføres i et egnet reaktionsmedium som beskrevet, f.eks. i "Monatshefte der Chemie", 94, 694-697 (1963). Egnede reaktionsmidler er f.eks. vandige natriumacetatopløsninger og pyridin og lign.

Udgangs-diazoniumsaltene (XI) kan afledes fra en tilsvarende amin 20 med formel (XIII) ved hjælp af kendte metoder, f.eks. ved omsætning af sidstnævnte med et alkalimetal- eller jordal kalimetal nitrit, f.eks. natriumnitrit, i et egnet reaktionsmedium 25 *40*! + ""‘“"Vn -) (XI)

ET

(XIII) 30 I ovennævnte reaktionsskema er Mn+ en alkalimetal- eller jordal kalimetal kation, og n er et helt tal 1 eller 2.

Aminerne med formel (XIII) kan fremstilles ved hjælp af metoder, der er analoge med de i US-PS nr. 4.005.218 beskrevne.

Triazindi onerne med formel (IV) kan hensigtsmæssigt fremstilles ved 35 reduktion af de tilsvarende l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dioner med formel (XIV) ved hjælp af de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af (I) ud fra (II), og om ønsket ved yderligere N-alkylering af den således DK 169032 B1 11 5 a opnåede triazindion med formel (IV-a) med et reagens R -W (III) ved hjælp af de ovenfor beskrevne metode til fremstilling af (I-b) ud fra (I-a) 2 *2 5 ohL V**4 -ea“ktl°n·^ ΛΓΤ\ν\_/° I ' N—/ reaktion R ' 3 h

R /3 R

R

% (IV-a) (XIV) 10 F2 OH / 0^-n_r4 N-alkylering ΑΓ I Vh/\ + R5_a-W (HD R i5-a

R K

15 (iv-b)

Triazindionerne med formel (XIV) kan fremstilles ved hjælp af metoderne beskrevet i US-PS nr. 3.912.723.

Mellemprodukterne med formel (II), hvor R* er cyano, hvilke mellemprodukter har formel (II-a) 20

R2 O

FVk V-n-r4

Ar-C-V nV-N >=0 (Il-a)

\=J

R i 25 kan alternativt fremstilles ved omdannelse af hydroxyfunktionen i en triazindion med formel (XV) r2 o 30 ^n-r4 w> R3 til en nitril funktion.

35 Omdannelsen af (XV) til (II-a) kan gennemføres ved hjælp af kendte metoder. Eksempelvis kan hydroxyfunktionen først omdannes til en passende fraspaltelig gruppe og derefter kan den fraspaltelige gruppe i det DK 169032 B1 12 således opnåede mellemprodukt med formel (XVI) K2 o 5 (xw R3 omdannes til en nitril funktion.

I formel (XVI) betyder W som nævnt ovenfor en passende fraspaltelig gruppe.

10 Hvis W er chlor, kan mellemprodukterne (XVI) f.eks. fremstilles ved omsætning af (XV) med thionylchlorid i et egnet reaktions-inert opløsningsmiddel .

Omdannelsen af (XVI) til (Π-a) kan f.eks. udføres ved omsætning af (XVI) med et cyanid, som f.eks. et al kalimetal cyanid, f.eks. kalium-15 cyanid, natriumcyanid, kobbercyanid og sølvcyanid, om ønsket i nærvær af et egnet opløsningsmiddel.

Mellemprodukterne med formel (II) kan alternativt fremstilles ved omsætning af en l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion med formel (XVII) med en aromatisk forbindelse med formel (VI) ved hjælp af de ovenfor beskrevne 20 metoder til fremstilling af (I) ud fra (VI) med (VII) 1 *2 'A °^-N-R4 ΛΓ-C-^W ♦ H^O -) „I.

25 R

(vi) (XVII)

Et mellemprodukt med formel (II) kan også omdannes til andre mellemprodukter med formel (II) ved hjælp af kendte metoder til funktionel gruppeomdannelse. Et antal sådanne gruppeomdannelser er repræsenteret i 30 det følgende skema. Til forenkling af de strukturelle afbildninger af mellemprodukterne med formel (II) i disse skemaer, vil gruppen a3 herefter være repræsenteret af symbolet D' DK 169032 B1 13 NH.

I ^

^ delvis hydrolyse I

Ar-C-D'___ \ Ar-C-D'

1 7 I

R \ / R (Il-a) y/ (Il-b) 5 \ / hydrolyse OH hydrolyse \~ ./

Ar-C-D

R

10 (II-c)

Omdannelsen af (Il-a) til (II-b), af (Il-a) til (II-c) og af (II-b) til (II-c) kan hensigtsmæssigt ske ved hjælp af de ovenfor beskrevne metoder til omdannelse af (I-c) til (I-d), (I-c) til (I-e) og (I-d) til 15 (I-e).

En yderligere række sådanne gruppeomdannelser kan angives ved følgende skema.

h2s s=c-nh2 20 (il-a) -) Ar-C-D' (Il-d) i

R

^R R

COhalogen HN^ 1Q 0=C-N ^ 10 25 (Il-d) halogener3-n^ Ar-C-D' _^ Ar-C-D' R (Il-f)

R R

y (II-e) \

9—a 'V

esterificering R. OH \ arylhalogenid/Lewis syre

30 / CuI

/ C^alkyl \ 9-a ^ 0=C-0-R 0=C-(C. .alkyl) 0=C-(aryl)

I < I ·1-4 I

Ar-C-D Ar-C-D Ar-C-D

i I I

35 R R R

(n-i) (π-h) (n-g) DK 169032 B1 14

Omdannelsen af (Il-a) til (Il-d), (ΙΙ-d) til (Π-e), (Il-e) til (Il-f), (ΙΙ-d) til (Il-i), (Π-e) til (Il-i), (Π-e) til (ΙΙ-h) og (Il-e) til (ΙΙ-g) kan hensigtsmæssigt ske ved hjælp af de ovenfor beskrevne metoder til omdannelse af (I-c) til (I-f), (I-f) til (I-g), 5 (I-g) til (I-h), (I-f) til (I-k), (I-g) til (I-k), (I-g) til (I-j) og (I-g) til (I-i)·

Mellemprodukterne med formel (II), hvor R er hydrogen, kan omdannes til forbindelserne med formel (II), hvor R4 er forskellig fra hydro gen, ved N-al kylering af udgangsforbindelserne ved hjælp af kendte me-10 toder, f.eks. de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af (I-b) ud fra (I-a).

Et antal af de mellemprodukter, der er nævnt i ovennævnte fremstillingsskemaer er hidtil ukendte forbindelser.

Især er de mellemprodukter med formel (II), hvor R1 er forskellig 15 fra cyano, og de mellemprodukter med formel (II), hvor R1 er cyano, og i sidstnævnte tilfælde, hvor én af følgende betingelser er opfyldt: a) Ar er forskellig fra en gruppe med formel (a), i hvilken gruppe g med formel (a) R er forskellig fra hydrogen, halogen eller methoxy, eller, 2 20 b) R er forskellig fra hydrogen, halogen eller Cj^-alkyl, eller c) R4 er forskellig fra hydrogen, hvilke mellemprodukter har formel (II-j) i r2 0 2® * J— N-r4 *'·Ύ0Λ> t og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, metal- eller aminsubsti-30 tutionssalte og stereokemiske former deraf, hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne med formel (I) omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssal tformer ved behandling med egnede syrer, som f.eks. uorganiske syrer, som halogenbrintesyrer, f.eks. saltsyre eller brombrintesyre, og svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, 35 eller organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, propansyre, hydroxyeddike-syre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butandisyre, (E)-2-butandisyre, 2-hydroxybutandisyre, DK 169032 B1 15 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, methan-sulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, 2-hydroxybenzoesyre og 4-amino-2-hydroxy-benzoesyre. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali 5 til den fri base form.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende én eller flere sure protoner kan også omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske metal- eller aminsubstitutionssaltformer ved behandling med egnede organiske eller uorganiske baser. Egnede uorganiske baser kan f.eks. være 10 ammoniak eller baser afledt af alkali- eller jordal kalimetal ler, f.eks. al kalimetal- eller jordal kalimetal oxider eller -hydroxider, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, magnesiumhydroxid, calciumhydroxid og calciumoxid, alkalimetal- eller jordal kalimetal-hydrider, f.eks. natriumhydrid og kaliumhydrid, alkalimetalhydrogen-15 carbonater eller carbonater, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og calciumcarbonat. Egnede organiske baser kan f.eks. være primære, sekundære og tertiære, aliphatiske og aromatiske aminer, som f.eks. methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin isomerer, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, di-20 propylamin, di isopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morpholin, N-methylmorpholin, trimethylamin, tri propylamin, quinuclidin, pyridin, quinolin, isoquinolin, di ethanolamin og 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]octan, eller kvaternære ammoniumbaser, f.eks. tetramethyl ammoniumhydroxid, trimethyl benzyl ammoniumhydroxid, triethyl benzylammonium-25 hydroxid, tetraethyl ammoniumhydroxid og trimethylethylammoniumhydroxid.

Det er tydeligt ud fra formel (I), at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder et asymmetrisk carbonatom. Følgelig kan disse forbindelse eksistere i to forskellige enantiomere former.

Rene enantiomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved 30 anvendelse af kendte metoder.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, metal- eller aminsubstitutionssalte og de mulige stereokemisk isomere former deraf er nyttige midler til bekæmpelse af protozoa. Det har f.eks. vist sig at forbindelserne er aktive overfor et 35 bredt område af protozoa, som f.eks. sarcodina, mastigophora, ciliphora og sporozoa.

Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreaddi- DK 169032 B1 16 tionssalte, metal- eller aminsubstitutionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf, er især nyttige midler til bekæmpelse af Rhizo-poda, som f.eks. Entamoeba, og Mastigophora, som f.eks. Trichomonas, f.eks. Trichomonas vaginalis, Histomonas, f.eks. Histomonas maleagridis 5 og Trypanosoma spp..

Som følge af deres kraftige aktivitet ved bekæmpelse af Protozoa udgør de her omhandlede forbindelser nyttige redskaber til ødelæggelse eller inhibering af væksten af Protozoa, og de kan med særlig effektivitet anvendes til behandling af individer, der lider af Protozoa.

10 Som følge af den kraftige aktivitet ved bekæmpelse af Protozoa til vejebringes ifølge den foreliggende opfindelse forskellige præparater indeholdende forbindelserne med formel (I), syreadditionssaltene, metal-eller aminsubstitutionssaltene eller de mulige stereokemisk isomere former deraf, som aktiv ingrediens i et opløsningsmiddel eller et fast, 15 halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærestof. Anti-protozoal e præparater indeholdende en virksom mængde af en aktiv forbindelse med formel (I) eller et aktivt mellemprodukt med formel (II), enten alene eller i kombination med andre aktive terapeutiske ingredienser, i blanding med egnede bærestoffer til indgift af sædvanlige veje, kan let 20 fremstilles ifølge konventionel farmaceutisk teknik.

Foretrukne præparater er udformet i dosisenhedsformer, der pr. dosisenhed indeholder en effektiv mængde af den aktive ingrediens i blanding med egnede bærestoffer. Selv om mængden af den aktive ingrediens pr. dosisenhed kan varieres indenfor vide grænser, foretrækkes 25 dosisenheder indeholdende fra ca. 10 til ca. 2000 mg aktiv ingrediens.

Som følge af de anti-protozoale egenskaber af forbindelserne med formel (I) ifølge den foreliggende opfindelse er det klart at disse kan anvendes ved en fremgangsmåde til inhibering og/eller eliminering af udviklingen af Protozoa i varmblodede dyr, der lider af sygdomme forår-30 saget af disse Protozoa ved indgift af en anti-protozoal virksom mængde af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, metal- eller aminsubstitutionssalte eller en mulig stereokemisk isomer form deraf.

I betragtning af den ekstremt kraftige aktivitet ved bekæmpelse af 35 Coccidia er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse især meget nyttige ved ødelæggelse eller inhibering af væksten af Coccidia i varmblodede dyr. Følgelig er forbindelserne med formel (I), syreadditions- DK 169032 B1 17 saltene, metal- eller aminsubstitutionssal tene og de mulige stereokemisk isomere former deraf særligt anvendelige anti-coccidiale midler samt coccidiostatiske midler.

Få grund af deres anvendelige anti-coccidiale og coccidiostatiske 5 aktivitet kan de her omhandlede forbindelser indgives i kombination med et hvilket som helst fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærestof, som beskrevet ovenfor. På grund af deres anvendelige coccidiostatiske aktivitet kan de her omhandlede forbindelser endvidere blandes med en hvilken som helst slags føde, der gives til varmblodede 10 dyr, selv om de også kan indgives opløst eller suspenderet i drikkevandet.

De følgende eksempler skal tjene til belysning af den foreliggende opfindelse.

Medmindre andet er anført er alle dele i vægtdele.

15

A) Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 20 Metode A

Til en omrørt blanding af 16 dele 2-[3-chlor-4-[(2,4-dichlor-phenyl)hydroxymethyl]phenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion og 150 dele trichlormethan sattes dråbevist i løbet af 5 minutter 16 dele thionyl-chlorid. Efter afslutning fortsattes omrøringen i 3 timer ved tilbage-25 svalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum. Methyl-benzen tilsattes og hele blandingen inddampedes igen til opnåelse af 2-[3-chlor-4-[chlor-(2,4-dichlorphenyl)methyl]phenyl]-1,2,4-tri azin-3,5-(2H,4H)-dion.

En blanding af 12 dele 2-[3-chlor-4-[chlor-(2,4-dichlorphenyl)-30 methyl]phenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion og 5,4 dele kobbercyanid omrørtes og opvarmedes først i 3 timer ved 130°C og derefter i 3 timer ved 180°C. Efter afkøling opløstes det udfældede produkt i en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Det uorganiske bundfald frafiltreredes og filtratet afdampedes i vakuum. Remanensen 35 rensedes ved søjlechromatografi over silicagel først under anvendelse af en blanding af trichlormethan og acetonitril (93:7 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet af- DK 169032 B1 18 dampedes. Remanensen opløstes i 20 dele N,N-dimethylformamid og 25 dele Ι,Γ-oxybisethan. Produktet fik lov at krystallisere, frafi 1 treredes og tørredes til opnåelse af 2-chlor-a-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4,5-dihydro- 3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(3H)-yl)-benzenacetoni tri 1 (mel!emprodukt 1) 5 (Il-j).

Metode B

Til en omrørt blanding af 68 dele l-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzen, 230 dele af en 50% natriumhydroxidopløsning, 5 dele N,Ν,Ν-triethyl-10 benzenmethanaminiumchlorid og 360 dele tetrahydrofuran sattes dråbevist i løbet af 5 minutter en opløsning af 43,2 dele 4-chlorbenzenacetonitril i 90 dele tetrahydrofuran. Efter afslutning fortsattes omrøring i 4 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen udhældtes i 2000 dele knust is. Hele blandingen forsyredes med koncentreret saltsyre. Lagene separeredes. Den 15 vandige fase ekstraheredes med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2/-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af a-(4-chlorphenyl)-2-methoxy-4-ni trobenzenacetoni tri1.

En blanding af 8,1 dele a-(4-chlorphenyl)-2-methoxy-4-nitrobenzen-20 acetonitril, 2 dele af en opløsning af 4% thiophen i methanol og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og 50°C med 2 dele af en 5% pal!adium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i en lille mængde 2-propanol. Produktet fra-25 filtreredes og tørredes til opnåelse af 4-amino-a-(4-chlorphenyl)-2-methoxybenzenacetonitril.

Til en omrørt og afkølet (5-10°C) blanding af 5,6-dele 4-amino-4o:-(4-chlorphenyl)-2-methoxybenzenacetonitril, 6,2 dele koncentreret saltsyre og 50 dele eddikesyre sattes dråbevist i løbet af 15 minutter en 30 opløsning af 1,25 dele natriumnitrit i 10 dele vand ved ca. 10°C. Efter afslutning omrørtes hele blandingen i 60 minutter og derefter tilsattes 3,6 dele vandfrit natriumacetat og 2,8 dele ethyl-(2-cyanoacetyl)carb-amat, og omrøring fortsattes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 250 dele vand. Produktet frafiltreredes, vaskedes 35 med vand og opløstes i en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under DK 169032 B1 19 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes i vakuum til opnåelse af ethyl-[2-[[4-[(4-chlor-phenyl )cyanomethyl ] -3-methoxyphenyl ]hydrazono] -2-cyanoacetyl ]carbamat.

5 En blanding af 8,3 dele ethyl-[2-[[4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]- 3-methoxyphenyl]hydrazono]-2-cyanoacetyl]carbamat, 1,77 dele vandfrit kaliumacetat og 100 dele eddikesyre omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i vand. Produktet frafiltreredes og opløstes i trichlormethan.

10 Det organiske lag tørredes, filtreredes og afdampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum til opnåelse af 2-[4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]-3-methoxy-15 phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-carbonitril.

En blanding af 4 dele 2-[4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]-3-meth-oxyphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carbonitri 1, 24 dele koncentreret saltsyre og 40 dele eddikesyre omrørtes og tilbagesva-ledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum og remanensen 20 omrørtes i vand. Produktet ekstraheredes med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 2-[4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]- 3-methoxyphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxyl-syre.

25 En blanding af 4,2 dele 2-[4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]-3-meth- oxyphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-carboxylsyre og 13 dele 2-mercaptoeddikesyre omrørtes og opvarmedes i 2 timer ved 175°C. Efter afkøling tilsattes 150 dele vand. Den vandige fase dekanteredes og den resterende olie omrørtes i vand. Hele blandingen behandledes med 30 natriumhydrogencarbonat. Produktet ekstraheredes med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner 35 opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 8 dele acetonitril. Produktet frafi Ureredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5- DK 169032 B1 20 di hydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(3H)-yl)-3-methoxybenzenacetoni tri 1 (mellemprodukt 2) (II-j).

Ved hjælp af samme metode fremstilles endvidere 5 1 f o.

7 ,/77\ /NH

R-—(/- 'VeUr(/ N=0 (H-j)

Y=/ 1 VF

10 R8 CN ^

Mellemprodukt R6 R7 R8 R2 R3 nr.

15 -------------------------------------------------------------------

3 2-C1 4-C1 6-C1 2-C1 H

4 4-Br Η H 2-C1 H

5 4-Br Η H 2-C1 6-C1 6 4-CH3COO- Η H 2-C1 6-C1 20 7 4-OH Η H 2-C1 6-C1

8 4-C1 Η Η 2-OH H

9 4-CH3S Η H 2-C1 H

10 4-CH3S Η H 2-C1 6-C1 11 4-CH3S Η H 2-CH3 6-CH3

25 12 4-CH3S 3-CH3 H 2-C1 H

13 4-CH3S 3-CH3 H 2-C1 6-C1

14 4-CH2S0 Η H 2-C1 H

15 4-CH3S0 Η H 2-C1 6-C1

15 4-CH3S02 Η H 2-C1 H

30 17 4-CH3S02 Η H 2-C1 6-C1

18 4-HS Η H 2-C1 H

19 4-HS Η H 2-C1 6-C1 35 DK 169032 B1 21 r2 ? Λ“λ°^ ΜΗ

Ar-CH-^^y-N (II-j) CN N ~

R

5

Forbindelse Ar R R2 R3 20 2-C1 -5-thienyl H Cl Cl

10 21 2-C1-5-thienyl H Cl H

22 2-C1-5-thienyl CH3 Cl Cl

23 2-C1-5-thienyl CH3 Cl H

24 1-naphthalenyl H Cl Cl

25 1-naphthalenyl H Cl H

15

Eksempel 2

Til 30 dele af en svovlsyreopløsning i vand (90:10 på volumenbasis) 20 sattes portionsvis i løbet af 5 minutter 2 dele 2-chlor-a-(4-chlor-phenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenaceto-nitril ved stuetemperatur. Efter afslutning fortsattes omrøring i 2 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og rensedes ved søjlechromatografi under an-25 vendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i 2,2/-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 1,1 dele (54%) 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-30 yl)benzenacetamid, smp. 160,7°C (mellemprodukt 26) (Il-j).

Ved at følge samme metode og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzen-acetamid, smp. 276,4°C (mellemprodukt 27) (Il-j).

35 DK 169032 B1 22

Eksempel 3

Til en omrørt blanding af 9,2 dele koncentreret svovlsyre, 5 dele eddikesyre og 5 dele vand sattes 1,5 dele 2-chlor-a:-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril ved 5 stuetemperatur. Hele blandingen omrørtes og til bagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i 100 dele isvand. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og eddikesyre (95:4:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner 10 opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 0,9 dele (59%) 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddikesyre, smp. 196,3°C (mellemprodukt 28) (IH).

15

Eksempel 4

En blanding af 13,2 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-di-hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamid, 648 dele koncentreret saltsyre og 200 dele eddikesyre omrørtes og til bagesval edes i 20 224 timer. Det resulterende produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og optoges i 100 dele vand. Efter behandling med en natriumhydroxidopløsning forsyredes den resulterende opløsning med koncentreret saltsyre. Produktet frafiltreredes og rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af methylbenzen, tetrahydrofuran og 25 eddikesyre (70:30:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes til opnåelse af 3,8 dele (27,8%) 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddikesyre, smp. 219,5°C (mellemprodukt 29) (IH)· 30

Eksempel 5

En blanding af 6 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro- 3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylJbenzenacetonitril, 1,5 dele N,N-di-ethylethanamin og 40 dele pyridin omrørtes ved stuetemperatur. Gashol-35 digt hydrogensulfid bobledes gennem blandingen i løbet af 24 timer. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen omrørtes i vand. Det udfældede produkt frafiltreredes, omrørtes i 2-propanol og frafiltrere- DK 169032 B1 23 des atter. Produktet rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis) som eleueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 16 5 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybis-propan og tørredes til opnåelse af 1,4 dele (21,1%) 2,6-dich1or-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzen-ethanthiamid, smp. 262.7°C (mellemprodukt 30) (II-j).

Ved at følge samme fremgangsmåde fremstilledes 2-chlor-a-(4-chlor-10 phenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenethan-thiamid (mellemprodukt 31) (II-j).

Eksempel 6

En blanding af 2 dele 2,6-dichlor-tt-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-15 3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddikesyre og 48 dele thionyl-chlorid omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til opnåelse af 2,28 dele (100%) 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzen-acetylchlorid som en remanens (mellemprodukt 32) (Il-j).

20 Ved at følge samme fremgangsmåde fremstilledes 2-chlor-a-(4-chlor-phenyl)-4-(4,5-di hydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azin-2(3H) -yl)benzenacetyl -chlorid (mellemprodukt 33) (Il-j).

Eksempel 7 25 En blanding af 2,28 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4»5-di- hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchlorid og 18 dele piperidin omrørtes i 17 timer ved stuetemperatur (exoterm reaktion).

Efter tilsætning af vand forsyredes opløsningen med saltsyre. Produktet ekstraheredes med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på 30 volumenbasis). Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og eddikesyre (95:4:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen vaskedes med 2,2/-oxybispropan og 35 tørredes til opnåelse af 1 del (44%) l-[2-(4-chlorphenyl)-2-[2,6-di-chlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]-piperidin, smp. 216,9°C (mellemprodukt 34) (Il-j).

DK 169032 B1 24

Eksempel 8

En blanding af 2,28 dele 2,6-dichlor-<*-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-di-hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchlorid, 4,5 dele pyrrolidin og 40 dele acetonitril omrørtes i 17 timer ved stuetempera-5 tur. Efter inddampning i vakuum optoges remanensen i vand og blandingen forsyredes med saltsyre. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørrredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.

10 De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen tørredes i vakuum i 48 timer ved 110°C til opnåelse af 0,8 dele (36,2%) l-[2-(4-chlorphenyl)-2-[2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-tria-zin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]pyrrolidin, smp. 153,9°C (mellemprodukt 35) (II-J).

15

Eksempel 9

Til en omrørt blanding af 10 dele 1-methylpiperazin i 45 dele tetrahydrofuran sattes dråbevist en opløsning af 6,7 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzen-20 acetylchlorid i 45 dele tetrahydrofuran i løbet af 45 minutter. Efter afslutning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning i vakuum rensedes remanensen ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamle-25 des og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen kogtes i acetonitril. Efter afkøling frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes med 2,2/-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 4,8 dele (62,8%) 1-[2-(4-chlorphenyl)-2-[2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]-4-methylpiperazin, smp. 261,5°C (mellemprodukt 30 36) (Il-j).

Ved at følge samme metode fremstilledes også 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-tri-azin-2(3H)-yl)-N-methylbenzenacetamid, smp. 278,7°C (mellemprodukt 37) (II-J).

35 Ved at følge samme metode fremstilledes yderligere 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-methylbenzenacetamid (mellemprodukt 38) (Il-j), DK 169032 B1 25 4-acetyl-l-[2-(4-chlorphenyl)-2-[2-chlor~4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo- 1,2,4-tri azi n-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]piperazin (mel 1 emprodukt 39) (II-j).

l-[2-(4-chlorphenyl)-2-[2-chlor-4-(4,5-di hydro-3,5-di oxo-1,2,4-5 triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]-4-(phenylmethyl)piperazin (mellemprodukt 40) (II-J).

Eksempel 10

En blanding af 4,7 dele aluminiumtrichlorid og 67,5 dele benzen om-10 rørtes i et isbad til en temperatur på +10°C. En opløsning af 4,9 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl )-4-(4,5-di hydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchlorid i 22,5 dele benzen tilsattes dråbevist i løbet af 15 minutter ved denne lave temperatur (exoterm reaktion). Efter fuldstændig afslutning fortsattes omrøring i 20 timer ved stuetempera-15 tur. Reaktionsblandingen hældtes ud i 500 dele isvand og hele blandingen forsyredes med koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes med tri-chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmid-20 del. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere 3 gange ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis), og derefter en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) og slutteligt en blanding af trichlor-25 methan og ethylacetat (92,7:7,5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 8 dele ethanol. Produktet filtreredes fra, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 0,7 dele (13,0%) 2-[3,5-di chlor-4-[1-(4-chlorphenyl)-2-oxo-2-phenyl ethyl]phenyl]-30 l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, smp. 143,0°C (mellemprodukt 41) (II-j).

Eksempel 11

Til en omrørt og afkølet (-70°C, 2-propanon/C02-bad) opløsning af 5,7 dele kobber-(I)-iodid i 67,5 dele tetrahydrofuran sattes dråbevist 35 under nitrogenatmosfære 37,5 dele af en 1,6 M methyl!ithiumopløsning i Ι,Γ-oxybisethan i løbet af 15 minutter. Efter fuldstændig afslutning fortsattes omrøring i 30 minutter ved denne lave temperatur. En blanding DK 169032 B1 26 af 4,45 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo- l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetylchlorid og 22,5 dele tetrahydrofuran tilsattes dråbevist i løbet af 30 minutter ved -65°C. Efter afslutning fortsattes omrøring i først 2 timer ved -60°C, og derefter i 1 time ved 5 -20°C. En mættet ammoniumchloridopløsning i vand tilsattes dråbevist (exoterm reaktion). Bundfaldet frafiltreredes, og det organiske lag af filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes 3 gange ved søjlechromatografi over silicagel, 2 gange under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 og 98:2 på volumen-10 basis), og derefter under anvendelse af en blanding af trichlormethan og ethyl acetat (92,5:7,5 på volumenbasis) som elueringsmidler. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxy-bispropan og tørredes til opnåelse af 0,8 dele (18,8%) 2-[3,5-dichlor-4-15 [l-(4-chlorphenyl)-2-oxopropyl]phenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, smp. 208,4°C (mellemprodukt 42) (II-j).

Eksempel 12

En blanding af 5,53 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-di-20 hydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchlorid og 160 dele methanol omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddamp-ning sattes vand til remanensen og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blan-25 ding af trichlormethan, methanol og eddikesyre (95:4:1 på volumenbasis).

De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan, hexan og methanol (45:45:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og 30 elueringsmidlet afdampedes til opnåelse af 0,9 dele (17,6%) methyl-2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetat, smp. 121,1°C (mellemprodukt 43) (Il-j).

Ved at følge samme metode fremstilledes også methyl-2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-35 triazin-2(3H)-yl)benzenacetat (mellemprodukt 44) (Il-j).

DK 169032 Bl 27

Eksempel 13

Til en omrørt blanding af 8,5 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddikesyre, 5,5 dele kaliumcarbonat og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 8,52 dele iod-5 methan ved stuetemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved 40°C inddampedes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen omrørtes i vand. Det udfældede produkt frafiltreredes og opløstes i trichlormethan (det resterende vand fraskiltes). Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel 10 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes (filtratet sattes til side) og tørredes til opnåelse af en første fraktion af 1,9 dele (20,9%) methyl-15 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetat. Det filtrat, der var sat til side (se ovenfor) inddampedes i vakuum til opnåelse af en anden fraktion af 4 dele (44%) methyl-2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl- 3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetat som remanens. Samlet ud-20 bytte: 5,9 dele (64,9%) methyl-2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-di-hydro-4-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetat, smp.

173,4°C (mellemprodukt 45) (II-j).

Eksempel 14 25 Til en omrørt blanding af 4 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, 1,4 dele kaliumcarbonat og 22,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 2,84 dele iodmethan ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrørtes i 1,5 timer ved 40°C. Efter inddampning i vakuum optoges remanensen i vand. Det ud-30 fældede produkt frafiltreredes og vaskedes med vand. Efter krystallisation fra acetonitril frafiltreredes produktet, vaskedes med 2,2'-oxy-bispropan og tørredes til opnåelse af 2,5 dele (59,2%) 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril, smp. 159,7°C (mellemprodukt 46).

35 Ved at følge samme metode fremstilledes også 2,6-dichlor-ft-(4-chlorphenyl)-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo-4-(phenyl-methyl)-!,2,4-triazin-2(3H)-yl)]benzenacetonitril, smp. 128,0°C (mellem- DK 169032 B1 28 produkt 47), 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo- l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamid (mellemprodukt 48) (ΙΙ-j) og (E)-2,6-dichlor-α-(4-chlorphenyl)-4-[4,5-di hydro-3,5-dioxo-4-(3-5 phenyl-2-propenyl)-2H-l,2,4-triazin-2-yl]benzenacetonitril, smp. 159,2°C (mellemprodukt 49).

Ved at følge samme metode fremstilledes endvidere C1 10 _ \ o o— 4 CN /

Cl 15 4

Mellemprodukt nr. R

50 -C2H5 51 ‘C3H7_i 20 52 -C4Hg-n

53 -CH2-CH=CH

54 -CH2-C=CH

55 -CH2CH2-C6H5 25

Eksempel 15

En blanding af 13 dele 2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-methoxyphenyl)benzenacetonitril og 300 dele eddikesyre mættet med hydrogenbromid omrørtes i 24 timer ved 90°C. Reak-30 tionsblandingen hældtes ud i 500 dele isvand. Det udfældede produkt fra-filtreredes, vaskedes med vand og opløstes i trichlormethan. Det resterende vandige lag fjernedes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og ethyl acetat (80:20 35 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen rensedes to gange ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af DK 169032 B1 29 trichlormethan og ethylacetat (85:15 på volumenbasis) som elueringsmid-del. Den første fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 2 dele (14,4%) 5 4-[cyano-[2,6-dichlor-4-(4,5-di hydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azin-2(3H)-yl)- phenyl]methyl]phenolacetat(ester), smp. 221,5°C (mellemprodukt 56).

En blanding af 2,3 dele 4-[cyano-[2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(3H)-yl)phenyl]methyl]phenol acetat(ester) og 50 dele af en 4N saltsyreopløsning omrørtes i 4 timer ved tilbagesval ings-10 temperatur. Bundfaldet frafiltreredes (filtratet sattes til side), vaskedes successivt med vand, 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes. Bundfaldet kombineredes med det filtrat, der var sat til side (se ovenfor), og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes og tilbagesva-ledes i 4 timer. Efter inddampning i vakuum opløstes remanensen i en 15 blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Opløsningen tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum.

20 Remanensen opløstes i en blanding af acetonitril og 2,2'-oxybispropan (5:20 på volumenbasis). Det krystalliserede produkt frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 1 del (48,4%) 2,6-dichlor-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-hydroxyphenyl)benzenacetonitril, smp. 209,9°C (mellemprodukt 57) (Il-j).

25

Eksempel 16

Til en omrørt blanding af 5 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril i 40 dele vand sattes 5 dele af en opløsning af 9,6 dele natriumhydroxid i 30 100 dele vand under nitrogenatmosfære. Hele blandingen omrørtes i 10 minutter. Bundfaldet frafiltreredes. Produktet i filtratet fik lov til at krystallisere. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og tørres weekenden over ved 50°C til opnåelse af 2,4 dele (44,6%) 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzen-35 acetonitril,natriumsalt,monohydrat, smp. 213,1°C (mellemprodukt 58) (H-j).

Ved at følge samme metode og anvende ækvivalente mængder passende DK 169032 B1 30 udgangsmaterialer fremstilledes også 2,6-dichlor-ft-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri-azi n-2(3H)-yl)benzenacetonitri1,kali umsalt,sesqui hydrat, smp. 150,7°C (mellemprodukt 59) (II-j)* 5 B) Fremstilling af slutforbindelser Eksempel 17

Til en omrørt og tilbagesvalet opløsning af 1,5 dele 2,6-dichlor-a-10 (4-chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylJbenzen-eddikesyre i 100 dele eddikesyre sattes 3 dele zink. Omrøringen fortsattes i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Zinksaltene frafil-treredes og filtratet inddampedes. Remanensen vaskedes med vand, hvorefter det faste produkt frafiltreredes og opløstes i en blanding af tri-15 chlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Opløsningen tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen vaskedes med ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 0,98 dele (67,2%) 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(lH)-yl)benzeneddikesyre, smp. 194,2°C (forbindelse 1).

20

Eksempel 18

Til en omrørt og tilbagesvalet opløsning af 1,5 dele 2-chlor-4-(4,5-di hydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(3H)-yl)-<*-(4-fluorphenyl)-a-methylbenzenacetonitril og 75 dele eddikesyre sattes portionsvis 3 dele 25 zink i løbet af 30 minutter. Efter fuldstændig afslutning fortsattes omrøringen i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreredes, medens den var varm og filtratet koncentreredes i vakuum til 1/10 del af dets volumen. Vand sattes til koncentratet. Det udfældede produkt frafiltreredes og rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under 30 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra aceto-nitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 0,8 dele (53,6%) 2-chlor-a-(4-fluorphenyl)-a-35 methyl-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(lH)-y1)benzen-acetonitril, smp. 122,5°C (forbindelse 2).

DK 169032 B1 31

Eksempel 19

Ved at følge metoderne ifølge eksempel 17 og 18 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende forbindelser dtdb- CUlJ H ΈΓ 10

Forbindelse nr. R6 R R3 R3 Smp. °C

11 4-C1 H 2-C1 H 168,0 15 12 4-C1 CH3 2-C1 6-CH3 211,1 14 4-C1 H 2-C1 6-C1 231,2 18 4-F CH3 2-F H 165,6 24 4-CH30 H 2-C1 6-C1 201,9 20 DK 169032 B1 32 r3 1 i O 4

r3 H

5 Cl

Forbindelse nr. R* R^ Smp. °C

10 44 C0NH-CH3 6-C1 H 227,8 45 C0NH2 6-C1 H 247,7 46 co-<>h3 6_cl H 192,1 15 59 C°-C6H5 6-C1 h 202,5 61 CN 6-C1 CH3 olie 65 C00CH3 6-C1 CH3 123,0 66 C0-NH2 6-C1 CH3 220,9 69 CN 6-C1 -CH2-CH=CH-CgH5 175,4 20 (E-form) 70 CN 6-C1 -CH2-C6H5 186,4

Eksempel 20 25 En blanding af 4 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6- tetrahydro-4-methyl-3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(IH)-yl)benzenacetoni tri1, 12 dele eddikesyreanhydrid og 36 dele methyl benzen omrørtes i 90 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsattes 16 dele methanol. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen omrørtes i vand og produktet 30 ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatogarfi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med 35 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 2,0 dele (42,9%) 1-acetyl- 2-[3,5-di chlor-4-[(4-chlorphenyl)cyanomethyl]phenyl]-1,6-dihydro-4-methyl-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, smp. 178,1°C (forbindelse 78).

DK 169032 B1 33

Eksempel 21

Til en omrørt blanding af 3 dele 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(lH)-yl)benzen-acetonitril og 20 dele pyridin sattes dråbevist 1,7 dele benzoylchlorid 5 i løbet af 5 minutter ved stuetemperatur og under nitrogenatmosfære.

Efter fuldstændig afslutning fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum og remanensen om-rørtes i vand. Produktet ekstraheredes med trichl ormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes 2 gange ved 10 søjlechromatografi over si 1 i cage! under anvendelse af tri chlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-pedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes fra 8 dele acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes til opnåelse af 0,8 dele (20,2%) l-benzoyl-2-[3,5-dichlor-4-[(4-chlor-15 phenyl)cyanomethyl]phenyl]-l,6-dihydro-4-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, smp. 148,4°C (forbindelse 79).

Eksempel 22

Til en omrørt blanding af 5 dele 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(4,5-20 dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril i 40 dele vand sattes 5 dele af en opløsning af 9,6 dele natriumhydroxid i 100 dele vand under nitrogenatmosfære. Hele blandingen omrørtes i 10 minut ter. Bundfaldet frafiltreredes. Produktet i filtratet fik lov til at krystallisere. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i 25 48 timer ved 50°C til opnåelse af 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-di oxo-1,2,4-tri azi n-2(IH)-yl)benzenacetoni tri 1,natri um-salt (forbindelse 86).

Ved at følge samme metode og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også 30 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahyro-3,5-dioxo-l,2,4-tri-azin-2(lH)-yl)benzenacetonitril,kaliumsalt (forbindelse 87), 2.6- dichlor-α-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo- 1.2.4- triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril,natriumsalt (forbindelse 88), 2.6- dichlor-α-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-35 1,2,4,-triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril,kaliumsalt (forbindelse 89), 2.6- dichlor-α-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo- 1.2.4- triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril,ammoniumsalt (forbindelse 90).

34 DK 169032 B1 C) Farmakologiske eksempler

Den kraftige anti-protozoale aktivitet af forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, metal- eller amin-substitutionssal te og de mulige stereokemisk isomere former deraf frem-5 går tydeligt af de data, der er opnået ved følgende forsøg.

Eksempel 13

Beskrivelse af anticoccidial effektivitetsforsøg overfor Eimeria tenella Høns af Hisex-typen fodredes med en kommerciel basal ration uden 10 coccidiostatisk middel.

18 dage gamle høns inddeltes i grupper på 2 fugle. Vand ti Iførtes automatisk og lægemiddelpræpareret foder tilførtes ad libitum fra infektionsdagen (dag 0), indtil syvende dag (ikke omfattet) efter infektion. Ikke-præpareret foder tilførtes ad libitum til 2 grupper på 4 fugle til 15 udførelse af ikke-inficerede og inficerede kontrolforsøg.

Ikke-præpareret foder var en kommerciel basal ration uden coccidiostati sk middel. Præpareret foder fremstilledes ud fra ikke-præpareret foder ved grundig blanding af sidstnævnte med en mængde af testforbindelsen.

5 20 På dag 0 inokuleredes fuglene oralt med 10 sporulerede oocyster af

Eimeria tenella. På dag 5 bestemtes den fæcale pointgivning og vurderes således 0 = ingen blodpletter 25 1 = 1 eller 2 blodpletter 2 = 3 til 5 blodpletter 3 = mere end 5 blodpletter.

På syvende dagen bestemtes oocyst-produktion ved opsamling af fæces 30 og oocyst-tælling pr. g fæces (OPG) og fuglene vejes.

1 tabel I viser den første kolonne den gennemsnitlige relative vægtforøgelse i % sammenlignet med de ikke-inficerede kontrolforsøg. Den anden kolonne viser den gennemsnitlige fæces-pointgivning, og den tredie kolonne viser den gennemsnitlige oocyst-optælling.

35 DK 169032 B1 35

Tabel I

Forbin- Dosis af Gennemsnitlig Gennemsnitlig Gennemsnitlig delse testet forb. relativ vægt- fæcal point- oocyst 5 nr. i ppm i foder forøgelse givning tælling (OPG) x 1000

Forb. 1 10 101 1 0

Forb. 2 10 100 0 0 10 Forb. 12 10 95 0 0

Forb. 14 10 100 0 0 1 100 0 0 0,1 101 0 0

Forb. 18 10 95 0,5 0 15 Forb. 24 10 92 0 0

Ubehandlet foder 0 - 3 239 20

Claims

15 X—' R er hydrogen eller C, ..-alkyl, 1 i_0 9 10 R er cyano eller en gruppe med formlen -C(=0)-Y-R , hvor Y er 0, NR 9 10 eller en direkte binding, R er hydrogen, phenyl eller C, .-alkyl, R 9 10 -*· o 20 er hydrogen, eller R og R sammen med det nitrogenatom, der bærer R og R*°, kan danne en 4-(C, .-alkyl)piperazinylgruppe, 2 3 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C14-alkyl eller C,_4-alkyloxy, R4 er hydrogen, benzyl, (phenyl)-C34-alkenyl eller C^-alkyl,

25 R® er hydrogen, Cj _4-alkyl carbonyl eller (phenyl)carbonyl, og R® er hydrogen, halogen eller methoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, metal- eller aminsubstitutionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Ar er en gruppe g med formel (a), hvor R er halogen, R er hydrogen eller C, ..-alkyl, og 2 3 1-0 R og R uafhængigt er halogen eller hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R6 er 4-chlor, R 2 3 4 35 er hydrogen, R er 2-chlor, R er 6-chlor eller hydrogen, og R er hydrogen. DK 169032 B1 37

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at forbindelsen er 2,6-dichlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril eller 2-chlor-a-(4-chlorphenyl)-4-(3,4,5,6-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(lH)-yl)benzenacetonitril. 5

5. Anti-protozoalt præparat, KENDETEGNET ved, at det som aktiv ingrediens indeholder en anti-protozoal virksom mængde af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, metal- eller aminsubstitutionssalt eller en stereokemisk 10 isomer form deraf.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, metal- eller aminsubstitutionssalt eller en stereokemisk isomerform 15 deraf, KENDETEGNET ved, at man a) reducerer et mellemprodukt med formel (II) , r2 o 20 r*4 R3 25 hvor Ar, R, R1, R2, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a) . r2 o ΐ n_r4 30 ¥ « eventuelt efterfulgt af N-alkylering af (I-a) med et reagens 35 R5"a-W (III) DK 169032 B1 38 5-a 5 hvor R har den for R i krav 1 angivne betydning, bortset fra hydrogen, og hvor W er en reaktiv fraspaltelig gruppe, til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b) 5 r2 o * Αλ >-n-r4 RrTV>i^° (l-b> R3 R5-a 10 b) omsætter en forbindelse med formel (V) R2 o 15 K 1 3 ' 5 RJ R5 hvor W er en reaktiv fraspaltelig gruppe, med et cyanid, om ønsket i nærvær af et reaktions-inert opløsningsmiddel, 20 c) arylerer en 5,6-dihydro-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion med formel (VII) -N-R4 )=0 (VII) N —' 25 *5 c hvor R har den i krav 1 angivne betydning, med et benzenderivat med formel (VI) ir-c/> Wil

30 I \-4- / R 1, RJ hvor W er en reaktiv fraspaltelig gruppe, fortrinsvis i et reaktionsinert opløsningsmiddel, og eventuelt indbyrdes omdanner forbindelserne 35 med formel (I) til andre forbindelser med formel (I) ved en i teknikken kendt funktionel gruppeomdannelsesreaktion, og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-toksisk sy- DK 169032 B1 39 readditionssalt-, metal- eller aminsubstitutionssaltform ved behandling med en passende syre eller base, eller alternativt omdanner syreadditionssaltet, metal- eller aminsubstitutionssaltet til en fri baseform med alkali eller en syre, og/eller fremstiller stereokemisk isomere for-5 mer deraf.