DK169873B1 - Beta-D-phenyl-thioxylosidderivater, fremgangsmåde og thiophenolderivater til fremstilling deraf, samt et terapeutisk middel og anvendelse af beta-D-phenyl-thioxylosidderivaterne - Google Patents
Beta-D-phenyl-thioxylosidderivater, fremgangsmåde og thiophenolderivater til fremstilling deraf, samt et terapeutisk middel og anvendelse af beta-D-phenyl-thioxylosidderivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK169873B1 DK169873B1 DK239788A DK239788A DK169873B1 DK 169873 B1 DK169873 B1 DK 169873B1 DK 239788 A DK239788 A DK 239788A DK 239788 A DK239788 A DK 239788A DK 169873 B1 DK169873 B1 DK 169873B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- derivatives
- phenyl
- formula
- xylopyranoside
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- -1 4- ((4-nitrophenyl) hydroxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 32
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 4-[4-[(2s,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]sulfanylbenzoyl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CS[C@H]1SC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 IMAFEPKOGMHYNH-LULLPPNCSA-N 0.000 claims 1
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 12
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C#N SSPULSDYYZMYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 MBBQVULVJVBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LFZQCJLFQTXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N chromium(III) oxide Inorganic materials O=[Cr]O[Cr]=O QDOXWKRWXJOMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(S)=CC=2)=C1 DDHAJDHHPYXNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JWUQLABOVXZFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPAKYUWFWDXKBX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound SC1=CC=C(C=C1)C(O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] ZPAKYUWFWDXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-(4-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(S)C=C1 IOJRJDSYAZRECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWZIBSPIJNRLKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1C#N UWZIBSPIJNRLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RVBPKXNAHYSUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylbenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 UAYAHZSTUJLJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYSJGKRNGFDIBH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN(C(OC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=S)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN(C(OC(C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=S)C BYSJGKRNGFDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019830 Cr2 O3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100463797 Rattus norvegicus Pgrmc1 gene Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical class [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)carbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)NC(Cl)=S DNEJTAGALVCNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i DK 169873 Bl
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte /3-D-phenyl-thioxylosidderivater med nedenstående formel I samt en fremgangsmåde til deres fremstilling, og thiophenolderivater til anvendelse ved syntese af ovennævnte derivater. Endvidere 5 angår opfindelsen et terapeutisk middel samt anvendelse af ovennævnte derivater med formlen I og epimerer deraf til fremstilling af et antithrombotisk lægemiddel til brug i terapien ved behandling af forstyrrelser af den venøse cirkulation.
I europæisk patent nr. 51.023 er det allerede blevet foreslået 10 at anvende benzoylphenylosid- og a-hydroxybenzylphenylosidde-rivater som antiulcermidler, blodpladeaggregationsinhibitorer, antithrombotika og cerebrale oxygenatorer.
Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 133.103 beskriver også benzylphenylosider, der er nyttige som hypocholesterolemika og 15 hypolipidemika, idet nogle af disse forbindelser, især produktet fra eksempel 1, ligeledes har antithrombotiske virkninger.
Det har nu vist sig, at /?-D-phenylthioxylosidderivaterne med formlen I, som er strukturelt forskellige fra de kendte osidderivater, er nyttige til behandling og forebyggelse af syg-20 domme, der står i forbindelse med kredsløbsforstyrrelser, især som venøse antithrombotika.
Uventet har derivaterne ifølge opfindelsen antithrombotiske egenskaber, som er meget bedre end egenskaberne af de kendte produkter jf. resultaterne af de sammenlignende prøver, der er 25 sammenstillet i nedenstående tabel III.
De hidtil ukendte /?-D-phenylthioxylderivater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel
---------s /=\ /=ν R
OY
(I) DK 169873 B1 2 hvori: R er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en cyanogruppe, * A er et svovlatom eller et oxygenatom, 5 B er en CH2, CHOH eller CO gruppe og Y er et hydrogenatom eller en alifatisk acylgruppe indeholdende i alt 2-5 carbonatomer; og epimerer deraf, når B er CHOH.
Hydroxyl grupperne i /3-D-thioxyloseresten kan acyleres, især 10 acetyleres. Den foreliggende opfindelse indbefatter derfor derivaterne med formlen I, hvori hydroxylgrupperne i β-D-thi-oxyloseresten er acylerede med en C2_5alifatisk carboxylsyre, især acetylerede.
Fluor, chlor og bromatomerne kan nævnes blandt halogenatomer-15 ne, der er indbefattet i definitionen af gruppen R, idet det foretrukne halogenatom er chloratomet.
Osidderivaterne med formlen I fremstilles ved en glycoside-ringsreaktion, der er ejendommelig ved, at (i) en forbindelse med formlen: (II) 20 hvori A, B og R er som ovenfor defineret, omsættes med et thioxylosederivat valgt blandt gruppen bestående af halogen-acylthioxylosider og acylthioxylosider med formlerne: YO^t---"Si Υθ/\Ίϋ!\
γο-1·—YO^->V0Y
YO 'Hal (Villa) («II») DK 169873 B1 3 hvori Hal repræsenterer et halogenatom, såsom Cl eller Br, især Br, og Y er en alifatisk acylgruppe indeholdende i alt 2 til 5 carbonatomer, fortrinsvis acetylgruppen, i et indifferent opløsningsmiddel i et forhold på 1 mol af II til ca. 1,1 5 til 1,2 mol af thioxylosederviatet i nærværelse af en syreac-ceptor eller en Lewis-syre, og (ii) det opnåede osidderivat deacyleres om nødvendigt ved en temperatur mellem stuetemperatur (15-25°C) og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur i en C1-C4-lavere alkohol (fortrins-10 vis methanol) i nærværelse af et metalalkoholat (fortrinsvis magniummethylat eller natriummethylat).
Ved fremgangsmåden er det vigtigt i trin (i), at forbindelsen Villa er i α-konfiguration. På den anden side kan forbindelsen VII Ib være i oi eller β-konf iguration eller en blanding af beg-15 ge konfigurationer.
Osidderivaterne med formlen I, hvori B repræsenterer enten CHOH eller CH2, kan også fremstilles ved reduktion på i og for sig kendt måde af de osidderivater med formlen i, hvori B repræsenterer CO eller CHOH.
20 Endvidere kan de osidderivater med formlen I, hvori B repræsenterer CO, fremstilles ved oxidation på i og for sig kendt måde af de osidderivater med formlen I, hvori B repræsenterer CH2 eller CHOH.
Følgende glycosideringsmetoder anbefales blandt de, der er 25 velkendte for fagfolk: - KOENIGS-KNORR metoden (beskrevet i "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry", 2. udgave, New York og London: Academic Press (1972), bind IA, side 295-301), som indebærer kondensering af en phenol eller en thiophenol med formlen II med 30 et halogenacylthioxylosid Villa i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt polære og apolære opløsningsmidler (f.eks. dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, nitro- DK 169873 Bl 4 methan, benzen, toluen, xylener og blandinger deraf) i nærværelse af en protonacceptor, såsom mercuricyanid eller sølvtri-flat (sølvtrifluormethylsulfonat),· og - HELFERICH metoden (ibid., side 292-294), som indebærer kon-5 densering af et acylthioxylosid VHIb med en phenol eller en thiophenol med formlen II i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt aromatiske opløsningsmidler, chlorerede opløsningsmidler, ethere og blandinger deraf i nærværelse af en Lewi s-syre.
10 Når A repræsenterer et svovlatom i forbindelserne med formlen II, foretrækkes det i trin (i) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen at kondensere 1 mol af thiolen II med ca. 1,1 til 1,2 mol af halogenacylthioxylosidet Villa i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt polære og apolære opløsningsmidler i 15 nærværelse af mercuricyanid.
Det er fordelagtigt at anvende 2,3,4-tri-0-acetyl-l-brom-o;-D- 5-thioxylpyranosid i en 1/1 (v:v) benzen/nitromethanblanding i nærværelse af 1,1 til 1,3 mol mercuricyanid ved en temperatur mellem 0°C og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, for-20 trinsvis ved ca. 40-50°C i 1 til 4 timer, fortrinsvis ca. 2 timer.
Når A repræsenterer et oxygenatom og B repræsenterer methylen-gruppen i forbindelserne med formlen II, foretrækkes det i trin (i) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen at kondensere 1 25 mol af phenolen II med ca. 1,1 til 1,2 mol af halogenacylthioxylosidet Villa i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt aromatiske opløsningsmidler, chlorerede opløsningsmidler, ethere og blandinger deraf, i nærværelse af sølvtriflat.
Det er fordelagtigt at anvende 2,3,4-tri-O-acetyl-l-brom-of-D-30 5-thioxylpyranosid i en vandfri 1/1 (v:v) toluen/nitromethan-blanding i nærværelse af 1,1 til 1,3 mol sølvtriflat, idet reaktionen udføres under fravær af lys ved en temperatur mellem 0°C og 15°C, fortrinsvis ved ca. 3°C i 5 til 24 timer, for- DK 169873 Bl 5 trinsvis i ca. 12 timer.
Når A repræsenterer et svovlatom i forbindelserne med formlen II, foretrækkes det i øvrigt i trin (i) af fremgangsmåden at kondensere 1 mol af thiolen II med ca. 1,1 til 1,3 mol af 5 acylthioxylosidet VHIb i et indifferent opløsningsmiddel valgt blandt ethere, aromatiske opløsningsmidler, chlorerede opløsningsmidler og blandinger deraf i nærværelse af SnCl4.
Det er fordelagtigt at anvende l,2,3,4-tetra-0-acetyl-o!(eller β)-D-5-thioxylpyranosid i methylenchlorid i nærværelse af 1,1 10 til 1,2 mol SnCl4 ved en temperatur mellem 0°C og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved ca. 20°C i 1 til 5 timer, fortrinsvis ca. 3 timer.
Glycosideringsreaktionen fører i alle tilfælde til en blanding af de ot- og β-isomere i variable mængdeforhold.
15 /3-isomeren isoleres på i og for sig kendte måder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller kromatografi, især lynkromatografi, dvs. kromatografi på en siliciumdioxidsøjle under tryk i henhold til den teknik, der er beskrevet af W. C. Still m.fl. i J. Org. Chem. (1978), 42 (nr 14) 2923.
20 Ved de reduktionsreaktioner, som gør det muligt at opnå osidderivater med formlen I, hvori B er CHOH, ud fra de tilsvarende osidderivater, hvori B er CO, anvendes sædvanlige reagenser, såsom metalhydrider, især LiAlH4, KBH4 eller NaBH4, i indifferente opløsningsmidler, såsom ether, tetrahydrofuran 25 eller lavere alkoholer, især methanol og ethanol, ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur (15-25°C) i 1 til 12 timer, idet det foretrukne metalhydrid er NaBH4 og reaktionen fortrinsvis udføres i methanol ved en temperatur på 20°C.
Ved de reduktionsreaktioner, som gør det muligt at opnå osid-30 derivater med formlen I, hvori B er CH2, ud fra de tilsvarende osidderivater, hvori B er CO eller CHOH, anvendes reduktions- DK 169873 B1 6 midler, såsom metalhydrider, især NaBH4 eller KBH4, fortrinsvis NaBH4 i trifluoreddikesyre. Den bedste metode til gennemførelse af reaktionen i dette tilfælde består i tilsætning af * reduktionsmidlet til en blanding indeholdende osidderivatet, 5 som skal reduceres, og trifluoreddikesyre, ved en temperatur mellem reaktionsmediets størkningstemperatur og 0°C, fortrinsvis ved 0°C, med et overskud af reduktionsmiddel i forhold til osidderivatet, der skal reduceres, og, når tilsætningen af reduktionsmidlet er fuldendt, ved at lade reaktionen forløbe i 10 en M til 12 timer under omrøring ved en temperatur mellem 0°C og 20°C. For at opløse osidderivatet, der skal reduceres, er det i praksis fordelagtigt at anvende trifluoreddikesyren sammen med et chloreret opløsningsmiddel, især methylenchlo-rid.
15 Ved de oxidationsreaktioner, som gør det muligt at opnå osidderivater med formlen I, hvori B er CO, ud fra de tilsvarende osidderivater, hvori B er CH2, anvendes sædvanlige oxidationsmidler, såsom CuS04/K2S208 eller Cr203 i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin, i et polært eller apolært opløs-20 ningsmiddel, såsom ethere, aromatiske opløsningsmidler, chlo-rerede opløsningsmidler og blandinger deraf, fortrinsvis en 1/1 (v:v) vand/acetonitriiblanding, når der anvendes
CuS04/K2S208, og methylenchlorid, når der anvendes Cr203.
Hvor det ønskes, underkastes de fremkomne derivater deacyle-25 ring, specielt deacetylering, som udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur i en C-j^-C^.-lavere alkohol i nærværelse af det tilsvarende metalalkoholat. Fortrinsvis vælges methanol som den lavere alkohol og natrium eller magniummethanolat som metalalko-30 holatet.
Deacyleringsreaktionen og reduktionsreaktionen (især omdannelsen af CO til CHOH) kan valgfrit udføres i rækkefølge uden isolering af den dannede mellemliggende forbindelse.
DK 169873 B1 7
Mellemproduktderivaterne med formlen II, hvori A er et svovlatom, er hidtil ukendte forbindelser, undtagen forbindelserne, hvori B er CO, når R er H eller 4-C1, og B er 0Η2, når R er H eller 4-C1. Således angår opfindelsen endvidere thiophenolde-5 rivater til anvendelse ved syntese af /3-D-phenylthioxylosider med formlen I, hvilke thiophenolderivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel VII
(vin hvor B og R er som ovenfor defineret forudsat at R er forskellig fra H og 4-C1, når B er CO eller CH2.
10 For at opnå disse thiophenolderivater anbefales det at: (i) kondensere et dimethylaminothiocarbamoylchlorid med formlen:
H^C
\ 15 N-C-Cl (III)
/ II
h3c s med en phenol med fomlen: (IV) hvori R og B har de ovenfor anførte betydninger, i et stærkt 20 basisk medium til dannelse af en forbindelse med fomlen:
Hfc>'r0-O~B~G (v) H3c s -' DK 169873 B1 8 hvori R og B har de tidligere anførte betydninger, (ii) underkaste den fremkomne forbindelse med formlen V en Newmann omlejring (J. Org. Chem. (1966) 31, side 3980) ved op- * varmnmg til dannelse af en forbindelse med formlen: H3c>“?"s''0-e-G^ evn H3C 0 '-' - 5 hvori R og B har de ovenfor anførte betydninger og (iii) behandle den fremkomne forbindelse med formlen VI med et metalalkoholat, fortrinsvis natrium eller magniuramethanolat i en C-L-C^.-lavere alkohol, fortrinsvis methanol, til dannelse af et thiophenolderivat med formlen: (vii) 10 hvori R og B har de ovenfor anførte betydninger.
Opfindelsen angår endvidere et terapeutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof, indeholder mindst et osidderivat med formlen I eller en epimer deraf. I et middel af denne type findes den 15 aktive bestanddel naturligvis i en terapeutisk effektiv mængde .
Osidderivaterne med formlen I er nyttige i terapien som anti-thrombotika. De er særligt nyttige til forebyggelse og behandling af forstyrrelser af den venøse cirkulation.
20 Opfindelsen angår endelig anvendelsen af /3-D-phenylthioxylo- sidderivaterne med formlen I og epimerer deraf til fremstilling af et antithrombotisk lægemiddel til brug i terapien ved behandling af forstyrrelser af den venøse cirkulation.
i DK 169873 B1 9
Yderligere ejendommeligheder og fordele ved opfindelsen forstås bedre af følgende beskrivelse af fremstillingseksempler og resultater af farmakologiske prøver. De optiske drejnings-
5 vinkler [a]^0 er udtrykt i grader, og blev målt ved 20°C. FREMSTILLING I
Fremstilling· af 0-4-(4-nitrobenzoyl)phenyldimethylthiocar-bamat.
10 1,4 g (0,025 mol) kaliumhydroxidpiller sættes til en suspen sion af 5,4 g (0,0224 mol) 4-hydroxyphenyl-4-nitrophenylmetha-non i 60 ml vand. Reaktionsblandingen opvarmes til 50°C i 2 timer under kraftig omrøring. Blandingen afkøles til 0°C og en opløsning af 3,5 g (0,029 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid i 15 15 ml tetrahydrofuran (THF) tilsættes dråbevis. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 15 min. ved 0°C og derpå i 1 time ved 20°C. Reaktionsmediet hydrolyseres i 25 ml 1 N NaOH ved 0°C. Det fremkomne bundfald frafiltreres og vaskes med vand, indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral.
20 Efter tørring omkrystalliseres det af en blanding af methy-lenchlorid og hexan til dannelse af 5,9 g (udbytte 84%) af det forventede produkt, der smelter ved 168°C.
FREMSTILLING II
Fremstilling af S-4-(4-nitrobenzoyl)phenyldimethyl-25 thiocarbamat. 1 g af produktet fremkommet ved fremstilling I opvarmes til 200-210°C i 3 timer under en nitrogenatmosfære og under omrøring. Udgangsmaterialets omsætning overvåges ved tyndtlagskro-matografi under anvendelse af en blanding af toluen og ethyl-30 acetat (4:9 v/v) som eluent. Dette giver 5 g (kvantitativt udbytte) af det forventede produkt, der smelter ved 198-199°C.
FREMSTILLING III
Fremstilling af 4-mercaptophenyl-4-nitrophenvlmethanon.
DK 169873 B1 10 9,5 g (0,030 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling II opløses i 90 ml dioxan under en nitrogenatmosfære. 0,039 mol 5 natriummethylat (8% opløsning i methanol) tilsættes og udgangsmaterialets omsætning overvåges ved tyndt lagskromat ograf i under anvendelse af en blanding af hexan og ethylacetat (1:1 v/v) som eluent. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur hydrolyseres reaktionsblandingen ved syrning med en 1 N opløs-10 ning af saltsyre ved 0°C. Det forventede produkt ekstraheres med ethylacetat. Den fremkomne organiske fase vaskes med vand, indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral, tørres over magniumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet inddampes til dannelse af 7,3 g (udbytte: 93%) af det forventede produkt, 15 som smelter ved 116-117°C.
FREMSTILLING IV
Fremstilling af (4- (4-nitrobenzoyl)phenyl) -2.3.4-tri-0-acetyl- 1.S-dithio-fi-D-xylopyranosid.
Eksempel la.
20 En blanding af 150 ml vandfri benzen, 150 ml nitromethan og 30 g af en 0,4 nm molekylesigte (forhandlet af E. MERCK) omrøres ved stuetemperatur i 15 min. og 14,2 g (0,0553 mol) mercu-ricyanid (Hg(CN)2) tilsættes. Efter at den fremkomne blanding er blevet omrørt i 10 min. ved stuetemperatur tilsættes 19,6 g 25 (0,0552 mol) 2,3,4-tri-0-acetyl-l-brom-5-thio-a!-D-xylopyrano- sid efterfulgt af 13 g (0,050 mol) 4-mercaptophenyl-4-nitro-phenylmethanol i små portioner. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen til 40-50°C i 4 timer og filtreres på Celite® (dvs. diatomesiliciumdioxid til filtrering). Remanen-30 sen vaskes flere gange med ethylacetat. Den fremkomne organiske fase vaskes i rækkefølge med en mættet opløsning af na-triumchlorid, en IN opløsning af NaOH og en opløsning af na- triumchlorid og derpå med vand, indtil pH-værdien af vaskevæs- 9 DK 169873 B1 11 kerne er neutral. Den tørres over magniumsulfat og filtreres og opløsningsmidlet afdampes. Den fremkomne gullige olie opløses i 50 ml ether og henstilles ved 4°C i 12 timer. Produktet krystalliserer. Efter filtrering fås 17,2 g af det forventede 5 produkt i β-konfiguration. Modervæskerne inddampes, og produktet, som de indeholder, adskilles ved lynkromatografi under anvendelse af toluen/ethylacetat (8:1 v/v) som eluent. Dette giver til slut 18,6 g af den /?-isomere (udbytte: 70%), som 10 smelter ved 166-169°C ([o!]J0 = +92; C = 0,5 (CHCl,,)) og 3,9 g
D J
af den α-isomere (udbytte: 15%) i form af et skum ([a]^° = + 15 286; C = 0,5 (CHCl3)).
FREMSTILLING V
Fremstilling af (4-(4-nitrobenzoyl)phenyl)-1.5-dithio-/3-D-xy- lo-pyranosid.
Eksempel 1.
20 18 g (0,0337 mol) af produktet fremkommet i fremstilling IV (eksempel la) opløses i en blanding af 100 ml ethylacetat og 300 ml methanol under nitrogenatmosfære, og derefter tilsættes 8,5 ml af en 8% opløsning af natriummethylat i methanol, Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur frafiltreres det dannede 25 bundfald og vaskes to gange med 50 ml methanol. Det fremkomne filtrat neutraliseres med Amberlite® IR 120 harpiks (H+) til pH 4-5, og efter filtrering afdampes opløsningsmidlet, og den fremkomne inddampningsrest forenes med det tidligere fremkomne bundfald. Dette giver 13,8 g (kvantitativt udbytte) af det 30 forventede produkt, som smelter ved 183°C ([a]^° = +60; C = 0,5 (DMSO)).
FREMSTILLING VI
Fremstilling af (4-((4-nitrophenyl)hydroxymethvl)phenyl)-1.5- dithio-fl-D-xylopvranosid.
DK 169873 B1 12 fi
Eksempel 3.
5 1,2 g (0,0315 mol) natriumborhydrid sættes i små portioner un der nitrogenatmosfære til en suspension af 11,2 g (0,0275 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling V (eksempel 1). Opløsningen bliver homogen efter omrøring i 2 timer ved 0°C. Reaktionsmediet neutraliseres med Amberlite® IR 120 harpiks 10 (H+) til pH 4-5, og opløsningsmidlet afdampes efter filtre ring. Den fremkomne inddampningsrest renses på en siliciumdi-oxidsøjle under anvendelse af ethylacetat som eluent. Dette giver 11,2 g (kvantitativt udbytte) af det forventede produkt, som smelter ved 80°C ([a]j?° = +8; C =0,5 (methanol)).
15 D
FREMSTILLING VII
Fremstilling af_(4-((4-nitrophenyl) hydroxymethyl)- phenyl) -2.3.4-tri-0-acetvl-l. 5-dithio-iS-D-xylopvranosid.
Eksempel 3a.
20 7 g (0,0131 mol) (4-(4-nitrobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-O-ace- tyl-1,5-dithio-jS-D-xylopyranosid fremkommet ved fremstilling IV (eksempel la) opløses i 70 ml methanol under en nitrogenatmosfære, og derefter sættes 0,5 g (0,0131 mol) natriumborhydrid til reaktionsblandingen ved stuetemperatur. Reaktionsme-25 diet omrøres i 30 min. og syrnes ved tilsætning af Amberlite® IR 120 harpiks (H+) til pH 4-5. Efter filtrering inddampes filtratet til dannelse af 6,3 g (udbytte: 90%) af det forventede produkt i form af et gult skum ([α]^° = +29; C = 0,15 30 (methanol)).
FREMSTILLING VIII
Fremstilling af (4-(4-nitrobenzyl)phenyl)-2.3.4-tri-0-acetyl- 1.5-dithio-fl-D-xylopyranosid.
DK 169873 B1 13 3,3 g (0,00616 mol) (4-((4-nitrophenyl)hydroxymethyl)phenyl) -5 2,3,4-tri-O-acetyl-l, 5-dithio-/3-D-xylopyranosid (eksempel 3a) fremkommet ved fremstilling vil, suspenderes i 17 ml methy-lenchlorid under nitrogenatmosfære. Reaktionsmediet afkøles til 0°C, og derpå tilsættes 17 ml trifluoreddikesyre på én gang, og 470 mg (0,0123 mol) natriumborhydrid i små portioner.
10 Mediet omrøres ved 0°C i 1,5 time. Reaktionsmediet hydrolyseres på is og ekstraheres med methylenchlorid. Den fremkomne organiske fase vaskes med en mættet opløsning af bicarbonat og derpå med vand, indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til dannelse 15 af 2,77 g (udbytte: 87%) af det forventede produkt i form af et skum.
FREMSTILLING IX
Fremstilling af (4-(4-nitrobenzyl) phenyl)-1.5-dithio-6-D-xylo-pyranosid.
20 Eksempel 4.
2,79 g (0,00537 mol) (4-(4-nitrobenzyl)phenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithio-jS-D-xylopyranosid fremkommet ved fremstilling VIII suspenderes i 40 ml methanol, og derefter tilsættes 0,15 ml af et 8% opløsning af natriummethylat i methanol ved 25 stuetemperatur under omrøring. Efter omrøring i 12 timer ved stuetemperatur neutraliseres natriummethylatet med Amberlite® IR 120 harpiks (H+). Reaktionsmediet filtreres, filtratet inddampes, og den fremkomne inddampningsrest renses ved lynkromatografi under anvendelse af en blanding af methyl enchlorid og 30 methanol (95:5 v/v) som eluent. Dette giver 1,3 g (udbytte: 60%) af det forventede produkt, som smelter ved 163°C ([«]20 = +10,- C = 0,5 (methanol)).
FREMSTILLING X
Fremstilling- af (4-(4-nitrobenzvl)Ohenvl)-2.3.4-tri-0--acetvl- 5-thio-#-D-xylopyranosid. Λ DK 169873 B1 14
Eksempel 2a.
5 4,5 g (0,01965 mol) 4-(4-nitrobenzyl)phenol, 3 ml 2,4,6-trime- thylpyridin, 70 ml af en blanding af toluen og nitromethan (1:1 v/v) og 10 g af en 0,4 nm molekylesigte blandes i rækkefølge ved 3°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsmediet omrøres kraftigt i 20 min., 5,8 g (0,0225 mol) sølvtriflat ind-10 føres, og 8,7 g (0,0245 mol) l-brom-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-o?-D-xylopyranosid tilsættes i portioner på 2,17 g hver halve time. Blandingen omrøres ved 3°C i 20 timer under fravær af lys. Reaktionsmediet filtreres på Celite®, og bundfaldet vaskes tre gange med 200 ml ethylacetat. Det fremkomne filtrat 15 vaskes med 1 N HC1 og derpå med vand, indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral. Efter tørring over magniumsulfat, filtrering og inddampning bliver den fremkomne gullige olie renset ved lynkromatografi under anvendelse af en blanding af hexan og ethylacetat som eluent. Dette giver 3 g (udbytte: 20 30%) af den /3-isomere, som smelter ved 134°C ([α]^° = -25; C = 0,5 (CHC1-3)) og 3 g af den a-isomere ([α]^° = +284,- C = 0,4 (CHCI3)).
25 FREMSTILLING XI
Fremstilling af (4-(4-nitrobenzyl)ohenyl) -5-thio-6-D-xylopvra-nosid.
Eksempel 2.
2,5 g (0,005 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling X 30 (eksempel 2a) suspenderes i 150 ml methanol ved 0°C under nitrogenatmosfære, og derefter tilsættes 0,5 ml af en 8% opløsning af natriummethylat i methanol. Reaktionsmediet omrøres i 2 timer, og derefter tilsættes Amberlite® IR 120 harpiks * (H+) . Når der er nået en neutral pH-værdi, af dampes methanolen DK 169873 B1 15 under reduceret tryk, og den fremkomne inddampningsrest lyofi-liseres til dannelse af 1,9 g (kvantitativt udbytte) af det forventede produkt, som smelter ved 166°C ([a]^0 = -21; C = 5 0,5 (methanol)).
FREMSTILLING XII
Fremstillincr af (4- (4-nitrobenzoyl)phenvl) -2,3,4-tri-O-acetvl- 5-thio-/3-D-xylopyranosid.
Eksempel 10a.
10 1,1 g (0,0028 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling X
(eksempel 2a), 50 ml vandfri methylenchlorid, 0,66 g (0,043 mol) chromoxid (Cr203) og 12 ml pyridin blandes i rækkefølge under nitrogenatmosfære. Den fremkomne blanding opvarmes til 60°C i 24 timer, 0,66 g chromoxid tilsættes og opvarmningen 15 fortsættes i 24 timer. Den organiske fase adskilles fra den uopløselige rest ved dekantering. Den uopløselige rest optages i en opløsning af natriumbicarbonat og isopropylalkohol og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med en opløsning af natriumbicarbonat, med 20 vand indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral, med 1 N saltsyre og derpå med vand, indtil pH-værdien af vaskevæskerne er neutral, tørres over magniumsulfat og filtreres og filtratet inddampes. Den fremkomne rå inddampningsrest renses ved lynkromatografi under anvendelse af en blanding af chloroform 25 og ethylacetat (1:1 v/v) som eluent. Dette giver 0,720 g af udgangsmaterialet og 0,260 g (udbytte: 24%) af det forventede produkt, som smelter ved 152°C ([a]^0 *= -47; C = 0,3 (CHCI3)).
FREMSTILLING XIII
Fremstilling af (4-((4-nitrophenvl) hydroxymethyl)phenyl)-1.5- dithio-fl-D-xvlopvranosid.
DK 169873 B1 16
Eksempel 3.
5 5,33 g (0,01 mol) af produktet fremkommet i fremstilling IV
(eksempel la) opløses i 50 ml vandfri methanol under nitrogenatmosfære og der tilsættes så 0,5 ml af en 8% opløsning af natriummethylat i methanol. Blandingen omrøres i 1 time og udgangsmaterialets omsætning overvåges ved tyndtlagskromato-10 grafi. Når udgangsmaterialet er helt forsvundet, tilsættes 0,4 mg (0,0105 mol) natriumborhydrid (NaBH4) i små portioner, og det tidligere dannede acetylerede mellemprodukts omsætning overvåges. Til slut tilsættes Amberlite® IR 120 harpiks (H+) til den fremkomne blanding for at neutralisere mediet. Efter 15 filtrering inddampes filtratet til tørhed. Inddampningsresten, der fås i form af et skum, optages i dobbelt destilleret vand og lyofiliseres til dannelse af 4 g (kvantitativt udbytte) af det forventede produkt, som smelter ved 80°C ([a]= +8; C
20 =0,5 (methanol)).
FREMSTILLING XIV
Fremstilling af (4-((4-nitrophenvl)hvdroxvmethvl)nhenvl)-5-thio-ff-D-xylopyranosid.
Eksempel 8 25 Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling XIII og gå ud fra (4-(4-nitrobenzoyl)phenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-Ø-D-xylopyranosid fremkommet i fremstilling XII fås det forventede produkt, som smelter ved 108-118°C i et kvantitativt udbytte ([a]= -7; C = 0,5 (methanol)).
30 D 1
FREMSTILLING XV
Fremstilling af 4-mercaptophenvl-3-nitrophenylmethanon.
DK 169873 B1 17
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling I og gå ud fra 18 g (0,07407 mol) 4-hydroxyphenyl-3-nitrophenylmetha-5 non og 12,3 g (0,0992 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid fås 20,5 g (udbytte: 84%) 0-4-(3-nitrobenzoyDphenyldimethylthio-carbamat .
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling II og gå ud fra 20,5 g (0,062 mol) 0-4-(3-nitrobenzoyl)phenyldimethyl-10 thiocarbamat fås 20,5 g (0,062 mol) (kvantitativt udbytte) S- 4-(3-nitrobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling III og gå ud fra 20,5 g (0,062 mol) S-4-(3-nitrobenzoyl)phenyldimethyl-thiocarbamat fås 15,6 g (udbytte: 96%) 4-mercaptophenyl-3-ni-15 trophenylmethanon, som smelter ved 114°C.
FREMSTILLING XVI
Fremstilling af 4-cyanophenyl-4-mercaptophenylmethanon.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling I og gå ud fra 5 g (0,0224 mol) 4-hydroxyphenyl-3-nitrophenylmethanon 20 og 3,6 g (0,0312 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid fås 5,6 g (udbytte: 76%) 0-4-(4-cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat, som smelter ved 162°C.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling II og gå ud fra 5,2 g (0,0167 mol) 0-4-(4-cyanobenzoyl)phenyldimethyl-25 thiocarbamat fås 5,2 g (kvantitativt udbytte) S-4-(4-cyanobenzoyl) phenyldimethyl thiocarbamat, som smelter ved 174°C.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling III og gå ud fra 18,6 g (0,059 mol) S-4-(4-cyanobenzoyl)phenyldimethyl-thiocarbamat fås 12,5 g (udbytte: 92%) 4-mercaptophenyl-4-cya-30 nophenylmethanon, som smelter ved 156°C.
FREMSTILLING XVII *
Fremstilling af (4- (4-cyanobenzoyl) phenvl·) -2.3.4-tri-Q-acetvl- 1. 5-dithio-fl-D-xvlopyranosid.
DK 169873 B1 18
Eksempel 12a.
5 Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling IV og gå ud fra 6 g (0,0251 mol) 4-mercaptophenyl-4-cyanophenylmethanon fremkommet ved fremstilling XVI, 9,8 g (0,0276 mol) 2,3,4-tri- O-acetyl-l-brom-5-thio-a-D-xylopyranosid og 7,1 g (0,0276 mol) mercuricyanid fås 7,3 g (udbytte: 52%) af den /S-isomere, som 10 smelter ved 172°C ([a]^° = +50; C = 0,15 (CHC13)).
FREMSTILLING XVIII
Fremstilling af (4-(4-cyanobenzovl)phenyl)-1,5-dithio-fl-xvlo-pvranosid.
15 Eksempel 12
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling V og gå ud fra 2 g (0,0356 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling XVII (eksempel 12a) og 0,75 ml af en 8% opløsning af natriummethylat fås 1,38 g (kvantitativt udbytte) af det for-20 ventede produkt, som smelter ved 164°C ([a]^® = + 53; C = 0,197 (CH3OH)).
FREMSTILLING XIX
Frems tilling af (4-((4-cyanophenvl) hydroxymethyl)phenvl)-1.5-25 dithio-fl-D-xylopyranosid.
Eksempel 13
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling VI og gå ud fra 3,7 g (0,0095 mol) af produktet fremkommet ved fremstilling XVIII (eksempel 12) og 0,370 g (0,0097 mol) natrium- ^ 30 borhydrid fås 3 g (udbytte: 81%) af det forventede produkt, DK 169873 B1 19 som smelter ved 70-85°C ([o?] „ +2,8; C = 0,598 (CH3OH)) .
FREMSTILLING XX
Adskillelse af de to epimere af (4-((4-nitrophenyl)hydroxyme-5 thvDphenvl) -1.5-dithio-g-D-xylopyranosid· 1) Fremstilling af (+)-(4-((4-nitrophenyl)hydroxymethyl)phenyl) -1,5-dithio-/?-D-xylopyranosid.
Eksempel 16 11,2 g af blandingen af epimere ([ce]'?® = +8; C = 0,5 (metha-
10 D
nol)) fremkommet ved fremstilling VI omkrystalliseres af 80 ml ethylacetat mættet med vand. Dette giver 7,85 g krystaller (Ci) ([a]^0 = +4; C = 0,4 (methanol)) og et filtrat (F-,) .
15 Krystallerne (C-^) omkrystalliseres af 150 ml ethylacetat indeholdende 1% (v/v) vand. Dette giver 3,15 g krystaller (C2) ([α]£0 = +17,6; C = 0,45 (methanol)).
Krystallerne (C2) omkrystalliseres af 40 ml ethylacetat mættet 20 med vand. Dette giver 1,78 g krystaller (CO ([a]^ = +23,2;
J D
C = 0,45 (methanol)).
Krystallerne (C3) omkrystalliseres af 16 ml ethylacetat mættet med vand. Dette giver 1,43 g krystaller af den (+) isomere, 25 som smelter ved 141°C ([a]^° = +25; C = 0,4 (methanol)).
2) Fremstilling af (-)-(4-((4-nitrophenyl)hydroxymethyl)phenyl) -1,5-dithio-/?-D-xylopyranosid.
Eksempel 17 30 Filtratet (F-^ inddampes i vakuum og remanensen optages i ethylacetat indeholdende mindre en 100 ppm vand. Efter krystallisation fås 3,9 g krystaller (C'2) ([a]^ = -4,6; C =
ώ D
'i DK 169873 B1 20 0,45 (methanol)).
Krystallerne (C'2) omkrystalliseres af 130 ml ethylacetat indeholdende mindre end 100 ppm vand. Dette giver 1,44 g krystaller (C'o) ([a]20 = -10,4; C = 0,35 (methanol)).
5 D
Krystallerne (C'3) omkrystalliseres af 60 ml ethylacetat indeholdende mindre end 100 ppm vand. Dette giver 0,96 g krystaller af den (-) isomere, som smelter ved 157-163°C ([a]20 = 10 -15; C = 0,4 (methanol)).
FREMSTILLING XXI
Fremstilling af 2-cyanophenyl-4-mercaptophenvlmethanon.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling I og gå ud fra 13,3 g (0,059 mol) 2-cyanophenyl-4-hydroxyphenylmetha-15 non og 8,5 g (0,068 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid fås 16,5 g (udbytte: 89%) 0-4-(2-cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarba-mat, som smelter ved 138°C.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling II og gå ud fra 16 g (0,052 mol) 0-4- (2-cyanobenzoyl)phenyldimethyl-20 thiocarbamat fås 10,9 g (udbytte: 68%) S-4-(2-cyanobenzoyl)-phenyldimethylthiocarbamat, som smelter ved 112°C.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling III og gå ud fra 10,6 g (0,034 mol) S-4-(2-cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat fås 9 g (udbytte: 80%) 2-cyanophenyl-4-mercapto-25 phenylmethanon, som smelter ved 102°C.
FREMSTILLING XXII
Fremstilling af 3-cvanophenyl-4-mercaptophenylmethanon.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling I og gå ud fra 27 g (0,121 mol) 3-cyanophenyl-4-hydroxyphenylmethanon 30 og 17,2 g (0,138 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid fås 35 g J
(udbytte: 88%) 0-4-(3-cyanobenzoyl)phenyldimethylthiocarbamat, DK 169873 B1 21 som smelter ved 160°C,
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling II og gå ud fra 33 g (0,106 mol) 0-4-(3-cyanobenzoyDphenyldimethyl-thiocarbamat fås 25 g (udbytte: 79%) S-4-(3-cyanobenzoyl)phe-5 nyldimethylthiocarbamat, som smelter ved 150°C.
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i fremstilling III og gå ud fra 22,6 g (0,073 mol) S-4-(3-cyanobenzoyl)phenyldimethyl-thiocarbamat fås 16,5 g (udbytte: 94,8%) 3-cyanophenyl-4-mer-captophenylmethanon, som smelter ved 126°c.
10 De fysiske egenskaber af osidderivaterne ifølge opfindelsen er opsummeret i tabellerne I og II nedenfor.
Den antithrombotiske virkning af produkterne ifølge opfindelsen blev påvist ved følgende protokol for venøs thrombose:
En venøs stasis frembringes under hyperkoagulation ifølge tek-15 nikken beskrevet af WESSLER m.fl. (J. Applied Physiol. 1959, side 943-946). Som i teknikken beskrevet af J. HAUPMAN m.fl. (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, side 118) er den anvendte hyperkoagulant en opløsning af aktiveret faktor X leveret af selskabet Flow Laboratories (71 Knat per 12,5 ml fysio-20 logisk serum).
Undersøgelsen udføres på ikke-fastede han Wistar rotter, som vejer 250-280 g (grupper på 10 dyr). Forsøgsprodukterne administreres oralt som en suspension i PEG 400. En thrombose induceres 4 timer efter denne behandling, og den dannede blod-25 prop fjernes og vejes. Resultaterne opnået med en dosis på 12,5 mg/kg p.o. (medmindre andet er anført) er blevet sammenstillet i tabel III. Resultaterne opnået med de kendte produkter ifølge den ovennævnte kendte teknik er også sammenstillet i denne tabel.
30 Den venøse antithrombotiske virkning af produkterne ifølge op- 22 DK 169873 B1 findelsen er 2-16 gange større end af de kendte produkter. & A* r y
TABEL I
DK 169873 B1 23 ££=k-‘-0—G" 1,1
OH
5 _ ____
Eks. AB R Smeltepunkt [αί0° C: vægt%] 1 S CO 4-N02 183 + 60,2 (0,5) 10 20 CH2 4-N02 166 - 21 (0,5) 3 S CHOH 4-N02 65 til 80 (3)(4) + 8 (0,5) 4 S CH2 4-N02 163 (3) + 10 (0,5) 5 S CHOH H 160 til 190 (4) + 11,5 (0,1) 15 6 S CHOH 4-C1 169 (3)(4) + 15,5 (0,1) 7 S CHOH 3-N02 60 til 88 (3)(4) + 20,3 (0,5) 8 O CHOH 4-N02 108 til 118 (1)(3)(4) - 7 (0,7) 9 O CHOH 4-C1 110 til 135 (3)(4) - 26 (0,18) 20 10 O CO 4-N02 196 - 51 (0,15) 11 O CO 4-C1 214 - 56 (0,15) 12 S CO 4-CN 164 + 53 (0,197) 13 S CHOH 4-CN 70 til 85 (4) + 2,8 (0,598) 25 14 O CH2 4-C1 184 - 45 (0,154) 15 S CO 4-C1 160 (2) + 50 (0,26) 16 S CHOH 4-N02 141 + 25 (0,4) 3Q 17 S CHOH 4-N02 157 til 163 - 15 (0,4) 18 S CO 3-CN 210 + 41,2 (0,5) 19 S CO 2-CN 195 + 59,5 (0,4)
Noter: (1) resterende opløsningsmiddel: 2,3¾ H20 35 (2) Resterende opløsningsmiddel: 2,5% H20 (3) Lyofiliseret produkt (4) Blanding af epimere
(a) Opløsningsmiddel: DMSO
(b) Opløsningsmiddel: CH3OH
(c) Opløsningsmiddel: THF
DK 169873 Bl 24
TABEL II
AcO - - 5 _]______ Γαΐ20 )
Eks. AB R Smeltepunkt (°C) L JD C: vægt%) I
la S CO 4-N02 166 til 169 + 92 (0,5) a 10 2a O CH2 4-N02 134 - 25 (0,52) a 3a S CHOH 4-N02 74 til 98 (1) + 29 (0,15) b 5a S CO H 151 + 93 (0,1) b 7a S CO 3-N02 142 til 144 + 62 (0,5) a 15 10a O CO 4-N02 152 - 47 (0,3) a 11a 0 CO 4-C1 146 - 50 (0,17) a 12a S CO 4-CN 172 + 50 (0,15) a 14a 0 CH2 4-C1 112 - 40 (0,5) a 20 15a S CO 4-C1 164 +105 (0,1) b 18a S CO 3-CN 144 + 5052 (0,54) a 19a S CO 2-CN 100 til 110 +110,4 (0,5) b 25 Noter: (1) Blanding af diastereoisomere (a) Opløsningsmiddel: CHC13
(b) Opløsningsmiddel: CH3OH
30 i *
V
35
Tabel III
DK 169873 B1 25
PRODUKT % HÆMNING
5 ~ ’ "
Eks. 1 48
Eks. 2 76
Eks. 3 87 10 Eks. 3a 63
Eks. 4 72
Eks. 5 44
Eks. 6 61 15 Eks. 7 68
Eks. 8 80
Eks. 9 57
Eks. 10 65 20 Eks. 11 69
Eks. 12 69
Eks. 13 83
Eks. 14 30 25
Eks. 15 56
Eks. 16 72 (1)
Eks. 17 66 (1) 30 EkS· 18 31
Eks. 19 54 A 14 B 5,5 35
Noter: A : (4-(4-nitrobenzyl) -phenyl) -/?-D-xylopyranosid-sam-menligningsprodukt beskrevet i eksempel 1 i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 133.103.
B : (4- (4-nitro-a-hydroxybenzyl) -phenyl) -/3-D-xylopyra- nosid-sammenligningsprodukt beskrevet i eksempel 97 i europæisk patentskrift nr. 51.023.
(1): I en dosis på 7,5 mg/kg p.o.
Claims (3)
- 2. Osidderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Y er gruppen CH3CO. 3 . (4- ((4-nitrophenyl)hydroxymethyl)phenyl) -1,5-dithio-/3-D- 15 xylopyranosid. 4 . (4-(4- cyanobenzoyl) phenyl)-1,5 -dithio-β-D-xylopyranosid. 5 . (4-((4- cyanophenyl) hydroxymethyl) phenyl )-1,5- dithio - jS - D -xy1opyranosid. 1 2 3 4 Terapeutisk middel kendetegnet ved, at det sam-20 men med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst et osidderivat med formlen I eller en epimer deraf ifølge krav 1. « 2 Anvendelse af /S-D-phenylthioxylosidderivater med formlen I 3 og epimerer deraf ifølge krav 1 til fremstilling af et anti- 4 25 thrombotisk lægemiddel til brug i terapien ved behandling af s DK 169873 B1 forstyrrelser af den venøse cirkulation.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af et β-Ό-phenylthioxy1o-sidderivat med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 (i) en forbindelse med formlen: (II) hvor A, B og R er som ovenfor defineret, omsættes med et thio-xylosederivat valgt blandt gruppen bestående af halogenacyl-thioxylosiderne og acylthioxylosiderne med formlerne: 10 Y YO'Hal Y° (Villa) (VHIb) hvor Hal repræsenterer et halogenatom, såsom Cl eller Br, især Br, og Y er en alifatisk acylgruppe indeholdende i alt 2 til 5 carbonatomer, fortrinsvis acetylgruppen, i et indifferent opløsningsmiddel i et forhold på 1 mol af II til ca. 1,1 til 1,2 15 mol thioxylosederivat i nærværelse af en syreacceptor eller en Lewis-syre, og 1 det opnåede osidderivat deacyleres om nødvendigt ved en temperatur mellem stuetemperatur (15-25°C) og reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur i en C1-C4-lavere alkohol (fortrins-20 vis methanol) i nærværelse af et metalalkoholat (fortrinsvis magniummethylat eller natriummethylat). DK 169873 Bl V
- 9. Thiophenolderivater til anvendelse ved syntese af /3-D-phenyl thioxylosider med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel: (VII) hvor B og R er som ovenfor defineret, forudsat at R er for-5 skellig fra H og 4-C1, når B er CO eller 0¾. * £
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8706237A FR2614893B1 (fr) | 1987-05-04 | 1987-05-04 | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8706237 | 1987-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK239788D0 DK239788D0 (da) | 1988-05-03 |
| DK239788A DK239788A (da) | 1988-11-05 |
| DK169873B1 true DK169873B1 (da) | 1995-03-20 |
Family
ID=9350723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK239788A DK169873B1 (da) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Beta-D-phenyl-thioxylosidderivater, fremgangsmåde og thiophenolderivater til fremstilling deraf, samt et terapeutisk middel og anvendelse af beta-D-phenyl-thioxylosidderivaterne |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4877808A (da) |
| EP (1) | EP0290321B1 (da) |
| JP (1) | JPH07103144B2 (da) |
| KR (1) | KR960015109B1 (da) |
| CN (1) | CN1020614C (da) |
| AT (1) | ATE68000T1 (da) |
| AU (1) | AU602210B2 (da) |
| CA (1) | CA1323373C (da) |
| CZ (1) | CZ278365B6 (da) |
| DD (1) | DD269852A5 (da) |
| DE (1) | DE3865230D1 (da) |
| DK (1) | DK169873B1 (da) |
| ES (1) | ES2026669T3 (da) |
| FI (1) | FI87655C (da) |
| FR (1) | FR2614893B1 (da) |
| GR (1) | GR3003415T3 (da) |
| HU (1) | HU203362B (da) |
| IE (1) | IE61386B1 (da) |
| IL (1) | IL86133A (da) |
| MA (1) | MA21260A1 (da) |
| NO (1) | NO167035C (da) |
| NZ (1) | NZ224447A (da) |
| OA (1) | OA08840A (da) |
| PT (1) | PT87382B (da) |
| SK (1) | SK297988A3 (da) |
| SU (1) | SU1567124A3 (da) |
| TN (1) | TNSN88041A1 (da) |
| YU (1) | YU46711B (da) |
| ZA (1) | ZA883031B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2648819B1 (fr) * | 1989-06-21 | 1994-11-25 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| IE63544B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-05-17 | Fournier Ind & Sante | Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
| US5246961A (en) * | 1988-10-18 | 1993-09-21 | Fournier Industrie Et Sante | β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents |
| DE69014064T2 (de) * | 1989-09-22 | 1995-05-18 | Fournier Ind & Sante | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| FR2659659B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1995-03-10 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2652353B1 (fr) * | 1989-09-22 | 1994-02-11 | Fournier Industrie Sante | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2660313B1 (fr) * | 1990-04-02 | 1992-07-03 | Fournier Ind & Sante | Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2688221B1 (fr) * | 1992-03-09 | 1994-05-20 | Fournier Industrie Sante | Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
| WO1994020116A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | University Of Alabama Research Foundation | Artificial primers for glycogen synthesis |
| HUP9601756A3 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9603341A3 (en) * | 1996-12-04 | 1999-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1090017B1 (fr) * | 1998-06-24 | 2002-10-30 | Fournier Industrie Et Sante | Nouveaux composes derives de alpha-d-xylose, preparation et utilisation en therapeutique |
| US6291433B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-09-18 | Fournier Industrie Et Sante | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| BR0307266A (pt) * | 2002-01-31 | 2004-12-07 | Morphochem Ag Komb Chemie | Compostos que inibem a atividade do fator xa |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
| FR2906248B1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
| FR2906247B1 (fr) * | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3243425A (en) * | 1962-10-29 | 1966-03-29 | Purdue Research Foundation | Novel sulfur-containing compounds |
| US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
| GB1585962A (en) * | 1976-10-14 | 1981-03-11 | Lilly Industries Ltd | Benzophenone derivatives |
| FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4515782A (en) * | 1983-08-29 | 1985-05-07 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-1-thio(poly-O-sulfo)-α(or β)-D-glucopyranosides |
| DE3725640A1 (de) * | 1987-08-03 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von thiophenolen und neue thiophenole |
-
1987
- 1987-05-04 FR FR8706237A patent/FR2614893B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86133A patent/IL86133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-25 US US07/185,422 patent/US4877808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-26 CA CA000565129A patent/CA1323373C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-27 ES ES198888401030T patent/ES2026669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AU AU15219/88A patent/AU602210B2/en not_active Ceased
- 1988-04-27 JP JP63107482A patent/JPH07103144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 AT AT88401030T patent/ATE68000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-27 EP EP88401030A patent/EP0290321B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-27 DE DE8888401030T patent/DE3865230D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-28 ZA ZA883031A patent/ZA883031B/xx unknown
- 1988-05-02 FI FI882043A patent/FI87655C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 NZ NZ224447A patent/NZ224447A/xx unknown
- 1988-05-02 NO NO881921A patent/NO167035C/no unknown
- 1988-05-02 MA MA21501A patent/MA21260A1/fr unknown
- 1988-05-02 PT PT87382A patent/PT87382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-02 TN TNTNSN88041A patent/TNSN88041A1/fr unknown
- 1988-05-03 CZ CS882979A patent/CZ278365B6/cs unknown
- 1988-05-03 DD DD88315327A patent/DD269852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 IE IE132488A patent/IE61386B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 OA OA59342A patent/OA08840A/xx unknown
- 1988-05-03 HU HU882258A patent/HU203362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 SK SK2979-88A patent/SK297988A3/sk unknown
- 1988-05-03 DK DK239788A patent/DK169873B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 SU SU884355706A patent/SU1567124A3/ru active
- 1988-05-03 CN CN88102569A patent/CN1020614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-04 YU YU86988A patent/YU46711B/sh unknown
- 1988-05-04 KR KR1019880005172A patent/KR960015109B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-27 US US07/371,775 patent/US4996347A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 GR GR91402113T patent/GR3003415T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169873B1 (da) | Beta-D-phenyl-thioxylosidderivater, fremgangsmåde og thiophenolderivater til fremstilling deraf, samt et terapeutisk middel og anvendelse af beta-D-phenyl-thioxylosidderivaterne | |
| EP0064012B1 (fr) | Nouveaux disaccharides formés de motifs à structure glucosamine et acide uronique, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| CN107021990B (zh) | 高纯度塞拉菌素的制备方法 | |
| US5169838A (en) | Benzopyranone-β-D-thioxylosides and their use in therapy | |
| AU746680B2 (en) | Novel compounds derived from alpha-d-xylose, preparation method and therapeutic use | |
| Liu et al. | Synthesis and evaluation of several oleanolic acid glycoconjugates as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors | |
| EP0367671A2 (en) | Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US6291433B1 (en) | Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma | |
| CZ20022200A3 (cs) | Benzofenonglykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití | |
| JPH02178297A (ja) | β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| NO144147B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive prostaglandinderivater | |
| HRP920802A2 (en) | Process for obtaining new beta-d-phenyl-thioxylosides | |
| CN106749453A (zh) | 一种化学合成毛蕊异黄酮苷的方法 | |
| AU1919800A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| MXPA00012212A (en) | NOVEL COMPOUNDS DERIVED FROM&agr;-D-XYLOSE, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC USE | |
| CZ20022196A3 (cs) | Benzofenon-alfa-D-glykopyranosidy, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické pouľití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |