DK169965B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved Download PDFInfo
- Publication number
- DK169965B1 DK169965B1 DK334788A DK334788A DK169965B1 DK 169965 B1 DK169965 B1 DK 169965B1 DK 334788 A DK334788 A DK 334788A DK 334788 A DK334788 A DK 334788A DK 169965 B1 DK169965 B1 DK 169965B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- equivalents
- chloride
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title description 2
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 17
- -1 acetyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical group CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PHDOYZATHWYOJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)benzaldehyde Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1C=O PHDOYZATHWYOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUHGGNYHOLHJRR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC(CCBr)=C2C(Cl)C(=O)NC2=C1 FUHGGNYHOLHJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- KJFSOQQZVCONSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 KJFSOQQZVCONSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FCPRCFFVLWHIBS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1CCBr FCPRCFFVLWHIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C)=C1 SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEXDLWUNWEAIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 ZGEXDLWUNWEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOXLCVYPDKGMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3-chloro-1,3-dihydroindol-2-one 4-(2-bromoethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrCCC1=C2C(C(NC2=CC=C1)=O)Cl.BrCCC1=C2CC(NC2=CC=C1)=O UKOXLCVYPDKGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFYCYNKQCLFQO-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylindol-2-one Chemical compound C=CC1=CC=CC2=NC(=O)C=C12 ZCFYCYNKQCLFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N β-nitrostyrene Chemical class [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 169965 B1
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner. Sådanne forbindelser er beskrevet i EP 0.113.694-B som værende egnede ved cardiovaskular behandling.
5 Fremgangsmåder til fremstillingen af substituerede indolinon-derivater er tidligere blevet beskrevet, især sådanne som involverer reduktiv cyklisering af nitrostyrenforbindelser i nærværelse af acetylchlorid og jern(III)chlorid, se f.eks. J. Guillanmel et al., (1980) Tetrahedron 36, side 2459-2465 og J.
10 Guillanmel et al., (1980) Heterocycles 17, side 1531-1536. Manglerne ved denne kendte teknik er de lave udbytter af det cykliserede produkt og dannelsen af en blanding af andre ikke-cykliserede produkter. I kun et eksempel i disse referencer opnås der dannelse af et enkelt cykliseret produkt med et ud-15 bytte på kun 49%.
Det har nu vist sig, at visse substituerede indolinoner kan fremstilles under reduktive cykliseringsbetingelser i signifikant højere udbytter (op til 98% af i alt væsentligt kun det cykliserede produkt) end det ville forventes set på baggrund 20 af de førnævnte beskrivelser.
Den foreliggende opfindelse anviser derfor en fremgangsmåde til fremstilling af en 4-substitueret indolin-2-on med den almene formel (I) ^—T (I)
H
25 hvori n er 1 til 3, og hver gruppe R er hydrogen, galkyl, allyl, phenyl-C1_galkyl eller 4-hydroxyphenyl-C1_galkyl eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den omfatter reduktiv cyklisering af en forbindelse med formlen (II) 2 DK 169965 B1
X
<fH2>n ^γ^/Ν02 (II) hvori X er halogen, i nærværelse af i det mindste to ækviva- * lenter vandfrit jern(III) chlorid og i det mindste to ækvivalenter af et acetylhalogenid og et opløsningsmiddel til dan-5 nelse af en forbindelse med formlen (III)
X
Wn _<fz (III)
^ H
0
H
hvori X og n er som ovenfor defineret, og Z er halogen, efterfulgt af dehalogenering af forbindelsen med formlen (III) til dannelse af en forbindelse med formlen (IV)
X
(?Vn - (IV)
H
10 hvori X og n er som ovenfor defineret, og derefter 0 erstatning af gruppen X med en gruppe N (R) 2 / hvor R er som ovenfor defineret, og ° eventuelt dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
Hensigtsmæssigt er det anvendte acetylhalogenid ved cyklise-15 ringen af en forbindelse med formlen (II) acetylbromid. For- 3 DK 169965 B1 trinsvis er acetylhalogenidet acetylchlorid.
Det anvendte opløsningsmiddel ved cykliseringen af en forbindelse med formlen (II) er hensigtsmæssigt en chloreret hydrocarbon, f.eks. dichlormethan eller 1,2-dichlorethan. Fortrins-5 vis er opløsningsmidlet dichlormethan.
X er halogen, fortrinsvis brom.
Z er hensigtsmæssigt brom, fortrinsvis chlor.
n er hensigtsmæssigt 1 eller 3, fortrinsvis er n 2. Hensigtsmæssigt er hver gruppe R C1_4alkyl, fortrinsvis propyl. Cyk-10 liseringen af forbindelsen med formlen (II) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af to ækvivalenter acetylchlorid eller acetylbromid og to ækvivalenter jern(III)chlorid. Fortrinsvis udføres cykliseringen i nærværelse af to ækvivalenter acetylchlorid og tre ækvivalenter jern(III)chlorid.
15 Fortrinsvis er fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse derfor særlig egnet til via forbindelser med formlen (IIIA)
Br (K}2
Γ I ' H
H
at fremstille den følgende forbindelse med formlen (I) C|H2)2N(pr)2 do*.
H
4 DK 169965 B1 eller hydrochloridsaltet deraf.
Udgangsnitrostyrenforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er velkendte for fagmanden inden for området. F.eks. giver behandling af isochroman (kom-5 mercielt tilgængeligt f.eks. fra The Aldrich Chemical Company) med brom det tilsvarende 2-(2'-bromethyl)benzaldehyd, som ved omsætning med nitromethan i nærværelse af f.eks. natriummeth-oxid giver den ønskede nitrostyrenforbindelse, dvs. 2-(2'-bromethyl)-β-nitrostyren.
10 Den foreliggende opfindelse anviser endvidere mellemprodukter, som er nyttige ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig /3-nitrostyrenforbindelser med formlen (II)
X
Wrx (II) hvori X er halogen, og n er 1 til 3; samt 4-substituerede indolin-2-onforbindelser med formlen (V)
X
(f2>n (V)
H
15 hvori X er halogen, n er 1 til 3, og Y er hydrogen eller chlor.
Opfindelsen er illustreret ved hjælp af de følgende eksempler, hvor eksempel 1 dog belyser fremstilling af et udgangsmateriale for udgangsmaterialet med formlen II ved fremgangsmåden i 20 ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 5 DK 169965 B1
Fremstilling oa oprensning af 2-(2'-bromethyl)benzaldehvd
Brom (29,6 g, 185,2 mmol) i dichlormethan (20 ml) blev sat til isochroman (25 g, 186,0 mmol) i dichlormethan (150 ml) i løbet 5 af l time i nærværelse af en stærk lyskilde ved en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen var ca. 35°C. Blandingen blev efterladt yderligere i 1 time i nærværelse af lyskilden, idet blandingens temperatur blev holdt under 40°C. Blandingen blev inddampet under reduceret tryk til opnåelse af en tyk gul 10 olie. Denne blev derefter hensat på et oliebad ved 80°C under nitrogen i VA time. Det rå produkt blev opløst i dichlormethan (150 ml) og vasket med vand (100 ml) . Mættet natriumbicarbonat (30 ml) blev fyldt op med vand til 100 ml og blev anvendt til at vaske det organiske lag. Dette lag blev igen vasket med 15 vand og derefter tørret (Mg2S04). Overskydende opløsningsmiddel blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af en tyk gul olie af 2-(2'-bromethyl)benzaldehyd 34,07 g (88,9%).
Oprensning
Natriummetabisulfit (25 g) blev opløst i vand (25 ml), og der-20 til blev sat industrielt me thyleret sprit (20 ml) . Det ovenfor nævnte benzaldehyd blev tilsat og omrørt i 30 minutter, hvorefter dichlormethan (75 ml) blev tilsat. Den resulterende suspension blev filtreret til opnåelse af et hvidt pulver. Det faste stof blev sat til en natriumcarbonatopløsning (13,5 g i 25 vand (220 ml)) , og til denne blanding blev tilsat dichlormethan (50 ml) . Efter omrystning blev det organiske lag og de vandige lag adskilt. Ekstraktionerne blev gentaget to gange.
De resulterende tre ekstrakter blev forenet, tørret (Mg2S04) og derefter inddampet til opnåelse af 14,99 g af en klar lyse-30 gul olie af 2(2'-bromethyl)benzaldehyd i et udbytte på 43,9%, kogepunkt 110°C/0,04 mm Hg 5,33 Nm-2.
Eksempel 2A
DK 169965 B1 e
Fremstilling af 2-(2'-bromethyl)-fl-nitrostyren.
♦
Nitromethan (47,9 g, 0,785 mol) blev opløst i methanol (250 ml) under nitrogen, og opløsningen blev afkølet til -10°C.
5 Natriummethoxidopløsning (29,6%, 106,7 g) i methanol (70 ml) blev tilsat i løbet af 50 minutter ved -10°C, og den resulterende suspension omrørt i yderligere 50 minutter ved -30 til -35°C. 2-(2'-bromethyl)benzaldehyd (106,5 g, 0,5 mol) i di-methylformamid (220 ml) blev tilsat i løbet af 30 minutter ved 10 -35°C. Blandingen blev omrørt i yderligere 40 minutter ved -30°C og derefter behandlet i saltsyre (1100 ml, 6N) ved 0°C.
Det resulterende gule faste stof blev filtreret fra, vasket med vand og tørret til opnåelse af 102,0 g (70%) af 2-(2'-bromethyl)-jg-nitrostyren, smeltepunkt 67-68°C.
15 Eksempel 2B
Fremstilling af 2-(2'-bromethyl)-fl-nitrostyren 2-(2'-bromethyl)benzaldehyd (10 g) blev sat til methanol (200 ml) , som allerede var gjort basisk med en lille mængde natriummethoxidopløsning (1 g, 30% vægt/vægt i methanol). Nitrome-20 than (3,7 g) blev derefter tilsat, og den resulterende opløsning blev afkølet til ca. 0°C under nitrogen. En 30%'s opløsning af natriummethoxid (9 g) i methanol (50 ml) blev derefter tilsat under omrøring i løbet af ca. 30 minutter. Reaktions-blandingen blev derefter omrørt ved ca. 0°C i 1 time, før den 25 blev pumpet ind i 6N saltsyre (200 ml) . 2-(2' -bromethyl) -/3-ni-trostyren (9,51 g, 80%) præcipiterede som et gult krystallinsk stof, som blev opsamlet ved filtrering og lufttørret ved 20-30°C.
Forbasificeringen af methanol muliggør anvendelsen af et en-30 kelt opløsningsmiddel, en sikrere tilsætningsmåde og lettere opnået reaktionstemperatur.
Fremstilling af 4-(2'-bromethvl)-3-chlor-l.3-dihydro-2H-indol- 2-on 7 DK 169965 B1
Eksempel 3A
En opløsning af 2-(2'-bromethyl)nitrostyren (1,69 g, 6,6 5 mmol) i dichlormethan (50 ml) blev afkølet under omrøring til 0°C. Til denne opløsning blev sat acetylchlorid (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmol) efterfulgt af pulverformet vandfrit ferrichlorid (4,38 g, 27 mmol). Den mørkerøde suspension blev omrørt hurtigt ved 0°C i 5,5 timer. Efter at være blevet hældt i 100 ml 10 hver af 5% saltsyre og chloroform og omrystning i 5 minutter blev lagene adskilt. Tørring over MgS04 blev efterfulgt af afdampning af chl or of ormlaget til opnåelse af 1,78 g (98%) 4-(2'-bromethyl)-3-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on som et off-white, krystallinsk pulver. Triturering med ether eller 15 omkrystallisation ud fra 15/1 chloroform/ethanol gav et hvidt pulver. Det rå produkt kan direkte dechloreres uden oprensning.
Eksempel 3B
Fremstilling af 4-(2'-bromethvl)-3-chlor-l.3-dihydro-2H-indol-20 2-on
Til en opløsning af 2 (2' -bromethyl) -/J-nitrostyren (44 g, 172 mmol) i dichlormethan (1000 ml) ved -10°C blev hurtigt i rækkefølge sat acetylchlorid (24 ml, 338 mmol) og ferrichlorid (83,8 g, 516 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved -10°C 25 til 0°C i 5 timer, før vask med vandige IN opløsninger af saltsyre (2 x 750 ml) . Efter tørring blev dichlormethanet fjernet i vakuum efterladende et klæbrigt, brunt stof (57 g), som blev opslæmmet i dichlormethan/benzin [40-60°C (3:1, 10 volumer)]. Det resulterende lysebrune faste stof blev opsamlet 30 til opnåelse af 30,76 g (65%) af 4-(2'-bromethyl)-3-chlor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on, smeltepunkt 168-170°C.
DK 169965 B1 s
Fremstillinger i stor målestok af 4-(2'-bromethyl)-3-chlor- 1,3-dihydro-2H-indol-2-on blev også udført som beskrevet i efterfølgende eksempler 3C, 3D og 3E.
Eksempel 3C
5 Fremstilling af 4-(2/-bromethyl)-3-chlor-l.3-dihydro-2H-indol- 2-on
Til en i forvejen afkølet opløsning af ferrichlorid (28,5 kg) i dichlormethan (340 1) ved 0°C blev sat acetylchlorid (9,2 kg) ved en sådan hastighed, at reaktionsblandingen ikke over-10 steg 5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved mellem 0 og 5°C i 15 minutter. Til blandingen blev sat en i forvejen tørret opløsning af 2-(2'-bromethyl)-β-nitrostyren [12,88 kg (16,22 kg våd: vandindhold 20,6%)] i dichlormethan (55 liter) ved en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen ikke oversteg 5°C.
15 Reaktionsblandingen blev omrørt i 5 timer ved en temperatur mellem 5 og 10°C. Analyse ved hjælp af TLC bekræftede, at reaktionen var løbet til ende. Vand (240 1) blev derefter sat til reaktionsblandingen ved en sådan hastighed, at temperaturen ikke oversteg 20°C. Blandingen blev derefter omrørt i 30 20 minutter. Dichlormethanlaget blev isoleret og vasket yderligere 3 gange med vand (2 x 120 1) . Dichlormethanlaget blev derefter destilleret til et volumen på ca. 60 1. Efter afkøling til 20°C blev petroleumsether (60/80 kvalitet, 40 1) tilsat, og det resulterende præcipitat blev omrørt ved 10°C i 25 30 minutter. HPLC-analyse af den rå reaktionsblanding viste en renhed på 93,22% af det ønskede produkt. 4-(2'-bromethyl)-3-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev vasket med petroleumsether (60 1) og tørret ved 80°C natten over til opnåelse af 10,8 kg (78%) af den i 30 overskriften nævnte forbindelse.
j"
Fremstilling af 4-(2'-bromethvl)-3-chlor-l.3-dihvdro-2H-indol- 2-on
Eksempel 3D
9 DK 169965 B1
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3C blev udført bortset fra 5 at mængden af 2-(2'-bromethyl)-/3-nitrostyren var 12,88 kg (16,95 kg våd: vandindhold 24%). KPLC-analyse af den ubehandlede rå reaktionsblanding viste en renhed på 96,83% af det ønskede produkt. Isoleringen af produktet gav 7,5 kg (54%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
10 Eksempel 3E
Fremstilling af 4- (2' -bromethvl) -3-chlor-l.3-dihydro-2H-indol- 2-on
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3C blev udført bortset fra at mængden af 2-(2' -bromethyl) -β-nitrostyren var 11,7 kg 15 (15,28 kg våd: vandindhold 23,4%). HPLC-analyse af den ube handlede reaktionsblanding viste en renhed på 96,2% af det ønskede produkt. Isolering af produktet gav 5,7 kg (54%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 4A
20 Fremstilling af 4-(2'-bromethyl)-1.3-dihvdro-2H-indol-2-on 4-(2' -bromethyl)-3-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (34,5 g, 126 mmol) blev omrørt sammen med 10% palladium/carbon (3,5 g), og natriumhypophosphithydrat (45 g) i 99% industrielt methyle-ret sprit/vand-blanding 19:1 (400 ml) blev tilsat ved 85°C.
25 Reaktionen var færdig inden for 1 time som overvåget ved hplc. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet i vakuum til opnåelse af et gult fast stof, som derefter blev omrørt som en opslæmning i vand/industrielt methyleret sprit [9:1 (200 ml)], filtreret og tørret natten over til opnåelse af 26,32 g (87%) af 4-(2'-bromethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, smeltepunkt 140-145°C. En HPLC-profil viste, at dette produkt i alt væ sentligt var en bestanddel (92,8% renhed).
10 DK 169965 B1
Eksempel 4B
i 5 Fremstilling af 4-(2'-bromethvl)-1.3-dihvdro-2H-indol-2-on 4-(2'-bromethyl)-3-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (23,6 g, 86 mmol), natriumhypophosphithydrat (35 g) og 10% palladium/carbon (60% vægt/vægt våd, 2,6 g) blev omrørt i industrielt me-thyleret sprit (250 ml)/vand (30 ml) ved 80°C. Reaktionen var 10 færdig efter 2 timer som overvåget ved HPLC. Uorganiske komponenter blev fjernet ved filtrering, og det organiske opløsningsmiddel blev fjernet i vakuum. Den faste rest blev opslæm-met i vand (100 ml) og tørret natten over til opnåelse af 17,0 g (82%) af 4-(2'-bromethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
15 Eksempel 4C
Fremstilling af 4-(2'-bromethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Til en omrørt suspension af 10% palladium/carbon (0,5 g, 0,2 mmol) 4-(2'-bromethyl)-3-chlor-l, 3-dihydro-2H-indol-2-on (5 g, 18.2 mmol) i ethylacetat (100 ml) opvarmet under tilbagesva-20 ling blev sat vandig natriumhypophosphit i vand (5 g i 30 ml, 47.2 mmol) i løbet af en periode på 15 minutter. Tyndt lags-chromatografi (methanol: CH2C12, 1:30) viste umiddelbart efter tilsætning, at reaktionen var færdig. Reaktionsblandingen blev filtreret varm gennem et leje med stor strømning (hi-flow 25 bed), og vandlaget blev fjernet før filtratet blev fuldstændigt inddampet i vakuum. Den faste rest blev omrørt som en opslæmning i vand (120 ml) og opsamlet ved pumpen. Mængden af opnået hvidt fast stof (4- (2' -bromethyl) -1,3-dihydro-2H-indol- * 2-on) var 4,16 g (95%) . Renhed bedømt ved HPLC for 4-(2'-brom-30 ethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on var 99,11%.
Fremstilling af 4-Γ2-(dipropvIamino)ethvll -1.3-dihydro-2H-in- dol-2-on
Eksempel 5A
11 DK 169965 B1
Under en atmosfære af nitrogen blev en suspension af 4- (2' -5 bromethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (245 mg, 102 mmol) fremstillet ved tilsætning af di-n-propylamin (1,00 g, 10 mmol, 1,35 ml), som tidligere var blevet afgasset med en strøm af nitrogen. Efter omrøring i 30 minutter blev afgasset acetoni-tril (5 ml) tilsat til opnåelse af en lysegul opløsning. Efter 10 yderligere 1 time blev opløsningen opvarmet og holdt ved tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling til omgivelsernes temperatur blev opløsningen hældt i IN saltsyre (35 ml) og ekstraheret med ether (50 ml). Det vandige lag blev gjort neutralt til pH-værdi 7-7,5 med fast natriumbicarbonat og ekstra-15 heret med dichlormethan (50 ml) . Efter separat tørring blev etherlaget inddampet til opnåelse af 4-vinyl-indol-2-on (60 mg, 37,7%). Inddampning af dichlormethanlaget gav 4-[2-(di-propylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (155 mg, 58,5%) som en fri base, som derefter blev taget op i absolut ethanol 20 (5 ml) og mættet med gasformig hydrogenchlorid. Opløsningsmid let blev fjernet i vakuum til opnåelse af det ubehandlede hy-drochloridsalt (170 mg) som et lysegult fast stof. Omkrystallisation ud fra absolut ethanol (2 ml) gav lysegule krystaller (110 mg, 63% fra den fri base) af 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-25 1,3-dihydro-2H-indol-2-on hydrochlorid, smeltepunkt 242-244°C.
Eksempel 5B
Fremstilling af 4-Γ2-(diproovlamino)ethvll -1.3-dihvdro-2H-in-dol-2-on (hvdrochlorid)
Vand (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i en atmosfæ-30 re af nitrogen og derefter afkølet til stuetemperatur. 4-(2'-bromethyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (10 g) og di-n-propyla-min (42 g) blev sat til vandet, omrørt kraftigt og opvarmet
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 4-substitueret indo-lin-2-on med den almene formel (I) (CH ) -N(R) i 2 n 2 - (I) H hvori n er 1 til 3, og hver gruppe R er hydrogen, g alkyl, allyl, phenyl-C^ g alkyl eller 4-hydroxyphenyl-C·^ galkyl eller f 25 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at den omfatter reduktiv cyklisering af en forbindelse med formlen (II) DK 169965 B1 f Wn ^Y^^N02 (II) hvori X er halogen, i nærværelse af i det mindste to ækvivalenter vandfrit jern(lll)chlorid og i det mindste to ækvivalenter af et acetylhalogenid og et opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (III) x Wn (III) ^ H H 5 hvori X og n er som ovenfor defineret, og Z er halogen, efterfulgt af dehalogenering af forbindelsen med formlen (III) til dannelse af en forbindelse med formlen (IV) X <k)n - (IV) H hvori X og n er som ovenfor defineret, og derefter 0 erstatning af gruppen X med en gruppe N(R)2» hvori R er som 10 ovenfor defineret, og 0 eventuelt dannelse af et farmaceutisk acceptabelt salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at acetylhalogenidet er acetylbromid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at DK 169965 B1 acetylhalogenidet er acetylchlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at antallet af ækvivalenter acetylchlorid er 2, og antallet af ækvivalenter jern(III)chlorid er 3. *
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at X er brom.
6. β-nitrostyrenforbindelse, kendetegnet ved formlen (II) X (ID kJ hvori X og n er som defineret i krav 1. 10 7. 4-substitueret indolin-2-on, kendetegnet ved formlen (V) X (fH2>n (V) H hvori X og n er som defineret i krav 1, og Y enten er hydrogen eller chlor. s 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714371 | 1987-06-19 | ||
| GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK334788D0 DK334788D0 (da) | 1988-06-17 |
| DK334788A DK334788A (da) | 1988-12-20 |
| DK169965B1 true DK169965B1 (da) | 1995-04-18 |
Family
ID=10619198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK334788A DK169965B1 (da) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997954A (da) |
| EP (1) | EP0300614B1 (da) |
| JP (1) | JPH07596B2 (da) |
| KR (1) | KR0143088B1 (da) |
| CN (1) | CN1019296B (da) |
| AT (1) | ATE93521T1 (da) |
| AU (1) | AU600582B2 (da) |
| CA (1) | CA1326035C (da) |
| CY (1) | CY1951A (da) |
| DE (1) | DE3883456T2 (da) |
| DK (1) | DK169965B1 (da) |
| EG (1) | EG18412A (da) |
| ES (1) | ES2058285T3 (da) |
| FI (1) | FI89264C (da) |
| GB (1) | GB8714371D0 (da) |
| HK (1) | HK1003226A1 (da) |
| HU (4) | HUT55360A (da) |
| IE (1) | IE62830B1 (da) |
| IL (1) | IL86736A (da) |
| MY (1) | MY103583A (da) |
| NO (1) | NO172577C (da) |
| NZ (1) | NZ225072A (da) |
| PH (1) | PH24608A (da) |
| PT (1) | PT87770B (da) |
| ZA (1) | ZA884334B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| MX9304801A (es) * | 1992-08-06 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales. |
| US5278162A (en) * | 1992-09-18 | 1994-01-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| WO2002048104A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for producing indole derivative |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| EP1568689A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-31 | Helm AG | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| CA2563063C (en) * | 2004-04-27 | 2014-06-03 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
| BRPI0709184A2 (pt) | 2006-03-29 | 2011-06-28 | Alembic Ltd | processo para a purificação de cloridrato de ropinirol |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN100457732C (zh) * | 2006-05-25 | 2009-02-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 罗匹尼罗的制备方法 |
| US20110195117A1 (en) * | 2008-09-01 | 2011-08-11 | Lupin Limited | Controlled release compositions of ropinirole |
| EP2438917B1 (en) * | 2009-05-21 | 2014-09-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermal preparation |
| US10961194B2 (en) | 2017-06-16 | 2021-03-30 | Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for purifying ropinirole hydrochloride |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1987
- 1987-06-19 GB GB878714371A patent/GB8714371D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-13 NO NO882588A patent/NO172577C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 CA CA000569292A patent/CA1326035C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 PH PH37063A patent/PH24608A/en unknown
- 1988-06-14 IL IL86736A patent/IL86736A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 US US07/207,351 patent/US4997954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 EP EP88305510A patent/EP0300614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 ES ES88305510T patent/ES2058285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 CN CN88103732A patent/CN1019296B/zh not_active Expired
- 1988-06-16 AT AT88305510T patent/ATE93521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 DE DE88305510T patent/DE3883456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 ZA ZA884334A patent/ZA884334B/xx unknown
- 1988-06-17 NZ NZ225072A patent/NZ225072A/xx unknown
- 1988-06-17 KR KR1019880007283A patent/KR0143088B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 DK DK334788A patent/DK169965B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 JP JP63151067A patent/JPH07596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 MY MYPI88000674A patent/MY103583A/en unknown
- 1988-06-17 HU HU906948A patent/HUT55360A/hu unknown
- 1988-06-17 IE IE183788A patent/IE62830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU883123A patent/HU202200B/hu unknown
- 1988-06-17 FI FI882919A patent/FI89264C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-17 HU HU893988A patent/HU203723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 AU AU18119/88A patent/AU600582B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 PT PT87770A patent/PT87770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU911599A patent/HU205339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-19 EG EG342/88A patent/EG18412A/xx active
-
1997
- 1997-05-16 CY CY195197A patent/CY1951A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-19 HK HK98102343A patent/HK1003226A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| SU685151A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| HK1003226B (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| US4110338A (en) | Product and preparation of 1H-tetrazole-5-thiol derivatives | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| DK2468716T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af bendamustin-alkylestere, bendamustin og derivater af samme | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| JP5640283B2 (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
| US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
| US7238719B2 (en) | Process for producing 1,2,3-Triazole compounds | |
| Deady et al. | Nucleophilic-Substitution Reactions in Benzo [C][1, 8] Naphthyridines | |
| SU455104A1 (ru) | Способ получени 2-метил-3-( -алкил -бензимидазолил-2")-этилиндолов | |
| US4185020A (en) | 5-(4-Nitrophenyl)-2-furanmethanamines derivatives | |
| HU207042B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| SU730298A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей, или их комплексов с сол ми металлов | |
| CZ296992B6 (cs) | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| SU350253A1 (ru) | Т С- -'^-rrvAa«Зандоц АГ>&>& библиотека'МБА (Швейцари )—•*—.—-._«_ lllr"?..,—=^ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |