DK169987B1 - Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents

Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet Download PDF

Info

Publication number
DK169987B1
DK169987B1 DK215987A DK215987A DK169987B1 DK 169987 B1 DK169987 B1 DK 169987B1 DK 215987 A DK215987 A DK 215987A DK 215987 A DK215987 A DK 215987A DK 169987 B1 DK169987 B1 DK 169987B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
alkaline
compounds
acid
composition according
Prior art date
Application number
DK215987A
Other languages
English (en)
Other versions
DK215987D0 (da
DK215987A (da
Inventor
Kurt Ingmar Loevgren
Aake Gunnar Pilbrant
Mitsuru Yasumara
Satoshi Morigaki
Minoru Oda
Naohiro Ohishi
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10597119&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK169987(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of DK215987D0 publication Critical patent/DK215987D0/da
Publication of DK215987A publication Critical patent/DK215987A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169987B1 publication Critical patent/DK169987B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

i DK 169987 B1
Den foreliggende opfindelse angår et oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet.
5
Et sådant præparat kan anvendes til påvirkning af mavesyresekre-tionen og derved opnå gastrointestinal cellebeskyttelsesvirkning.
Syrelabile stoffer er et problem, når man skal fremstille 10 farmaceutiske dosisformer til oral anvendelse. For at forhindre stofferne i at komme i kontakt med den surt reagerende mavesaft efter oral indgift er den konventionelle fremgangsmåde til løsning af dette problem at overtrække eller belægge dosisformerne med et enteroovertræk. Overtrækket kan fremstilles af stoffer/polymerer med ^ den fælles egenskab, at de er praktisk taget uopløselige i sure medier, mens de er opløselige i neutrale til alkaliske medier. For stoffer, som er labile i sure medier, men har bedre stabilitet i neutrale til alkaliske medier, er det ofte fordelagtigt at tilsætte alkalisk reagerende inaktive bestanddele for at forøge stabiliteten ?n af den virksomme forbindelse uder fremstilling og lagring.
En gruppe af forbindelser, som er behæftet med disse stabilitetsproblemer, er substituerede benzimidazoler med den almene formel I' 25 1 R1 « β—if^rR2 i' A — CH— S —<? 1 >5 «Η-γ3
I4 R
30 hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocyklisk gruppe, R*, 2 3 4 R , R og R er ens eller forskellige og hver for sig fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CFg, 35 o
II
O-C-lavere-alkyl 5 eller halogen, og R betegner H eller en lavere al kyl gruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1-6 carbonatomer, eller den syrelabile 2 DK 169987 B1 forbindelse er 2-[(2-dimethylanrinobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol.
Forbindelserne med den almene formel Γ er praktisk taget biologisk inaktive som sådanne, men nedbrydes eller omdannes til aktive 5 inhibitorer af visse enzymsystemer i parietal cellernes sure miljø.
Eksempler på forbindelser med de ovenfor angivne egenskaber er bl.a. beskrevet i US patentskrift nr. 4.045.563, EP patentskrift nr. 5129 og BE patentskrift nr. 898.880 samt offentliggørelsesskrifterne EP 10 173.664, EP 80.602, EP 127.736, EP 134.400, EP 130.729, EP 150.586, DE 3.415.971, GB 2.082.580 og SE 8504048-3. Sidstnævnte skrift beskriver 2-(2-disubstituerede aminobenzyl)-sulfinylbenzimidazoler, f.eks. 2-(2-dimethylaminobenzyl)-sulfinylbenzimidazol, også benævnt NC-1300, som blev omtalt af professor S. Okabe ved et Symposium on 15 Drug Activity, der blev afholdt den 17. oktober 1985 i Nagoya, Japan, og som vekselvirker med H+K+-ATPase efter sur nedbrydning i parietalceller (se f.eks. B. Wallmark, A. Bråndstrom og H. Larsson "Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the parietal Cell", 20 Biochemica et Biophysica Acta 778. 549-558, 1984). Andre forbindelser med lignende egenskaber er desuden omtalt i US patentskrift nr. 182.766 og offentliggørelsesskrifterne GB 2.141.429, GB 2.082.580 og EP 146.370.
25 Et fælles træk ved disse forbindelser er, at de omdannes til de biologisk virksomme forbindelser ved en hurtig nedbrydning/omdan-nelse i sure medier.
Stabilitetsprofilen for nogle forbindelser med den foran viste ^ almene formel 1' er vist i omstående tabel 1, der angiver halveringstiden ved nedbrydnings/omdannelsesreaktionen i opløsning ved pH 2 og 7.
35
Tabel 1 3 DK 169987 B1
Nedbrydnings-/omdannelseshastighed for forbindelser med den almene formel
Il .N— A -CH,- S-Η Å
Forb. Halveringstid (minutter) nr. - - for omdannelse til det λ virksomme stof _A_ved pH = 2_ved pH = 7 1 jT0**3 5-COOCH3?6-CH3 11 150 ΟΗ,γ^Χ^ΟΗ.
2 I 5-CH,;Η 5,4 1700
Fb 3 f|| 5-CF3?H 1,9 122 JZ3 , r TCH, 4 I 3 5-CF3;H 2,0 8,8 °~o
C2H5 A, W
5 [ II 5-OCH3;H 3,7 1620
^nA
°-T) 6 N-' 5-OCH3?H 4,0 3900 7 mca 3""^2^5'^ 33 ikke bestemt J:h3 • il i ΐ|Ήί:'·' Ni 4 DK 169987 B1
Substituerede sulfoxider som f.eks. de substituerede benzimidazoler, der er beskrevet i EP patentskrift nr. 5129 og EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664, er kraftigt virkende inhibitorer af mavesyrese-kretion, såfremt de optages i blodkredsløbet i en organisme uden 5 forinden at være blevet nedbrudt/omdannet i et surt reagerende medium, såsom mavesækkens syremiljø.
Det er en iboende egenskab ved disse forbindelser, at de aktiveres til den aktive forbindelse i det sure miljø i parietal cell erne, og 10 at de aktiverede forbindelser påvirker det enzym i parietal cellerne, der formidler dannelsen af saltsyre i mavens slimhinde. Alle hidtil kendte forbindelser af klassen af substituerede benzimidazoler, der indeholder en sulfoxidgruppe, som interfererer med H+K+-ATPase i parietal cell erne, nedbrydes også i sure medier.
15
For at en farmaceutisk dosisform af syrelabile stoffer kan forhindre stofferne i at komme i kontakt med sur mavesaft ved oral indgift, må et præparat, der indeholder et syrelabilt stof, derfor forsynes med en beskyttende, såkaldt enterobelægning.
20
Farmakologiske undersøgelser på mennesker har endvidere vist, at frigive!seshastigheden for stoffet omeprazol, der er en syrelabil forbindelse, som er nært beslægtet med ovennnævnte forbindelser med formlen Γ, fra en farmaceutisk dosisform kan påvirke den samlede 25 grad af absorption af omeprazol til det almene kredsløb (Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (Suppl. 108), side 113-120). En dosisform for omeprazol med god biotilgængelighed må derfor på den anden side frigive det virksomme lægemiddel hurtigt i den proximale del af tarmkanalen efter passage af det sure miljø i mavesækken.
En enteroovertrukken dosisform for omeprazol, der opfylder ovenstående betingelser for effektiv afgivelse af aktiv omeprazol til det almene kredsløb ved oral indgift, er omtalt af Pil brant og 35
Cederberg i ovennævnte Scand. J. Gastroenterology 1985, £0 (suppl. * 108), side 113-120. I denne publikation omtales således en konventionel enteroovertrukken oral dosisform, og det siges, at den har en til kliniske undersøgelser acceptabel lagerstabilitet.
5 DK 169987 B1
Enteroovertrukne dosisformer for syrelabile stoffer af den omhandlede art er endvidere beskrevet i ovennævnte EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664. Det angives heri, at alkaliske salte af de syrelabile forbindelser har forbedret stabilitet, hvilket inde-5 bærer, at de kan opbevares i længere tidsperioder uden væsentlig nedbrydning. Endvidere indeholder skriftet et eksempel på fremstilling af enteroovertrukne tabletter, hvor en blanding af den aktive syrelabile forbindelse i neutral form og lactose granuleres med en vandig opløsning af methyl cellulose og natriumcarbonat, og de 10 frembragte tørrede granula presses til tabletter under anvendelse af tværbundet polyvinyl pyrrol idon og magnesiumstearat som hjælpestoffer. De fremstillede tabletter enteroovertrækkes derpå med cel1uloseacetatphthalat i cetyl al kohol/i sopropanol/methylenchlorid- opløsning.
15
Det har imidlertid vist sig, at selv om den fra Scand. J. Gastroenterology 1985, 20, (suppl. 108), side 113-120 kendte enteroovertrukne orale dosisform for omeprazol, der opfylder ovenstående betingelser for effektiv afgivelse af aktiv omeprazol 20 til det almene kredsløb ved oral indgift, og angives at have en til kliniske undersøgelser acceptabel lagerstabilitet, er hverken dette præparat eller de fra EP offentliggørelsesskrift nr. 173.664 enteroovertrukne tabletter af de deri omhandlede syrelabile forbindelser tilstrækkeligt stabile til at kunne opfylde 35 sundhedsmyndighedernes krav til et farmaceutisk produkt, der skal markedsføres på normal vis og opbevares ved sædvanlige betingelser.
De enterobelagte orale præparater af såvel omeprazol som af de andre syrelabile forbindelser og disses alkaliske salte har vist sig at blive misfarvet efter kortere eller længere tids opbevaring efter 30 fremstillingen.
Det har med den foreliggende opfindelse nu vist sig muligt at tilvejebringe et farmaceutisk præparat af såvel al kali sal te af de omhandlede syrelabile forbindelser som af selve de syrelabile 35 forbindelser, hvilket præparat ikke blot tilfredsstiller betingelserne for den syrelabile forbindelses beskyttede passage gennem mavesækkens sure miljø ved oral indgift af præparatet men også for en hurtig frigivelse af forbindelsen i den proximale del af tyndtarmen efter præparatets passage gennem mavesækken og dermed en 6 DK 169987 B1 effektiv afgivelse af forbindelsen til det almene kredsløb og ud over at opfylde betingelserne for holdbarhed ved forsendelse og opbevaring under sædvanlige markedsføringsforhold tillige er misfarvningsresistent gennem lange tider under sådanne forhold.
5
Dette opnås med det oralt indgivelige farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, der som aktiv bestanddel i et kernemateriale, der er omgivet af en enterobelægning, indeholder en syrelabil forbindelse med den almene formel I
10 R1 « k-A^r2
A — CH—S—f I I
is ^ Vnjyu K4 hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocyklisk gruppe, R ,
O O A
20 R , R·3 og R^ er en s eller forskellige, og hver for sig fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CF3, 0
II
O-C-lavere-alkyl 25 c eller halogen, og R betegner H eller en lavere al kyl gruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1-6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelsen omeprazol, 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol; eller den syrelabile forbindelse er 2-[(2-dimethylaminobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol, sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, eller et alkalisalt af forbindelsen med formlen I, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at kernematerialet har form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder den aktive bestanddel sammen med den alkalisk 33 reagerende forbindelse eller et alkalisalt af den aktive bestanddel eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette kernemateriale er anbragt ét eller flere inert reagerende underdæklag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige 7 DK 169987 B1 filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den alkalisk reagerende kerne og enterobelægningen.
1 9 *3 Å.
5 Som eksempler på betydningen af substituenterne R , R , RJ og R , der er ens eller forskellige, i ovenstående formel I kan nævnes: (a) hydrogen, (b) halogen, f.eks. F, Cl, Br eller I, 10 (C) -CFj, (d) -(Z)n-B-H, hvor: z betegner -0- n betegner tallet 0 eller 1; og B betegner alkylen indeholdende 1-6 carbonatomer.
c
Som eksempel på betydningen af substituenten R kan nævnes H, CHj 20 eller C2H5.
A betegner en pyridylgruppe med formlen: “‘χίτ’
C O
hvor R og R er ens eller forskellige og betegner (a) H eller 30 (b) al kyl indeholdende 1-6 carbonatomer; R7 betegner (a) H, 33 (b) al kyl indeholdende 1-8 carbonatomer, (c) alkoxy indeholdende 1-8 carbonatomer, (d) alkenyloxy indeholdende 2-5 carbonatomer, (e) alkynyloxy indeholdende 2-5 carbonatomer, (f) alkoxyalkoxy indeholdende 1-2 carbonatomer i hver 8 DK 169987 B1 alkoxygruppe, (g) aryl indeholdende indtil 10 carbonatomer, (h) arylal kyl indeholdende 1-6 carbonatomer i alkyldelen og indtil 10 carbonatomer i aryldel en, 5 (i) aryloxy indeholdende indtil 10 carbonatomer, eventuelt substitueret med al kyl indeholdende 1-6 carbonatomer, (j) arylalkoxy indeholdende 1-6 carbonatomer i alkoxydelen og indtil 10 carbonatomer i aryldel en, (k) dialkylaminoalkoxy indeholdende 1-2 carbonatomer i al kylsubstituenterne på aminonitrogenet og 1-4 carbonatomer i alkoxygruppen, (l) oxacycloalkyl indeholdende et oxygenatom og 3-7 carbonatomer, (m) oxacycloalkoxy indeholdende to oxygenatomer og 4-7 1^ carbonatomer, (n) oxacycloal kyl al kyl indeholdende et oxygenatom og 4-7 carbonatomer, (o) oxacycloal kyl alkoxy indeholdende to oxygenatomer og 4-6 carbonatomer, eller ^ (p) R og R , eller R og R tilsammen og sammen med de hosstiIlede carbonatomer i pyri di nri ngen danner en ring, 6 7 7 8 hvori den del, der udgøres af R og R eller af R og R , er 25 -CH*CH-CH=CH- -0-(CH2} --s-(CHz)v--ch2(ch2) --o-Eh-ch-p 30 -NH-CH=CH- -N-CH-CH- ch3 hvor p er tallet 2, 3 eller 4, v er tallet 2 eller 3 og 0- og 35 * N-atomerne stedse er knyttet til stilling 4 i pyridinringen, dog 6 7 8 således at ikke mere end et af symbolerne R , R og R betegner hydrogen.
Selv om det fra en række offentliggjorte trykskrifter er kendt at 9 DK 169987 B1 fremstille farmaceutiske præparater med et kernemateriale indeholdende et aktivt lægemiddel, der er belagt med et underdæklag, som igen er påført en ydre enterobelægning, ville ingen af de hidtil kendte præparatformulationer kunne forventes at løse de problemer, 5 der forelå i forbindelse med fremstillingen af et præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I, og som skulle tilfredsstille ovennævnte betingelser med hensyn til effektiv indgivelse, holdbarhed og misfarvningsresistens.
Fra Patent Abstracts of Japan nr. 59-20219 af JP patentansøgning nr. 57-130188 kendes således et enteroovertrukket farmaceutisk præparat, der som underdæklag på overfladen af en tablet, et korn eller en kapsel af et lægemiddel har en belægning af f.eks. hydroxypropyl-• (methyl)cellulose indeholdende en højere fedtsyre, f.eks. stearin-15 syre eller palmitinsyre, mens den ydre enterobelægning kan være hydroxypropyl methyl cel 1 ul osephthal at el 1 er cel 1 ul oseacetatphthal at. Det angives, at præparatet har forbedret opbevaringsstabilitet, hvad angår enteroegenskaberne. Specielt angives virkningen at være bemærkelsesværdig i forbindelse med bløde gelatinekapsler og tablet-20 ter og korn indeholdende en alkalisk substans.
Da denne præparatformulation således kun sigter på at bibringe præparatet opbevaringsstabilitet, for så vidt angår dets opløselighed i tarmene, men ikke på opbevaringsstabiliteten af selve 25 det aktive lægemiddel i formulationen, og da underdæklaget mellem lægemiddel kernen og den ydre enterobelægning vil være sur som følge af indholdet af højere fedtsyrer, vil dette underdæklag ikke kunne fremme opbevaringsstabiliteten af en lægemiddel kerne indeholdende en syrelabil forbindelse, men tværtimod destabilisere denne, eftersom 30 en syrelabil forbindelse som tidligere anført er særdeles ustabil i surt miljø.
Fra GB patentskrift nr. 760.403 er det endvidere kendt at forsyne et lægemiddelpræparat med en enterobelægning af et filmdannende stof, 35 såsom celluloseacetat, polyvinyl acetat, polyvinylphthalat, celluloseether, celluloseester eller en copolymer af et anhydrid af en alifatisk dibasisk umættet syre og en vinyl forbindel se, hvori et findelt mineral, der er inert over for det filmdannende stof, såsom talkum eller diatoméjord, er jævnt fordelt i en sådan mængde, at 10 DK 169987 B1 enterobelægningen gøres i det væsentlige fri for revnedannelse og krakelering under ældning. Det anføres i den forbindelse, at såfremt medikamentet har et højt alkalisk pH, som eventuelt vil kunne angribe og svække eller ødelægge det filmdannende stof, vil det dog 5 alligevel være muligt at forsyne et sådant uforligeligt lægemiddel med en belægning ved f.eks. at påføre et underdæklag af et forligeligt materiale og dernæst påføre en ydre belægning af den ønskede enterobelægningskomposition. - Ifølge GB patentskriftet er der således tale om et forslag til tilvejebringelse af en 10 ældningsstabil enterobelægning, evt. ved påføring af et underdæklag på lægemiddelpræparatet og herovenpå en ydre enterobelægning, og ikke om et forslag til fremme af stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i præparatet og løsning af problemerne med hensyn til misfarvning af lægemidlet.
15
Fra GB patentskrift nr. 1.190.387 kendes en medikamentholdig enterobelagt gelatinekapsel, hvor enterobelægningen omfatter et indre lag af polyvinyl pyrrol i don og et ydre lag af celluloseacetat-phthalat. Denne enterobelægning angives at være tarmopløselig og at 20 kunne påføres gelatinekapsler uden at denaturere gelatinen i modsætning til hidtil kendte midler til at gøre gelatinekapsler uopløselige i mavesækken, f.eks. ved behandling af gelatinekapsler med formalin, chromsyre eller garvesyre eller ved inkorporering af et al kalimetal salt af celluloseacetatphthalat i et omfang på 5-10% i gelatinekapsel råmaterialet. - Dette GB patentskrift indeholder således heller intet forslag om eller anvisninger på, hvorledes stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i et farmaceutisk præparat med en ydre enterobelægning kan fremmes og løsning af problemerne med hensyn til misfarvning af lægemidlet.
30 I DE offentliggørelsesskrift nr. 3.046.559 er der beskrevet en fremgangsmåde til overtrækning af en dosisform. Først overtrækkes · dosisformen med et vanduopløseligt lag indeholdende mikrokrystal-linsk cellulose og derefter med et andet enteroovertræk med henblik 35 på at tilvejebringe en dosisform, som frigiver det virksomme lægemiddel i tyktarmen. Denne fremstillingsmåde vil ikke muliggøre den ønskede frigivelse af forbindelserne med den almene formel I i tyndtarmen.
DK 169987 B1 π US patentskrift nr. 2.540.979 beskriver en enteroovertrukken oral dosisform, hvor enteroovertrækket er kombineret med et andet/eller første overtræk af et vanduopløseligt "voks"-lag. Denne fremstillingsmåde kan ikke anvendes til kerner indeholdende en forbindelse 5 med den almene formel I, eftersom direkte kontakt mellem stoffer som celluloseacetatphthalat (CAP) og en forbindelse med formlen I medfører nedbrydning og misfarvning af forbindelserne med formlen I.
DE patentskrift nr. 2.336.218 beskriver en fremgangsmåde til 10 fremstilling af en dialysemembran bestående af en blanding af én eller flere konventionelle enteroovertrækningspolymerer og ét eller flere uopløselige cellulosederivater. En sådan membran vil ikke give tilstrækkelig beskyttelse af syrelabile forbindelser med formlen I i mavesaft.
15 DE offentliggørelsesskrift nr. 1.204.363 beskriver en trelagsover-træknings-fremgangsmåde. Det første lag er opløseligt i mavesaft, men uopløseligt i tarmsaft. Det andet lag er vanduopløseligt uanset pH-værdien, og det tredje lag er et enteroovertræk. Dette præparat 2® såvel som det præparat, der er beskrevet i DE” offentliggørelsesskrift nr. 1.617.615, resulterer i en dosisform, som ikke opløses i mavesaft, og som kun opløses langsomt i tarmsaft. Sådanne præparater kan ikke bruges til forbindelser med den almene formel I, hvor der behøves en hurtig frigivelse af lægemidlet i tyndtarmen. DE offent-25 liggørelsesskrift nr. 1.204.363 beskriver overtræk med tre lag for at bevirke frigivelse af et lægemiddel i ileum, et formål, som ligger uden for den foreliggende opfindelses rammer.
GB offentliggørelsesskrift nr. 1.485.676 beskriver en fremgangsmåde 30 til fremstilling af et præparat, som bruser i tyndtarmen. Dette opnås ved enteroovertrækning af en kerne indeholdende det virksomme lægemiddel og et brusesystem såsom en kombination af et carbonat- og/eller bicarbonatsalt og en farmaceutisk acceptabel syre. Dette præparat kan ikke bruges til en farmaceutisk dosisform indeholdende 35 " en forbindelse med formlen I, eftersom nærværelse af en syre i kontakt med en forbindelse med formlen I i kernen ville medføre, at forbindelsen med formlen I bliver nedbrudt.
I internationalt offentliggørelsesskrift nr. W0 85/03436 beskrives 12 DK 169987 B1 et farmaceutisk præparat, i hvilket kerner indeholdende virksomme lægemidler blandet med f.eks, pufferkomponenter, såsom natriumdiha-logenphosphat, med henblik på at opretholde en konstant pH-værdi og en konstant diffusionshastighed, overtrækkes med et første overtræk, 5 som kontrollerer diffusionen. En sådan fremgangsmåde kan ikke bruges til syrelabile forbindelser, for hvis vedkommende der ønskes en hurtig frigivelse i tyndtarmen. Direkte påføring af et enteroover- f træk på kernerne ville også påvirke lagerstabiliteten af sådanne dosisformer indeholdende syrelabile forbindelser i ugunstig retning.
10
Ingen af ovennævnte trykskrifter foreslår således eller giver anvisninger om mulige løsninger på de problemer, der forelå i forbindelse med fremstillingen af oralt indgivelige farmaceutiske præparater indeholdende syrelabile forbindelser af den omhandlede 15 art, som på den ene side skulle beskyttes mod det sure miljø i mavesækken efter oral indgift, og som på den anden side skulle frigives hurtigt og effektivt fra præparatet efter indføring i den proximale del af tyndtarmen, og som samtidig skulle besidde fornøden holdbarhed og misfarvningsresistens inden anvendelsen ved opbevaring 2° under normale forsendelses- og opbevaringsbetingelser.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et oralt indgiveligt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at kernemateriale i form af et 25 lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I (som defineret i krav 1) i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, der eventuelt er blandet med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser, 30 overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletexcipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende alkaliske forbindelser, hvorefter det med underdæklag forsynede legeme, pellet
OC
03 eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning.
Den sluttelige enteroovertrukne dos isform behandles på passende måde for at nedsætte vandindholdet til et meget lavt niveau for at opnå god stabilitet af dosisformen under lang tids lagring.
13 DK 169987 B1
De fremstillede nye præparater er resistente mod opløsning i sure medier, opløses hurtigt i neutrale til alkaliske medier og har god stabilitet ved lang tids lagring.
5 Som eksempler på forbindelser, der er særligt egnede til farmaceutiske dosisformer ifølge opfindelsen, kan nævnes de forbindelser, der er anført i foranstående tabel 1.
Halveringstiden for nedbrydning af forbindelserne nr. 1-6 i tabel 1 1° i vandig opløsning ved pH-værdier under 4 er i de fleste tilfælde under 10 minutter. Også ved neutrale pH-værdier skrider nedbrydningsreaktionen hurtigt frem, f.eks. er halveringstiden for nedbrydning ved pH = 7 mellem 10 minutter og 65 timer, mens stabiliteten i opløsning ved højere pH-værdier for de fleste forbindelsers vedkom-15 mende er langt bedre. Stabilitetsprofilen er i fast fase tilsvarende. Nedbrydningen katalyseres af surt reagerende stoffer. De syrelabile forbindelser stabiliseres i en blanding med alkalisk reagerende stoffer.
20 Kerner
Den syrelabile virksomme forbindelse blandes med inerte, fortrinsvis vandopløselige, konventionelle farmaceutiske bestanddele for at opnå den foretrukne koncentration af den virksomme forbindelse i den 25 sluttelige blanding med ét eller flere alkalisk reagerende, i øvrigt inerte, farmaceutisk acceptable stoffer, som skaber et "micro-pH" omkring hver partikel af den virksomme forbindelse på ikke under pH = 7, fortrinsvis ikke under pH = 8, når vand adsorberes til partiklerne af blandingen, eller når vand i små mængder sættes til blan-30 dingen. Sådanne stoffer kan vælges mellem, men er ikke begrænset til sådanne stoffer som natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og aluminiumsalte af phosphorsyre, kulsyre, citronsyre eller andre svage uorganiske eller organiske syrer; stoffer, der normalt bruges i antacid-præparater, såsom aluminium-, calcium- og magnesiumhy-35 droxider; magnesiumhydroxid eller sammensatte stoffer, såsom Al203.6MgO.C02·12H20 (MggAl2(OH)jgC03,4H20), MgO·Al203-2Si02*nH20, hvor n er et helt tal og under 2, eller lignende forbindelser; organiske pH-pufrende stoffer, såsom trishydroxymethylaminomethan eller andre lignende, farmaceutisk acceptable pH-pufrende stoffer.
14 DK 169987 B1
Den stabiliserende høje pH-værdi i pulverblandingen kan også opnås ved anvendelse af et alkalisk reagerende salt af den virksomme forbindelse, såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- og lignende salte af de syrelabile forbindelser, enten alene eller i 5 kombination med et konventionelt pufferstof beskrevet ovenfor.
Pulverblandingen oparbejdes derefter til små legemer, dvs. pellets ; eller tabletter, ved konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder. De dannede pellets eller tabletter bruges som kerner til yderligere 10 behandling.
Underdæklaa
Underdæklåget, i det følgende betegnet ski 11 el ag, tjener ud over som 15 ski 11 el ag mellem lægemiddel kernerne og enteroovertrækslåget også som pH-pufferzone, i hvilken hydrogenioner, der diffunderer fra omgivelserne ind mod den alkaliske kerne, kan reagere med hydroxyl - ioner, der diffunderer fra den alkaliske kerne hen imod de over- trukne genstandes overflade. Skil!el ågets pH-pufringsegenskaber kan 20 styrkes yderligere ved, at der i laget indføres stoffer valgt blandt forbindelser, der sædvanligvis bruges i antacid-præparater som f.eks. magnesiumoxid, -hydroxid eller -carbonat, aluminium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -silicat; sammensatte alumi- nium/magnesiumforbindel ser som f.eks. Al·6MgO·CO^·12H2O (MggAlg- 25 (0H)16C03»4H20) eller Mg0-Al203»2Si02*nH20, hvor n ikke er et helt tal og er mindre end 2, eller lignende forbindelser; eller andre farmaceutisk acceptable pH-pufrende stoffer som f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og aluminiumsalte af phosphorsyre, citronsyre eller andre egnede, svage uorganiske eller organiske 30 syrer.
Ski Hel åget består af ét eller flere vandopløselige inerte lag, % eventuelt indeholdende pH-pufrende stoffer.
Ski 11 el åget eller ski 11 el agene kan påføres kernerne - pellets eller tabletter - ved konventionelle belægningsprocesser i en egnet belægningsbeholder eller i et apparat med fluidiseret leje og under anvendelse af vand/eller konventionelle organiske opløsningsmidler til overtræksopløsningen. Materialet til ski11 el åget vælges blandt 15 DK 169987 B1 farmaceutisk acceptable, vandopløselige, inerte forbindelser og polymerer, der bruges til filmbelægningsanvendelse som f.eks. sukker, polyethylenglykol, polyvinyl pyrrol idon, polyvinyl al kohol, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose eller hydroxypropyl-5 methyl cellulose. Tykkelsen af ski 11 el åget er ikke under 2 [m, for små kugleformede pellets fortrinsvis ikke under 4 fim og for tabletter fortrinsvis ikke under 10 pm.
I tilfælde af tabletter kan man som anden fremgangsmåde til påføring 10 af overtrækket bruge tørbelægningsteknik. Først presses en tablet indeholdende den syrelabile forbindelse som beskrevet ovenfor. Omkring denne tablet presses der et andet lag i en passende tabletmaskine. Det ydre, ski 11 el ag, består af farmaceutisk acceptable, vandopløselige eller i vand hurtigt disintegrerende tablet-excipien-15 ter. Ski 11 el agene har en tykkelse på ikke under 1 mm. Der kan også indgå almindelige blødgøringsmidler, pigmenter, titandioxid, talkum og andre additiver i ski 11 el åget.
Enteroovertrækslao ' 20
Enteroovertrækslaget påføres de sub-overtrukne kerner ved konventionelle belægningsmetoder som f.eks. overtræk i en beholder, eller i et fluidisert leje under anvendelse af opløsninger af polymerer i vand og/eller egnede organiske opløsningsmidler eller ved anvendelse af latexsuspensioner af disse polymerer. Som enteroovertrækspoly-merer kan der f.eks. bruges celluloseacetatphthalat, hydroxypropyl-methyl cel1ulosephthalat, polyvinyl acetatphthalat, copolymeriseret methacrylsyre/methacrylsyremethylestere som f.eks. de forbindelser, der er kendt under handelsnavnet "Eudragit"® L 12,5 eller 30 "Eudragit"® L 100 (Rohm Pharma) eller lignende forbindelser, der bruges til dannelse af enteroovertræk.
Enteroovertrækket kan også påføres ved hjælp af vandbaserede polymerdispersioner, f.eks. "Aquateric"® (FMC Corporation), 35 "Eudragit"® L 100-55 (Rohm Pharma) eller "Coating CE 5142" (BASF). Enteroovertrækslaget kan eventuelt indeholde et farmaceutisk acceptabelt blødgøringsmiddel som f.eks. cetanol, triacetin eller citronsyreestere som f.eks. de, der kendes under handelsnavnet "Citroflex"® (Pfizer), phthal syreestere, dibutylsuccinat eller 16 DK 169987 B1 lignende blødgøringsmidler.
Mængden af blødgøringsmiddel optimeres sædvanligvis for hver entero-overtrækspolymer og udgør som regel 1-20% af enteroovertrækspoly-5 meren eller -polymererne. Der kan indgå dispergeringsmidler, såsom * talkum, farvestoffer og pigmenter, i enteroovertrækslaget.
Det særlige præparat ifølge opfindelsen består således af kerner indeholdende den syrelabile forbindelse blandet med en alkalisk 10 reagerende forbindelse eller kerner indeholdende et alkalisk salt af den syrelabile forbindelse, eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse. Suspenderet i vand danner kernerne en opløsning eller suspension, som har en pH-værdi, der er højere end pH-værdi en af en opløsning, i hvilken den polymer, der bruges til *5 enteroovertrækket, netop er opløselig. Kernerne overtrækkes med et vandopløseligt eller i vand hurtigt di sintegrerende overtræk, eventuelt indeholdende et pH-pufrende stof, der adskiller de alkaliske kerner fra enteroovertrækket. Uden dette ski 11 el ag ville resistensen mod mavesaft være for kortvarig, og lagerstabiliteten af 20 dosisformen ville være uacceptabelt kort. Den sub-overtrukne dosisform overtrækkes til slut med et enteroovertræk, som gør dosisformen uopløselig i sure medier, men som hurtigt nedbrydes/opløses i neutrale til alkaliske medier som f.eks. de væsker, der er til stede i den proximale del af tyndtarmen, det sted, hvor det ønskes, at 25 opløsningsprocessen skal finde sted.
Færdio dosisform
Den færdige dosisform er enten en enteroovertrukken tablet eller, i 30 tilfælde af enteroovertrukne pellets, pellets, der er dispenseret i hårde gelatinekapsler eller sachetter, eller pellets oparbejdet til tabletter. Det er væsentligt for den langvarige stabilitet under € lagring, at vandindholdet i den sluttelige dosisform indeholdende den syrelabile forbindelse (enteroovertrukne tabletter eller 35 * pellets) holdes lavt, fortrinsvis på ikke over 1,5 vægt%.
Fremgangsmåde
En fremgangsmåde til fremstilling af den orale dosisform er som 1 j _ 17 DK 169987 B1 nævnt også omfattet af opfindelsen. Efter dannelse af kernerne overtrækkes kernerne først med ski Hel åget og derefter med enteroover-trækslaget. Overtrækningen udføres som beskrevet ovenfor.
5 Præparatet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtigt til at nedsætte mavesyresekretion og/eller tilvejebringe en gastrointestinal cellebeskyttelsesvirkning. Det indgives som regel én eller nogle gange om dagen. Den typiske dagsdosis af det virksomme stof varierer og afhænger af forskellige faktorer, såsom patientens individuelle behov, indgiftsmåden og sygdommen. I almindelighed vil en dosis ligge i området 1-400 mg af det virksomme stof om dagen.
Opfindelsen beskrives mere detaljeret i de følgende eksempler.
^ Eksempel 1
Overtrukne pellets '’Lactosepulver 253 g ^ I 1 Vandfri lactose 167 g ^Hydroxypropylcellulose 25 g /"Forbindelse 1, tabel 1 50 g
Natriumlaurylsul fat 5 g 25 II Λ Di natriumhydrogenphosphat 1,5 g
Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g ^Destilleret vand 125 g
De tørre bestanddele (I) blev forbehandlet i et blandeapparat, ^ tilsat granuleringsvæsken (II) indeholdende den suspenderede virksomme forbindelse, og massen blev vådbi andet til passende konsistens. Den våde masse blev presset gennem et ekstrusionsapparat og sfæroniseret til pellets. Disse pellets blev tørret og klassificeret i passende parti kel størrelsesområde.
35 18 DK 169987 B1
Sub-overtrukne pellets
Uovertrukne pellets 500 g III fHydroxypr°pyl methyl cell til ose 20 g * 5 \Destilieret vand 400 g
O
Polymeropløsningen (III) blev sprøjtet på de uovertrukne pellets i et apparat med fluidi seret leje. Sprøjtepistolerne var anbragt oven over det fluidi serede leje.
10
Enteroovertrukne pellets
Sub-overtrukne pellets 500 g rHydroxypropylmethyl -cellulosephthalat 57 g IV ^ Cetyl al kohol 3 g
Acetone 540 g ^Ethanol 231 g 2° Polymeropløsningen (IV) sprøjtedes på de sub-overtrukne pellets i et apparat med fluidiseret leje med sprøjtepistoler anbragt oven over lejet. Efter tørring til et vandindhold på 0,5% blev de enteroovertrukne pellets klassificeret og fyldt i hårde gelatinekapsler i en mængde på 284 mg svarende til 25 mg virksom forbindelse 1. 30 25 kapsler pakkedes i tørre beholdere sammen med et tørremiddel.
Eksempel 2
Præparat med natriumsaltet af forbindelse 2 ifølge tabel 1 30
Uovertrukne pellets e ^Forbindelse 2, tabel 1 natriumsalt 339 g
Mannitol pul ver 2422 g * 35 I < Vandfri lactose 120 g
Hydroxypropylcellulose 90 g
Jlikrokrystallinsk cellulose 60 g 19 DK 169987 B1 jj fNatri umiaurylsul fat 7 g [ Destilleret vand 650 g
Præparatet fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 blot med den 5 forskel, at natriumsaltet af forbindelse 2 blev tilsat sammen med de andre bestanddele i blanding I.
Sub-overtrukne pellets 10 Uovertrukne pellets 500 g
Hydroxypropylmethylcellulose 20 g III ] Aluminiumhydroxid/magnesiumcarbonat 4 g
Destilleret vand 400 g
Pellets overtrukket med III 500 g jy fHydroxypropylmethyl cel lul ose 20 g [Destilleret vand 400 g
De to ski 11 el ag, III og IV, blev påført de uovertrukne pellets i et ^ apparat med fluidiseret leje i nævnte rækkefølge og som beskrevet ovenfor.
Enteroovertrukne pellets 25 Sub-overtrukne pellets 500 g ΓHydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g y J Cetyl al kohol 3 g
Acetone 540 g
Ethanol 231 g 30 w
Fremstillingen af de enteroovertrukne pellets udførtes som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3 35
Præparat med forbindelse 6 iføloe tabel 1
Dette eksempel beskriver sammensætning af én enhedsdosis ifølge opfindelsen.
20 DK 169987 B1
Tabletkerne
Forbindelse 6, tabel 1 15 mg
Lactose 119 mg
Hydroxypropylcel!ulose 5 (lavsubstitueret) 5 mg
Hydroxypropylcellulose 1 mg
Talkum 5 mg «
Mg(OH)£ 15 mo I alt 160 mg 10
Tabletkerner med ovennævnte sammensætning og hver med en vægt på 160 mg blev først fremstillet ved kendt teknik.
Skil 1 el ag findrel
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Syntetisk hydrotalcit 0,3 mg [Al203‘6Mg0.C02-12H20]
Ski 1T el aa fvdrel 20 Hydroxypropylcellulose 2 mg
De to skille!ag påførtes kernerne ved kendt belægningsteknik.
Enteroovertrækslao 25 Hydroxypropylcellulosephthal at 7 mg
Cetyl al kohol 0,5 mg
Enteroovertræksopløsningen sprøjtedes på de kerner, som var overtrukket med de to ski Π el ag, ved kendt overtrækningsteknik.
30 k 0 35 *

Claims (10)

1. Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel i et kernemateriale, der er omgivet af en enterobelæg-5 ning, indeholder en syrelabil forbindelse med den almene formel I R1 ° β—r^VR2 t
10 A— CH—S—f I 1 ^5 NHaYV hvor A betegner en eventuelt substitueret heterocykllsk gruppe, R^, 1^ R^, R* og er ens eller forskellige, og hver for s 1g fortrinsvis betegner hydrogen, lavere al kyl, lavere alkoxy, -CF^ > 0 11 O-C-lavere-alkyl 20 eller halogen, og betegner H eller en lavere al kylgruppe, hvorhos angivelsen "lavere" betyder 1*6 carbonatomer, med undtagelse af forbindelsen omeprazol, 5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol; eller den syrelabile 25 forbindelse er 2-[(2-dimethylaminobenzyl)sulfinyl]-benzimidazol, sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, eller et alkalisalt af forbindelsen med formlen I, kendetegnet ved, at kernematerialet har form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder den aktive bestanddel sammen med den alkalisk reagerende 30 forbindelse eller et alkalisalt af den aktive bestanddel eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette kernemateriale er anbragt ét eller flere inert reagerende underdæklag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige 35 filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den alkalisk reagerende kerne og enterobelægningen.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 169987 B1 underdæklaget omfater hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl-cellulose eller polyvinyl pyrrol idon.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at under-5 dæklaget omfatter to eller flere underlag, hvoraf det indre lag indeholder ét eller flere af stofferne magnesiumoxid, magnesium- j* hydroxid eller de sammensatte forbindelser Al203«6Mg0»C02·121^0 eller MgO-AlgO^SiOg.nHgO, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2. 10
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det alkaliske kernelag indeholder den syrelabile forbindelse og en pH-pufrende alkalisk forbindelse, som bibringer den syrelabile forbindelses mikro-miljø en pH-værdi på 7-12. 15
5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den alkaliske forbindelse omfatter én eller flere forbindelser udvalgt blandt magnesiumoxid, -hydroxid og -carbonat, aluminiumhydroxid, aluminium-, calcium-, natrium- og kaliumcarbonat, -phosphat og 20 -citrat, og de sammensatte aluminium/magnesium-forbindelser AlgOj^MgO'COg^HgO og MgO^AlgOj^SiC^nHgO, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2.
6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 25 alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, såsom et natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- eller ammoniumsalt.
7. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den 30 alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af den syrelabile forbindelse i blanding med en alkalisk men ellers inert forbindelse.
8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at entero- belægningen omfatter hydroxypropylmethyl cellulosephthalat, cel 1u- « 35 loseacetatphthalat, copolymeriseret methacrylsyre/methacrylsyre-methylester eller polyvinylacetatphthalat, som eventuelt indeholder et plastificeringsmiddel.
9. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 169987 B1 vandindholdet i den endelige dosisform, der indeholder den syrelabile forbindelse, ikke overstiger 1,5 vægtprocent.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt indgiveligt farma-5 ceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kernemateriale i form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder en syrelabil forbindelse med formlen I (som defineret i krav 1) i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af den syrelabile forbindelse, der 10 eventuelt er blandet med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser, overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletexcipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende 15 alkaliske forbindelser, hvorefter det med underdæklag forsynede legeme, pellet eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning. 20 25 30 35
DK215987A 1986-04-30 1987-04-28 Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet DK169987B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08610573A GB2189699A (en) 1986-04-30 1986-04-30 Coated acid-labile medicaments
GB8610573 1986-04-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK215987D0 DK215987D0 (da) 1987-04-28
DK215987A DK215987A (da) 1987-10-31
DK169987B1 true DK169987B1 (da) 1995-04-24

Family

ID=10597119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK215987A DK169987B1 (da) 1986-04-30 1987-04-28 Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4853230A (da)
EP (3) EP0244380B1 (da)
JP (1) JPH0667837B2 (da)
KR (1) KR950004886B1 (da)
CN (1) CN1025151C (da)
AR (1) AR243377A1 (da)
AT (2) ATE139692T1 (da)
AU (1) AU603568B2 (da)
CA (1) CA1302891C (da)
CS (1) CS268535B2 (da)
CY (1) CY1860A (da)
DD (1) DD260222B5 (da)
DE (3) DE3783386T2 (da)
DK (1) DK169987B1 (da)
DZ (1) DZ1078A1 (da)
EG (1) EG18517A (da)
ES (2) ES2089277T3 (da)
FI (1) FI91708C (da)
GB (1) GB2189699A (da)
GR (2) GR890300156T1 (da)
HK (2) HK104095A (da)
HU (1) HU198385B (da)
IE (1) IE61837B1 (da)
IS (1) IS1918B (da)
MY (1) MY102675A (da)
NO (1) NO174952C (da)
NZ (1) NZ220097A (da)
PH (1) PH24440A (da)
PL (1) PL265417A1 (da)
PT (1) PT84786B (da)
SU (1) SU1709894A3 (da)
YU (1) YU46421B (da)
ZA (1) ZA872379B (da)

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
WO1990013286A1 (en) * 1989-05-11 1990-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Oral preparation which can be released at suitable region in intestine
GR1002098B (en) * 1989-06-08 1995-12-28 Squibb & Sons Inc Pharmaceutical composition having good stability
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PH27186A (en) * 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ZA937382B (en) * 1992-10-06 1994-04-29 Warner Lambert Co Novel composition for peroral therapy of cognitionimpairment and a process therefor
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
TW280770B (da) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤
DK1078628T3 (da) * 1994-07-08 2009-02-23 Astrazeneca Ab Tabletteret flerenhedsdoseringsform
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
US5508276A (en) * 1994-07-18 1996-04-16 Eli Lilly And Company Duloxetine enteric pellets
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
ATE286394T1 (de) * 1995-09-21 2005-01-15 Pharma Pass Ii Llc Ein säurelabile omeprazol enthaltende arzneizusammensetzung und verfahren zu deren herstellung
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US6544523B1 (en) * 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6296876B1 (en) * 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) * 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
AU1671799A (en) * 1997-11-28 1999-06-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
PT1121103E (pt) 1998-05-18 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
AUPP437698A0 (en) 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1121437B1 (en) 1998-10-15 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Metastatic breast and colon cancer regulated genes
AU1907100A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Curators Of The University Of Missouri, The Omeprazole solution and method of using same
TWI242000B (en) 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
DK1141331T3 (da) 1998-12-16 2009-01-05 Novartis Vaccines & Diagnostic Human cyclinafhængig kinase (hPNQALRE)
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6210716B1 (en) * 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US6197329B1 (en) 1999-05-03 2001-03-06 Drugtech Corporation Anti-nausea compositions and methods
EE200100660A (et) 1999-06-07 2003-04-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ravimvorm happe suhtes labiilsete toimeainete jaoks, toimeaine üksus, selle valmistamismeetod ja mikrokerake
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU782538B2 (en) 1999-10-20 2005-08-04 Eisai Co. Ltd. Method for stabilizing benzimidazole compounds
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
EP1985701B1 (en) 2000-01-10 2012-05-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Genes differentially expressed in breast cancer
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6306435B1 (en) 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US6749867B2 (en) 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
JP5009482B2 (ja) 2000-12-07 2012-08-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
SI1341524T1 (sl) 2000-12-07 2012-02-29 Nycomed Gmbh Farmacevtski pripravek v obliki paste, ki obsega kislinsko labilno učinkovino
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
KR20040047747A (ko) * 2001-03-13 2004-06-05 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 변시치료 제형
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US7309783B2 (en) * 2001-05-09 2007-12-18 The University Of Connecticut Mammalian early developmental regulator gene
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US6543389B2 (en) 2001-06-26 2003-04-08 Pfizer Inc. Insecticidal pet collar
MXPA04002973A (es) * 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosis de liberacion modificada.
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
ES2426723T3 (es) * 2001-10-17 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
ES2198195B1 (es) 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
EP1530460A2 (en) * 2002-08-16 2005-05-18 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
US20050191353A1 (en) * 2002-08-16 2005-09-01 Amit Krishna Antarkar Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
US7135324B2 (en) * 2002-09-04 2006-11-14 The University Of Connecticut Viral recombinases, related articles, and methods of use thereof
JP4169329B2 (ja) * 2002-10-04 2008-10-22 村樫石灰工業株式会社 消石灰系塗材組成物
US8697094B2 (en) 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
AU2003286836A1 (en) * 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
CA2515130A1 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method of stabilizing lansoprazole
TWI367759B (en) * 2003-02-20 2012-07-11 Santarus Inc A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004093875A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050053669A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
DE10341414A1 (de) * 2003-09-05 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe
WO2005027843A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
EA200600598A1 (ru) * 2003-09-19 2006-08-25 Пенвест Фармасьютикалз Ко. Лекарственные формы замедленного высвобождения
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
CN1321642C (zh) * 2003-12-12 2007-06-20 南京长澳医药科技有限公司 泮托拉唑钠肠溶微丸
JP2007517038A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド 薬学的組成物
US20050214371A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
KR101222281B1 (ko) 2004-03-29 2013-01-28 가르파마 컴퍼니 리미티드 신규 갈렉틴 9 개변체 단백질 및 그 용도
US7491263B2 (en) 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
AU2005239838B2 (en) 2004-05-07 2011-08-11 Takeda Gmbh Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8658216B2 (en) 2004-12-23 2014-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP1833469A2 (en) * 2005-01-03 2007-09-19 Lupin Ltd. Pharmaceutical composition of acid labile substances
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
EP1845982A2 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US20060210637A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Qpharma, Llc Stable tablet dosage forms of proton pump inhibitors
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
EP1875911A4 (en) * 2005-04-28 2010-03-03 Eisai R&D Man Co Ltd STABILIZED COMPOSITION
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20070026071A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Qpharma, Llc Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
EP1747776A1 (en) * 2005-07-29 2007-01-31 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising granular pantoprazole
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2634232C (en) 2005-12-28 2013-08-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of producing solid preparation disintegrating in the oral cavity
BRPI0621024A2 (pt) * 2006-01-16 2011-11-29 Jubilant Organosys Ltd formulação farmacêutica estável de um composto de ácido lábil e o processo para preparação do mesmo
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
CN104825397A (zh) 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
EP1872778A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition with rabeprazole sodium
EP2046334B1 (en) 2006-07-25 2014-05-21 Vecta Ltd. Compositions and meth0ds for inhibiting gastric acide secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20110174855A1 (en) * 2006-11-29 2011-07-21 Yakima Products, Inc. Vehicle top carriers
CN101190208B (zh) * 2006-11-30 2011-11-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法
WO2008080092A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
RU2010119041A (ru) 2007-10-12 2011-11-20 Такеда Фармасьютикалз Норт Америка, Инк. (Us) Способы лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, независимого от потребления пищи
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
JP2012518655A (ja) * 2009-02-23 2012-08-16 アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害剤を含む制御放出組成物
CN101822671A (zh) * 2009-03-06 2010-09-08 信谊药厂 雷贝拉唑组合物及其制备方法
NZ597534A (en) * 2009-06-25 2013-09-27 Pozen Inc Method for treating a patient in need of aspirin therapy
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
CN101991543A (zh) * 2009-08-10 2011-03-30 杭州赛利药物研究所有限公司 一种奥美拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法
JP2011037787A (ja) * 2009-08-13 2011-02-24 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 塩基性薬物のｐＨに依存しない安定放出組成物
EP2319504A1 (en) 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
CN104114169A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 阿托佩斯治疗有限公司 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物
US9539214B2 (en) 2011-12-28 2017-01-10 Pozen Inc. Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
ES2745539T3 (es) 2012-03-19 2020-03-02 Buck Inst Res Aging Inhibidores de BACE específicos de APP (ASBI) y uso de los mismos
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
US20150209306A1 (en) 2012-08-07 2015-07-30 Buck Institute For Research On Aging Multi-component formulation for improving neurological function
US9623047B2 (en) 2012-12-27 2017-04-18 Photo Finish Supplements, Llc Composition and method for improving gastrointestinal health of equine
EA201591338A1 (ru) 2013-01-15 2016-01-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Гастроретентивная лекарственная форма секвестранта желчных кислот с замедленным высвобождением для перорального применения
EP3653609B1 (en) 2013-02-12 2024-04-03 Buck Institute for Research on Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
BR112016015409A2 (pt) 2013-12-30 2017-08-08 Avery Dennison Corp Filmes para impressão
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
CA3018328A1 (en) 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017120537A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Regents Of The University Of California Mesoporous silica nanoparticles with lipid bilayer coating for cargo delivery
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
AU2017264931B2 (en) 2016-05-12 2021-02-04 Buck Institute For Research On Aging Compounds to promote normal processing of APP
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6981088B2 (ja) * 2017-01-27 2021-12-15 ニプロ株式会社 経口固形製剤
CA3067162A1 (en) 2017-06-12 2018-12-20 Glytech Llc. Composition and method for treatment or depression and psychosis in humans
EP3642206A4 (en) 2017-06-23 2021-04-07 The Regents of The University of California INCREASED GABA ABILITY TO MODULATE IMMUNE REACTIONS
EP3735250A4 (en) 2018-01-01 2022-04-13 The Regents Of The University Of California UPSCALE SYNTHESIS OF SILICASOME NANOCARRIAGES
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CA3127448C (en) 2019-01-22 2024-06-04 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Mtorc modulators and uses thereof
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
CN112516100A (zh) * 2020-12-31 2021-03-19 珠海润都制药股份有限公司 一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法
ES2924573B2 (es) * 2021-03-18 2024-04-24 Aora Health S L Sistema de administracion en multiples sitios para administracion diferencial en el tracto gastrointestinal
CN115715808B (zh) 2021-08-26 2025-01-24 丽珠医药集团股份有限公司 用于干混悬剂的干混悬颗粒及其制备方法和用途
EP4486753B1 (en) 2022-03-04 2026-05-13 Revagenix, Inc. Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof
JP2025516337A (ja) * 2022-05-06 2025-05-27 エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー 少なくとも１つの放出促進剤がある二重コーティング系を用いたｐＨ３～６で薬物放出する剤形
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制
US12102693B1 (en) * 2023-08-25 2024-10-01 Nanomedtrix, Llc Pharmaceutical composition with nanoparticle-based drug delivery combined with non-invasive radiographic monitoring model

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540979A (en) * 1948-04-24 1951-02-06 Smith Kline French Lab Enteric coating
GB760403A (en) * 1952-10-16 1956-10-31 Abbott Lab Improvements in or relating to enteric coatings
GB862376A (en) * 1957-10-10 1961-03-08 Pfizer & Co C Sustained release pharmaceutical tablet
US3131123A (en) * 1959-03-13 1964-04-28 Lab Francais De Therapeutique Enteric tablets and manufacture thereof
GB1190387A (en) * 1966-05-24 1970-05-06 Green Cross Corp Enteric Coated Medicaments
ZA743391B (en) * 1974-05-28 1975-08-27 A Warren Therapeutic products
JPS5157813A (en) * 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5867616A (ja) * 1981-10-15 1983-04-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 腸溶性マイクロカプセル
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
JPS5920219A (ja) * 1982-07-26 1984-02-01 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性コ−テイング製剤の製造方法
DE3233764C2 (de) * 1982-09-11 1987-05-07 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Verfahren zur Herstellung oraler Dosierungseinheiten
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
JPS6019715A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd 安定なイソカルボスチリル製剤
IE59287B1 (en) * 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
US4685918A (en) * 1985-02-01 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Lipid osmotic pump
JPS62277322A (ja) * 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets

Also Published As

Publication number Publication date
FI871914L (fi) 1987-10-31
DE3783386D1 (de) 1993-02-18
EP0502556B1 (en) 1996-06-26
DE3783386T2 (de) 1993-05-06
DK215987D0 (da) 1987-04-28
ES2010648T3 (es) 1994-07-16
PT84786A (en) 1987-05-01
ZA872379B (en) 1987-12-30
EG18517A (en) 1993-04-30
CS307387A2 (en) 1989-06-13
PT84786B (pt) 1989-12-29
AR243377A1 (es) 1993-08-31
EP0565210B1 (en) 1999-11-17
EP0565210A3 (da) 1995-06-07
FI871914A0 (fi) 1987-04-29
EP0244380A2 (en) 1987-11-04
CS268535B2 (en) 1990-03-14
CN87103285A (zh) 1987-11-18
JPH0667837B2 (ja) 1994-08-31
DD260222B5 (de) 1998-07-09
EP0244380A3 (en) 1988-10-19
PH24440A (en) 1990-06-25
ATE139692T1 (de) 1996-07-15
NO871791D0 (no) 1987-04-29
ES2089277T3 (es) 1996-10-01
GR890300156T1 (en) 1990-03-14
MY102675A (en) 1992-09-30
IS1918B (is) 2004-03-15
GB8610573D0 (en) 1986-06-04
CY1860A (en) 1987-04-16
FI91708B (fi) 1994-04-29
DZ1078A1 (fr) 2004-09-13
HK104095A (en) 1995-07-07
FI91708C (fi) 1994-08-10
US4853230A (en) 1989-08-01
HU198385B (en) 1989-10-30
EP0244380B1 (en) 1993-01-07
NO174952B (no) 1994-05-02
IE871106L (en) 1987-10-30
DE3751851T2 (de) 1996-10-31
AU603568B2 (en) 1990-11-22
ATE186639T1 (de) 1999-12-15
GB2189699A (en) 1987-11-04
GR3007448T3 (da) 1993-07-30
YU46421B (sh) 1993-10-20
DE3751851D1 (de) 1996-08-01
KR870009718A (ko) 1987-11-30
NO174952C (no) 1994-08-10
KR950004886B1 (ko) 1995-05-15
NZ220097A (en) 1990-04-26
JPS62258316A (ja) 1987-11-10
EP0565210A2 (en) 1993-10-13
EP0502556A1 (en) 1992-09-09
HUT44171A (en) 1988-02-29
DK215987A (da) 1987-10-31
PL265417A1 (en) 1988-07-21
NO871791L (no) 1987-11-02
ES2010648A4 (es) 1989-12-01
AU7192287A (en) 1987-11-05
IS3222A7 (is) 1987-10-31
IE61837B1 (en) 1994-11-30
YU68087A (en) 1988-08-31
CA1302891C (en) 1992-06-09
DE244380T1 (de) 1990-02-08
SU1709894A3 (ru) 1992-01-30
HK55497A (en) 1997-05-09
CN1025151C (zh) 1994-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1302891C (en) Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
DK169988B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
FI114008B (fi) Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi
NZ289958A (en) Oral enteric coated medicament containing a magnesium salt of omeprazole having a degree of crystallinity which is higher than 70%, used to inhibit gastric acid secretion
JP2004520275A (ja) 加水分解的に不安定な組成物
HRP920855A2 (en) Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物
HK1008299B (en) New pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired