DK169988B1 - Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents

Description

i DK 169988 B1

Den foreliggende opfindelse angår et oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omepr.azol eller et alkalisalt heraf i et kernemateriale, der er omgivet af en entero-belægning, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet.

5

Præparatet kan bruges til påvirkning af mavesyresekretionen og giver gastrointestinal cellebeskyttelsesvirkning.

Omeprazol, dvs. 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-10 methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol, der er en kraftig inhibitor af mavesyresekretion, kendes f.eks. fra EP offentliggørelsesskrift nr. 5129. Omeprazol udviser en kraftig inhiberende virkning på sekretionen af mavesaft (Lancet, 27. november 1982 side 1223-1224) og kan bruges til behandling af mavesår og tolvfingertarmssår. Omeprazol er 15 imidlertid følsom for nedbrydning/omdannelse i surt reagerende og neutrale medier. Halveringstiden for omeprazol i vandig opløsning ved pH-værdier på under 4 er under 10 minutter. Også ved neutrale pH-værdier skrider nedbrydningsreaktionen hurtigt frem, f.eks. er halveringstiden for omeprazol ved pH = 7 ca. 14 timer, mens stabili-20 teten er langt bedre i opløsningen med højere pH-værdier (Pilbrant og Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (suppl. 108), side 113-120). Nedbrydningen af omeprazol i opløsning katalyseres af surt reagerende forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkalisk reagerende forbindelser. Stabiliteten af omeprazol påvirkes også af 25 fugtighed og organiske opløsningsmidler.

På baggrund af hvad der er sagt om omeprazols stabilitetsegenskaber, er det klart, at en oralt indgivelig dosisform for omeprazol må beskyttes mod kontakt med den surt reagerende mavesaft for at nå 30 frem til tyndtarmen uden nedbrydning.

For at en farmaceutisk dosisform af omeprazol kan forhindre omeprazol i at komme i kontakt med sur mavesaft ved oral indgift, må det omeprazolhol dige materiale derfor forsynes med en såkaldt 35 enterobelægning.

Farmakologiske undersøgelser på mennesker har endvidere vist, at frigivelseshastigheden for omeprazol fra en farmaceutisk dosisform kan påvirke den samlede grad af absorption af omeprazol til det DK 169988 B1 2 almene kredsløb (Pilbrant og Cederberg, Scand. 0. Gastroenterology 1985, 20 (Suppl. 108), side 113-120). En dosisform for omeprazol med god bi oti 1 gængel i ghed må derfor på den anden side frigive det virksomme lægemiddel hurtigt i den proximale del af tarmkanalen 5 efter passage af det sure miljø i mavesækken.

En enteroovertrukken dosisform for omeprazol, der opfylder φ ovestående betingelser for effektiv afgivelse af aktiv omeprazol til det almene kredsløb ved oral indgift, er omtalt af Pilbrant og 10 Cederberg i ovennævnte Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (suppl.

108), side 113-120. I denne publikation omtales således en konventionel enteroovertrukken dosisform, og det siges, at den har en til kliniske undersøgelser acceptabel lagerstabilitet.

15 Det har imidlertid senere vist sig, at stabiliteten af denne dosisform har en utilstrækkelig langtidsholdbarhed, som må kræves af en farmaceutisk dos isform, der skal føres i handelen. I et sådant konventionelt præparat af omeprazol er stabiliteten bl.a. ikke tilfredsstillende, hvad angår modstandsevnen mod fugt, og der har 20 derfor været anvendt særligt fugtsikre pakninger til mindskning af disse problemer. Dette giver imidlertid ikke nogen tilfredsstillende løsning på problemerne ved nutidens lægemiddeldistributionssystem og fører også til forøgede omkostninger. Endvidere har det vist sig, at præparaterne misfarves efter kortere eller længere tids opbevaring 25 ved normale opbevaringsbetingelser, selv om de opbevares i fugtsikre pakninger. Under disse omstændigheder har der derfor været et behov for udvikling af nye enteropræparater af omeprazol med bedre stabilitet.

30 Et forsøg på tilvejebringelse af sådanne enteropræparater med bedre lagerstabilitet er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr.

124.495. Ifølge dette skrift angives indtil da ukendte alkalisalte af omeprazol at være mere stabile under opbevaring end den tilsvarende neutrale form af omeprazol. Sammenlignende stabilitets-35 afprøvning af omeprazolnatriumsaltet og den neutrale form af omeprazol ved opbevaring af forbindelserne ved 37*C og en relativ fugtighed på 80% godtgør dette. Al kali sal tene kan f.eks. være forbindelser af omeprazol og Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Ti4+ og N+(R1)A eller + 1 ^ l^N-C (NHg^, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, DK 169988 B1 3 og farmaceutiske formulationer af disse salte i form af granula eller tabletter angives at kunne enterobelægges og herved beskytte den aktive forbindelse mod syrenedbrydning, så længe som dosisformen opholder sig i mavesækken.

5

Efterfølgende har det imidlertid vist sig, at selv om de fra EP offentliggørelsesskriftet kendte al kali sal te af omperazol er relativt mere stabile ved opbevaring end selve omeprazol, er heller ikke de enterobelagte farmaceutiske præparater af al kali sal te af omepra-10 zol tilstrækkeligt stabile til at kunne opfylde sundhedsmyndighe dernes krav til et farmaceutisk produkt, der skal markedsføres på normal vis og opbevares ved sædvanlige betingelser. Ligesom enterobel agte farmaceutiske præparater af omeprazol viste enterobelagte præparater af de alkaliske salte af omeprazol sig at blive misfarvet 15 efter fremstillingen efter kortere eller længere tids opbevaring.

Denne misfarvning har sidenhen vist sig at være et tegn på en kemisk ændring af omeprazolmolekyl et.

Det har med den foreliggende opfindelse imidlertid nu vist sig 20 muligt at tilvejebringe et farmaceutisk præparat af såvel ovennævnte al kali sal te af omeprazol som af selve omeprazol, hvilket præparat ikke blot tilfredsstiller betingelserne for omeprazolkomponentens beskyttede passage gennem mavesækkens sure miljø men også for en hurtig frigivelse af den aktive omeprazolkomponent i den proximale 25 del af tarmkanalen umiddelbart efter præparatets passage gennem mavesækken og dermed en effektiv afgivelse af omeprazol til det almene kredsløb ved oral indgift af præparatet og ud over at opfylde betingelserne for holdbarhed ved forsendelse og opbevaring under sædvanlige markedsføringsforhold tillige er misfarvningsresistent 30 gennem lange tider under sådanne forhold.

Dette opnås med det oralt indgivelige farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf i et kernemateriale, der er omgivet af en 35 enterobelægning, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at kernematerialet i form af et lille legeme, pellet eller tablet indeholder omeprazol sammen med en alkalisk reagerende forbindelse eller et alkalisalt af omeprazol eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette kernemateriale er anbragt DK 169988 B1 4 én eller flere inert reagerende underdæklag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den 5 alkalisk reagerende kerne og enterobelægningen.

Selv om det fra en rakke offentliggjorte trykskrifter er kendt at fremstille farmaceutiske præparatar med et kernemateriale indeholdende et aktivt lægemiddel, der er belagt med et underdæklag, 10 som igen er påført en ydre enterobelægning, ville ingen af de således kendte præparatformulationer kunne forventes at løse de problemer, der forelå i forbindelse med fremstillingen af et omeprazolpræparat, som skulle tilfredsstille ovennævnte betingelser med hensyn til effektiv indgivelse, holdbarhed og misfarvnings-15 resistens.

Fra Patent Abstracts of Japan nr. 59-20219 af JP patentansøgning nr. 57-130188 kendes således et enteroovertrukket farmaceutisk præparat, der som underdæklag på overfladen af en tablet, et korn eller en 20 kapsel af et lægemiddel har en belægning af f.eks. hydroxypropyl-(methyl)cellulose indeholdende en højere fedtsyre, f.eks. stearinsyre eller palmitinsyre, mens den ydre enterobelægning kan være hydroxypropylmethyl cel 1ulosephthalat el1 er cel1uloseacetatphthalat.

Det angives, at præparatet har forbedret opbevaringsstabilitet, hvad 25 angår enteroegenskaberne. Specielt angives virkningen at være bemærkelsesværdig i forbindelse med bløde gelatinekapsler og tabletter og korn indeholdende en alkalisk substans.

Da denne præparatformulation således kun sigter på at bibringe 30 præparatet opbevaringsstabilitet, for så vidt angår dets opløselighed i tarmene, men ikke på opbevaringsstabiliteten af selve det aktive lægemiddel i formulationen, og da underdæklåget mellem lægemiddel kernen og den ydre enterobelægning vil være sur som følge af indholdet af højere fedtsyrer, vil dette underdæklag ikke kunne 35 fremme opbevaringsstabiliteten af en lægemiddel kerne indeholdende omeprazol, men tværtimod destabilisere denne, eftersom omeprazol som tidligere anført er særdeles ustabil i surt miljø.

Fra GB patentskrift nr. 760.403 er det endvidere kendt at forsyne et DK 169988 B1 5 lægemiddelpræparat med en enterobelægning af et filmdannende stof, såsom cel!uloseacetat, polyvinylacetat, polyvi nylphthalat, celluloseether, celluloseester eller en copolymer af et anhydrid af en al i fati sk dibasisk umættet syre og en vinylforbindelse, hvori et 5 findelt mineral, der er inert over for det filmdannende stof, såsom talkum eller diatoméjord, er jævnt fordelt i en sådan mængde, at enterobelægningen gøres i det væsentlige fri for revnedannelse og krakelering under ældning. Det anføres i den forbindelse, at såfremt medikamentet har et højt alkalisk pH, som eventuelt vil kunne 10 angribe og svække eller ødelægge det filmdannende stof, vil det dog alligevel være muligt at forsyne et sådant uforligeligt lægemiddel med en belægning ved f.eks. at påføre et underdæklag af et forligeligt materiale og dernæst påføre en ydre belægning af den ønskede enterobelægningskomposition. - Ifølge GB patentskriftet er der 15 således tale om et forslag til tilvejebringelse af en ældningsstabil enterobelægning, evt. ved påføring af et underdæklag på lægemiddelpræparatet og herovenpå en ydre enterobelægning, og ikke om et forslag til fremme af stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i præparatet og løsning af problemerne med hensyn til misfarvning af 20 lægemidlet.

Fra GB patentskrift nr. 1.190.387 kendes en medikamenthol di g enterobelagt gelatinekapsel, hvor enterobelægningen omfatter et indre lag af polyvinylpyrrolidon og et ydre lag af celluloseacetat-25 phthalat. Denne enterobelægning angives at være tarmopløselig og at kunne påføres gelatinekapsler uden at denaturere gelatinen i modsætning til hidtil kendte midler til at gøre gelatinekapsler uopløselige i mavesækken, f.eks. ved behandling af gelatinekapsler med formalin, chromsyre eller garvesyre eller ved inkorporering af et 30 alkalimetalsalt af celluloseacetatphthalat i et omfang på 5-10% i gelatinekapsel råmaterialet. - Dette GB patentskrift indeholder således heller intet forslag om eller anvisninger på, hvorledes stabiliteten af selve det aktive lægemiddel i et farmaceutisk præparat med en ydre enterobelægning kan fremmes og løsning af 35 problemerne med hensyn til misfarvning af lægemidlet.

I DE offentliggørelsesskrift nr. 3.046.559 er der beskrevet en fremgangsmåde til overtrækning af dosisformer. Først overtrækkes dosisformen med et vanduopløseligt lag indeholdende DK 169988 B1 6 mi krokrystalli nsk cellulose og derefter med et andet enteroovertræk med henblik på at opnå en dosisform, som frigiver det virksomme lægemiddel i tyndtarmen. Denne fremstil!ingsmåde vil ikke give den ønskede frigivelse af omeprazol i tyndtarmen.

5 US patentskrift nr. 2 540 979 beskriver en enteroovertrukken oral dosisform, hvor enteroovertrækket er kombineret med et vanduopløseligt "voks"-lag. Denne teknik er ikke anvendelig på kerner indeholdende omeprazol, eftersom direkte kontakt mellem 10 sådanne stoffer som celluloseacetatphthalat (CAP) og omeprazol bevirker nedbrydning og misfarvning af omeprazol.

DE fremlæggelsesskrift nr. 23 36 218 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af en dialysemembran bestående af en blanding af én 15 eller flere konventionelle enteroovertrækningspolymerer og ét eller flere uopløselige cel!ulosederivater. En sådan membran kan ikke give tilstrækkelig beskyttelse af omeprazol i mavesaft.

DE offentliggørelsesskrift nr. 1 204 363 beskriver en trelags-20 overtræknings-fremgangsmåde. Det første lag er opløseligt i mavesaft, men uopløseligt i tarmsaft. Andet lag er vanduopløseligt uanset pH-værdi en, og det tredje lag er et enteroovertræk. Dette præparat såvel som det i tysk offentliggørelsesskrift nr. 1 617 615 beskrevne præparat resulterer i en dosisform, som ikke opløses i 25 mavesaft, og som kun opløses langsomt i tarmsaft. Sådanne præparater kan ikke bruges til omeprazol, for hvis vedkommende en hurtig frigivelse af lægemidlet i tyndtarmen behøves.

DE offentliggørelsesskrift nr. 1 204 363 beskriver et overtræk med 30 tre lag med henblik på at opnå frigivelse af et lægemiddel i ileum, et formål der ligger uden for næværende opfindelses rammer.

GB offentliggørelsesskrift nr. 1 485 676 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, som bruser i tyndtarmen, ved at man 35 enteroovertrækker en kerne indeholdende det virksomme lægemiddel og et brusesystem, såsom en kombination af et carbonat- og/eller bicarbonatsalt og en farmaceutisk acceptabel syre. Et sådant præparat kan ikke bruges til en farmaceutisk dosisform indeholdende omeprazol, eftersom tilstedeværelse af en syre i kontakt med DK 169988 B1 7 omeprazol i kernen ville medføre, at omeprazol ville blive nedbrudt.

I internationale offentliggørelsesskrift nr. WO 85/03436 beskrives et farmaceutisk præparat, i hvilket kerner indeholdende aktive læge-5 midler blandet med f.eks. pufringskomponenter, såsom natriumdihydro-genphosphat, med henblik på at opretholde en konstant pH-værdi og konstant diffusionshastighed, er overtrukket med et første overtræk, som kontrollerer diffusionen. Dette præparat kan ikke bruges til omeprazol, for hvis vedkommende der ønskes en hurtig frigivelse i 10 tyndtarmen. Direkte påføring af et enteroovertræk på kernerne ville også påvirke lagerstabiliteten af sådanne dosisformer indeholdende omeprazol i ugunstig retning.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af det 15 oralt indgivelige farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at kernemateriale i form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder omeprazol i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af omeprazol, der eventuelt er blandet med en 20 alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser, overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletex-cipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende alkaliske forbindelser, hvorefter det med 25 underdæklag forsynede legeme, pellet eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning.

Den færdige enteroovertrukne dosisform behandles fortrinsvis på passende måde for at nedsætte vandindholdet til et meget lavt niveau 30 for yderligere at sikre god stabilitet af dosisformen under langtidslagring.

Kerner 35 Omeprazol blandes med inerte, fortrinsvis vandopløselige, konventionelle farmaceutiske bestanddele for at opnå den foretrukne koncentration af omeprazol i den sluttelige blanding sammen med ét eller flere alkalisk reagerende, i øvrigt inerte farmaceutisk acceptable stoffer, som tilvejebringer et "mikro-pH" omkring hver DK 169988 B1 8 omeprazolparti kel på ikke under pH = 7, fortrinsvis ikke under pH = 8, når vand adsorberes til partikler af blandingen, eller når vand sættes i små smængder til blandingen. Sådanne stoffer kan vælges blandt men er ikke begrænset til sådanne stoffer som natrium-, 5 kalium-, calcium-, magnesium- og aluminiumsalte af phosphorsyre, kulsyre, citronsyre og andre passende svage uorganiske eller organiske syrer; stoffer, der normalt bruges i antacid-præparater, > såsom aluminium-, calcium- og magnesiumhydroxider; magnesiumoxid eller sammensatte stoffer, såsom Al203»6Mg0»C02»12H20(MgAl2(0H)jg-10 C03»4H20), Mg0*Al203*2$i02»nH20 eller lignende forbindelser; organi ske pH-pufferstoffer, såsom tri hydroxymethylaminomethan eller andre lignende, farmaceutisk acceptable pH-pufringsstoffer. Den stabiliserende høje pH-værdi i pulverblandingen kan også opnås ved anvendelse af et alkalisk reagerende salt af omeprazol, såsom natrium-, 15 kalium-, magnesium-, calcium- og lignende salte af omeprazol, der er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 124 495, enten alene eller i kombination med passende pufferstoffer som beskrevet ovenfor.

20 Pulverblandingen oparbejdes derefter til små legemer, dvs. pellets eller tabletter, ved konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder.

Disse pellets eller tabletter bruges som kerner i den følgende behandling.

25 Underdæklag

Underdæklaget, i det følgende betegnet ski 11 el ag, tjener ud over som ski 11 el ag mellem de alkalisk reagerende kerner og enteroovertræks-laget også som pH-pufringszone, i hvilken hydrogeni oner, som 30 diffunderer fra ydersiden ind mod den alkaliske kerne, kan reagere med hydroxyl i oner, der diffunderer fra den alkaliske kerne hen imod overfladen af de overtrukne genstande. Skillelagets pH-pufringsegen-skaber kan styrkes yderligere ved, at man i laget indfører stoffer udvalgt blandt forbindelser, der almindeligt bruges i antacid-35 præparater som f.eks. magnesiumoxid, -hydroxid eller -carbonat, ? aluminium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -silicat; sammensatte aluminium/magnesiumforbindelser som f.eks. Al203*6Mg0*C02»-12H20(MgAl2(0H)16C03.4H20), Mg0.Al203.2Si02.nH20 eller lignende forbindelser; eller andre farmaceutisk acceptable pH-puf- DK 169988 B1 9 ringsforbindelser som f.eks. natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-og aluminiumsalte af phosphorsyre, citronsyre eller andre egnede svage, uorganiske eller organiske syrer.

5 Skillelaget består af én eller flere vandopløselige inerte lag, eventuelt indeholdende pH-pufrende forbindelser.

Ski 11 el åget eller ski 11 el agene kan påføres kernerne - pellets eller tabletter - ved konventionelle belægningsprocesser i en passende 10 belægningsbeholder eller i et apparat med fluidiseret leje under anvendelse af vand og/eller konventionelle organiske opløsningsmidler for overtræksopløsningen. Materialet for skillelaget vælges blandt de farmaceutisk acceptable, vandopløselige, inerte forbindelser eller polymerer, der bruges til påføring af filmover-15 træk som f.eks. sukker, polyethylenglykol, polyvinyl pyrrol idon, polyvinyl al kohol, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cel lul ose, hydroxypropylmethyl cel lul ose, polyvinyl acetal - diethylaminoacetat og lignende produkter. Tykkelsen af skillelaget er ikke under 2 /xm, for små formede pellets fortrinsvis ikke under 4 20 μια, for tabletter fortrinsvis ikke under 10 μπι.

I tilfælde af tabletter kan en anden fremgangsmåde til påføring af overtrækket være tørbelægningsteknikken. Først presses der en tablet indeholdende omeprazol som beskrevet ovenfor. Omkring denne tablet 25 presses der et lag under anvendelse af en passende tabletteringsmaskine. Det ydre lag, ski 11 el åget, består af farmaceutisk acceptable, vandopløselige eller i vand hurtigt desintegrerende tablet-excipienter. Skillelaget har en tykkelse på ikke under 1 mm. Der kan indgå sædvanlige blødgøringsmidler, farvestoffer, pigmenter, titan-30 dioxid, talkum og andre additiver i ski 11 el åget.

Enteroovertrækslao

Enteroovertrækslaget påføres på de sub-overtrukne kerner ved 35 konventionelle belægningsteknikker som f.eks. overtrækning i en beholder eller i et fluidiseret leje under anvendelse af opløsninger af polymerer i vand og/eller egnede organiske opløsningsmidler, eller ved hjælp af latex-suspensioner af disse polymerer. Som enteroovertrækspolymerer kan der f.eks. anvendes cel!uloseacetat- DK 169988 B1 10 phthalat, hydroxypropylmethyl cel 1ulosephthalat, polyvi nylacetat- phthalat, carboxymethylethyl cellulose, copolymeriserede methacryl-syre/methacrylsyremethylestere som f.eks. forbindelser, der kendes under varmærket "Eudragit”® L 12,5 eller "Eudragit"® K 199 (Rohm 5 Pharma) eller lignende forbindelser, der bruges til dannelse af

enteroovertræk. Enteroovertrækket kan også påføres ved hjælp af vandbaserde polymerdispersioner, f.eks. "Aquateric"® (FMC

Corporation), "Eudragit"® L100-55 (Rohm Pharma), "Coating CE 5142" (BASF). Enteroovertrækslaget kan eventuelt indeholde farmaceutisk 10 acceptable blødgøringsmidler som f.eks. cetanol, triacetin eller citronsyreestere som f.eks. de, der kendes under handelsnavnet "Citroflex" (Pfizer), phthalsyreestere, dibutylsuccinat eller lignende blødgøringsmidler. Mængden af blødgøringsmiddel optimeres som regel for hver enteroovertrækspolymer og udgør som regel 1-20% 15 af enteroovertrækspolymeren eller -polymererne. Der kan også indgå dispergeringsmidler, såsom talkum, farvestoffer og pigmenter i enteroovertrækslåget.

Det særlige præparat ifølge opfindelsen består således af kerner 20 indeholdende omeprazol blandet med en alkalisk reagerende forbin delse eller kerner indeholdende et alkalisk salt af omeprazol, eventuelt blandet med en alkalisk reagerende forbindelse. Det alkalisk reagerende kernemateriale og/eller det alkaliske salt af den virksomme bestanddel, omeprazol, forøger omeprazols stabilitet.

25 Når kernerne suspenderes i vand, danner de en opløsning eller suspension, som har en pH-værdi, der er højere end pH-værdien af en opløsning, i hvilken den til enteroovertrækningen anvendte polymer netop er opløselig. Kernerne er overtrukket med en inert reagerende, vandopløselig eller i vand hurtigt disintegrerende belægning, 30 eventuelt indeholdende en pH-pufringssubstans, der skiller de alkaliske kerner fra enteroovertrækket. Uden dette ski 11 el ag ville resistensen mod mavesaft blive kortvarig, og/eller lagerstabiliteten for dosisformen ville blive uacceptabelt kortvarig. Den sub-over-trukne dosisform overtrækkes til slut med et enteroovertræk, som gør 35 dosisformen uopløselig i sure medier, men som hurtigt disintegreres eller opløses i neutrale til alkaliske medier som f.eks. de væsker, der er til stede i den proximale del af tyndtarmen, det sted hvor det ønskes, at opløsningsprocessen skal finde sted.

DK 169988 B1 11 Færdig dosisform

Den færdige dosisform er enten en enteroovertrukken tablet eller i tilfælde af enteroovertrukne pellets, pellets, der er dispenseret i 5 hårde gelatinekapsler eller sachetter, eller pellets oparbejdet til tabletter. Det er væsentligt for langtidsstabiliteten under lagring, at vandindholdet i den sluttelige dosisform indeholdende omeprazol (enteroovertrukne tabletter, kapsler eller pellets) holdes lavt, fortrinsvis på ikke over 1,5 vægt-%. Som følge heraf indeholder den 10 sluttelige pakning indeholdende hårde gelatinekapsler fyldt med enteroovertrukne pellets fortrinsvis også et tørremiddel, der nedsætter vandindholdet i gelatinekernen til et niveau, hvor vandindholdet i de enteroovertrukne pellets, der er indfyldt i kapslerne, ikke overstiger 1,5 vægt-%.

15

Fremgangsmåde

En fremgangsmåde til brug for fabrikanter af den orale dosisform er også omfattet af opfindelsen. Efter dannelse af kernerne overtrækkes 20 kernerne først med skillelaget og derefter med enteroovertrækslaget. Overtrækningen udføres som beskrevet ovenfor.

Præparatet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtigt til at nedsætte mavesyresekretion og/eller tilvejebringe gastrointestinal cellebe-25 skyttelsesvirkning. Det indgives én eller flere gange om dagen. Den typiske dagsdosis af det virksomme stof varierer og afhænger af forskellige faktorer, såsom patientens individuelle behov, indgiftsmåden og sygdommen. I almindelighed vil dagsdosis ligge i området 1-400 mg omeprazol.

30

Opfindelsen beskrives mere udførligt i de følgende eksempler.

Eksempel 1 35 ' Virkningen af forskellige magnesiumforbindelser i enteroovertrukne tabletter blev bedømt. Der blev først fremstillet tabletkerner ved kendt teknik i henhold til de opskrifter, der er anført i tabel 1, efterfulgt af påføring af skillelag og enteroovertrækslag som vist i tabel 2.

DK 169988 B1 12 5 Tabel 1 - Opskrifter for tabletkerner, mg ;

Opskrift nr._1_2_3_4_5_6_7

Omeprazol 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0

Lactose 134,0 119,0 119,0 119,0 118,8 118,5 119,0

Hydroxypro-pylcellulose ^ (lav-substitueret ) 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

Hydroxypro- pylcellulose 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

Talkum 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 15 Na2HP04 - 15,0- - 0,2 -

Natriumlau- rylsulfat - - - - - 0,5

Mg O - - 15,0

Mg(OH)2 - 15,0 15,0 15,0

Syntetisk 20 hydrotalcit (Al~Ov6MgO.

C02712H20_------ 15,0

Ialt 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 160,0 25 Tabel 2 - Opskrifter for overtrak, mg

Opskrift nr._I II III IV

Skillelag (indre):

Hydroxypropylcellulose - 2,0 2,0 2,0

Magnesiumhydroxid - - 0,3 2Q Syntetisk hydrotalcit_2_I_I_0,3

Skillelag (ydre):

Hydroxypropylcellulose_ 2,0_2,0 2,0

Enteroovertrækslag:

Hydropropylmethylcellulose- 35 phthalat 7,0 7,0 7,0 7,0

Cetylalkohol 0,5 0,5 0,5 0,5

De på denne måde fremstillede tabletter blev lagret i åben form DK 169988 B1 13 under såkaldte accelererede betingelser, dvs. ved 40°C og 75% relativ fugtighed, og ændringerne i udseendet blev iagttaget over et tidsforløb. Lagring i 6 måneder under disse betingelser svarer til lagring ved normal temperatur i 3 år. Dette betyder, at høj 5 stabilitet, som er tilstrækkelig til praktisk brug, kan sikres, hvis lægemidlet holder sig intakt i ca. en uge under de nævnte betingelser. Resultatet af disse undersøgelser er anført i tabel 3.

Som det ses af denne tabel, opnås der en bemærkelsesværdig stabiliseringsvirkning, når der er en magnesiumforbindelse til stede 10 i det indre skillelag.

Tabel 3 - Stabiliserende virkning (praparaternes udseende)

Kernemateriale ^ Overtrskslag_1 2 3 4 5 6 7

Ved begyndelsen C A A A A A A

I 60°C; efter 7 dage E D C C C C D

40°C; 75% RH; efter 7 dage F E B B B B E

Ved begyndelsen A A A A A A A

20 II 60°C; efter 7 dage E B A A A A C

40°C; 75% RH? efter 7 dage E D A A A A D

Ved begyndelsen A A A A A A A

III 60°C; efter 15 dage B A A A A A A

40°C; efter 30 dage A A A A A A A

25 o

_40 C; 75% RH; efter 15 dage B A A A A A A

Ved begyndelsen A A A A A A A

IV 60°C; efter 15 dage B A A A A A A

40°C; efter 30 dage A A A A A A A

40°C; 75% RH; efter 15 dage B A A A A A A

30 - A; hvid, B: brunlig hvid, C: svagt brun, D: lysebrun, E: brun, F: dybbrun. RH: relativ fugtighed.

35 Alle de prøver, som blev bedømt til kategori A (hvid) i ovennævnte tabel, udviste ingen misfarvning, selv ikke på revnede overflader.

De prøver, der blev bedømt til B (brunlig hvid), udviste kun ringe ændring i udseende, men der blev iagttaget nogen misfarvning på revnede overflader.

DK 169988 B1 14

Tabel 4 viser resultatet af en stabilitetsprøve på omeprazolpræparatet ifølge eksempel 1 (opskrift nr. 4-IV). Præparatet blev opbevaret i en lukket glasflaske ved stuetemperatur i det angivne tidsrum.

Dette viser klart, at der var opnået præparater med usædvanlig høj 5 stabilitet.

Tabel 4 - Stabilitet af enteroovertrukne omeprazolpræparater * _(tabletter med opskrift nr. 4-IV1_

Lagerperiode_Udseende_Omeprazol indhold. % 10

Ved forsøgets begyndelse hvid 100,0 1 år ved stuetemperatur hvid 99,9 2 år ved stuetemperatur hvid 100,0 15

Eksempel 2 Uovertrukne pellets 20 TMannitolpulver 16150 g 1 Vandfri lactose 800 g * ] Hydroxypropylcellulose 600 g

Jlikrokrystallinsk cellulose 400 g 25 ΓOmeprazol 2000 g J Natriumlaurylsul fat 50 g ^ I Di natriumhydrogenphosphat 80 g |_Destilieret vand 4400 g 30 De tørre bestanddele (I) blev forblandet i et blandeapparat. Tilsætning af en granuleringsvæske (II) indeholdende suspenderet omeprazol blev foretaget, og massen blev vådbi andet til passende konsistens.

Den våde masse blev presset gennem et ekstrusionsapparat og blev sfæroniseret til pellets. Disse pellets blev tørret og klassificeret 35 i passende parti kel større!sesområder.

Sub-overtrukne pellets DK 169988 B1 15

Uovertrukne omeprazolpel lets 6000 g fHydroxypropylmethyl cellulose 240 g 5 ^ [Destilleret vand 4800 g

Polymeropløsningen (III) blev udsprøjtet på de uovertrukne pellets i et apparat med fluidiseret leje. Sprøjtepistolerne var anbragt oven over det fluidiserede leje.

10

Enteroovertrukne pellets

Sub-overtrukne pellets 500 g ^Hydropropylmethylcellulosephthalat 57 g 15 Cetyl al kohol 3 g IV i

Acetone 540 g ^Ethanol 231 g

Polymeropløsningen (IV) blev udsprøjtet på de sub-overtrukne pellets 20 i et apparat med fluidiseret leje med sprøjtepistoler anbragt over lejet. Efter tørring til et vandindhold på 0,5% blev de enteroovertrukne pellets klassificeret og fyldt i hårde gelatinekapsler i en mængde på 225 mg svarende til 20 mg omeprazol. 30 kapsler blev pakket i tætte beholdere sammen med et tørremiddel.

25

Eksempel 3

Dette eksempel viser, at der kan bruges forskellige polymerer til sub-overtrækket, f.eks. hydroxypropoxypropylmethylcellulose, 30 hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol og polyvinylalkoholer.

Uovertrukne pellets 35 fMannitolpulver 1620 g

Vandfri lactose 80 g T *\

Hydroxypropylcellulose 60 g

Mikrokrystallinsk cellulose 40 g 16 DK 169988 B1 ^Omeprazol 200 g

Natri umlaurylsul fat 1,0 g II i

Dinatriumhydrogenphosphat 9,3 g

Destilleret vand 515 g 5

De uovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2. Sub-overtrukne pellets 10 Uovertrukne omeprazolpellets 500 g III C Polyvinyl pyrrol idon 20 g ^Ethanol 400 g

De uovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2.

15

Enteroovertrukne pellets

Sub-overtrukne pellets 500 g fHydroxypropylmethyl cellulosephthalat 45 g 20 IV i Cetyl al kohol 5 g

Acetone 219 g

Ethanol 680 g

De enteroovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i 25 eksempel 2.

Eksempel 4

Uovertrukne pellets 30 I Mannitol pul ver 1610 g ) Vandfri lactose 80 g * Hydroxypropylcellulose 60 g ^Mikrokrystallinsk cellulose 40 g fOmeprazol 200 g J Pluronic® F68 10 g

III

Di natriumhydrogenphosphat 24 g

Destilleret vand 450 g 35 DK 169988 B1 17

De uovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2. Sub-overtrukne pellets 5 Uovertrukne pellets 500 g III ΓPolyvinylpyrrolidon 30 g (Jithanol 400 g

De sub-overtrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 10 2.

Enteroovertrukne pellets

Sub-overtrukne pellets 500 g ΓHydroxypropylmethyl cellulose-phthalat 45 g IV < Cetyl al kohol 5 g

Methylenchlorid 371 g

Ethanol 680 g 20 ^

De enteroovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 5 25

Dette eksempel viser, at der kan bruges forskellige polymerer som enteroovertræksmateriale, f.eks. celluloseacetatphthalat, polyvinyl acetat/vi nylal koholphthalat), hydroxypropylmethyl cel 1ulose- phthalat, poly-(methacrylsyre/methacrylsyremethylestere), poly-30 (acrylsyre/methacrylsyremethylestere). Polymererne kan påføres med eller uden blødgøri ngsmi dl er, f.eks. polyethylenglykoler, triacetin, dimethylpolysiloxan, "Citroflex", cetyl al kohol, stearylal kohol eller diethylphthalat.

33 Enteroovertrukne pellets kan også fremstilles ud fra vandbaserede polymerdispersioner (f.eks. Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® L 100-55 eller "Coating CE 5142" (BASF).

Uovertrukne pellets DK 169988 B1 18 fLactosepulver 277 g I 1 Vandfri lactose 118 g 5 j Hydroxypropylcellulose 25 g

Kolloidalt silica 25 g j r0meprazol 50 g

Natriumlaurylsul fat 5 g 10 II Di natriumhydrogenphosphat 2 g

Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g ^Destilleret vand 170 g

De uovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet ovenfor.

15

Sub-overtrukne pellets

De uovertrukne pellets blev sub-overtrukket som beskrevet i eksempel 2.

20

Enteroovertrukne pellets

Sub-overtrukne pellets 500 g

Eudragit® L 100 45 g 25 III Stearylal kohol 4,5 g ^Ethanol 1320 g

De enteroovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet ovenfor.

30 s 35 DK 169988 B1

Eksempel 6 19

Præparater med natriumsaltet af omeprazol 5 Uovertrukne pellets ^Omeprazol-natriumsalt 339 g

Mannitol pul ver 2422 g I < Vandfri lactose 120 g 10 Hydroxypropylcellulose 90 g _Mikrokrystalli nsk cellulose 60 g tNatriumlaurylsulfat 7 g

Destilleret vand 650 g 15

Præparatet fremstilledes som beskrevet i eksempel 2 med undtagelse af, at omeprazol-natriumsaltet tilsattes sammen med de andre bestanddele i blanding I.

20 Sub-overtrukne pellets

Uovertrukne pellets 500 g fHydroxypropylmethylcellulose 20 g III J Aluminiumhydroxid/magnesium 25 carbonat 4 g ^Destilleret vand 400 g

Pellets sub-overtrukket med III 500 g jy (Hydroxypropyl methyl cel lul ose 20 g 30 ^Destilleret van<^ 400 9

De to sub-overtrækslag III og IV påførtes på de uovertrukne pellets i et apparat med fluidiseret leje i rækkefølge som tidligere beskrevet.

35

Enteroovertrukne pellets DK 169988 B1 20

Sub-overtrukne pellets 500 g rHydroxypropylmethyl cel 1ulose-5 phthalat 57 g v < Cetyl al kohol 3 g

Acetone 540 g ^Ethanol 231 g 10 Præparatet af enteroovertrukne pellets fremstilledes som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 7 oa 8 15 Præparater med maanesiumsaltet af omeprazol

Uovertrukne pellets _Eksempel nr._ 7 8 {Omeprazol-magnesiumsalt 222 g 222 g

Mannitolpulver 1673 g 1473 g

Mikrokrystallinsk cellulose 100 g 100 g

Magnesiumhydroxid - 200 g jj (Natriumlaurylsulfat 5 g 5 g 25 [pestilleret vand 500 g 375 g

Præparatet blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2, blot med den forskel at omeprazol-magnesiumsaltet blev tilsat sammen med de andre bestanddele i blanding I.

30

Sub-overtrukne pellets _Eksempel nr._ 7 8

Uovertrukne pellets 500 g "Hydroxypropylmethyl cellul ose 20 g 35 ^Destilleret vand 400 g

De sub-overtrukne pellets fremstilledes som beskrevet i eksempel 2.

DK 169988 B1 21

Enteroovertrukne pellets _Eksempel nr._ 7 8

Sub-overtrukne pellets 500 g ^Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat 57 g 5 jy Cetyl al kohol 3 g

Acetone 540 g

Ethanol 231 g

De enteroovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i 10 eksempel 2.

Eksempel 9 oa 10

Fremstilling af tabletter 15

Tabletkerner _Eksempel nr._ £ 10 r-

Omeprazol 400 g

Omeprazol-natriumsalt svarende til 20 I Omeprazol 400 g - 426 g I i Vandfri lactose 1420 g 1409 g

Polyvinylpyrrolidon, tværbundet 100 g 100 g

Vandfri natriumcarbonat 15 g 25 jj (Methyl cel lul ose 12 g 12 g

Destilleret vand 200 g 200 g

Magnesiumstearat 30 g 30 g 30 Pulverblandingen I blev omhyggeligt homogeniseret og granuleret med opløsning II. Den våde masse tørredes i et tørreapparat med fluidi-seret leje under anvendelse af en indgangstemperatur for luften på +50#C i 30 minutter. Den tørrede blanding blev derefter tvunget gennem en sigte med åbninger på 0,5 mm. Efter sammenblanding med 35 magnesiumstearat blev det dannede granulat tabletteret på en tabletmaskine under anvendelse af 6 mm stempler. Tabletvægten var 100 mg.

Sub-overtræk DK 169988 B1 22

Tabletterne, der indeholdt omeprazol, blev sub-overtrukket med ca.

10 vægt% hydroxypropylmethyl cellulose fra en vandig opløsning og 5 under anvendelse af et overtræksapparat med perforeret beholder.

Tabletterne, der indeholdt omeprazol-natriumsaltet, blev sub-overtrukket under anvendelse af tørbelægningsteknikken. Et tabletgranulat indeholdende: 10

Vandfri lactose 4000 g

Polyvinyl pyrrol idon (PVP) 180 g 95% ethanol 420 g

Magnesiumstearat 42 g 15 blev fremstillet på følgende måde: Lactosen blev granuleret med en opløsning af PVP i ethanol og tørret. Efter tørringen til blandedes der magnesiumstearat.

Granulatmassen blev tørbelagt omkring tabletkernen ifølge eksempel 9 under anvendelse af en "Manesty® Dry Coat" tabletmaskine. Tabletvægten af de tørbelagte tabletter var 475 mg. Hver tablet indeholdt 20 mg omeprazol.

^ Enteroovertræk

De sub-overtrukne tabletter, fremstillet på den ovenfor beskrevne måde, blev enteroovertrukket under anvendelse af følgende overtræksopløsning: 30

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 1500 g

Cetyl al kohol 105 g

Methylenchlorid 15000 g

Isopropanol 15000 g ^ Destilleret vand 3150 g

Belægningen påførtes i et perforeres overtræksbeholderapparat. Der blev påført en mængde på ca. 1 kg overtræksopløsning for hvert kg tabletter.

DK 169988 B1 23

Sammenlianinosforsøg Eksemplerne I. II og III

5 Disse eksempler viser, at det anvendte puffersalt påvirker egenskaberne af de enteroovertrukne omeprazolpellets, når sub-overtræks-laget ikke er til stede. Der behøves en stor mængde puffersalt for at opnå en langtidsholdbarhed for produktet. Samtidig udviser denne type pellets ringere egenskaber med hensyn til syreresistens, se 10 også foranstående eksempel 4.

Uovertrukne pellets _Eksempel nr._

I II HI

rMannitolpulver 1610 g 1610 g 1610 g 15 I vandfri lactose 80 g 80 g 80 g I Hydroxypropylcellulose 60 g 60 g 60 g

Mi krokrystal li nsk cellulose 40 g 40 g 40 g

Omeprazol 200 g 200 g 200 g 20 Pluronic® F68 10 g 10 g 10 g II "i

Dinatriumhydrogenphosphat 2 g 8 g 24 g

Destilleret vand 450 g 450 g 450 g

De overtrukne pellets blev fremstillet som i foranstående eksempel 25 2.

Enteroovertrukne pellets

Pellets 500 g 30 rHydroxypropoymethylcellulosephthalat 45 g I Cetyl al kohol 5 g ITT i

Methylenchlorid 371 g JIthanol 680 g 35 De overtrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i foranstående eksempel 2.

Eksempel IV

5 DK 169988 B1 24

Dette præparat er det samme som i foranstående eksempel 6 bortset fra, at der ikke brugtes noget sub-overtrækslag.

Uovertrukne pellets '"bmeprazol-natriumsalt 339 g

Mannitol pul ver 2422 g 10 I < Vandfri lactose 120 g

Hydroxypropylcellulose 90 g

Jlikrokrystallinsk cellulose 60 g {Natri umlauryl sul fat 7 g

Destilleret vand 650 g

Præparatet fremstilledes som beskrevet i eksempel 6.

Enteroovertrukne pellets 20

Uovertrukne pellets 500 g "Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat 57 g in h Cetylalkoho1 3 9

Acetone 540 g 25 [Ethanol 231 g

De enteroovertrukne pellets blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2.

30 Eksempel V

Dette præparat er det samme som i foranstående eksempel 8 dog med den forskel, at der ikke anvendtes noget sub-overtrækslag.

35

Uovertrukne pellets DK 169988 B1 25 r0meprazol-magnesiumsalt 222 g j 1 Mannitol pul ver 1473 g 5 Mi krokrystalli nsk cellulose 100 g

Jlagnesiumhydroxid 200 g jj (Natriumlaurylsulfat 5 g (^Destilleret vand 375 g 10

Præparater fremstilledes som beskrevet i eksempel 8.

Enteroovertrukne pellets 15 Uovertrukne pellets 500 g liydrocypropylmethyl cellulosephthalat 57 g HI J Cetyl al kohol 3 g

Acetone 540 g

Jthanol 231 g 20

De enteroovertrukne pellets fremstilledes som beskrevet i eksempel 2 ovenfor.

Egenskaber af de enteroovertrukne pellets 25

Der blev foretaget én eller flere af følgende undersøgelser over præparaterne ifølge eksemplerne 2-8 og sammenligningseksemplerne I-V.

30 Syreresi stens

Resistensen af præparaterne blev undersøgt på følgende måde: Præparaterne blev sat til mavesaft USP (uden enzym), 37°C, omrøring med 100 opm. Efter 2 timer bestemtes den faktiske mængde omeprazol, 35 der var forblevet intakt i præparaterne.

Opløsninashastighed i pufferopløsnina

For at fastslå opløsningshastigheden i tyndtarmen blev præparaterne DK 169988 B1 26 sat til en pufferopløsning. Pufferopløsning 37*C, USP opløsningsapparat nr. 2 (med omrøring 100 opm.) Efter 10 eller 30 minutters forløb blev den opløste mængde omeprazol bestemt. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 5.

5

Tabel 5 />

Eks. Omeprazol- Syreresistens, % opløst omeprazol ved nr. indhold, intakt mængde forskellige pH-værdier mg/g omeprazol (%) og efter 10 eller 30 min 10 efter 2 timer % pH min 2 89,2 95 100 6,8 10 3 90 96 91 6,0 10 4 88 89 *) 15 5 82 93 70 7,5 30 6 81,3 87 93 6,8 10 7 91 95 1) 8 89 98 1) I 93 97 *) 20 II 92 94 *) III 94 58 *) IV 86,5 4 V 91 93 1) 25 *) Præparatets stabilitet blev undersøgt under opbevaring i glasflasker, som også indeholdt et tørremiddel. Efter en måneds lagring ved +50°C var præparatet ifølge eksempel 4 bogstavelig talt intakt med ingen ændring i udseende eller fysisk-kemiske 30 egenskaber. Pellets ifølge eksempel I og II blev brune på grund af nedbrydning, mens pellets ifølge eksempel III bevarede den oprindelige hvide farve.

Præparaterne ifølge eksempel 7 og 8 var hvide og ikke påvirket 35 af overtræksprocessen. De enteroovertrukne pellets ifølge * eksempel V, hvor enteroovertrækket blev påført direkte på kerner ifølge eksempel 8, blev misfarvet allerede under enteroovertrækningsprocessen.

DK 169988 B1 27

Yderligere sammen!ianingsforsøg

Dette eksempel viser virkningen af fugtighedsindholdet i præparater ifølge opfindelsen på lagerstabiliteten.

5

Stabiliteten af omeprazolpellets ifølge opfindelsen blev sammenlignet med stabiliteten af omeprazolpel lets med højere vandindhold. Der fremstilledes omeprazolpellets i overensstemmelse med opfindelsen med et vandindhold på 1%. To andre portioner af samme 10 sammensætning blev konditioneret til et vandindhold på henholdsvis 2% og 5%. De tre præparater blev opbevaret i én måned ved +50*C, pakket i tætte beholdere, som ikke indeholdt noget tørremiddel. Efter denne periode blev pakningerne åbnet, og de pågældende pellets blev bestemt med hensyn til omeprazolmængde ved HPLC. Præparater 15 ifølge opfindelsen havde et omeprazolindhold på 98,5% af den oprindelige værdi. De to andre præparater med vandindhold på henholdsvis 2% og 5% var praktisk talt fuldstændigt nedbrudt og indeholdt kun spormængder af intakt omeprazol.

20 Diskussion

Af de i tabel 5 viste resultater ses det, at præparater indeholdende omeprazol med acceptabel syreresistens kan fremstilles ved anvendelse af en konventionel enteroovertræksteknik (se f.eks.

25 eksemplerne I, II og V). Det er imidlertid også tydeligt, at lagerstabiliteten af de ifølge eksemplerne I, II og V fremstillede præparater ikke er acceptabel, eftersom der indtræder misfarvning, der viser nedbrydning af omeprazol, i løbet af kort tids lagring ved forhøjet lagertemperatur (eksemplerne I og II) eller allerede under 30 enteroovertrækningsprocessen (eksempel V).

Hvis mængden af alkaliske stoffer i kernerne forøges til et niveau, hvor omeprazol har en acceptabel lagerstabilitet (eksempel III), eller hvis der bruges et alkalisk reagerende salt af omeprazol ved 35 fremstilling af kernerne (eksempel IV), bliver modstandsevnen mod opløsning i sure medier uacceptabelt lav, når der ikke er noget skillelag ifølge opfindelsen til stede, og meget af eller hele mængden af det virksomme stof vil blive nedbrudt allerede i maven og derfor ikke have nogen virkning på mavesyresekretionen.

DK 169988 B1 28 Når fremstillingen udføres i overensstemmelse med opfindelsen som f.eks. i eksempel 4, opnås der god resistens mod mavesaft såvel som god stabilitet under langtidslagring. Dette er i modsætning til præparaterne ifølge eksemplerne I, II og III, hvor der enten opnås 5 acceptabel syreresistens eller acceptabel lagerstabilitet - men ikke = begge dele. Samme sammenligning kan foretages mellem præparaterne ifølge eksemplerne 7 og 8 ifølge opfindelsen på den ene side og 0 præparatet ifølge eksempel V på den anden side, hvor skillelaget var udeladt. Eksemplerne 7 og 8 afviger fra hinanden ved, at der indgår 10 et pufferstof, magnesiumhydroxid, i kernerne ifølge eksempel 8. Det forbedrer yderligere syreresi stensen såvel som lagerstabiliteten af præparatet ifølge eksempel 8 i sammenligning med det ifølge eksempel 7.

15 Det yderligere sammenligningsforsøg viser den store betydning af et lavt vandindhold i præparaterne.

For at fremstille farmaceutiske præparater af omeprazol til oral anvendelse, der har god stabilitet ved lang tids lagring såvel som 20 god stabilitet under opholdet i maven efter indtagelsen, må præparatet således fremstilles på følgende måde: a) Omeprazol sammen med én eller flere alkalisk reagerende forbindelser eller et alkalisk reagerende salt af omeprazol, eventuelt 25 blandet med en alkalisk reagerende forbindelse, indgår i kerne materialet.

b) Kernematerialet gives et sub-overtræk med én eller flere inerte, vandopløselige eller i vand hurtigt desintegrerende lag, der skiller 30 den alkalisk reagerende kerne fra enteroovertrækket. Sub-overtræks-laget kan eventuelt indeholde pH-pufringsforbindelser.

Biofarmaceutiske undersøgelser 3 35 De hårde gelatinekapsler ifølge eksempel 2 blev indgivet 12 sunde, > unge mandlige forsøgspersoner på følgende måde:

Forsøgspersonerne kom til laboratoriet om morgenen efter ikke at have indtaget føde siden kl. 22 om aftenen før forsøgsdagen. Der DK 169988 B1 29 blev taget en blodprøve til tiden nul. Der blev indgivet én omeprazolkapsel ifølge eksempel 2 sammen med 150 ml postevand. Der blev udtaget yderligere blodprøver dagen igennem.

5 Ved et andet forsøg fik de samme forsøgspersoner indgivet 20 mg omeprazol i form af en suspension af mikroniseret omeprazol i en vandig opløsning af natriumbicarbonat. For at nedsætte nedbrydningen af omeprazol i maven til et minimum indtog forsøgspersonerne også en natriumbicarbonatopløsning umiddelbart før indgiften af omeprazol-10 suspensionen og yderligere fire gange med 10 minutters mellemrum efter indtagelsen af lægemidlet. Koncentrationen af omeprazol i blodplasma blev bedømt ved HPLC (Persson, Lagerstrom og Grundevik, Scand. J. Gastroenterol. 1985, 20 (suppl. 108), 71-77). De gennemsnitlige plasmakoncentrationer er anført i tabel 6.

15

Tabel 6

Plasmakoncentrationer (μηιοί/1) efter 20 mg orale enkeltdoser af 20 omeprazol indgivet som hårde gelatinekapsler i overensstemmelse med eksempel 2 og som en suspension af mikroniseret omeprazol i natri umbi carbonatopløsni ng.

Tid, min._Kapsler_Suspension 25 10 0,84 20 0,90 30 0,03 0,84 45 0,64 60 0,22 0,44 30 90 0,36 0,24 120 0,39 0,13 150 0,29 180 0,20 0,04 210 0,10 35 240 0,05 0,01 300 0,02 0 360 0,01 420 0 DK 169988 B1 30

Omend plasmakoncentrationen har topværdi på forskellige tidspunkter, er de to præparater bioækvivalente. Den gennemsnitlige relative biotilgængeligehed af kapslerne i sammenligning med suspensionen var 85% ± 23% (standardafvigelse). Sammenligningen var baseret på det 5 samlede areal under kurverne for de individuelle plasmakoncentrationer afsat mod tiden.

/i

Ved at fremstille kapsler indeholdende præparatet ifølge opfindelsen er det således muligt at opnå et præparat med samme biotilgænge-10 lighed som en suspension indeholdende den samme mængde mikroniseret virksom forbindelse, det skal imidlertid bemærkes, at når der indgives suspension, må patienten også indtage en natriumbicarbo-natopløsning hyppigt for at nedbringe nedbrydningen af omeprazol i maven til et minimum før absorptionen.

15 20 25 30 35

Claims (10)

1. Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf i et 5 kernemateriale, der er omgivet af en enterobelægning, kendetegnet ved, at kernematerialet i form af et lille legeme, pellet eller tablet indeholder omeprazol sammen med en alkalisk reagerende forbindelse eller et alkalisalt af omeprazol eventuelt sammen med en alkalisk reagerende forbindelse, og at der på dette 10 kernemateriale er anbragt én eller flere inert reagerende underdæk-lag, der omfatter tabletexcipiens, som er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende, alkaliske forbindelser, mellem den alkalisk reagerende kerne og enterobelæg-15 ningen.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at underdæklaget omfatter hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl-cellulose eller polyvinyl pyrrol idon. 20

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at underdæklaget omfatter to eller flere underlag, af hvilke det indre underlag indeholder én eller flere af stofferne magnesiumoxid, magnesiumhydroxid og de sammensatte stoffer AlgO^·6MgO·COg·12Hg0 og

25 MgO-AlgOg^SiC^n^O, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den alkaliske kerne omfatter omeprazol og en pH-pufrende alkalisk 30 forbindelse, som bibringer omeprazolets mi kro-miljø et pH på 7-12.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den alkaliske forbindelse omfatter én eller flere af stofferne magnesiumoxid, -hydroxid, og -carbonat, aluminiumhydroxid, 35 aluminium-, calcium-, natrium- og kaliumcarbonat, -phosphat og -citrat, og de sammensatte al umi nium/magnesium-forbindel ser Al203*6Mg0*C02«12H20 og Mg0»Al202*2$i02*nH20, hvor n er et ikke helt tal, der er mindre end 2. DK 169988 B1

6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af omeprazol, såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium- eller ammoniumsaltet.

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den * alkaliske kerne omfatter et alkalisalt af omeprazol i blanding med en alkalisk forbindelse. r

8. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 enterobelægningen omfatter hydroxypropylmethyl cellulosephthalat, cel 1ulosecetatphthalat, copolymeri seret methacrylsyre/methacryl- syremethylester eller polyvinylacetatphthalat og eventuelt et plastificeringsmiddel. 15 g. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vandindholdet i den endelige dosisform, der indeholder omeprazol, ikke overstiger 1,5 vægtprocent.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt indgiveligt farma-20 ceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kernemateriale i form af et lille legeme, pellet eller tablet, der indeholder omeprazol i blanding med en alkalisk reagerende forbindelse eller forbindelser eller et alkalisalt af omeprazol, der eventuelt er blandet med en alkalisk reagerende forbindelse eller 25 forbindelser, overtrækkes med ét eller flere inert reagerende underdæklag, som omfatter tabletexcipiens, der er opløselig eller hurtigt disintegrerer i vand, eller polymere vandopløselige filmdannende forbindelser, som eventuelt indeholder pH-pufrende alkaliske forbindelser, hvorefter det med underdæklag forsynede 30 legeme, pellet eller tablet yderligere overtrækkes med en enterobelægning. Λ 35 *