DK170097B1 - Triazolylquinolin-derivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutisk middel og fungicid indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter - Google Patents

Triazolylquinolin-derivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutisk middel og fungicid indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter Download PDF

Info

Publication number
DK170097B1
DK170097B1 DK004187A DK4187A DK170097B1 DK 170097 B1 DK170097 B1 DK 170097B1 DK 004187 A DK004187 A DK 004187A DK 4187 A DK4187 A DK 4187A DK 170097 B1 DK170097 B1 DK 170097B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compounds
acid addition
triazole
triazolylquinoline
Prior art date
Application number
DK004187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK4187D0 (da
DK4187A (da
Inventor
Ferenc Korodi
Laszlo Frank
Zoltan Salamon
Jozsef Sandor
Emma Pocsai
Erzsebet Terebes
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU171885A external-priority patent/HU197323B/hu
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Publication of DK4187D0 publication Critical patent/DK4187D0/da
Publication of DK4187A publication Critical patent/DK4187A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170097B1 publication Critical patent/DK170097B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

i DK 170097 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte triazo-lylguinolin-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling af nogle af disse forbindelser samt farmaceutiske og fungicide midler indeholdende disse. Opfindelsen angår end-5 videre en fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter.
Nærmere bestemt angår opfindelsen en gruppe af hidtil ukendte triazolylquinolin-derivater, der er ejendommelige 10 ved, at de har den almene formel f?2 R1 15 . (vi-n (i) 20 hvori R1 står for hydrogen eller methyl; 2 R er hydrogen, halogen eller Cn , alkyl; 3 R er hydrogen eller C1-4 alkyl; 25 R^ står for hydrogen, methyl eller ethyl og X står for en valensbinding eller -S-, idet mindst én af 12 3 subs ti tuenterne R , R og R er forskellig fra hydrogen, og syreadditionssalte heraf.
30 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af triazolylquinolin-derivater med de nedenfor anførte almene formler la, Ib, Ic eller id eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et 35 chlorquinolin-derivat med den almene formel DK 170097 B1 2 R2 Cl -R1 10 eller o R .R1 I (HI) 15 W'Nr & R3 12 3 20 hvori R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en 1,2,4-triazol med den almene formel f
25 HH-N
ipA
30 eller
HN-N
jol
35 HS^\n^R
4 DK 170097 B1 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel og eventuelt under tilstedeværelse af en syre eller en base ved en temperatur på mellem 0 og 200 eC, og om ønsket isolerer man det 5 herved opnåede produkt i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Ifølge en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelser med den almene formel 10 ror*1
,N
-Rf
W'-'V
R3 1 20 ved at omsætte et 4-chlor-quinolin-derivat med den almene formel (II) med en 1,2,4-triazol med den almene formel 12 3 4 (IV), hvori R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
25
Ifølge en anden udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelser med den almene formel 30
N—- N
2 S
R2 JL ΚΓ K
35 W
R3 DK 170097 B1 4 ved at omsætte et 4-chlor-quinolin-derivat med den almene formel (II) med en 3-mercapto-l, 2,4-triazol med den al- 12 3 4 mene formel (V), hvori R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
5
Ved en tredje udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelser med den almene formel 10 o 1 R2 CO«—M l“’ 20 ved at omsætte en 2-chlor-guinolin med den almene formel (III) med en 1,2,4-triazol med den almene formel (IV), i 12 3 4 hvilke formler R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
25 Ifølge en fjerde udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstiller man forbindelser med den almene formel 30 R2 Ri
N-N
35 rc DK 170097 B1 5 ved at omsætte et 2-chlor-quinolin-derivat med den almene formel (III) med en 3-mercapto-l,2,4-triazol med den al- 12 3 4 mene formel (V), i hvilke formler R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
5
Udgangsmaterialerne, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i sig selv kendte forbindelser.
Der kan anføres følgende litteraturreferencer til udgangsmaterialerne : 10 4-chlor-quinolinerne med den almene formel (II): "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 32, Quinolines Part I, side 391 - 398, de deri citerede referencer samt HU patentansøgningerne nr. 3869/82 og nr. 4003/82.
15 2-chlor-quinolinerne med den almene formel (III): "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 32, Quinolines Part I, side 387-390; J. Chem. Soc. P.I. 1981 1(5), 1537-1543.
20 1H-1,2,4-triazolerne med den almene formel (IV): HU patentansøgning nr. 4370/83; DE offentliggørelsesskrift nr.
2 802 491; Chem. Ber. 1968, 101 (6), 2033-2036.
25 3(5)-mercapto-l,2,4-triazolerne med den almene formel (V): Liebigs. Ann. Chem. 637, 133 og 135-165 (1960).
De hidtil ukendte derivater med den almene formel (I) besidder værdifulde biologiske egenskaber, og de udviser 30 en nyttig analgetisk og antiinflammatorisk virkning. Visse af forbindelserne med den almene formel (I) er særdeles aktive overfor phytopatogene svampeangreb, hvilket er eftervist ved forsøg såvel in vivo som in vitro.
35 Fra Khim.-Farm.Zh.l7(7), 798-801 (USSR 1983), svarende til Chemical Abstracts 9£, 139866z (1983), kendes en forbindelse, der er nært beslægtet med de omhandlede DK 170097 B1 6 forbindelser med formlen (I), nemlig forbindelsen 2-(5-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl-thio)-quinolin-monohydro-chlorid. Denne kendte forbindelse er imidlertid kun substitueret i triazol-ringen, medens quinolin-ringen ikke 5 indeholder substitutenter. Det har nu overraskende vist sig, at der ikke opnås nogen aktivitet, hvis der ikke er substituenter på quinolin-ringen. Det har også vist sig, at arten af substituent(er) på triazol-ringen er underordnet, hvorimod det er af afgørende betydning, at quino-10 lin-ringen er passende substitueret, idet de mest effektive forbindelser er sådanne, der er substitueret i quinolin-ringens 3-stilling.
Det har vist sig, at forbindelser ifølge opfindelsen med 15 substitution i quinolin-ringen i modsætning til den ovennævnte kendte forbindelse, som ikke er substitueret i quinolin-ringen, udviser gode antiinflammatoriske egenskaber. Den kendte forbindelse udviser kun neuroleptisk, men ikke antiinflammatorisk virkning.
20
Det har vist sig, at reaktionen imellem på den ene side 4- eller 2-chlor-quinolin-derivater med den almene formel (II) eller (III), som kun omfatter elektron-frastødende substituenter (eksempelvis methyl- eller methoxygrupper), 25 og på den anden side 1H-1,2,4-triazoler eller 3(5)-mercapto-lH-1,2,4-triazoler med den almene formel (IV) eller (V) er autokatalytisk, hvilket indebærer, at den saltsyre, som dannes under reaktionens forløb, virker som katalysator. Reaktionen kan også katalyseres af andre 30 syrer, i særdeleshed stærke mineralsyrer eller organiske syrer, eller af sure salte (f. eks. svovlsyre, trifluor-eddikesyre eller ammoniumchlorid). Man foretrækker at gennemføre reaktionen i nærværelse af en sådan for- * bindelse med syrevirkning, i særdeleshed i nærværelse af 35 saltsyre, som kan anvendes i en mængde, der strækker sig fra den katalytiske til den støkiometriske mængde.
DK 170097 B1 7
Hvis man anvender mindre basiske chlor-quinoliner, som omfatter én eller flere elektron-tiltrækkende grupper (eksempelvis chlor eller trifluormethyl), observerer man ikke en sådan autokatalyse. I dette tilfælde kan man 5 imidlertid lette reaktionsforløbet ved at gennemføre reaktionen i nærværelse af en organisk eller uorganisk base (f. eks. triethylamin, kaliumcarbonat eller natriumhydroxid) i en støkiometrisk mængde eller derover. Dette har også gyldighed i det tilfælde, hvor man anvender 1H-10 1,2,4-triazolen eller 3(5)-mercapto-l,2,4-triazolen i form af et alkalimetalsalt (eksempelvis et natriumsalt) deraf.
Det har endvidere vist sig, at mercaptogruppen er mere 15 reaktiv end NH-gruppen i triazol-ringen.
Reaktionen, hvorved man fremstiller forbindelser med de almene formler (la), (Ib), (Ic) og (Id), gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et polært organisk opløsnings-20 middel, eksempelvis ethanol, acetone, acetonitril, dimethyl formamid, dimethylsulfoxid eller lignende. Som reaktionsmedium kan man også anvende et ikke-polært organisk opløsningsmiddel, f.- eks. benzen, toluen, chlorbenzen eller dichlorbenzen, og man kan endvidere arbejde i fravær 25 af et organisk opløsningsmiddel i den smeltede reaktionsblanding.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres ved en temperatur på mellem 0 og 200 °C, fortrinsvis mellem 20 30 og 150 * C. Reaktionstemperaturen vælges ud fra den anvendte metode og de anvendte reaktanters egenskaber.
Det er tilstrækkeligt at omsætte chlor-quinolin-komponen-ten med en molærækvivalent mængde af 1H-1,2,4-triazolen 35 eller 3(5)-mercapto-l,2,4-triazolen, men reaktionen forløber generelt hurtigere og mere fuldstændigt, hvis man anvender udgangsmaterialet med den almene formel (IV) el- DK 170097 B1 8 ler (V) i en mængde svarende til 1-2 molærækvivalenter.
Ifølge en af udførelsesformerne for den omhandlede fremgangsmåde smeltes reaktionskomponenterne, og når reaktio-5 nen er forløbet til ende, isoleres det dannede produkt.
«
Ved denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes produktet i form af det tilsvarende hydro-chlorid. Dette direkte reaktionsprodukt behandles med et ikke-polært organisk opløsningsmiddel, f. eks. ether, 10 chloroform, benzen eller hexan, eller det krystalliseres fra et polært opløsningsmiddel, f. eks. ethanol, methanol, acetonitril eller dimethylformamid, eller fra en blanding af polære og ikke-polære opløsningsmidler.
15 Man kan isolere den frie base med den almene formel (I) ved at afkøle reaktionsblandingen, opløse denne i vand eller i en blanding af vand og ethanol (fortrinsvis under tilsætning af en mineralsyre eller en organisk syre) og udfælde produktet ved tilsætning af en organisk eller 20 uorganisk base. Det rå produkt kan krystalliseres fra en blanding af et polært organisk opløsningsmiddel og vand eller fra en blanding af polære og ikke-polære organiske opløsningsmidler.
25 Ifølge en anden udførelsesform for fremgangmåden ifølge opfindelsen omsættes reaktionsdeltagerne i nærværelse af et ikke-polært organisk opløsningsmiddel, eksempelvis benzen, toluen, xylen, hexan, carbontetrachlorid, chlor-benzen eller dichlorbenzen. Når reaktionen er forløbet 30 til ende, frafiltreres produktet, som er udfældet i form af hydrochloridet. Om nødvendigt omkrystalliseres produktet og omdannes til den frie base som beskrevet ovenfor.
Ifølge endnu en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen omsættes de to reaktionspartnere i et polært organisk opløsningsmiddel, f. eks. ethanol, ethylengly-col, acetonitril, acetone, ethylmethylketon, dimethylfor- DK 170097 B1 9 mamid, dimethylsulfoxid eller iseddikesyre. Produktet isoleres i form af den frie base eller i form af et salt dannet med en mineralsyre.
5 Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres reaktionen i et polært organisk opløsningsmiddel, f. eks. ethanol, ethylenglycol, acetonitril, acetone, methylethylketon eller dimethyl-formamid, fortrinsvis i nærværelse af saltsyre.
10
Det sure reaktionsmedium kan enten tilvejebringes ved at indføre en syre (fortrinsvis saltsyre) i reaktionsblandingen eller ved at anvende chlor-quinolin-komponenten i form af et salt (fortrinsvis hydrochloridet) deraf. Det 15 dannede produkt, som er i form af et salt, kan isoleres fra reaktionsblandingen ved anvendelse af én af de ovenfor beskrevne metoder.
Ved en anden foretrukken udførelsesform for den omhandle-20 de fremgangsmåde gennemfører man reaktionen i et polært organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en molærækvivalent mængde eller en større mængde af en stærk base (eksempelvis triethylamin, kaliumcarbonat, natriumcarbo-nat eller lignende).
25
Man kan også gennemføre den ovennævnte reaktion ved at anvende triazolen eller mercaptotriazolen med den almene formel (IV) eller (V) i form af et alkalimetalsalt deraf, eksempelvis et natrium- eller kaliumsalt.
30
Strukturen af de omhandlede forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er karakteriseret og bekræftet ved hjælp af NMR-, IR- og massespektroskopi, og renheden af produkterne er bestemt ved tyndtlagschro-35 matografi, gaschromatografi og væskechromatografi.
Forbindelserne med den almene formel (I) besidder værdi- DK 170097 B1 10 fulde fysiologiske egenskaber, idet de kan eliminere eller på effektiv måde lindre induceret smerte og inducerede inflammationsprocesser. Den signifikante fordel ved forbindelserne med den almene formel (I) ligger i, at man 5 i det analgetiske og antiinflammatoriske dosisområde ikke observerer nogen ulcerogen virkning eller i det mindste kun observerer en sådan virkning i meget ringe udstrækning.
10 Ved oral indgivelse bevirker forbindelserne med den almene formel (I) således en effektiv reduktion af akutte inflammationsprocesser. Ifølge metoden beskrevet af Winter [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)] er car-ragen-ødem induceret og bedømt på Wistar-hanrotter, som 15 har fastet i 16 timer (legemsvægt 160 - 180 g). Den procentvise inhibering beregnes ud fra de gennemsnitlige ødem-værdier hos de grupper, der er behandlet med henholdsvis en testforbindelse og med det rene bærestof (carboxymethylcellulose, CMS) som kontrol. ED^-værdierne 20 bestemmes ved regressionsanalyse af inhiberingsværdierne. Testforbindelserne indgives igennem en kanyle i maven i form af en 1% suspension i carboxymethylcellulose (CMC) 1 time forud for carragen-injektionen. Testforbindelsernes inhiberende indvirkning på carragen-ødemer er opsummeret 25 i den efterfølgende tabel I.
Testforbindelsernes beskyttende virkning overfor adju-vans-induceret arthritis er vist i den efterfølgende tabel II. I overensstemmelse med metoden beskrevet af 30 Newbold injiceres 0,1 ml fuldstændig Freund’s adjuvans (Difco Lab. Mich. USA) i fodsålen på den højre bagpote hos Wistar-rotter, der vejer 160 - 200 g. Bagpoternes volumen måles forud for og 21 dage efter adjuvans-indgivelsen ved hjælp af et kviksølv-plethysmometer. Testfor-35 bindeisen indgives til forsøgsdyrene over en periode på 2 uger i en daglig oral dosis på 25 mg/kg. I tabel II har "procentvis inhibering af væksten af potevolumenet" re- DK 170097 B1 11 lation til værdien bestemt på dag nr. 21.
I denne adjuvans-arthritis-test, som anses for at være den bedste model-test af rheumatoid arthritis, bevirker 5 forbindelserne ifølge opfindelsen en mere effektiv inhi-bering af led-deformationer end de kendte referenceforbindelser naproxen og phenylbutazon. Ydermere viser disse forsøg, at forbindelserne ifølge opfindelsen ikke blot er virksomme med hensyn til at helbrede morfologiske defor-10 mationer, men at de også på ønskelig og nyttig måde påvirker føddernes funktionstilstand og almentilstand. Desuden påvirkes dyrenes generelle fysiske tilstand.
Den analgetiske virkning af forbindelserne ifølge opfin-15 delsen er afprøvet ved det velkendte varmepladeforsøg (56 eC) på han- og hunmus af CFLP-stammen med en vægt på 18-22 g. Det tidspunkt, hvor den såkaldte afværgereaktion viser sig, bestemmes og sættes i relation til den latenstid, som måles hos kontrolgruppen (Woolfe og McDonald, 20 1944). Der anvendes mindst 10 dyr for hver dosis. Test forbindelserne indgives oralt 60 minutter forud for forsøget i form af en 1% methylcellulosesuspension. De fundne resultater er opsummeret i tabel III. Forsøget gennemføres også på separate Wistar-hanrotter med en vægt på 25 180-210 g, som har fastet i 16 timer. Testforbindelserne suspenderes i 1% carboxymethylcellulose og indgives oralt 1 en dosis på 10 ml/kg.
Fem timer efter behandlingen aflives dyrene, og deres ma-30 ver anbringes i en 2,5% formalinopløsning. Antallet og intensiteten af punktformede blødninger og sår bedømmes efter den følgende skala: 0 = ingen læsion; 35 1 = enkelte punktformede blødninger (<10); 2 = spredte blødninger eller små sår (<2 mm); 3 « to eller flere mindre sår (<2 mm); DK 170097 B1 12 4 = et eller flere større sår (>2 mm).
I doser på 25 mg/kg og 100 mg/kg udviser forbindelserne ifølge opfindelsen ikke nogen ulcerogen virkning. I akut-5 te forsøg har ED5Q-værdien for naproxen og indomethacin vist sig at være henholdsvis 20,8 mg/kg og 6,3 mg/kg ved peroral indgivelse.
Den akutte toxicitet af forbindelserne med formlen (I) er 10 bestemt i henhold til den af Litchfield og Wilcoxon beskrevne metode på han- og hunrotter af CFLP-stammen. EDgQ-værdierne viste sig at variere imellem 500 og 2000 mg/kg ved peroral indgivelse.
15 Opfindelsen angår også farmaceutiske midler, som er ejendommelige ved, at de som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med egnede inerte farmaceutiske bærestoffer i 20 fast eller flydende form.
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan fremstilles på i sig selv kendt måde ved at blande mindst én forbindelse med den almene formel (I) eller et farmaceutisk 25 acceptabelt syreadditionssalt deraf med egnede inerte farmaceutiske bærestoffer på fast eller flydende form.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes indenfor terapien, fortrinsvis til behandling af forskellige rheu-30 matiske lidelser, især rheumatoid arthritis, spondylitis, osteoarthrosis og gigt. Den aktive bestanddel kan ved i sig selv kendte metoder fremstilles i former, der egner sig til enteral eller parenteral indgivelse (eksempelvis tabletter, kapsler, dragéer, injektionsopløsninger eller 35 lignende). De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan eventuelt omfatte et eller flere biologisk aktive materialer ud over den aktive forbindelse med formlen (1).
13 DK 170097 B1
Midlerne indeholder bærestoffer og excipienser, som generelt anvendes i forbindelse med terapeutiske behandlinger.
5 Doseringen af forbindelserne med formlen (I) kan variere indenfor vide grænser og afhænger af flere faktorer (eksempelvis patientens legemsvægt, alder og almentilstand).
Den daglige dosis andrager generelt 10-200 mg/kg legemsvægt (enteral indgivelse) og 1-50 mg/kg (parenteral ind-10 givelse). Disse dosisområder er imidlertid kun illustra tive.
Forbindelserne med den almene formel (I) har desuden en betydelig antifungal virkning, og de er således virksomme 15 over for phytopatogene svampestammer og sygdomme. De omhandlede forbindelser med formlen (I) er særligt virksomme over for æblemeldug. Aktiviteten af visse af de omhandlede forbindelser med den almene formel (I) over for Erysiphe graminis f. sp. tritici-stammen er angivet i ta-20 bel IV.
Man anvender den følgende testmetode:
Drivhusbetingelser: .temperatur 20 eC, relativ fugtighed 80%, lysstyrke 6000 lux. Testplanterne (MV-9 efterårs-25 hvede) dyrkes i potter (diameter 20 cm) i en 1:1 blanding af sand og perlit. Det gennemsnitlige antal planter pr. potte er 180, og planternes højde er 6-7 cm. Man påfører omkring 8 ml af en vandig suspension af test forbindelsen på planterne ved hjælp af en sprøjte.
30
Infektionsgraden bestemmes efter 8 dage. Aktiviteten beregnes ud fra de procentvise inhiberingsværdier. Som kontrolforbindelser anvendes de kommercielle produkter Fundazol 50 WP og Karathene LC 50.
Opfindelsen angår således også fungicide midler, der er ejendommelige ved, at de som aktiv bestanddel indeholder 35 DK 170097 B1 14 en effektiv mængde af mindst én af de omhandlede forbindelser med den almene formel (I) eller et syreadditionssalt deraf i kombination med egnede inerte bærere eller fortyndingsmidler i fast eller flydende form.
5
De omhandlede fungicide midler fremstilles ved i sig selv kendte metoder.
Fremgangsmåde ifølge opfindelsen til bekæmpelse af svam-10 pesygdomme hos planter er ejendommlig ved det i krav 14's kendetegnende del angivne.
15 20 25 30 35 DK 170097 B1
Tabel I
15
Antiinflammatorisk virkning på carragen-induceret ødem hos rotter 5
Testfor- Dosis Procentvis bindelse mg/kg inhibering af ED50 nr. (p.o.) potevolumenet mg/kg (p.o.) 10 - 12,5 29 24 25,0 37 60,9 100 58 15 12,5 18 25.0 51 25 50,0 59 38,4 100.0 69 20 12,5 15 25.0 27 27 50,0 44 59,1 100.0 65 25 12,5 27 25 33 29 50 52 35,0 100 86 30 35
Tabel I (forts.) 16 DK 170097 B1 5 Testfor- Dosis Procentvis bindelse mg/kg inhibering af ED50 nr. (p.o.) n potevolumenet mg/kg (p.o.) 12.5 26 10 32 25 55 25,7 50 69 12.5 21 25 63 15 36 50 70 28,1 100 72 12.5 29 25 40 20 57 50 70 30,6 100 74 12.5 10 19 25 ' 10 45 25 58 50 10 61 38,5 100 10 70 12.5 10 10 25 10 42 30 60 50 10 46 51,4 100 10 61 f 35 DK 170097 B1
Tabel I (forts.) 17
Testfor- Dosis Procentvis 5 bindelse mg/kg inhibering af ED50 nr. (p.o.) n potevolumenet mg/kg (p.o.) 25 10 21
Phenylbu- 50 15 42 10 tazon 100 15 45 100,9 200 15 66 12,5 15 33 25 15 49 15 Naproxen 50 15 64 28,7 100 15 71 1 10 28 2 10 40 20 Indomethacin 4 10 47 4,1 8 10 64 12 10 67 n = antal forsøgsdyr.
25 30 35
Tabel il DK 170097 B1 18
Inhiberende virkning på adjuvans-induceret arthritis hos rotter 5
Testfor- Dosis Procentvis inhibering af bindelse mg/kg væksten af potevolumenet på nr. (p.o.) n dag nr. 21 10 - 20 25 10 28,1 24 25 10 38,2 25 25 10 40,3 27 25 10 40,6 15 29 25 10 35,2 36 25 12 46,7 38 25 12 28,4 57 25 12 17,8 58 25 12 35,2 20 59 25 12 36,7 60 25 12 32,1 84 25 10 35,2
Phenylbu- tazon 50 15 18,5 25 Naproxen 12,5 15 16,8 25 15 28,4 n = antal forsøgsdyr 30 * 35
Tabel III
19 DK 170097 B1
Varmepladeforsøg med mus 5 -
Testforbindelse Dosis Forlængelse af reaktions- nr. mg/kg (p.o.) tid i % 25 7 10 20 50 18 100 38 25 20 24 50 22 15 100 26 12,5 17 25 19 25 50 30 20 100 38 25 17 27 50 39 100 44 25 - 25 13 29 50 24 100 30 30 25 19 32 50 26 100 43 35
Tabel XII (forts.) DK 170097 B1 20
Testforbindelse Dosis Forlængelse af reaktions- 5 nr. mg/kg (p.o.) tid i % s* 25 16 36 50 28 100 59 10 - 25 34 57 50 41 100 88 15 25 34 58 50 46 100 46 25 21 20 60 50 34 100 52 25 25 84 50 37 25 100 82
Phenylbutazon 100 29 150 42 200 44 30 - 12,5 25 25 31
Naproxen 50 45 100 49 35 ---
Tabel IV
DK 170097 B1 21
In vitro antifungal indvirkning på Erysiphe graminis testorganisme 5
Testforbin- Koncentration Inhibering ED50 delse nr. tig/ml % ug/ml 10 37,5 50,6 50 72,6 75 83,0 1 100 85,3 32,9 150 86,8 15 200 90,1 400 99,6 25 20,3 50 42,8 20 7 100 76,4 56,9 200 92,7 400 90,1 25 49,2 25 50 71,6 5 100 85,1 27,9 200 89,5 400 99,4 30 12,5 24,9
Karathane 25 46,2 LC 50 50 72,7 27,4 100 87,9 35 50 55,3
Chinoin fun- 100 72,6 41,2 dazol 50 WP 200 89,1 400 94,6 DK 170097 B1 22
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende ikke-be-grænsende eksempler.
Eksempel 1 5 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-7-chlorquinolln
En blanding af 1,98 g 4,7-dichlorquinolin, 1,38 g 1,2,4-triazol og 10 ml dimethyl formamid omrøres ved 100 eC i 6 10 timer, hvorefter reaktionsblandingen udhældes i 100 ml vand og neutraliseres med 1 ml af en koncentreret ammoni-umhydroxidopløsning. Produktet, som herved udfældes, fra-filtreres og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde opnås 1,61 g af det ønskede produkt svarende til et 15 udbytte på 70%. Smp.: 169-170 °C.
Eksempel 2 4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,8-dimethylquinolin 20
En blanding af 1,91 g 2,8-dimethyl-4-chlorquinolin og 1,38 g 1,2,4-triazol smeltes ved 120 °C og omrøres i 2 timer. Efter størkning af smelten opløses denne i en blanding af ethanol og vand. Opløsningen udhældes i en 25 opløsning af 0,84 g natriumbicarbonat i 20 ml vand. Det herved udfældede produkt frafiltreres. Der opnås 1,97 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbyte på 88%.
Smp.: 99-100 eC.
30 Eksempel 3 4-[5(3)-ethyl-lH-1,2,4-triazol-3(5)-yl-mercapto]-2,8-dimethylquinolin , 35 En blanding af 1,32 g 4-chlor-2,8-dimethylquinolin, 1,55 g 3(5)-mercapto-5(3)-ethyl-l,2,4-triazol og 20 ml ethanol omrøres ved 30 eC i 20 timer. Derefter udhældes reak DK 170097 B1 23 tionsblandingen i 50 ml vand, og der neutraliseres med 1 ml koncentreret ammoniumhydroxid, hvorpå det udfældede produkt frafiltreres. Der opnås på denne måde 2,41 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 85%.
5 Smp.: 176-177 eC.
Eksempel 4 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-methylquinolin 10
En blanding af 1,78 g 2-chlor-3-methylquinolin og 0,69 g 1,2,4-triazol smeltes og får lov at henstå i 4 timer ved 120 eC. Derefter bliver smelten afkølet og opløst i 10 ml ethanol, og opløsningen udhældes i 20 ml vand, hvorefter 15 der neutraliseres med 1 ml koncentreret ammoniumhydroxid.
Det udfældede produkt frafiltreres, hvorved der opnås 1,49 g af den ønskede forbindelse (71% udbytte). Smp.: 80-81 °C.
20 Eksempel 5 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-4-methylquinolin-hydrochlorid
En blanding af 1,78 g 2-chlor-4-methylquinolin, 0,76 g 25 1,2,4-triazol og 10 ml chlorbenzen omrøres ved 100 °C i 7 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen, og det udfældede produkt frafiltreres, opløses i 5 ml ethanol og udfældes på ny ved tilsætning af 10 ml ethylether. Det udfældede produkt frafiltreres, hvorved der opnås 1,72 g 30 af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 70%. Smp.: 193-194 °C.
Eksempel 6 35 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-7-chlor-3,8-dimethylquinolin
En blanding af 2,26 g 2,7-dichlor-3,8-dimethylquinolin, DK 170097 B1 24 1,1 g af natriumsaltet af 1,2,4-triazol og 10 ml dime-thylformamid omrøres i 25 timer ved 100 °C. Derefter udhældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, og det udfældede produkt frafiltreres. Der opnås herved 2,48 g af den 5 ønskede forbindelse (96% udbytte). Smp.: 147-148 °C.
Eksempel 7 2-(5(3)-methyl-lH-1,2,4-triazol-3(5)-yl-mercapto]-3-me-10 thylquinolin-hydrochlorid
En blanding af 1,78 g 2-chlor-3-methylquinolin, 1,38 g 3(5)-mercapto-5(3)-methyl-l,2,4-triazol og 10 ml chlor-benzen omrøres ved 100 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen 15 afkøles, og det udfældede produkt filtreres fra og vaskes med diethy lether. På denne måde opnås 2,8 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 96%. Smp.: 190-192 eC.
20 Eksempel 8 2-[1H-1,2,4-triazol-3(5)-yl-mercapto]-4,8-dimethylquino-lin-hydrochlorld 25 En blanding af 1,92 g 2-chlor-4,8-dimethylquinolin og 1,21 g 3(5)-mercapto-l,2,4-triazol smeltes og holdes ved 120 °C i 1 time. Herefter afkøles reaktionsblandingen, og den afkølede blanding behandles med 5 ml varm ethanol, afkøles og filtreres. Herved opnås 1,90 g af den ønskede 30 forbindelse (65% udbytte). Smp.: 201-202 °C.
T
Eksempel 9 4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,8-dimethyl-5-chlorquinolin 35
En blanding af 2,26 g 4,5-dichlor-2,8-dimethylquinolin, 1,38 g 1,2,4-triazol og 0,1 g 96% svovlsyre omrøres ved DK 170097 B1 25 70 °C i 3 timer. Derefter udhældes reaktionsblandingen i 50 ml vand og neutraliseres med 1 ml af en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning. Det udfældede produkt frafil-treres og vaskes med vand. På denne måde opnås 2,0 g af 5 den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 77,4%.
Smp.: 117-118 °C.
Eksempel 10 10 2-(lg-1,2,4-triazol-l-yl)-3-methyl-7-ethylquinolin
En blanding af 2,05 g 2-chlor-3-methyl-7-ethylquinolin, 1,05 g 1,2,4-triazol-hydrochlorid, 0,69 g 1,2,4-triazol og 10 ml dimethyl formamid omrøres i 6 timer ved 100 "C.
15 Derefter udhældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, og der neutraliseres, hvorefter råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og hexan. På denne måde opnås 1,52 g af den ønskede forbindelse (64% udbytte). Smp.: 72-73 °C.
20
Eksempel 11 2-[1H-1,2,4-triazol-3(5)-yl-mercapto]-4-methylquinolin 25 En blanding af 1,78 g 2-chlor-4-methylquinolin, 1,21 g 3(5)-mercapto-l,2,4-triazol og 10 ml dimethylformamid omrøres ved 40 °C i 3 timer. Derefter udhældes reaktionsblandingen i 100 ml vand, og den herved fremkomne blanding neutraliseres og filtreres. Der opnås på denne måde 30 2,37 g af den ønskede forbindelse svarende til et udbytte på 98%. Smp.: 96-98 °C.
Eksempel 12 35 3-[5(3)-ethyl-lH-1,2,4-triazol-3(5)-yl-mercapto]-3,8-di- methylquinolin 26 DK 170097 B1 1,91 g 2-chlor-3,8-dimethylquinolin og 1,55 g 3(5)-mer-capto-5(3)-ethyl-l,2,4-triazol omsættes med hinanden på samme måde som beskrevet i eksempel 16. Det rå produkt omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og etha-5 nol. På denne måde opnås 1,93 g af den ønskede forbindelse (68% udbytte). Smp.: 190-192 eC.
Et antal yderligere forbindelser fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet i de foregående eksempler. For-10 bindeiserne og disses data er anført i den efterfølgende tabel V. Tallet, som fremgår af kolonnen "metode", henviser til nummeret på det eksempel, som beskriver fremstillingen af den pågældende forbindelse.
15 20 25 30 35 DK 170097 B1 27
TABEL V
Forbindelse Metode Udbytte Smeltepunkt
nr. Rt R2 R3 R4 (%) °C
5 -------- 1 H 7-C1 Η Η 1 70 169-170 2 H 8-CH3 Η H 1 81 142-144 3 2-CH3 Η Η H 1 57 88-89 4 2-CH3 6-CH3 Η H 1 71 110-112 5 2-CHa 8-CH3 Η H 1 88 98-100 6 2-CH3 6-C1 Η H 1 58 173-175 7 2-CH3 8-C1 Η H 2 97 142-144 15 8 2-CH3 5-C1 8-CH3 Η 1 88 113-115 9 2-CH3 6-C1 8-CH3 H 2 50 173-175 10 2-CH3 7-C1 8-CH3 H 2 98 147-149 11 2-CH3 5-CH3 7-CH3 H 1 59 119-121 20 12 2-CH3 5-CH3 8-CH3 H 1 64 120-122 13 2-CH3 6-CH3 8-CH3 H 1 66 129-131 14 2-CH3 7-CH3 8-CH3 H 1 62 128-130 15 H 7-C1 Η H 3 77 161-162 25-------- 16 2-CH3 Η Η H 3 66 181-182 17 2-CH3 6-CH3 Η H 3 59 167-169 18 2-CH3 8-CH3 Η H 3 71 143-145 19 2-CH3 6-C1 Η H 3 68 194-195 30________ 20 2-CH3 8-C1 Η H 3 88 199-200 21 2-CH3 5-C1 8-CH3 H 3 78 184-186 22 2-CHa 6-C1 8-CH3 H 3 66 197-199 35 23 2-CH3 7-C1 8-CH3 H 3 79 168-170
Forbin delse Metode Udbytte Smeltepunkt
nr. Ri R2 R3 R* (%) °C
DK 170097 B1 28 24 H 7-C1 H CH3 3 65 227-228 5 25 2-CH3 Η H CH3 9 82 175-177 26 2-CH3 6-CH3 H CH3 9 78 181-182 27 2-CH3 8-CH3 H CH3 9 85 198-200 28 2-CH3 6-C1 8-CH3 CH3 9 99 207-208 10 29 2-CHa 7-C1 8-CH3 CHa 9 62 191-193 30 H 7-C1 H CH2CH3 3 79 154-156 31 2-CH3 Η H CH2CH3 3 44 135-137 32 2-CH3 6-CH3 H CH2CH3 3 36 171-172 15-------- 33 2-CHa 8-CH3 H CHjCH, 3 85 176-177 34 2-CH3 6-C1 8-CH3 CH2CH3 9 44 191-193 35 2-CHa 7-C1 8-CH3 CH2CH3 9 72 155-156 2Q 36 3-CH3 Η Η H 10 71 79-80 37 3-CHa 6-CH3 Η H 10 68 88-90 38 3-CH3 7-CH3 Η H 10 87 79-80 39 3-CHa 8-CH3 Η H 6 30 99-101 25 40 3-CHa 6-CH2CH3 Η H 10 58 81-83 41 3-CHa 7-CH2CH3 Η H 10 64 72-73 42 3-CH3 8-CH2CH3 Η H 10 41 79-80 43 3-CH3 6-C1 Η H 6 99 148-150 30 44 3-CH3 7-C1 Η H 6 98 119-120 45 3-CHa 5-CH3 7-CHa H 10 70 137-139 46 3-CH3 6-CHa 7-CH3 H 10 62 117-119 47 3-CHa 5-CHa 8-CH3 H 10 51 138-140 35-------- 48 3-CHa 6-CH3 8-CH3 H 10 84 126-128
Forbin delse Metode Udbytte Smeltepunkt
nr. Ri R2 R3 R* (%) °C
DK 170097 B1 29 49 3-CHa 7-CH3 8-CH3 H 10 76 118-119 5 50 3-CH3 6-C1 8-CH3 H 6 90 194-195 51 3-CH3 7-C1 8-CH3 H 6 96 147-148 52 4-CH3 Η Η H 10 99 111-113 53 4-CH3 6-CH3 Η H 10 71 134-136 10 54 4-CH3 7-CHa Η H 6 66 134-135 55 4-CH3 8-CH3 Η H 6 63 124-126 56 4-CH3 7-C1 Η H 6 66 193-195 57 3-CH3 Η Η H 11 62 144-145 15-------- 58 3-CH3 6-CH3 Η H 11 84 165-166 59 3-CH3 7-CH3 Η H 11 99 170-171 60 3-CHa 8-CH3 Η H 12 60 124-125 61 3-CH3 6-C1 Η H 11 80 188-190 62 3-CH3 7-C1 Η H 11 80 213-215 63 3-CH3 6-C1 8-CH3 H 12 60 190-192 64 3-CH3 7-C1 ' 8-CH 3 H 12 68 205-206 25 65 4-CH3 Η Η H 11 98 96-98 66 4-CH3 6-CH3 Η H 12 92 125-126 67 4-CH3 7-CH3 Η H 12 74 134-136 68 4-CH3 8-CH3 Η H 12 50 135-137 30 69 4-CH3 7-C1 Η H 12 83 158-160 70 3-CH3 Η H CH3 11 84 211-212 71 3-CH3 6-CH3 H CH3 12 74 215-216 72 3-CH3 7-CH3 H CH3 11 85 204-205 35-------- 73 3-CH3 8-CH3 H CH3 12 74 212-213 30
Forbin delse Metode Udbytte Smeltepunkt
nr. Ra R2 R3 R4 (%) °C
DK 170097 B1 74 3-CHa 6-C1 H CH3 12 79 213-215 5 75 3-CHa 7-C1 H CH3 12 74 205-206 i 76 3-CH3 6-C1 8-CH3 CH3 12 40 226-227 77 3-CH3 7-C1 8-CH3 CH3 12 87 228-230 78 4-CH3 Η H CH3 11 78 172-174 10 79 4-CH3 6-CH3 H CH3 11 74 189-190 80 4-CH3 7-CH3 H CH3 12 59 172-174 81 4-CH3 8-CH3 H CH3 12 67 188-190 82 4-CH3 7-C1 H CH3 11 79 179-180 15-------- 83 3-CH3 Η H CH2CH3 11 85 187-189 84 3-CH3 6-CH3 H CH2CH3 12 68 209-211 85 3-CH3 7-CH3 H CH2CH3 11 57 145-146 86 3-CH3 8-CH3 H CH2CH3 12 68 190-192 87 3-CH3 6-C1 H CH2CH3 12 67 203-205 88 3-CH3 7-C1 H CH2CH3 11 73 191-193 89 3-CH3 6-C1 ' 8-CH3 CH2CH3 12 50 185-186 25 90 3-CH, 7-C1 8-CH3 CH2CH3 12 72 214-215 91 4-CH3 Η H CH2CH3 11 92 130-131 92 4-CH3 6-CH3 H CH2CH3 12 37 132-133 93 4-CH3 7-CH3 H CH2CH3 12 60 117-118 30 94 4-CH3 8-CH3 H CH2CH3 12 63 154-156 95 4-CH3 7-C1 H CH2CH3 12 63 149-152 35

Claims (15)

  1. 31 DK 170097 B1 Patentkrav :
  2. 1. Triazolylquinolin-derivater, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel R3 15 hvori R1 er hydrogen eller methyl; 2 R er hydrogen, halogen eller C, , alkyl; 3 1-4 R er hydrogen eller C. , alkyl; 4 1-4 R er hydrogen, methyl eller ethyl og 20. er en valensbinding eller -S-, idet mindst én af 12 3 substituenterne R , R og R er forskellig fra hydrogen, og syreadditionssalte heraf.
  3. 2. Triazolylquinolin-derivater ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved, at de har den almene formel fof' n2 N—N (Ia! 30 , 1 jr 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og syreadditionssalte heraf. 35 32 DK 170097 B1
  4. 3. Triazolylquinolin-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel N-—-M 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydnin-15 g er, og syreadditionssalte heraf.
  5. 4. Triazolylquinolin-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel rW ” R 12 3 4 30 hvori R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og syreadditionssalte heraf. 1 35 Triazolylquinolin-derivater ifølge krav 1, kendete g n e t ved, at de har den almene formel DK 170097 B1 33 f /R1 N-N s LA AAA hvori R1, R^, R^ og R^ har de i krav 1 angivne betydnin-10 ger og syreadditionssalte heraf.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt 15 4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-7-chlorquinolin, 4-(1H-1,2,4-triazol-3(5)-yl-thio)-2-methyl-8-chlor-quinolin, 20 4-[5(3)-methyl-1H-1,2,4-triazol-3(5)-yl-thio]-7-chlor quinolin, 4-[5(3)-methyl-lH-1,2,4-triazol-3(5)-yl-thio]-2-me-thylquinolin, 25 4-[5(3)-methyl-lH-l,2,4-triazol-3(5)-yl-thio]-2,8-di-methylquinolin, 4-[5(3)-methyl-lH-1,2,4-triazol-3(5)-yl-thio]-2,8-di-30 methyl-7-chlorquinolin, 2-(IH-1,2,4-triazol-l-yl)-3-methylquinolin, 2-(1H-1,2,4-triazol-3(5)-yl-thio)-3,6-dimethylquinolin og 35 2- (1H-1,2,4-triazol-3 (5) -yl-thio) -3,7-dimethylquinolin. 34 DK 170097 B1
  7. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af triazolylquinolin-derivater med de almene formler la, Ib, Ic eller ld ifølge krav 2, 3, 4 eller 5 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, ken-detegnet ved, at 5 man omsætter et chlorquinolin-derivat med den almene formel p2 Cl
  8. 10. I (II) po- 15 eller (?2 ni 2° (III) Cl R3 25 12 3 hvori R , r og R har de i krav 1 angivne betydninger, med en 1,2,4-triazol med den almene formel 30 HN·-N loj* eller DK 170097 B1 35 HN-N O], ,v| »V8 4 10 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel og eventuelt under tilstedeværelse af en syre eller en base ved en temperatur på mellem 0 og 200 eC, hvorefter man om ønsket isolerer det opnåede produkt i form af den frie base eller 15 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
  9. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af forbindelser med den almene formel (la), kendetegnet ved, at man omsætter et 4-chlorquinolin-derivat med 20 den almene formel (II) med en 1,2,4-triazol med den almene formel (IV).
  10. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af forbindelser med den almene formel (Ib), kendeteg- 25 net ved, at man omsætter et 4-chlorquinolin-derivat med den almene formel (II) med en 3-mercapto-l,2,4-triazol med den almene formel (V).
  11. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af for- 30 bindeiser med den almene formel (Ic), kendetegnet ved, at man omsætter en 2-chlorquinolin med den almene formel (III) med en 1,2,4-triazol med den almene formel (IV).
  12. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af for bindelser med den almene formel (Id), kendetegnet ved, at man omsætter et 2-chlorquinolin-derivat med 36 DK 170097 B1 den almene formel (III) med en 3-mercapto-l,2,4-triazol med den almene formel (V). r·
  13. 12. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at 5 det som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med egnede inerte farmaceutiske bærestoffer i fast eller flydende form. 10
  14. 13. Fungicid, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af mindst én forbindelse med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller et syreadditionssalt deraf i kombination med egnede iner- 15 te bærestoffer eller fortyndingsmidler i fast eller flydende form.
  15. 14. Fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter, kendetegnet ved, at man påfører plan- 20 terne, dele af planterne eller planternes omgivelser en effektiv mængde af et fungicid ifølge krav 13. 25 30 < 35
DK004187A 1985-05-07 1987-01-06 Triazolylquinolin-derivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutisk middel og fungicid indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter DK170097B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU171885 1985-05-07
HU171885A HU197323B (hu) 1985-05-07 1985-05-07 EL·JÁRÁS l'JJ KINOLIL—TRIAZOL—SZÁRMAZÉKOK előállítására
PCT/HU1986/000026 WO1986006721A1 (en) 1985-05-07 1986-05-07 Triazolyl quinoline derivatives
HU8600026 1986-05-07
DD29032986 1986-05-16
DD86290329A DD245870A5 (de) 1985-05-07 1986-05-16 Verfahren zur herstellung von triazoyl-chinolin-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK4187D0 DK4187D0 (da) 1987-01-06
DK4187A DK4187A (da) 1987-01-06
DK170097B1 true DK170097B1 (da) 1995-05-22

Family

ID=25748055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK004187A DK170097B1 (da) 1985-05-07 1987-01-06 Triazolylquinolin-derivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutisk middel og fungicid indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5104884A (da)
EP (1) EP0221947B1 (da)
JP (1) JPH068292B2 (da)
BG (1) BG47648A3 (da)
BR (1) BR8606663A (da)
DD (1) DD245870A5 (da)
DK (1) DK170097B1 (da)
SU (1) SU1477247A3 (da)
WO (1) WO1986006721A1 (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DK0610487T3 (da) * 1992-09-03 2000-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Nye aminosyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
HUT69718A (en) * 1993-04-01 1995-09-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Pharmaceutical compositions containing triazolil(thio)quinoline derivatives
US5369086A (en) * 1993-04-28 1994-11-29 Zeneca Limited N-benzotriazoles
JPH08143407A (ja) * 1994-09-21 1996-06-04 Nippon Bayeragrochem Kk 殺菌性キノリン誘導体
CZ296163B6 (cs) * 1996-05-20 2006-01-11 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
KR100417705B1 (ko) * 2001-07-24 2004-02-11 한국화학연구원 4-아졸일-2-퀴놀리논 유도체 및 이를 포함하는 살균제조성물
US6787558B2 (en) * 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
US20230098872A1 (en) * 2021-03-26 2023-03-30 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2026008511A1 (en) * 2024-07-02 2026-01-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline-amide compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769411A (en) * 1968-09-04 1973-10-30 Rohm & Haas Fungicidal 1,2,4-4h-triazole derivatives
NL7112373A (da) * 1970-09-25 1972-03-28
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4659720A (en) * 1982-12-20 1987-04-21 Merck & Co., Inc. 5-amino or substituted amino imidazoles useful to treat coccidiosis
JPS59128383A (ja) * 1982-12-29 1984-07-24 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
GB8612796D0 (en) * 1986-05-27 1986-07-02 Fbc Ltd Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
DD245870A5 (de) 1987-05-20
EP0221947B1 (en) 1990-11-28
SU1477247A3 (ru) 1989-04-30
BG47648A3 (en) 1990-08-15
JPS62503030A (ja) 1987-12-03
DK4187D0 (da) 1987-01-06
JPH068292B2 (ja) 1994-02-02
BR8606663A (pt) 1987-08-11
EP0221947A1 (en) 1987-05-20
US5104884A (en) 1992-04-14
DK4187A (da) 1987-01-06
WO1986006721A1 (en) 1986-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170097B1 (da) Triazolylquinolin-derivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutisk middel og fungicid indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til bekæmpelse af svampesygdomme hos planter
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
DK175588B1 (da) Benzothiadiazoler og deres anvendelse i fremgangsmåder og midler mod plantesygdomme
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
CN109651350B (zh) 一类杂环取代的1,3,4-噁(噻)二唑类化合物及其制备方法和用途
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
HU217907B (hu) Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP5063708B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
CN109535145B (zh) 一种1,3,4-噁(噻)二唑基的咪唑类化合物及其制备方法和用途
EP0208518B1 (en) 6-phenyl-pyridazinyl compounds
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
CN111285814B (zh) 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物
JPS625966A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
JPH07103110B2 (ja) 潰瘍の予防及び治療剤
Desai et al. Synthesis and antimicrobial activities of some new 1, 2, 4-triazole derivatives
JPH01190672A (ja) トリアゾール抗真菌剤
US4806145A (en) Herbicidal aryl triazolinones
CA1322000C (en) 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
PL151839B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych triazolilowych pochodnych chinoliny
JPH07118266A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
CS274277B2 (en) Fungicide and method of its active substance production
US4057634A (en) Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines
FI88920C (fi) Nya triazolylkinolinderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och fungicidkompositioner innehaollande dem

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed