DK170162B1 - Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne - Google Patents
Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170162B1 DK170162B1 DK128688A DK128688A DK170162B1 DK 170162 B1 DK170162 B1 DK 170162B1 DK 128688 A DK128688 A DK 128688A DK 128688 A DK128688 A DK 128688A DK 170162 B1 DK170162 B1 DK 170162B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- dihydrochloride
- hydrogen
- alkyl group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 7
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 12
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 Boc group Chemical group 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FJZRSVQOVMQGBD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl isothiocyanate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N=C=S FJZRSVQOVMQGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- YBZWPVUEZUFIJB-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-[4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(NCCCN(CC)CC)=NC(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1 YBZWPVUEZUFIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JELZEJSUONHTAJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4,5-dihydrobenzo[e][1,3]benzothiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C(C2=CC=CC=C2CC2)=C2SC=1NCCN1CCOCC1 JELZEJSUONHTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGIWXFWSTJZQDE-UHFFFAOYSA-N n-(3-morpholin-4-ylpropyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COCCN1CCCNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 HGIWXFWSTJZQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical class NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AJZHYTJWRHQEQI-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n',n'-diethyl-n-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.S1C(NCCCN(CC)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AJZHYTJWRHQEQI-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- RHFVRNWTEBZHHX-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(4-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(NCCCN(CC)CC)=NC(C)=C1C1=CC=CC=C1 RHFVRNWTEBZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKZRFEIKYMDDEK-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)propane-1,3-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(NCCCN(C)C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 SKZRFEIKYMDDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBUZVNVXTKNABN-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCN1CCOCC1 GBUZVNVXTKNABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAZXKYOYNRVMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4,6-trimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(=O)CBr)C(C)=C1 HRAZXKYOYNRVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Br)CCC2=C1 AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- ASSFPPFJEPQMKA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-nitro-3,5,6,7,8,9-hexahydrobenzo[7]annulen-4-one Chemical compound C1C([N+](=O)[O-])CCCC2=C1C(=O)C(Br)C=C2 ASSFPPFJEPQMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYGXIQOIXJOFA-UHFFFAOYSA-N n'-[4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=CSC(NCCCN)=N1 SQYGXIQOIXJOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVDAVKCUWMTKN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethylcarbamothioyl]benzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LDVDAVKCUWMTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAALIZBARSMRR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diethylamino)propylcarbamothioyl]benzamide Chemical compound CCN(CC)CCCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 CSAALIZBARSMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- NAMWXCWEMMLYGZ-UHFFFAOYSA-N s-cyano benzenecarbothioate Chemical compound N#CSC(=O)C1=CC=CC=C1 NAMWXCWEMMLYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/84—Naphthothiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
i DK 170162 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiazolderi-vater, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt et farmaceutisk middel, der er ejendommeligt ved det i krav 8's kendetegnende del angivne. Thiazolderivateme har en stærk affini-5 tet over for cholinerge receptorer og kan anvendes mod kramper.
Opfindelsen angår således thiazolderivater med den almene formel: R. S% R-\/ \—' N - R, TJf 4 (I) R2 hvor: 10 Rj og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en Ci-4-al-kylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, som er monosubstitueret eller polysubstitueret med et halogenatom, fortrinsvis chlor eller fluor, af en Ci-4-alkylgruppe, fortrinsvis methylgruppen, eller af en C2-4-alkoxy-, nitro- eller hy-15 droxylgruppe, eller én af grupperne R^ og R2 betegner hydrogen og den anden betegner en naphthylgruppe, en benzylgruppe, en α,α-dimethylbenzylgruppe, en cyklohexylgruppe, en biphenyl-gruppe, en thienylgruppe eller en adamantylgruppe, eller alternativt Rj og R2 sammen betegner en gruppe: (ciy"' 20 hvor phenylgruppen er bundet til thiazolens 4-stilling og gruppen (CH2)m 5-stillingen, og hvor m betegner et tal lig med 2 eller 3, og R5 betegner hydrogen eller en nitrogruppe, som optager en af de frie stillinger i ringen, med det forbe-25 hold at hvis én af grupperne Rj eller R2 betegner hydrogen, er den anden forskellig fra H eller methyl, 2 DK 170162 B1 R3 betegner hydrogen eller en C-^- (lavere-alkyl) -gruppe, og R4 betegner: k- - en gruppe: ψ Rø /
-Ai-N
\ R7 hvor Ai betegner en lineær eller forgrenet C2-5-alkylgruppe, 5 og R6 og R7 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en Ci-4-alkylgruppe eller en C3-6_cykloalkylgruppe, eller alternativt R6 og R7 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolldin-, piperidin-, morpholin- eller N-alkylpiperazinring, 10 - en gruppe: hvor m = 0,1,2 eller 3, der hvor Ao betegner en gruppe - 3- eller 4-sti11 ingen, substituerer pyridinringen 1 * ' - en gruppe: ___,
‘ A* V
c% ller ^ hvor A2 er som nævnt ovenfor, e 1 - en gruppe: 3 DK 170162 B1 hvor Rg betegner en C1_4-alkylgruppe/ r3 i eller substituenten -N-R4 alternativt betegner en gruppe: -/>!- E.
V/ 5 hvor Rg er som anført ovenfor, med det forbehold, at såfremt R-L betegner hydrogen eller en C1-C4alkylgruppe, da er R2 andet end en C^-C4alkylgruppe eller en cyklohexylgruppe, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.
10 Hvis substituenten R4 indeholder et asymmetrisk carbonatom, kan forbindelserne (I) eksistere i form af to optiske isomere r. Disse optiske isomerer udgør en integreret del af opfindelsen.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling 15 af forbindelserne med formlen (I).
Fremgangsmåden til fremstilling af thiazolderivaterne, som er defineret som ovenfor beskrevet, er ejendommelig ved opvarmning i et surt medium ved pH 1 til 6 af et substitueret thio-urinstof med formlen: 4 DK 170162 B1
Rs H2N-C-N-R,4 I!
S S
hvor R3 har samme betydning som ovenfor, og R*4 har samme betydning som R4 undtagen i tilfælde, hvor R4 indeholder en primær eller sekundær amin, hvor R*4 da betegner gruppen svarende 10 til R4, hvori et hydrogenatom hørerende til den omhandlede amingruppe er blevet erstattet af en beskyttelsesgruppe, som er modstandsdygtig overfor hydrolyse i et alkalisk medium, sammen med et α-bromeret carbonylderivat med formlen: 15 Rj-CH-C-R2 1
Br 0 eller sammen med det tilsvarende bromderivat, i hvilket carbo-20 nylgruppen er beskyttet i form af en acetal, til opnåelse af forbindelserne (I), og, om ønsket, omdannelse af forbindelsen (I) til et salt ifølge en kendt fremgangsmåde.
Det substituerede thiourinstof, som anvendes til opfindelsens 25 fremgangsmåde, kan opnås ved konventionelle fremgangsmåder, for eksempel ved indvirkning af et benzoyl isothiocyanat eller et pivaloylisothiocyanat på en primær amin 1.
Hvis R3 er hydrogen, kan denne fremgangsmåde beskrives ved 30 følgende reaktionsskema: 35 5 DK 170162 B1
O0 S
-C-NH-C-NH-R4 1 2 5 R1 /s 1) NaOH \/ NVnH-R4
-> \_H
O R,
Il 2 2) R,-CH-C-R- 10 Br (I) 3
Omsætning af benzoylisothiocyanat med den primære amin l 15 giver det substituerede benzoylthiourinstof 2.
I praksis dannes benzoylthiocyanatet in situ ved omsætning af benzoylchlorid med kaliumthiocyanat i et opløsningsmiddel, såsom vandfri acetone.
20
En opløsning af aminderivatet 1 i et passende opløsningsmiddel, især methylenchlorid, sættes til den opnåede opløsning af benzoylisothiocyanat, og blandingen opvarmes til en temperatur på mellem 50eC og 100*C i % til 3 timer.
25
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne optages reaktionsblandingen i vand, og produktet 2 isoleres på sædvanlig måde, enten ved opløsningsmiddelekstraktion og rensning eller ved kromatografi eller ved direkte krystallisation.
30
Produktet (I) opnås i 2 trin fra benzoylthiourinstoffet.
Først fjernes benzoylgruppen ved opvarmning af forbindelsen 2 med en fortyndet vandig opløsning af natriumhydroxid. Reak-35 tionsblandingen syrnes ved tilsætningen af en syre, for eksempel koncentreret saltsyre, ned til en pH-værdi på mellem 1 og 6, hvorefter en opløsning af bromderivatet 3 i et vandblandbart opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol, tilsættes.
6 DK 170162 B1
Blandingen opvarmes i et par timer til en temperatur på mellem 70 og 100°C.
Efter afdampning af opløsningsmidlerne optages reaktionsbian- * 5 dingen i en opløsning af natriumbicarbonat eller -carbonat, og produktet (I) isoleres ved ekstraktion med et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid.
Efter rensning ifølge sædvanlige fremgangsmåder omdannes om 10 ønsket forbindelsen (I) til et salt ved omsætning med en syre i overensstemmelse med en kendt fremgangsmåde.
Ved denne fremgangsmåde kan bromderivatet 3, hvis det ikke er særlig stabilt eller let tilgængeligt, erstattes med det til-15 svarende dimethylacetal.
Endelig gælder, at hvis R4 indeholder en primær eller sekundær amingruppe, skal denne blokeres for' at undgå en sidereaktion med benzoylchloridet. Det er muligt at anvende en beskyttel-20 sesgruppe, som er modstandsdygtig overfor hydrolyse i et alkalisk medium, for eksempel en tert.-butoxycarbonylgruppe (Boc).
Det tilsvarende benzoylthiourinstof 2 opnås fra aminen R.4NH2/ som er beskyttet på denne måde. Omsætning med fortyndet natri-25 umhydroxid fjerner benzoylgruppen, og direkte omsætning med bromderivatet 3 ved en sur pH-værdi forårsager dannelsen af thiazolringen og fjernelsen af gruppen Boc, hvilket fører til forbindelserne (I), hvori R4 indeholder en primær eller sekundær amingruppe.
30
Udgangsmaterialerne 1 og 3 er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte fremgangsmåder. Fremgangsmåder til opnåelse af forbindelser 3 er navnlig beskrevet af Houben Weyl i "Methoden der Organischen Chemie”, 4. udgave, bind 4/5, side 35 171-188, Georg Thieme Verlag.
I det særlige tilfælde, hvor R4 betegner en gruppe 7 DK 170162 B1
Re /
-A^-N
\ 5 R7 hvor mindst én af substituenterne Rg og R7 er hydrogen, kan de beskyttede aminderivater 1 fremstilles ud fra aminonitri 1 et R7NH-A'7-CN. Ved behandling med anhydridet (Boc)20 giver 10 dette aminonitrilet
Boc-N-A’j-CN
i R7 som ved reduktion fører til den tilsvarende primære amin 15 Boc-N-A’j-Ch^Nh^, R7 hvor A'| betegner Aj minus en methyl éngruppe.
20 I alle tilfælde, og især hvis substituenten R3 er andet end hydrogen, kan forbindelserne (I) fremstilles ud fra pivaloyliso-thiocyanat i henhold til reaktionsskemaet:
Ro S R, ' I3 II / 3
25 (CH3)3C-C0N=C=S + HN-R4 -> (CH3)3C-C0-NH-C-N
\
i I
H+ S R_ II 13 -> Ηλ,Ν-C-N-R, -> (I) 30 2 4 w 6
Omsætning af pivaloylisothiocyanat med aminen 4 giver piva-loylthiourinstoffet 5.
35 I praksis dannes pivaloylthioisocyanatet in situ ved omsætning af pivaloylchlorid med et alkali metal thi ocyanat i et vandfrit opløsningsmiddel, såsom acetone, og ved en moderat temperatur {0 til 10°C). Aminen 4 tilsættes derefter og man lader blandingen reagere i et par timer ved den samme temperatur.
8 DK 170162 B1
Forbindelsen 5 deacyleres ved hydrolyse under varmepåvirkning i et stærkt, surt medium, hvilket giver thiouri nstoffet 6.
Dette omdannes til forbindelsen (I) ved omsætning med et brom-5 derivat 3 som beskrevet tidligere.
De følgende eksempler vil give en bedre forståelse af opfindelsen.
10 Eksempel 1 2-[(2-diethylami noethyl)ami no]-5-phenylthiazol-di hydrochlorid (SR 44318 A) 15 A) N-benzoyl-N'-(diethylaminoethyl)thiourinstof
En opløsning af 70 ml benzoylchlorid i 100 ml vandfri acetone sættes ved stuetemperatur dråbevis til en suspension af 51 g kaliumthiocyanat i 300 ml vandfri acetone. Når tilsætningen er 20 afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 5 minutter. En opløsning af 85 ml 2-diethylaminoethylamin i 100 ml methylenchlorid tilsættes langsomt til den opnåede varme opløsning under kraftig omrøring, således at blandingen holdes ved tilbagesvalingsbetingelser. Efter endt tilsætning 25 omrøres blandingen i 1 time ved stuetemperatur, opløsnings
midlerne afdampes, og resten tages op i isvand. Ekstraktion udføres to gange med 200 ml methylenchlorid, og opløsningen tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed, og det opnåede olieagtige produkt renses ved kromato-30 grafi på en silicasøjle. Urenheder med lav polaritet fjernes ved eluering med en 80/20 (vol/vol) methylenchlorid/ethyl-acetat-blanding. Det forventede produkt opnås derefter ved eluering med en 95/5 (vol/vol) methylenchlorid/methanol-blånding. T
Vægt: 78 g; smeltepunkt: 54-56eC.
B) SR 44318 A
35 9 DK 170162 B1 3,5 g af forbindelsen fremstillet ovenfor tilbagesvales i 18 ml 2,5 N opløsning af natriumhydroxid under en nitrogenatmosfære i 30 minutter. Efter afkøling tilsættes koncentreret saltsyre, indtil pH-værdien er cirka 6. En opløsning af 2,48 g 5 a-bromphenylacetaldehyd i 25 ml 95® ethanol tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time under en nitrogenatmosfære .
Den inddampes i vacuum og der tilsættes en 10% vandig opløs-10 ning af natriumcarbonat. Ekstraktion udføres to gange med me-thylenchlorid, og opløsningen tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes og resten kromatograferes på en si -licasøjle ved eluering med en 95/5 (vol/vol) methylenchlorid/ methanol-blanding til opnåelse af en olie (1,46 g).
15
Denne olie opløses i vandfri ether, der tilsættes en opløsning af hydrogenchlorid i vandfri ether, og man lader blandingen udkrystallisere. Krystallerne frafi 1treres, vaskes med vandfri ether og tørres i vacuum.
20
Smeltepunkt: 178®C.
Eksemplerne 2 til 108 25 A) De substituerede thiourinstoffer, som er samlet i tabel 1 nedenfor, opnås ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1-A men ved at variere de anvendte aminforbindelser.
30 35 1 o DK 170162 B1 TABEL 1 aCO - NH - C - NH - R.
Fysisk konstant
CCH,), - ti O Smp· - 119 - 120°C
22 V_7 AH5 (CH ) - 01ie’ TLC: \ Rf = 0f51
CH2Cl2/MeOH
qjj 90/10 vol/vol / 3
(CH„), - N Smp. = 67 - 69°C
2 3 CH3 /-\ (CH„), - N O Olie \_/
O Smp. = 98 - 99°C
CCH2)2 - Smp. ^ 70 - 71 °C
1 1 DK 170162 B1 (cH2)3ch3 Smp> = 48 _ 49oc
(ch2)2 - N
^ch2)3ch3
Smp. = 93 - 94°C
(ch2)2 - N
CH(CH3)2 /2H5 (CH2)4-N^ Olie c2h5 le«) -Π !
2 2 \/ Sm,p.= 65 - 67°C
N i CH3
(CH,) - CH, Smp* * 55 “ 57°C
2 \J
CH(CH3)2 (CH2}3 ' \ 01 ie
Xch(ch3)2
CH. CH
chJ-Ln{ SmP* = 57 - 58°C
2 1 2 \ CH3 CH3
(CH,), - i/ Smp. = 73 - 75°C
\J
O
\h2ch3 /%
(CIL), - Smp. = 72 - 74 °C
\oc 1 2 DK 170162 B1
CH3 Srap. = 74 - 75°C
(CH2)2 - N
CK3
CH^ Smp. = 31 - 35°C
(M2)4 - nch3 Λ (CH2)3 - N Olie C2H5
y\ Smp. = 45 - 48°C
(CH,). -Ν '! " \ nBoc
O Smp. = 152 - 153°C
O Smp. = 98 - 100°C
CH Smp. = 158 " 159°C
O Smp. = 146 - 147°C
tcH2)2 -<Q> Smp- -118 - ii9“c
(CK2>2 -<^Λ> Sup. = 142 - 143°C
13 DK 170162 B1
(CH2)3 '<^^> Smp. = 81 - 82°C
(CH2)s SmP· ' = 118 “ 120°c 10 B) Produkterne med formlen (I), som er samlet i tabel 2 nedenfor, opnås ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1-B med udgangspunkt i de forskellige thiourinstoffer og ved at variere de oxohalogenderivater, som omsættes dermed.
15 i 20 25 30 35 1 4 DK 170162 B1 TABEL 2
Ri A
Y_tnh'K4 ®2
Eks. SR Salt nr. kode R.^ R2 R^ Smp. °c nr.
(opløsningsmiddel) Dihydrochlorid !f\ Γ\ 220-221 2 44244 A H (iPr0H/Et20) f—^ Dihydrochlorid 3 44284 A " " 216-217 (iPrOH)
Dihydrochlorid Π\ Γ\ 264-265 4 44285 A _// '} H -(CH.).-N 0 w 22 w (iPrOH/EtOH 95) __ Succinat 5 44286 A H J \ ~(CH2)2-/ 110-111 \J C-H. (iPr0H/iPro0) 2. j i.
CH, .. / J Dihydrochlorid
6 44345 A " -(CH ) -N
2 3 \ 181-182 CH, r h (Et->0) ff\ „ Λ ./ Dihydrochlorid 7 44346 A _// \\ H -(CH ) -N j \J 23 Nc H_ 0,5H20 143-144 ! 2 ^ (acetone) f DK 170162 B1
1 5 CH
| J Dihydrochlorid 8 44347 A H -J/A--CH -(CH ) Ν<^ 199-200 (cyklo- y 3 2 3 \c2h5 hexan · Et2°> CH3 c H Dihydrochlorid 9 44372 A * -(CiyV * ' 1H2° 147'148 V u (acetone, Eto0) L2H5 2 q ^ Dihydrochlorid 10 44373 A -/A -CH3 -(CH2)3N<^ °»5H2° 184-5 \_/ H (acetone, Et20)
Dimaleat 11 44374 A H " 109-111 \_/ (iPrOH, Et20) CH3 i ‘ CH3 Dihydrochlorid 12 44421 A H J \\-CH3 -(CH2)3 -N^ 224-226 W CH3 (iPrOH, Et20) CH3 C2H5 Dihydrochlorid 13 44422 A H - CH3 -(CH^-N^ 162-163 C2H5 (iPrOH, Et20)
Cl l—t r—i Dihydrochlorid 14 44424 A Η —V Vci ~(CH2VN\ ) 216-217 W w (iPrOH, Et20) i Dihydrochlorid 15 44434 A -CH3 J! \ -(CH^-N^ 0,5^0 148-149 W . C2H5 (iPrOH, Et20) tpt yr-n ^2H5 Dihydrochlorid 16 44435 A -// '\ \\ 0,5H 0 167-168 ^ *=* ^2H5 (iPrOH, iPr20) 16 DK 170162 B1
Dihydrochlorid 0.5H20 c H 154-155 (Et20) j, jj ^ Dihydrochlorid IS 44437 A -J/\ 193-194 W W \h5 ®20)
Dihydrochlorid ΓΊ 19 44438 A " H -(CH ) -N 0'5H20 “U 190-195 (dek) (Et20) ^ (CH2)3CH3 Dihydrochlorid 20 44451 A H ; J V-F -(CH^-N 141-142 \=J (CH2)3CH3 (Et20, Pr OH) CH3 Dihydrochlorid 21 44465 A H \ -(CH^-l/ 184-186 (dek) W CH3 (iPrOH, Et20) och3 , r—. Dihydrochlorid 22 44466 A —^ \\ -CH3 -(CH2)2 / 204-207 (dek) W (iPrOH) ^pH3 Dihydrochlorid 23 44467 A \\ . -(CH2V\ 235-236 (dek) == ch3 (iPrOH, iPro0)
A
{ I ^2Η5 Dihydrochlorid 24 44468 A H i. , _^^2^2~^C 196-199 1A ^2H5 (iPrOH, iPr20) ^2¾ Dihydrochlorid 25 44469 AH-/ N°2 “(CH2>2N<\ 185-190 (dek) ^ C2H5 (iPrOH, EtjO) 17 DK 170162 B1 — Dihydrochlorid 26 44488 A J\ -CH3 —CCH2)2 -N 178-180 W VJ (Et20) 0Η(0Η3)2 Dihydrochlorid 27 44489 A " " -(CH^-f/ 1H2° 130'135 CH(CH3)2 (iPrOH, iPr20) 0 Dihydrochlorid 250 (dek) (Et20)
Dihydrochlorid 29 44491 A " H '(CH^-N^ 1H2° 93 ch(ch3)2 (Et20) /CH2^3CH3 Dihydrochlorid 30 44492 A H —^CH2^2~N\ 147 (acetone, (ch2)3ch3 Et Qj CH ^ Π~^ ' /3 Dihydrochlorid 31 44493 A H —^ y^Cl — (CH2)3 “N ^ q ^ ^H3 (iPrOH, iPr20, H20) __ CH, yΠ / J Dihydrochlorid 32 4*494 A H -(^3^ IHjO 114, 3 (iPrOH, Et,0) ^ C H ^ ΙΓ\ /T\ /2 5 Dihydrochlorid
33 44515 A —1' \ -CH„_V/ '\ -(CH_),"N
33 “ 'l J 2\_] 1 3 \ 1H20 88-89 ^ ~ (Et20) A n \ / / \ Dihydrochlorid 34 44516 A H W ‘‘“zV? \ 91_93 yj (Et2o) DK 170162 Bl 18
Dihydrochlorid -(CH^-N 96°C (Et20) c2h5
Dihydrochlorid
n /CH3 155°C
36 44574 A H J \ -((¾)^ (E^O/iPrOH) '—‘ ^3 Dihydrochlorid
y^ * # i > 182°C
37 44575 A .H (EtOH 95/iPrOH) Å j V Dihydrochlorid 38 44576 A H WYH3^CH2>5-^J 150-155 (Et20) .
ch3 i P1 ,ch.
U\l / 0 Dihydrochlorid 39 44749 AH // V -<CH ) -N\
23 \ T 194-196°C
Y 3 (Et20)
Cl c H Fumarat 40 44750 AH " -(CH^-N^ 121-3°C (EtjO) c2h5 DK 170162 Bl 19 jj Fumarat -(CH2)3-N^ 182-4°C (EtjO) 0CH3 Dihydrochlorid -^CCH2)3-N^ 191 °C (Et20) '· l F Dihydrochlorid
43 44770 A H //' " " (lHgO) 168°C
y . (Et2°)
F
1 i —i Difumarat
44 44786 A H “(CH2^2 \ ) 138-140°C
Y L3 (ε^ λ Dihydrochlorid 45 44791 AH /\ (0,5H20) Y CH3 175-6°C (Et20) V no2 WS I-1 Difumarat 46 44814 A H \ \ ~^CH2^2"\. / 140-4°C (EtjO) Y k CH3 4 DK 170162 Bl 20 1 CH3 Dihydrochlorid
47 44832 A H //\ (0.5H20) 165°C
Ml CH3 (Et20) 0H3 ΛΓ—y Trihydrochlorid -(ch2)3-n n-ch3 (1H o)
l jl ^ 249-251°C
Y (Et20)
F
H3C kCh ®<CH3>2 Dihyårochlorid 49 44887 A H V/Ί -CCH^ Q)
Li ch(ch3)2 78_82oC (Et2o) CH3 (¾ CH3 Difumarat 50 44907 AH " " C^C-Oy/ (0,5^0) CH3 CH3 173-4°C (Et20) CH(CH3)2 Dihydrochlorid 51 44908 A H " " -CCH^/ 114-6°C (Et20) chcch3)2 1 F CH3 /CH3 Dihydrochlorid 52 44914 A H /r\l -CH2C-CH2N^ 180-5°C (Et20) U k CHa
F
H3C i 1CH3 Trihydrochlorid
53 44915 A H \\ -(CH2)3"N N-CH3 145-150°C
l J W (Et20/iPr0H) ch3 21 DK 170162 B1 AF ^CH(CH3)2 Dihydrochlorid
f -(ch2)3N 165-7°C
L «I CH(CH ) (iPr0H/Eto0) Y 2
F
Dihydrochlorid
-C2H5 -(CH2)3N (!H20) 155-6°C
^2H5 (acetone) λ c^3 y— Difumarat 56 44964 A Η V/ | U7-S'C (Ec.,0) ch3 OFumarat- (lHn0) 226-8°C (Et~0) χοη2οη3 1 Dihydrochlorid 58 44967 A //\ H ^(CI^N 82°C (Et 0) kl /1 9^3 /CIi3 Fumarat 59 45001 AH //V "(CH2^3N\ 123 °C (Et20)
• V
Ok „ Dihydrochlorid
V |j (0,5H20) 210°C
V (Et2°> 22 DK 170162 B1 { CH, . | z Dihydrochlorid 61 «0X6 Λ A A " ί0'5Η20> [ j I 207-8 C (Et20)
V V
Dihydrochlorid Å „ „ (0,5H„0) 62 45018 A H // \ 2 165-7°C (Et 0)
V
OCH
0 Dihydrochlorid
" 238-240°C
(Et20) OH .
H3C L CH3 Difumarat
64 45030 A H w\l -(CH„),NHCH 138-140°C
v ch3 H3C L CH3 CH3 Dihydrochlorid 65 45035 A Η Λ -(CH2)3^ (0f5H20) L ‘1 CH, 222-5°C (Eto0)
VV
i CH3 Trihemifumarat
66 45038 AH ff'J ” " 129-130°C
U (Et20) k 23 DK 170162 B1 CH, ATrihemifumarat H " " 102-3°C (Et20)
V
C-CH3 I CH3 Dihydrochlorid
68 45079 A K " " (IHjO) 130-2°C
U (Et2°)
Cl i Cl Dihydrochlorid
69 45080 A H ly'V " “ (0,5^0) 228°C
y (Et20) ^Trihemifumarat "C2H5 ” " 125-6°C (Et20) I v C<H3 I CH3 CH3 Fumarat 71 45107 A H //\ -<CH2>2 \ 1U°C (Et20) v CK3 H3C l CH3 Monohydrochlorid
72 45108 AH V\ “(CH2^2\ (1H20) 202°C
Ιγ) CH3 (Et20) CH3
Difumarat 73 45125 AH " "(CH2)4N\ 132-3°C (Et20) ch3 24 DK 170162 B1 k l CH Monohydrochlorid 74 45137 A H 183°c (EtjO)
V
HgC J CH3 CH3 Difumarat 75 45154 A H l/V -(CH^N^ 126-7°C (Et20) y .
CK3 H3C J CH3 Difumarat 76 45190 A H V/\ (0,5H20) C NCH3 116-8°C (Et20) YCH3 ch3 Å ^3 Dihydrochlorid 77 44813 A Η V/V ~CH2"(\ } 246-8°C (Et„0) ch3 Λ-^ Dihydrochlorid 78 44833 A H / V ' 125-6°C (Et20)
Cl /"λ Dihydrochlorid
79 44839 A K V/V -CHj-Π (0,5^0) 245»C
V/ N (Et20) CH3 25 DK 170162 B1 I _ Dihydrochlorid 80 44840 A H //\ -CH2> N (1H20)
I II W 219-220°C
Y (Et20)
F
H^C I CH^ Dihydrochlorid 81 44856 A H WV ”(CHJ -// N 225-6°C (Et-0) y υ CH, -> Dihydrochlorid
(2H 0) 111-2°C
2 U (Et20)
Cl H^C J CH3 ‘ , Dihydrochlorid
83 44864 A H \A/ (2^0) 237-9°C
LI) W (Et20) ch3 IL ~ Dihydrochlorid
84 44902 A //\ //\ -CHW' N (0,5H20) 183°C
y v w (Et2o) 1^1 Dihydrochlorid 85 44903 AH //j ~(CE2h~ 200-2°C (Et20)
V
Cl 1 Å /7*"Λ Dihydrochlorid
86 44904 A ff \ |^\ -CH2~/ / (IHjO) 133-5°C
V V (Et2°> 26 DK 170162 B1 H C 1 Dihydrochlorid
87 44905 A H 3 -(CH,),-A (1,¾°) 122°C
Ly w c>*2o)
Y
CH3 0 1 /CHzY Dihydrochlorid
A M (1H20) 173°C
Ml W (KjO) J _ Monohydrochlorid - 89 44913 A H “(CH2)2 V / 171°C ^Et20^
V
L 1 , γ-λ Monohydrochlorid 90 44911 Δ /\ "CCV2 \ f 221°c (Et2°)
V V
Monohydrochlorid 91 44912 A " " " " ~ CH2^( j 150°C (Et20) I __ Fumarat 92 44966 A /\ H -(CIL),~f w 148°C <Et-0) ϋ Fumarat 147-8°C (Et20) ϋ Dihydrochlorid (1H20) 211°C (Et20) 27 DK 170162 B1
Dihydrochlorid
95 45002 A " " H -CHJ \ (2H20) 94 °C
W (Et20) C-CH.
|\ 3 L CH^ r—i Dihydrochlorid 96 45106 A H //\ — CHW^ / 137°C (E^O) Λγ~λ Dihydrochlorid c2H5 — C1,2~f 213-6°C (Et20)
V
H3C iv CH3 /7~λ Monohydrochlorid 98 45122 A H W N > 250°C (Et90)
Y
i\ 3 Monohydrochlorid ss H /C3 ' J\ „„ Dihydrochlorid 100 «169 Λ Η /N -CH2'{j ^ (iPrOH/EtOH)
Cl CH2 I Base (1H20) 101 45185 A /\ H ) 163°C (Et,/)) g) u 28 DK 170162 B1 A Dihydrochlorid -(01,).-// 'n 207-9°C (iPrOH)
Ij 22 W
Y
F
Ay—*, Monohydrochlorid -CHj-/ 'Η 160°C (Et,0)
V
ϋ Dihydrochlorid 191-2°C (Et20) H.C l CH„ -- %. /\ / 3 j u Dihydrochlorid 105 45239 AH V/ V -(CH,),-/' Λ * Γ 1] 22 \_N/ 227-9°C (Et.,0) CH3 .
Monohydrochlorid (0,5H20) 200-1°C (Et20) H,C l OL , . % /\ 3 Dihydrochlorid !07 45264 A K Y?V Q 221_3„c
Ny/ (iPr0H/Et20) CH- J i Oxalat
108 45258 AH " -(CH2)3-NH-/ 170-172°C
(acetone) iPrOH = isopropanol; PrOH = propanol; EtOH 95 = 95° ethanol;
Et20 = vandfri ethylether= ; iPr20 = isopropylether « 5
Eksempel 109 29 DK 170162 B1 2-[(3-aminopropyl )amino]-5-methyl-4-phenylthiazol-dibydrochlo-rid (SR 44514 A) A) 3-N-Boc-aminopropionitri1 56 ml triethylamin sattes til en opløsning af 26 g 3-aminopro-pionitrilfumarat i 100 ml vand, og blandingen opvarmes deref-10 ter til 50°C. En opløsning af 46 g dicarboxylsyre-bis-tert.-butylester (B0C2O) i 100 ml dioxan tilsættes derefter under kraftig omrøring.
Efter afdampning af opløsningsmidlet optages resten i methy-15 lenchlorid. Den organiske opløsning vaskes med en 5% vandig opløsning af natriumcarbonat og derefter med en sulfatpuffer med en pH-værdi på 2. Opløsningen tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Resteh (38,8 g) udkrystallise-res.
20 B) 3-N-Boc-aminopropylamin 20 g af det ovennævnte produkt opløses i en blanding af 400 ml vand, 40 ml vandig ammoniak og 50 ml ethanol. Raney-nikkel 25 tilsættes, og blandingen hydrogeneres ved almindelig temperatur og tryk.
Efter at katalysatoren er blevet frafiltreret, afdampes opløsningsmidlerne i vacuum. Resten optages i en vandig opløsning 30 af natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. Opløsningen tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af 12,6 g af det forventede produkt.
C) N-benzoyl-Ν' -(3-N-Boc-aminopropyl)thiouri nstof 35
En opløsning af 6,38 ml benzoylchlorid i 20 ml vandfri acetone sættes dråbevis til en suspension af 7,05 g kaliumthiocyanat i 50 ml vandfri acetone, og blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 5 minutter.
30 DK 170162 B1
En opløsning af 12,6 g 3-N-Boc-aminopropylamin i 20 ml methy-lenchlorid sættes langsomt til den varme opløsning under kraftig omrøring.
5 Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 1 time, hvorefter opløsningsmidlerne afdampes, og resten optages i isvand. Ekstraktion udføres med ethylacetat og opløsningen tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og resten optages i 100 ml kold, vandfri ether.
10
De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med kold ether og tørres i en ovn ved 70°C.
Vægt: 8,3 g; smeltepunkt: 104-105eC.
15
D) SR 44514 A
3,37 g af det ovenfor opnåede produkt tilbagesvales i 14 ml af en 2,5 N natriumhydroxidopløsning i 15 minutter.
20
Efter afkøling tilsættes koncentreret saltsyre, indtil pH-værdien er 1. En opløsning af 2,13 g 2-brompropiophenon i 20 ml ethanol tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time under en nitrogenatmosfære.
25
Blandingen behandles som anvist i eksempel 1-B til opnåelse af en olie.
Dihydrochloridet dannes i en opløsning af methanol ved ti 1 -30 sætningen af en opløsning af hydrogenchlorid i ether.
Smeltepunkt: 100-110eC.
Eksempel 110 og 111: 35
Det følgende opnås på samme måde med udgangspunkt i det substituerede thiourinstof fremstillet i eksempel 109-C og ifølge fremgangsmåden i eksempel 109-D men ved at variere de anvendte bromderivater:
Eksempel 110 31 DK 170162 B1 2-[(3-aminopropyl)amino]-4-(4-f1uorphenyl)-thiazol XSR 44886 A) isoleret i form af fumaratet (0,5 H2O). Smeltepunkt: 5 162-164eC.
Eksempel 111
2- [ (3-ami nopropyl)ami no]-4-(2,4,6-tri methyl phenyl)thiazol (SR
10 44949 A) isoleret i form af fumaratet. Smeltepunkt: 163-164°C.
Eksempel 112: 2-[N-methyl-N-(pyridyl-3-methyl)amino]-4-(2,4,6-trimethylphe-15 nyl)thiazol-oxalat (SR 45206 A) — (I) Rj - H; R2 »-/yCH3; Rj r CHji R4 - -CHj-/ \ ch3 20 A) N-methyl-N-(pyridyl-3-methylJthiourinstof 24,6 ml pivaloylchlorid sættes dråbevis under grundig omrøring til en suspension af 16,2 g natriumthiocyanat i 90 ml vandfri 25 acetone, som er afkølet til +4*C. Blandingen omrøres i tre timer ved +4°C, og 25 g 3-methylaminomethylpyridin tilsættes derefter dråbevis for at holde temperaturen på mellem 0 og +4eC. Man tillader temperaturen at stige til 20°C, og blandingen omrøres i 15 timer ved denne temperatur. Den inddampes 30 i vacuum og resten optages i 100 ml koncentreret saltsyre.
Opløsningen opvarmes til 95°C i 1 time. Efter afkøling udføres ekstraktion to gange med methylenchlorid, og den vandige fase gøres derefter alkalisk med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid. Ekstraktion udføres 4 gange med 200 ml me-35 thylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes og resten udkrystalliseres. Krystallerne sønderdeles med 100 ml ether og fra-filtreres. Efter tørring opnås 26,7 g af den forventede forbindelse. Smeltepunkt: 119-120*0.
32 DK 170162 B1
B) SR 45206 A
En blanding af 3,6 g af thiourinstoffet fremstillet ovenfor, 6 g 2,4,6-trimethylphenacylbromid, 20 ml vand, 50 ml ethanol og 5 2 ml koncentreret saltsyre tilbagesvales i 4 timer.
Efter inddampning i vacuum optages resten i 150 ml methylen-chlorid, og ekstraktion udføres med 150 ml 1 N vandig saltsyreopløsning. Den organiske fase genekstraheres 3 gange med 100 10 ml 1 N saltsyre, og syreekstrakterne forenes. De gøres alkaliske med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres 4 gange med 150 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige rest kromatograferes på en si 1icagelsøjle (100 g). 15 Eluering med en 97/3 vol/vol methylenchlorid/methanol-blanding giver 4,5 g olieagtigt produkt.
Oxalat 20 De 4,5 g af produktet ovenfor opløses i 30 ml acetone, og der tilsættes en opløsning af 1,4 g oxalsyre i 40 ml acetone.
De blege, gule krystaller, der dannes, frafiItreres, vaskes med et lille rumfang acetone og tørres.
25
Der opnås 4,3 g af det forventede produkt.
Smeltepunkt: 160-161*C.
30 Eksempel 113 til 117:
De substituerede thiourinstoffer samlet i tabel 3 opnås på samme måde ved at følge fremgangsmåden i eksempel 112-A.
35 33 DK 170162 B1 TABEL 3 S Λ il / 0 H.N - C - N 2 \ 5 R4 £ / 3 Smeltepunkt
N
1° \ R4
-/Λ -CH Smp.: 174-5°C
\_/ 3 15 C2H5
CH- Smp.: 40-4°C
x y ·
«WC
ch3 20
CH3 Smp.: 141-3° C
NØ!-®3 25 -s--;- B) Forbindelserne I i tabel 4 opnås af disse forskellige thiouri nstoffer ved at følge fremgangsmåden i eksempel 112-B. 1 35 34 DK 170162 B1 TABEL 4
Eks. SR kode R^ R2 Isoleret salt nr. nr. iT Smeltepunkt
\ C
______x__ ’’ Monohydrochloricj
W <1H20) 143-7°C
113 45215 A H Li] ' (Et2°) CH3 C1I2 114 45216 A y/\ H " Monohydrochlorid |[ 210-1'°C (Eto0)
V
C-CH, bs 115 45223 AH // \ " " l I Dihydrochlorid \J 231-2°C (Et20) H C t CH3 C2H5 116 45191 A H Yd : ‘N\ CH3 l ) ' ^CH2V( Oxalat
Y ! CH3 U-5°C
CH3 : : /"3 117 45257 A H -N - Dihydrochlorid
V N-CH3 224-6°C
w (iPrOH/iPr^O)
Eksempel 118 35 DK 170162 B1 2-(2-morphol inoethylamino)-4,5-dihydronaphtho[l,2-d]-thiazol-dihydrochlorid (SR 44273 A) 5 3,66 g N-benzoy1-N'-(morpholi noethyl)thi our i nstof opvarmes under tilbagesvaling i 17,5 ml 2,5 N opløsning af natriumhydroxid under en nitrogenatmosfære i 15 minutter. Efter afkøling tilsættes koncentreret saltsyre, indtil pH-værdien er 7. Der 10 tilsættes en opløsning af 3 g 2-brom-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen-l-on i 20 ml ethanol, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afdampning af opløsningsmidlet neutraliseres resten ved tilsætningen af natriumbicarbonat, og ekstraktion udføres to gange med methylenchlorid. Den orga-15 niske fase tørres over magnesiumsulfat og kromatograferes på en silicasøjle ved eluering med en methylenchlorid/methanol-blanding (95/5 vol/vol).
i
Efter afdampning af opløsningsmidlerne optages den olieagtige 20 rest i ether, og hydrochloridet udfældes i ether. Det frafil-treres og omkrystalliseres fra en isopropanol/95e ethanol-blandi ng.
Smeltepunkt: 255-257°C.
25
Eksempel 119 til 124
Produkterne med formlen (I), som er samlet i tabel 5, opnås ved at følge fremgangsmåden i eksempel 118 ved at variere 30 bromderivaterne og/eller benzoylthiourinstofferne.
35 36 DK 170162 B1 TABEL 5 s R6 5 ί^Γγν “ ' ‘“A ‘ N\ \r 10 Eks. SR kode r Salt ra Π / & „ on
nr. nr. _N^ Snip . C
(Opløsningsmiddel) .
15 /-\ 119 44317 A 3 2 -N 0 Dihydrochlorid v/ (iPrOH/EtOH 95) C2H5 Dihydrochlorid 20 120 44323 A 3 2 -N^ 170 . C2Hs (iPr0H/Et20).
Dihydrochlorid 121 44326 A 3 3 " 0,5H20 192 (iPr0H/iPr20) 25 y-CH3 Dihydrochlorid 122 44327 A 3 3 -N^ . liy) 198 CK3 (Et20)
Dihydrochlorid 123 44392 A 3 3 \ / °'5H2° 30 / 245 dec (Et?0) ^2^5 Dihydrochlorid 124 44393 A 2 2 0,5^0 181 C2H5 (Et20/Pr0H) 35 -----
Eksempel 125; 37 DK 170162 B1 2-[(2-diethylaminoethyl)amino]-9-nitro-5,6-dihydro-4H-benzo-[6,7]cyklohepta[l,2-d]thiazoldihydrochlorid (SR 44411 A) 5
Fremgangsmåden i eksempel 118 følges under anvendelse af N-benzoy1-N'-(3-diethy1 aminopropy1)thiouri nstof og 2-brom-8-nitrobenzocykloheptan-l-on som udgangsmaterialer.
10 Det forventede produkt opnås på samme måde i form af dihydrochloridet.
Smeltepunkt: 192-195°C (isopropanol/95° ethanol).
15 Produkterne ifølge opfindelsen blev undersøgt med hensyn til deres farmakologiske egenskaber og især med hensyn til deres affinitet overfor muskarine, cholinerge receptorer.
Undersøgelsen blev udført ved hjælp af in vitro biokemiske 20 tests og også ved hjælp af farmakologiske tests udført på dyr.
In vitro biokemisk undersøgelse
Der er to underklasser af muskarine, cholinerge receptorer hos 25 pattedyr: Mj- og f^-receptorerne.
Mj-type receptorerne er koncentreret i visse områder af hjei— nen, såsom hippokampen, hjernebarken og striatum og også i de sympatiske ganglier. Disse bindingssteder kan mærkes selek-30 tivt med tritieret pirenzepin (3H~PZ). M2-type receptorerne er fremherskende i hjertet og i ileum og kan mærkes med tritieret N-methylscopolamin (3H-NMS). Selektiviteten af produkterne ifølge opfindelsen med hensyn til M^- og f^-stederne blev bestemt ved at undersøge deres in vitro vekselvirkning med 3H-PZ 35 og 3H-NMS, der med en høj affinitet var fast bundet til henholdsvis rottehippokampmembraner og glatte marsvine-ileummuskler.
38 DK 170162 B1
Metoder A) Prøvning for affinitet overfor den muskarine, cholinerge receptor af M^-type.
5
Vekselvirkningen mellem molekylerne og de muskarine receptorer af M^-type blev undersøgt ved in vitro målinger på et rotte-hippokamphomogenat af forskydningen af tritieret piren-zepin fra dets specifikke bindingssteder. Aliquot mængder 10 (10μ1) af et 5% (vægt/vol) rotte-hippokamphomogenat i en
Na2HP04-puffer (50 mM, pH 7,40) inkuberes i 2 timer ved 4°C i nærværelse af 3H-PZ (76 Ci/mmol; endelig koncentration 1 nM) og stigende koncentrationer af testproduktet. Det endelige volumen er 2 ml. Reaktionen standses ved centrifugering i 10 mi-15 nutter ved 50.000 x g. Efter dekantering og vask af resterne tælles den bundne radioaktivitet ved væskescintillation. Den ikke-specifikke binding bestemmes i nærværelse af 10 μΜ atropinsulfat. 50% i nhiberingskoncentrationen (IC50) bestemmes grafisk. (Ref.: J.D. Watson, W.R. Roeskoe og H.I. Yamamura 20 Life Sci., 1982, 31, 2019-2029.) B) Prøvning for affinitet overfor den muskarine, cholinerge receptor af M2“type. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Vekselvirkningen med de muskarine receptorer af M2~type blev 2 undersøgt ved in vitro målinger på et glat marsvine- 3 ileummuskelhomogenat af forskydningen af tritieret N- 4 methylscopolamin fra dets specifikke bindingssteder. Aliquot 5 mængder (50 μΐ) af et 0,625% (vægt/vol) glat marsvine- 6 ileummuskelhomogenat i 20 mM HEPES-puffer - 2-(2-hydroxy-4- 7 ethylpiperazin-lyl)ethansulfonsyre, som indeholder NaCl (100 8 mM) og MgCl2 (10 mM) (endelig pH: 7,5) - inkuberes i 20 mi 9 nutter ved 30°C i nærværelse af 3H-NMS (85 Ci/mmol; endelig 10 koncentration 0,3 nM) og stigende koncentrationer af testpro- 11 dukterne. Det endelige volumen er 1 ml. Reaktionen standses ved centrifugering i 5 minutter ved 15.000 x g. Den ikke-specifikke binding bestemmes i nærværelse af 10 mM atropinsul-fat. (Ref.: R. Hammer et al. Nature, 1980, 283, 90-92; E.C. Hulme et al. Mol. Pharmacol., 1978, 14, 737-750.) 39 DK 170162 B1
Resultater
Tabel 6 angiver affiniteterne for produkterne ifølge opfindelsen overfor - og Mz-receptorerne. Resultaterne udtrykkes som 5 50% inhiberingskoncentrationer (IC5Q), det vil sige den kon centration (i μΜ), som fremkalder forskydningen af 50% af den tritierede ligand, som er bundet til membranreceptorerne. IC5Q-værdien for 3H-PZ-forskydning repræsenterer affiniteten overfor Mj-receptoren; ICsø-værdien for 3H-NMS-forskydning 10 repræsenterer affiniteten overfor M2“recePtoren·
Endvidere angiver næste søjle i tabellen forholdet R mellem IC5o_værdierne for Mj- og M2_receptorerne, hvilket forhold udtrykker produkternes selektivitet med hensyn til én af recep-15 tortyperne.
Til sammenligning angiver tabel 6 de resultater, som blev opnået med tre referenceprodukter.
20 25 1 35 40 DK 170162 B1 TABEL 6 5 Produkt 3H-PZ(M,) 3H-NMS(M„) 1 2 IC fM Ί nr. IC5o/JM IC5o/iM R = _50J_ ic50(Mi) 10 SR 44284 A 8 40 5 SR 44286 A 6 100 16 SR 44318 A 3,4 38 11 - SR 44323 A .1,7 8,5 5 SR 44326 A 2,2 >100 > 45 15 SR 44327 A 1,9 38 20 SR 44345 Al 70 70 SR 44346 A 2 25 12,5 SR 44347 A 0,35 13 ‘ 37 SR 44372 A 0,12 5 41 20 SR 44373 A 0,70 15 21 SR 44374 A 0,40 8 20 SR 44393 A 2,7 42 15 SR 44411 A 0,9 6,7 7 SR 44421 A 3,6 > 100 >27 25 SR 44422 A 8,1 100 12 SR 44423 A 6,4 100 15 SR 44434 A 1,5 70 46 SR 44435 A 0,36 3 8 SR 44436 A 1,7 50 29 30 SR 44437 A 0,43 3 7 SR 44438 Al 60 60 SR 44451 A 6 80 13 SR 44465 A 2,6 40 15 SR 44467 A 1,5 38 25 35 41 DK 170162 B1 SR 44468 A 1,2 22 18 SR 44469 A 2,6 60 23 SR 44488 A 1,7 34 20 SR 44489 A 0,3 2 6 SR 44490 A 1,5 25 16 SR 44491 A 0,8 8,5 10 SR 44492 A 3,6 28 8 SR 44493 A 1,6 45 28 SR 44494 A 0,8 80 100 SR 44514 k 0,5 > 100 > 200 SR 44515 A 0,2 3,4 17 SR 44516 A 3,4 75 22 SR 44573 A 1,8 13 7 SR 44574 A 0,2 24 120 SR 44575 A 7 > 100 > 14 SR 44749 A 1,8 . 26 14 SR 44769 A 2 30 15 SR 44770 A 0,6 26 43 SR 44786 A 0,6 40 67 SR 44791 A 5 40 8 SR 44792 A . 1,8 30 17 SR 44813 A 6 > 100 > 17 SR 44814 A 1,4 10 7 SR 44832 A 2,4 > 100 > 42 SR 44839 A 0,4 100 250 SR 44840 A 0,6 > 100 > 167 SR 44856 A 0,3 > 100 > 300 SR 44862 A3 34 11 SR 44864 A 0,28 > 100 > 360 SR 44886 A 6,3 70 11 SR 44904 A 6 >100 > . 17 SR 4A905 A 2,4 60 25 SR 44906 A 2,4 >100 >42 42 DK 170162 B1 SR 44908 A 0,13 4 31 SR 44915 A 0,4 40 100 SR 44916 A 0,13 5 33 SR 44963 A 0,12 6 50 5 SR 44964 A 0,9 28 31 SR 44965 A 1,2 60 50 SR 44966 A 4,5 100 22 SR 44967 A 1,8 40 22 : SR 45001 A 2,60 30 11 10 SR 45015 A 0,3 4 13 SR 4501¾ A 0,10 5,5 55 SR 45030 A 1,60 80 50 SR 45106 A 3 >100 >33
Oxotremorin 0,24 0,2 1
Arecolin 17 4,5 0,3
Pilocarpin 2,5 7 3 20
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en stærk affinitet overfor muskarine, cholinerge receptorer med en tydelig specificitet overfor de centrale receptorer af Mj-type.
25
Farmaceutisk undersøgelse in vivo
Pirenzepin (PZ) er en specifik antagonist af de Mj^ centrale, muskarine, cholinergiske receptorer. Den intrastriatale injek-30 tion af PZ i mus fremkalder krampeopførsel. Antagonismen overfor denne opførsel ved hjælp af produkterne ifølge opfindelsen blev undersøgt.
Produkterne ifølge opfindelsen indgives enten intraperitonealt 35 (i.p.) eller oralt (p.o.) efter opløsning i destilleret vand eller suspension i en 5% opløsning af gummi arabicum. Kontroldyrene modtager det rene opløsningsmiddel under de samme betingelser.
43 DK 170162 B1
De anvendte dyr er hunmus (Schweitz, CD 1, Charles River, Frankrig) med en legemsvægt på mellem 25 og 30 gram.
Pirenzepinet er opløst i en phosphatpuffer, og pH-værdien af 5 opløsningen er 6.
Testprodukterne eller deres opløsningsmidler indgives i et volumen på 0,4 ml per 20 gram legemsvægt, enten ved i.p.-injektion eller oralt via et øsophagialt rør. Indgiften finder 10 sted enten 15 minutter (i.p.) eller 30 minutter (p.o.) før en direkte injektion af pirenzepin i musens højre striatum i en dosis på 1 Mg i 1 μΐ opløsningsmiddel ifølge fremgangsmåden beskrevet af P. Worms et al. i Eur. J. Pharmacol.» 1986, 121, 395-401.
15
Antallet af kontralaterale kramper (kramper i den modsatte side af injektionssiden) blev talt for tre 2-minutters perioder efter injektion af pirenzepinet:’ 2. til 4., 8. til 10. og 13. til 15. minut. Hver behandling består af 3 til 4 doser og 20 10 dyr per dosis. Det samlede antal kramper og den procentvise antagonisme med hensyn til kontrolgruppen beregnes for hver behandling.
Den 50% effektive dosis (EDsq)» det vil sige den dosis, som 25 forårsager en 50% reduktion i antallet af kramper fremkaldt af pirenzepin, bestemmes grafisk for hvert produkt. Resultaterne er anført i tabel 7.
Tabel 7 angiver for hvert afprøvet produkt den 50% effektive 30 dosis (ED50) i mg/kg hos mus for antagonismen af kramper fremkaldt af pirenzepin, enten ved i.p.-indgift eller ved oral indgift. Til sammenligning angives de resultater, som blev opnået med tre referenceprodukter.
35 44 DK 170162 B1 TABEL 7
Produkt nr. Pirenzepin- Pirenzepin- 5 antagonisme antagonisme ED50 mg/kg i.p. ED5q mg/kg p.o.
SR 44244 A 8 20 10 SR 44284 A 8 SR 44285 Ά 3 SR 44286 A 3 10 SR 44318 A 1,5 3 SR 44323 A 10 15 SR 44326 A3 SR 44327 A 10 SR 44345 A 0,5 1 SR 44346 A 1 SR 44347 A 0,03 0,20 20 SR 44372 Al 3 ' SR 44373 Δ 0,3 1 SR 44374 A3 SR 44392 A3 SR 44393 A3 2g SR 44411 A * 15 SR 44421 A - 0,2 SR 44435 A 2 SR 44467 A - 3 SR 44493 A - °i3 ! SR 44494 A 2 30 SR 44514 A3 j SR 44573 A 2,50 SR 44749 A 3 35 45 DK 170162 B1 SR 44770 A - 3 SR 44792 A 3 SR 44814 A - 0,2 5 SR 44839 A - 0,2 SR 44856 A - 3 SR 44862 A 3 SR 44887 A - 0,3 SR 44915 A 3 10 SR 44949 A 10 SR 44964 A 3 SR 44965 A 3 SR 45001'A - 3 SR 45015 A - 0,70 15 SR 45016 A - 2 SR 45030 A - 1
Oxotremorin * 0,005
Arecolin * 1 0,5 20 Pilocarpin * 1 1° * Stærk fremkaldelse af bivirkninger (rystelser, salivation, 25 lacrimation, defecation, piloerektion, hypotermi, sedation) ved doser tæt på de aktive doser i disse prøver.
Resultaterne i tabel 7 viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive med hensyn til at stimulere central, choli-30 nerg transmission og er derfor i stand til at anvendes som antagonister af muskarine receptorer.
Endvidere udviste visse af produkterne ifølge opfindelsen en antagonistisk aktivitet rettet mod virkningen af ekscitato-35 riske aminosyrer i hjernen. Denne aktivitet blev målt ved prøven for frigivelse af acetylcholin forårsaget af N-methyl-D-asparaginsyre (NNDA) på dele af rottestriatum (J. Lehmann og B. Scatton Brain Research 1982, 252, 77-89).
46 DK 170162 B1
Endelig blev den akutte toksicitet bestemt for forskellige produkter ifølge opfindelsen. Produkterne blev indgivet intra-peritonealt i stigende doser til grupper på 10 hunmus (svejtsiske, CD 1, Charles River, Frankrig) med en legemsvægt på 20 5 g.
T
Dødeligheden, som blev forårsaget af de undersøgte produkter, blev registreret i 24 timer efter indgiften af produktet. Den 50% dødelige dosis (LD50), det vil sige den dosis, som forår- 10 sager døden for 50% af dyrene, blev bestemt for hvert af produkterne.
De opnåede resultater er samlet i tabel 8 nedenfor.
15 TABEL 8
Produkt LDi-q (mg/kg) i.p. nr.
20 SR 44244 A 250 SR 44273 A > 100 SR 44284 A 450 SR 44286 A 200 SR 44345 A 200 .
25 SR 44347 A 60 SR 44372 A 75 SR 44373 A 75 SR 44374 A 150 1 2 3 4 5 2
Produkterne ifølge opfindelsen har således lav toksicitet og 3 viser ingen tegn på toksicitet ved de doser, i hvilke de er aktive.
4 35 Således kan forbindelserne (I) anvendes som lægemidler.
5
Resultaterne, som er angivet ovenfor, gør det muligt at overveje anvendelsen af produkterne ifølge opfindelsen til be- 47 DK 170162 B1 handling af degenerative syndromer forbundet med alderdom og især hukommelsesforstyrrelser og senil dementia.
Således angår den foreliggende opfindelse også farmaceutiske 5 midler, som indeholder mindst én af forbindelserne med formlen (I) eller ét af dens salte som den aktive bestanddel.
I de farmaceutiske midler ifølge den foreliggende opfindelse til oral, sublingual, perkutan eller rectal indgift kan den 10 aktive bestanddel med formlen (I) indgives til mennesker i en-keltdosisform, blandet med de sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, især til behandling af senil dementia. De passende enhedsdoseringsformer indbefatter orale doseringsformer, såsom tabletter, gelatinekapsler, pulvere, granula og opløsninger 15 eller suspensioner til oral indtagelse, sublinguale og bukkale doseringsformer, subkutanøse, intramuskulære eller intravenøse doseringsformer og rectale doseringsformer.
For at opnå den ønskede virkning kan doseringen af den aktive 20 hovedbestanddel variere mellem 20 og 500 mg per dag.
Hver enhedsdosis kan indeholde fra 5 til 200 mg aktiv bestanddel kombineret med et farmaceutisk hjælpestof. Denne enhedsdosis kan indgives 1 til 4 gange per dag.
25 Når et middel på fast form fremstilles i form af tabletter, blandes den aktive hovedbestanddel med en farmaceutisk bærer, såsom gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende. Tabletterne kan overtrækkes med 30 saccharose eller andre passende stoffer, eller de kan behandles således, at de har en tilbageholdt eller forsinket aktivitet og kontinuerligt frigiver en forudbestemt mængde af hovedbestanddel en. 1
En tilberedning i form af gelatinekapsler opnås ved at blande den aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel og udhælde den opnåede blanding i bløde eller hårde gelatinekapsler.
48 DK 170162 B1
Vanddispergérbare granule eller pulvere kan indeholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller befugt-ningsmidler eller suspenderingsmidler, såsom polyvinylpyrroli-don, og med sødemidler eller smagskorrigerende midler.
5
Til rektal indgift kan anvendes stikpiller. Disse fremstilles med bindemidler, som smelter ved endetarmstemperaturen, for eksempel kakaosmør eller polyethylenglycoler.
10 Til parenteral indgift anvendes vandige suspensioner, isoto- niske saltopløsninger eller opløsninger, som er sterile og injicerbare. Disse indeholder farmakologisk acceptable dispergeringsmidler og/eller befugtningsmidler, for eksempel propy-lenglycol eller butylenglycol.
15
Den aktive hovedbestanddel kan også formuleres som mikrokaps-ler sammen med ét eller flere hjælpestoffer eller tilsætningsstoffer, hvis det er hensigtsmæssigt.' 20 Som et eksempel på et farmaceutisk middel er det muligt at fremstille gelatinekapsler, som indeholder: SR 44421 A 0,010 g lactose 0,050 g 25 magnesiumstearat 0,005 g ved intim blanding af de ovenfor nævnte bestanddele og ud-hældning af blandingen i hårde gelatinekapsler.
30 * t r 35
Claims (9)
- 49 DK 170162 B1 Patentkrav.
- 1. Thiazolderivater, kendetegnet ved den almene 5 formel: R\/\ I V»-R> (i) 10 e' hvor: Rj og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en Cj.^-al-15 kylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylgruppe, som er mono-substitueret eller polysubstitueret med et halogenatom, fortrinsvis chlor eller fluor, med en Cj^-alkylgruppe, fortrinsvis methylgruppen, eller med en C1_4-alkoxy-, nitro- eller hy-droxylgruppe, eller én af grupperne Rj og R2 betegner hydrogen 20 og den anden betegner en naphthylgruppe, en benzylgruppe, en α,α-dimethylbenzylgruppe, en cyklohexylgruppe, en biphenyl-gruppe, en thienylgruppe eller en adamantylgruppe, eller alternativt Ri og R2 sammen betegner en gruppe: ^ - hvor phenylgruppen er bundet til thiazolens 4-stilling og 30 gruppen (CH2)m til 5-stillingen, og hvor m betegner et tal lig med 2 eller 3, og R5 betegner hydrogen eller en nitrogruppe, som optager en af de frie stillinger i ringen, med det forbehold, at hvis én af grupperne Ri eller R2 betegner hydrogen, er den anden forskellig fra H eller methyl, R3 betegner hydrogen eller en Ci«4~(lavere alkyl)-gruppe, og R4 betegner: 35 50 DK 170162 B1 - en gruppe: Rø /
- 5 -Ai-N \ R? hvor Ai betegner en lineær eller forgrenet C2-5-alkylgruppe, 10 og Rg og R7 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en Ci_4-alkylgruppe eller en C3_g-cykloalkylgruppe, eller alternativt Rg og R7 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, morpholin- eller N-alkylpiperazinring, 15 - en gruppe: 20 hvor A2 betegner en gruppe (CH2)m» hvor m = 0,1,2 eller 3, der substituerer pyridinringen i 2-, 3- eller 4-stillingen, 25. en gruppe: -s-0 CH3 30 hvor A2 er som nævnt ovenfor, eller - en gruppe: Q R8 51 DK 170162 B1 hvor Rg betegner en C·^ _ 4 - alkylgruppe, r3 eller substituenten -N-R4 alternativt betegner en gruppe: V/ 8 5 hvor Rg er som anført ovenfor, med det forbehold, at såfremt R^ betegner hydrogen eller en C^-C^alkylgruppe, da er R2 andet end en C^-Chalkylgruppe eller en cyklohexylgruppe, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer. 2. forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 betegner en gruppe: R6 / -Ai-N \ r7 hvor betegner en lineær eller forgrenet C2_5-alkylgruppe, og Rg og R7 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en C^_4-alkylgruppe eller en C2_g-cykloalkylgruppe, eller alternativt 15 Rg og R7 sammen med det nitrogena tom, hvortil der er bundet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, morpholin- eller N-alkylpi-perazinring.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 betegner en gruppe: 52 DK 170162 B1 vO 5 hvor A2 betegner en gruppe (CH2)m, hvor m = 0,1,2 eller 3, der substituerer pyridinr ingen i 2-, 3- eller 4-sti 11 i ngen. *
- 4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 betegner en gruppe: 10 CH3 15 hvor A2 er som nævnt i krav 1.
- 5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at Rj og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, en Cj^-alkylgruppe, en phenylgruppe eller en phe- 20 nylgruppe, som er monosubstitueret eller polysubstitueret med et halogenatom, en Ci_4~alkylgruppe, en nitrogruppe eller en hydroxylgruppe, eller én af grupperne Rj og R2 betegner hydrogen, og den anden betegner en naphthylgruppe, en benzyl-gruppe, en α,α-dimethylbenzylgruppe, en cyklohexylgruppe, en 25 biphenylgruppe eller en adamantylgruppe, under den forudsætning, at hvis én af grupperne R^ og R2 betegner hydrogen, er den anden forskellig fra H eller methyl.
- 6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kende-30 tegnet ved, at Rj og R2 tilsammen betegner en gruppe: 1 hvor phenylgruppen substituerer thiazolen i 4-stillingen, og gruppen (CH2)m substituerer thiazolen i 5-stillingen, og hvor m betegner et tal lig med 2 eller 3, og R5 betegner hydrogen eller en nitrogruppe. 53 DK 170162 B1
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen Z ifølge krav 1 eller et additionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syre, kendetegnet ved, at et substitueret thiourinstof med formlen: R3 H2N-C-N-R'4 II s 5 hvor Rj har samme betydning som i krav 1, og har samme betydning som R4 i krav 1 undtagen i tilfælde, hvor R4 indeholder en primær eller sekundær amin, hvor R'4 da betegner gruppen svarende til R4, hvori et hydrogenatom hørende til den omhandlede amingruppe er blevet erstattet af en beskyttelses-10 gruppe, som er modstandsdygtig over for hydrolyse i alkalisk medium, i et surt medium med pH-værdi 1 til 6 opvarmes sammen med et α-bromeret carbonylderivat med formlen: R1-CH-c-R2 i II Br 0 hvor R-l og R2 har samme betydning som i krav 1, eller sammen med det tilsvarende bromderivat, i hvilket carbo-15 nylgruppen er beskyttet i form af et acetal, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), og at forbindelsen (I) om ønsket omdannes til et salt ifølge en kendt fremgangsmåde.
- 8. Farmaceutiske midler, kendetegnet ved, at de som det aktive stof indeholder en forbindelse med formlen (I) 20 ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer derfor. 1 2 Farmaceutiske midler ifølge krav 8, kendetegnet 2 ved, at de indeholder fra 20 til 500 mg aktivt stof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8703398 | 1987-03-12 | ||
| FR8703398A FR2612187B1 (fr) | 1987-03-12 | 1987-03-12 | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK128688D0 DK128688D0 (da) | 1988-03-09 |
| DK128688A DK128688A (da) | 1988-09-13 |
| DK170162B1 true DK170162B1 (da) | 1995-06-06 |
Family
ID=9348897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK128688A DK170162B1 (da) | 1987-03-12 | 1988-03-09 | Thiazolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283390B1 (da) |
| JP (1) | JPS63243080A (da) |
| KR (1) | KR880011135A (da) |
| AR (1) | AR243515A1 (da) |
| AT (1) | ATE86249T1 (da) |
| AU (1) | AU612350B2 (da) |
| DD (1) | DD274028A5 (da) |
| DE (1) | DE3878708T2 (da) |
| DK (1) | DK170162B1 (da) |
| ES (1) | ES2053778T3 (da) |
| FI (1) | FI881152A7 (da) |
| FR (1) | FR2612187B1 (da) |
| HU (1) | HU198916B (da) |
| IE (1) | IE60173B1 (da) |
| IL (1) | IL85704A (da) |
| MA (1) | MA21207A1 (da) |
| MY (1) | MY103233A (da) |
| NO (1) | NO170081C (da) |
| NZ (1) | NZ223845A (da) |
| OA (1) | OA08871A (da) |
| PH (1) | PH25389A (da) |
| PL (1) | PL151889B1 (da) |
| PT (1) | PT86952B (da) |
| SU (1) | SU1604157A3 (da) |
| TN (1) | TNSN88020A1 (da) |
| YU (1) | YU49688A (da) |
| ZA (1) | ZA881764B (da) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6440474A (en) * | 1987-08-04 | 1989-02-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Novel 2-substituted aminothiazole derivative |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| FR2656610B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1992-05-07 | Sanofi Sa | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. |
| EP0535227A4 (en) * | 1990-05-29 | 1993-08-18 | Nippon Soda Co., Ltd. | N-substituted heterocyclic amidine derivative |
| FR2677021B1 (fr) * | 1991-05-31 | 1993-10-01 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO1992021666A1 (fr) * | 1991-05-31 | 1992-12-10 | Laboratoires Upsa | Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU4982293A (en) * | 1993-03-02 | 1994-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound |
| FR2714059B1 (fr) * | 1993-12-21 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2735777B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2754258B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB9705428D0 (en) * | 1997-03-15 | 1997-04-30 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| EP1087951B9 (en) * | 1998-06-18 | 2006-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| DE19831878C2 (de) * | 1998-07-17 | 2001-05-17 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6989379B1 (en) | 1999-04-22 | 2006-01-24 | H. Lundbick A/S | Selective NPY (Y5) antagonists |
| US6340683B1 (en) | 1999-04-22 | 2002-01-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (triazines) |
| US6218408B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-17 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
| DK1183245T3 (da) | 1999-04-22 | 2007-09-24 | Lundbeck & Co As H | Selektive NPY(Y5)-antagonister |
| US7273880B2 (en) | 1999-06-30 | 2007-09-25 | H. Lunbeck A/S | Selective NPY (Y5) antagonists |
| US6225330B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-05-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
| US6222040B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics) |
| US6214853B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-04-10 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics) |
| WO2002083863A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
| EP1583530A4 (en) * | 2002-01-16 | 2008-07-23 | Univ Virginia | 2-AMINOTHIAZOLE ALLOSTERIC AMPLIFIERS OF A1 ADENOSINE RECEPTORS |
| DE10251513A1 (de) * | 2002-11-04 | 2004-05-19 | Basf Ag | Übergangsmetallkatalysatoren für (Co)Polymerisation von olefinischen Monomeren |
| JP2007261945A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-10-11 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
| WO2006130493A2 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocycles useful as modulators of ion channels |
| KR20110137941A (ko) * | 2010-06-18 | 2011-12-26 | (주) 에빅스젠 | 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| RU2456284C1 (ru) * | 2011-04-12 | 2012-07-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" | 2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием |
| CA2967316C (en) | 2014-11-10 | 2021-12-14 | Forge Life Science, Llc | Anti-hcmv compositions and methods |
| CN115160207B (zh) * | 2022-04-21 | 2023-09-26 | 烟台大学 | 苯甲酰硫脲类化合物及其制备方法和赤潮藻杀藻剂的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2975182A (en) * | 1959-11-16 | 1961-03-14 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-(heterocyclyl) piperazines |
| FR2092714B1 (da) * | 1970-06-11 | 1974-03-22 | Melle Bezons | |
| CH583232A5 (da) * | 1973-02-02 | 1976-12-31 | Wander Ag Dr A | |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4552886A (en) * | 1982-06-07 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal pyridylmethyl-amines |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| NL8601494A (nl) * | 1985-06-22 | 1987-01-16 | Sandoz Ag | Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
-
1987
- 1987-03-12 FR FR8703398A patent/FR2612187B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-03-03 AU AU12662/88A patent/AU612350B2/en not_active Ceased
- 1988-03-08 DD DD88313502A patent/DD274028A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-08 MA MA21448A patent/MA21207A1/fr unknown
- 1988-03-09 PH PH36616A patent/PH25389A/en unknown
- 1988-03-09 DK DK128688A patent/DK170162B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 AR AR88310267A patent/AR243515A1/es active
- 1988-03-10 NZ NZ223845A patent/NZ223845A/en unknown
- 1988-03-11 NO NO881093A patent/NO170081C/no unknown
- 1988-03-11 EP EP88400572A patent/EP0283390B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 TN TNTNSN88020A patent/TNSN88020A1/fr unknown
- 1988-03-11 OA OA59299A patent/OA08871A/xx unknown
- 1988-03-11 IL IL85704A patent/IL85704A/xx unknown
- 1988-03-11 PT PT86952A patent/PT86952B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 SU SU884355377A patent/SU1604157A3/ru active
- 1988-03-11 FI FI881152A patent/FI881152A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-11 DE DE8888400572T patent/DE3878708T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 PL PL1988271132A patent/PL151889B1/pl unknown
- 1988-03-11 AT AT88400572T patent/ATE86249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 ZA ZA881764A patent/ZA881764B/xx unknown
- 1988-03-11 MY MYPI88000258A patent/MY103233A/en unknown
- 1988-03-11 ES ES88400572T patent/ES2053778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 HU HU881190A patent/HU198916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 IE IE72188A patent/IE60173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-11 YU YU00496/88A patent/YU49688A/xx unknown
- 1988-03-12 KR KR1019880002614A patent/KR880011135A/ko not_active Withdrawn
- 1988-03-12 JP JP63059223A patent/JPS63243080A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE60173B1 (en) | Novel thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for preparation and pharmaceutical compositions | |
| JP2921578B2 (ja) | ピペリジン化合物およびその製造方法およびその用途 | |
| US4472403A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods for treating cardiovascular disease with such compounds | |
| US4711899A (en) | 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives | |
| JP2002509918A (ja) | ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物 | |
| PL186204B1 (pl) | Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H | |
| CA2549651A1 (en) | Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity | |
| US5021420A (en) | Derivatives of (AZA)naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them | |
| CA2503713A1 (en) | Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity | |
| GB1588166A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| BRPI0806566A2 (pt) | Derivados de glicina n-substituída: inibidores de hidroxilase | |
| PT97700B (pt) | Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos | |
| US3767653A (en) | Thiazines | |
| US4910199A (en) | Imidazo[1,2-]pyridazines for cortical cholinergic deficiencies | |
| IE920095A1 (en) | Heterocyclic hydroxylamines | |
| NZ250580A (en) | 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments | |
| HUT51245A (en) | Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances | |
| DK162220B (da) | Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede | |
| ES2226726T3 (es) | Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. | |
| US5300515A (en) | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same | |
| US5378714A (en) | Antipsychotic piperidine derivatives | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| EP0336555A1 (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| US5574033A (en) | Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |