PL151889B1

PL151889B1 - Method of obtaining novel derivatives of thaizole

Info

Publication number: PL151889B1
Application number: PL1988271132A
Authority: PL
Inventors: Kathleen Biziere; Dominique Olliero; Paul Worms
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1987-03-12
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1990-10-31
Also published as: NZ223845A; DK170162B1; IL85704A0; DK128688D0; YU49688A; PL271132A1; PT86952A; NO881093L; PH25389A; ES2053778T3; JPS63243080A; EP0283390A2; FR2612187A1; EP0283390B1; IE60173B1; PT86952B; AU1266288A; DK128688A; ZA881764B; IE880721L

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 889

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.⁵ C07D 277/42

Zgłoszono: 88 03 11 (P. 271132) C07D 277/60

C07D 277/84

Pierwszeństwo: 87 03 12 Francja cnum*

Zgłoszenie ogłoszono: 88 11 24 OGÓLHA

Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30

Twórcy wynalazku: Kathleen Biziere, Dominique Olliero, Paul Worms

Uprawniony z patentu: SANOFI,

Paryż (Francja)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową, grupę fenylową lub grupę benzylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, 1, 2 lub 3 prostymi lub rozgałęzionymi grupami Ci-C4-alkilowymi albo grupą Ci-C4-alkoksylową, nitrową lub hydroksylową, względnie R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę naftylową, benzylową, a, adwumetylobenzylową, cykloheksylową, dwufenylową, tienylową lub adamantylową, względnie R1 i R2 wspólnie oznaczają grupę o ogólnym wzorze 2, w którym m oznacza 2 lub 3, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową zajmującą jedną z wolnych pozycji pierścienia fenylowego, który to pierścień przyłączony jest w pozycji 4, a grupa /CFL/m przyłączona jest w pozycji 5 ugrupowania tiazolu, przy czym gdy jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, to wówczas drugi ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru lub grupy metylowej, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 3, w którym A1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-Cs-alkilową, a Re i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, względnie jeden z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę cyklopropylową, względnie R6 i R7 wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-alkilopiperazynowy, względnie R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 4, w którym A2 oznacza grupę o wzorze /CFU/m, w którym m oznacza zero, 1, 2 lub 3, przyłączoną w pozycji 2, 3 lub 4 pierścienia pirydynowego, względnie R4 oznacza grupę o wzorze 5, względnie R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 6, w którym Re oznacza grupę Ci-C4-alkilową, względnie ugrupowanie -NR3R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 7, w którym Re ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy R4 oznacza grupę o wzorze 7, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, to wówczas R2 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy Ci-C4-alkilowej lub cykloheksylowej, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi. Związki o wzorze 1 działają na układ cholinergiczny.

151 889

Gdy podstawnik R4 zawiera asymetryczny atom węgla, to związki o wzorze 1 istnieją w postaci dwóch izomerów optycznych. Te izomery optyczne objęte są zakresem wynalazku.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarznia nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że podstawiony tiomocznik o ogólnym wzorze 8, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R4' ma takie samo znaczenie jak R4, z wyjątkiem przypadku gdy R4 zawiera pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, względnie R4' oznacza grupę odpowiadającą grupie R4, w której atom wodoru takiej grupy aminowej został zastąpiony grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą III-rz. butoksykarbonylową, ogrzewa się w środowisku kwaśnym o pH od 1 do 6 z α-bromo-pochodną karbonylową o ogólnym wzorze 9, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, względnie z odpowiednią bromopochodną, w której grupa karbonylową jest zabezpieczona w postaci acetalu, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól.

Stosowany w sposobie według wynalzku podstawiony tiomocznik o wzorze 8 można otrzymać znanymi sposbami, np. działając na pierwszorzędową aminę o wzorze 10 izotiocyjanianem benzoilu lub izotiocyjanianem piwaloilu.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, to jest związków o wzorze la, można zilustrować schematem 1.

Działając izotiocyjanianem benzoilu na aminę pierwszorzędową o wzorze 10 otrzymuje się podstawiony benzoilotiomocznik o wzorze 11. W praktyce izotiocyjanian benzoilu wytwarza się in situ, działając chlorkiem benzoilu na tiocyjanian potasu w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak bezwodny aceton. Do tak otrzymanego roztworu izotiocyjanianu benzoilu dodaje się roztwór aminopochodnej o wzorze 10 w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza chlorku metylenu i ogrzewa w temperaturze 50-100°C w ciągu 0,5-3 godzin. Po usunięciu rozpuszczalników mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody i wyodrębnia związek o wzorze 11 zwykłym sposobem, np. przez ekstrakcję w rozpuszczalniku i oczyszczanie, drogą chromatografii lub przez bezpośrednią krystalizację. Z benzoilotiomocznika otrzymuje się w dwóch etapach związek o wzorze la. Najpierw usuwa się grupę benzoilową, ogrzewając związek o wzorze 11 z rozcieńczonym, wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się dodając kwas np. stężony kwas solny aż do osiągnięcia ph 1-6 i dodaje się do niej roztwór bromo-pochodnej o wzorze 9 w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, korzystnie alkoholu. Całość ogrzewa się w ciągu kilku godzin w temperaturze 70-100°C. Po odparowaniu rozpuszczalników mieszaninę reakcyjną wprowadza się do roztworu wodorowęglanu lub węglanu sodu i wyodrębnia związek o wzorze la, ekstarhując rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu. Po oczyszczeniu zwykłymi metodami związek o wzorze la ewentualnie przeprowadza się w sól, działając kwasem w znany sposób. Zgodnie ze sposobem według wynalazku, jeśli bromo-pochodna o wzorze 9 jest nietrwała lub trudno dostępna, można ją zastąpić odpowiednim dwumetyloacetalem.

Jeśli R4 zawiera pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, to konieczne jest jej zablokowanie dla uniknięcia ubocznej reakcji z chlorkiem benzoilu. Można stosować jakąkolwiek grupę zabezpieczającą, odporną na hydrolizę w środowisku alkalicznym, taką jak np. grupa III-rzęd. butoksykarbonylową (Boc). Z tak zabezpieczonej aminy o wzorze R4NH2 otrzymuje się odpowiedni benzoilotiomocznik o wzorze 9. Działając rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu usuwa się grupę benzoilową i bezpośrednio działając bromo-pochodną o wzorze 9 w środowisku kwaśnym powoduje się utworzenie pierścienia tiazolu oraz usunięcie grupy Boc, co prowadzi do związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową.

Związki wyjściowe o wzorach 10 i 9 są znane lub mogą być wytworzone znanymi sposobami. Bromo-pochodne o wzorze 9 można wytwarzać sposobami podanymi w publikacji Houbena Weyla „Methoden der organischen Chemie, 4 wydanie, tom 5/4, str. 171-188 - Georg Thieme Verlag.

W szczególnym przypadku, gdy R4 oznacza grupę o wzorze 2, w którym co najmniej jeden z podstawników Re i R7 oznacza atom wodoru, zabezpieczone amino-pochodne o wzorze 10 można otrzymać wychodząc z aminoni trylu o wzorze 12. W reakcji tego związku z benzoilomocznikiem o wzorze (Boc)2O otrzymuje się aminonitryl o wzorze 13, z którego przez redukcję wytwarza się odpowiednią aminę pierwszorzędową o wzorze 14, w którym A/ oznacza grupę A1 pozbawioną grupy metylenowej.

151 889

We wszystkich przypadkach, a w szczególności gdy podstawnik R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, związki o wzorze 1 można otrzymać wychodząc z izotiocyjanianu piwaloilu, sposbem według schematu 2.

Działając izotiocyjanianem piwaloilu o wzorze 15 na aminę o wzorze 16 otrzymuje się piwaloilotiomocznik o wzorze 17. W praktyce izotiocyjanian piwaloilu wytwarza się in situ, działając chlorkiem piwaloilu na tiocyjanian metalu alkalicznego w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika, np. acetonu i w umiarkowanej temperaturze (0-10°C). Następnie dodaje się aminę o wzorze 16 i pozostawia do przereagowania na kilka godzin w tej samej temperaturze. Podczas hydrolizy na gorąco w mocno kwaśnym środowisku związek o wzorze 17 ulega odacylowaniu i z powstałego związku otrzymuje się tiomocznik o wzorze 8a. W reakcji tego związku z bromopochodną o wzorze 9, którą prowadzi się tak jak opisano powyżej, wytwarza się związek o wzorze 1 (schemat 2).

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zbadano pod względem ich właściwości farmakologicznych, a zwłaszcza ich powinowactwa do muskarynowych receptorów cholinergicznych. Badania zrealizowano przeprowadzając testy biochemiczne in vitro, a także testy farmakologiczne na zwierzętach.

Badania biochemiczne in vitro.

U ssaków występują dwie podgrupy muskarynowych receptorów cholinergicznych, a mianowicie receptory Mi i M2. Receptory typu Mi są skupione w pewnych strefach mózgu, takich jak hipokamp, kora mózgowa, ciałko prążkowane, jak też w węzłach układu sympatycznego. Takie miejsca związania mogą być selektywnie znakowane za pomocą trytowanej pirenzepiny (³H-PZ). Receptory typu M2 dominują w sercu oraz jelicie krętym i mogą być znakowane trytowaną N-metyloskopolaminą (³H-NMS). W celu określenia selektywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wobec miejsc receptorów Mi i M2 badano ich interakcję in vitro z wiązaniem z dużym powinowactwem ³H-PZ i ³H-NMS odpowiednio na preparatach z hipokampu szczura i gładkiego mięśnia jelita krętego świnki morskiej.

Metodologia.

A/ Badanie powinowactwa do muskarynowego receptora cholinergicznego typu Mi.

Interakcję cząsteczek z receptorami muskarynowymi typu Mi badano in vitro na homogenizacie z hipokampu szczura przez pomiar wypierania trytowanej pirenzepiny z właściwych jej miejsc związania. Próbki podwielokrotne (10//1) homogenizatu z hipokampu szczura (5% wagowoobjętościowych) w roztworze buforowym Na2HPC>4 (50 mM, pH 7,40) inkubowano w ciągu 2 godzin w temperaturze 4°C w obecności ³H-PZ (76 Ci/mmol, stężenie końcowe lnM), przy wzrastającym stężeniu badanego związku. Objętość końcowa wynosiła 2 ml. Reakcję zatrzymano przez wirowanie w ciągu 10 minut przy 50000 xg. Po zdekantowaniu i przemyciu osadów radioaktywność związaną oznaczono drogą scyntylacji cieczowej. Wiązanie nie specyficzne określono w obecności 10 μΜ siarczanu atropiny. Stężenie inhibitujące (CI50) oznaczono graficznie (J. D. Watson, W. R. Roeskoe i Η. I. Yamamura, Life Sci., 1982, 31, 2019-2029).

B/ Badanie powinowactwa do muskarynowego receptora cholinergicznego typu M2.

Interakcję z receptorami muskarynowymi typu M2 badano in vitro na homogenizacie z gładkiego mięśnia jelita krętego świnki morskiej przez pomiar wypierania trytowanej Nmetyloskopolaminy z właściwych jej miejsc związania. Próbki podwielokrotne (50 μΐ) homogenizatu gładkiego mięśnia jelita krętego świnki morskiej (0,625% wagowo-objętościowych) w 20 mM roztworu buforowego Hepes [kwas 2-/2-hydroksy-4-etylo-piperazynylo-l/etanosulfonowy, zawierający NaCl (100mM) i MgCfe (lOmM), pH końcowe 7,5] inkubowano w ciągu 20 minut w temperaturze 30°C w obecności ³H-NMS (85 Ci/mmol, stężenie końcowe 0,3 nM) i przy wzrastających stężeniach badanych związków. Objętość końcowa wynosiła 1 ml. Reakcję zatrzymano przez wirowanie w ciągu 5 minut przy 15000xg. Wiązanie nie specyficzne określono w obecności 10 mM siarczanu atropiny /R. Hammer R i inni, Naturę 1980, 283, 90-92, E, C. Hulme i inni, Mol. Pharmacol., 1978,14, 737-750/.

Wyniki. W tabeli 1 podano powinowactwo związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do receptorów Mi i M2. Wyniki przedstwiono jako stężenie inhibitujące 50% /CI50/, to jest jako stężenie /w μΜ/ powodujące wyparcie 50% irytowanego ligandu związanego z receptorami

151 889 preparatu. CI50 wypierania ³H-PZ oznacza powinowactwo do receptora Mi, a CI50 dla wypierania ³H-NMS oznacza powinowactwo do receptora M2.

W następnej kolumnie tabeli 1 podano stosunek R pomiędzy CI50 dla receptorów Mi i M2, który wyraża selektywność badanych związków wobec jednego z typów receptorów. Dla porównania w tabeli 1 podano też wyniki otrzymane przy użyciu 3 związków znanych /3 ostatnie związki w tabeli/.

Tabela 1

Związek z przykładu nr	³h-pz/m,/ CIso/zM	³h-nms/m₂ CIsopM	CI₅₀(M₂) R = CI₅₀(Mi)
1	2	3	4
III	8	40	5
V	6	100	16
I	3,4	38	11
cxx	1,7	8,5	5
CXXI	2,2	>100	>45
CXXII	1,9	38	20
VI	1	70	70
VII	2	25	12,5
VIII	0,35	13	37
IX	0,12	5	41
X	0,70	15	21
XI	0,40	8	20
CXXIV	2,7	42	15
cxxv	0,9	6,7	7
XII	3,6	>100	>27
XIII	8,1	100	12
XV	1,5	70	46
XVI	0,36	3	8
XVII	1,7	50	29
XVIII	0,43	3	7
XIX	1	60	60
XX	6	80	13
XXI	2,6	40	15
XXIII	1,5	38	25
XXIV	1,2	22	18
XXV	2,6	60	23
XXVI	1,7	34	20
XXVII	0,3	2	6
XXVIII	1,5	25	16
XXIX	0,8	8,5	10
XXX	3,6	28	8
XXXI	1,6	45	28
XXXII	0,8	80	100
CIX	0,5	>100	>200
XXXIII	0,2	3,4	17
XXXIV	3,4	75	22

151 889

1	2	3	4
XXXV	1,8	13	7
XXXVI	0,2	24	120
XXXVII	7	>100	>14
XXXIX	1,8	26	14
XLII	2	30	15
XLIII	0,6	26	43
XLIV	0,6	40	67
XLV	5	40	8
LXXVII	6	>100	>17
XLVI	1,4	10	7
XLII	2,4	>100	>42
LXXIX	0,4	100	250
LXXX	0,6	>100	>167
LXXXI	0,3	>100	>300
XLVIII	3	34	11
LXXXIII	0,28	>100	>360
CX	6,3	70	11
LXXXVI	6	>100	>17
LXXXVII	2,4	60	25
LXXXVIII	2,4	>100	>42
LI	0,13	4	31
LIII	0,4	40	100
LIV	0,13	5	38
LV	0,12	6	50
LVI	0,9	28	31
LVII	1,2	60	50
XCII	4,5	100	22
LVIII	1,8	40	22
LIX	2,60	30	11
LX	0,3	4	13
LXI	0,10	5,5	55
LXIV	1,60	80	50
XCVI	3	>100	>33
Oksotremoryna	0,24	0,2	1
Arekolina	17	4,5	0,3
Pilokarpina	2,5	7	3

Wyniki wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają silne powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych z wyraźną specyficznością do receptorów centralnych typu Mi.

Badania farmakologiczne in vivo.

Pirenzepina /PZ/ jest specyficznym antagonistą centralnych muskarynowych receptorów cholinergicznych Mi. Zastrzyk PZ do wewnątrz ciałka prążkowanego myszy wywołuje ruchy obrotowe. Badano antagonizm tego zachowania wywołany przez związki o wzorze 1. Związki te poda wano dotrzewnowo (i. p.) lub doustnie (p. o.) po uprzednim rozpuszczeniu w wodzie destylowanej lub sporządzeniu zawiesiny w 5% roztworze gumy arabskiej. W próbie kontrolnej podawano

151 889 w tych samych warunkach czysty rozpuszczalnik. Jako zwierząt użyto samic myszy (Swiss, CDI, Charles River, Francja) o wadze ciała 25-38 g.

Z pirenzepiny sporządzono roztwór w buforze fosforanowym, a pH roztworu wynosiło 6. Badane związki lub ich rozpuszczalniki podawano dootrzewno przez wstrzykiwanie lub doustnie za pomocą sondy esofagicznej w ilości 0,4 ml na 20 g wagi ciała. Podawanie miało miejsce na 15 minut (i. p.) bądź na 30 minut (p. o.) przed bezpośrednim wstrzyknięciem pirenepizyny w dawce 1 //g w 1 μϊ rozpuszczalnika do prawego ciałka prążkowanego myszy według metody opisanej przez P. Wormsa i innych w Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401. Liczbę obrotów odwrotnych (kierunek przeciwny do strony wstrzykiwania) liczono w ciągu trzech okresów dwuminutowych po zastrzyku pirenzepiny: minuty 2-4,8-10 i 13-15. W każdej próbie stosowano 3-4 dawki, przy czym daną dawkę podawano 10 zwierzętom. W każdej próbie obliczono całkowitą liczbę obrotów oraz procent antagonizmu względem próby kontrolnej. Dla każdego badanego związku oznaczano graficznie dawkę skuteczną (DE50), to jest dawkę która zmniejsza o 50% liczbę obrotów, wywołanych przez pirenzepinę. Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Podano w niej dla każdego badanego związku dawkę skuteczną (DE50) w mg/kg u myszy dla antagonizmu obrotów wywołanych pirenzepiną podaną dootrzewnowo lub doustnie. Dla porównania w tabeli 2 podano też wyniki otrzymane przy użyciu 3 związków znanych /3 ostatnie związki w tabeli/. Związki znane powodują silne efekty uboczne /drżenie, ślinotok, łzawienie, defekacja, piloerekcja, hipotermia, uspokojenie/ przy dawkach zbliżonych do dawek aktywnych w tychże testach.

Tabela 2

Związek z przykładu nr	Antagonizm pirenzypiny DE₅o mg/kg i- P·	Antagonizm pirenzipiny DE₅₀ mg/kg p. 0.
1	2	3
II	8	20
III	8	—
IV	3	—
V	3	10
I	1,5	3
cxx	10	—
CXXI	3	—
CXXII	10	—
VI	0,5	1
VII	1	—
VIII	0,03	0,20
IX	1	3
X	0,3	1
XI	3	—
CXXIII	3	—
CXXIV	3	—
cxxv	15	—
XII	—	0,2
XVI	2	—
XXIII	—	3
XXXI	—	0,3
XXXII	—	2
CIX	3	—
XXXV	—	2,50

151 889

Ί

1	2	3
XXXIX	—	3
XLII1		3
ΧΙΛΤ	—	0,2
LXXIX	—	0,2
LXXXI	—	3
XLVII1	—	3
XLIX	—	0,3
LIII	—	3
CXI	—	10
LVI	—	3
LVII	—	3
LX	—	0,70
LXI	—	2
LXIV	—	1
Oksotremoryna	0,005	1
Arekolina	1	0,5
Pilokarpina	1	io

Wyniki podane w tabeli 2 wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają działanie stymulujące centralne przewodzenie cholinergiczne, a więc nadają się do zastosowania jako substancje osłabiające receptory muskarynowe.

Poza tym, niektóre z tych związków przejawiają działanie antagonistyczne do działania aminokwasów pobudzających mózg. Działanie to oceniono przeprowadzając test uwalniania acetylocholiny wywołanego kwasem N-metylo-D-asparaginowym /NMDA/ na nacięciach ciałka prążkowanego szczura /J. Lehmann i B. Scatton, Brain Research, 1982, 252, 77-89/.

Ponadto dla różnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określono toksyczność ostrą. Badane związki podawano dootrzewnowo /i. p./ we wzrastających dawkach grupom liczącym po 10 samic myszy /Swiss, CDI, Charles River, Francja/ o wadze ciała 20 g. Śmiertelność wywołaną badanymi związkami oceniano w ciągu 24 godzin po podaniu badanego związku. Dla każdego ze związków oznaczono dawkę śmiertelną DL50, to znaczy dawkę powodującą śmierć 50% zwierząt. Uzyskane wyniki podano w tabeli 3. .

Tabela 3

Związek z przykładu nr	DL₅o/mg/kg/i.p.
11	250
CXVIII	>100
III	450
V	200
VI	200
VIII	60
IX	75
X	75
XI	150

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc mało toksyczne i nie przejawiają żadnych oznak toksyczności w dawkach, w których są aktywne. Tak więc związki o wzorze 1 mogą być stosowane jako leki.

151 889

Wyniki podane powyżej pozwalają spodziewać się zastosowania związków o wzorze 1 do leczenia syndromów zwyrodnień związanych ze starzeniem się, a zwłaszcza zaburzeń pamięci i otępienia starczego.

Związki o wzorze 1 i ich sole można stosować w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego sól jako substancję czynną.

W preparatach farmaceutycznych do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego lub doodbytniczego substancje czynne o wzorze 1 mogą być podawane w postaci jednostkowej w mieszaninie ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi ludziom, zwłaszcza w leczeniu otępień starczych. Odpowiednie postaci jednostkowe podawania obejmują: postaci do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki oraz roztwory lub zawiesiny, postaci do podawania podjęzykowego i policzkowego, postaci do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz postaci do podawania doodbytniczego.

Aby uzyskać pożądany skutek można podawać dawkę dzienną substancji czynnej wynoszącą 20-500 mg. Każda dawka jednostkowa może zawierać 5-200 mg substancji czynnej w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem. Taką dawkę jednostkową można podawać 1-4 razy dziennie.

Gdy sporządza się preparat stały w postaci tabletek, to substancję czynną miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyny, akrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki mogą być otoczone powłoką z sacharozy lub innych odpowiednich substancji, względnie możne je poddać takiej obróbce, żeby miały działanie przedłużone lub opóźnienie oraz żeby uwalniały w sposób ciągły określoną z góry ilość substancji czynnej.

Kapsułki żelatynowe otrzymuje się mieszając substancję czynną z rozcieńczalnikiem i wlewając uzyskaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.

Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi lub środkami ułatwiającymi wytwarzanie zawiesiny, takimi jak poliwinylopirolidon, oraz ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi smak.

Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które sporządza się z substancji topiących się w temperaturze odbytnicy, np. z masła kakaowego lub polietylenoglikoli.

Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli albo roztwory wyjałowione i dające się wstrzykiwać, które zawierają środki dyspergujące i/lub zwilżające, farmakologicznie dające się połączyć jak np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.

Substancji czynnej można nadawać postać mikrokapsułek, ewentualnie stosując jeden lub większą liczbę nośników lub substancji pomocniczych.

Przykładem preparatu farmaceutycznego są kapsułki żelatynowe zawierające 0,010 g związku z przykładu XII, 0,050 g laktozy i 0,005 g stearynianu magnezu. Wytwarza się je mieszając dokładnie powyższe składniki i wlewając mieszaninę do kapsułek z twardej żelatyny.

Wynalazek ilustrują przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I. Dwuchlorowodorek 2-/2-dwumetyloaminoetyloamino/-5-fenylotiazolu.

A/ N-benzoilo-N'-/dwumetyloaminoetylo/tiomocznik.

Do zawiesiny 51 g tiocyjanianu potasu w 300 ml bezwodnego acetonu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 70 ml chlorku benzoilu w 100 ml bezwodnego acetonu. Po zakończeniu dodawania ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 minut. Do tak otrzymanego gorącego roztworu intensywnie mieszając dodaje się wolno roztwór 85 ml 2-dwuetyloaminoetyloaminy w 100 ml chlorku metylenu aby utrzymywać mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie odparowuje rozpuszczalniki i pozostałość wprowadza do lodowatej wody. Mieszaninę ekstrahuje się 2 razy stosując po 200 ml chlorku metylenu i suszy roztwór nas siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się do sucha, a otrzymany oleisty produkt oczyszcza się drogą chromatografii w kolumnie wypełnionej krzemionką. Zanieczyszczenia słabo polarne usuwa się eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu 80:20 /objętościowo/. Po elucji mieszaniną chlorku metylenu i metanolu 95:5 /objętościowo/otrzymuje się 78 g żądanego związku o 1.1. 54-56°C.

B/ Dwuchlorowodorek 2-/2-dwumetyloaminoetyloamino/-5-fenylotiazolu.

3,5 g związku otrzymanego powyżej w 18 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu

151 889 dodaje się stężonego kwasu solnego aż do pil około 6. Po dodaniu roztworu 2,48 g alfabromofenyloacetaldehydu w 25 ml 95% etanolu mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje do niej 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się 2 razy chlorkiem metylenu i suszy roztwór nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość chromatografuje w kolumnie wypełnionej krzemionką, eluując mieszaninę chlorku metylenu i metanolu 95:5 /objętościowo/. Otrzymuje się 1,46 g oleju. Olej ten rozpuszcza się w bezwodnym eterze i do powstałego roztworu dodaje się roztwór gazowego chlorowodoru w bezwodnym eterem a następnie pozostawia do krystalizacji. Kryształy odsącza się, przemywa bezwodnym eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany związek o 1.1.178°C.

Przykłady II-CVIII. Postępując jak w przykładzie I-A ale stosując różne związki aminowe otrzymuje się podstawione tiomoczniki o wzorze 11, w którym R4 ma znaczenie podane w tabeli 4.

Tabela 4

R4	Stała fizyczna
I	2
wzór 18	1.1. 119-120°C
wzór19	Olej, CCM: R_f = 0,51 CH₂C1₂-CH₃OH 90/10 objętościowo
wzór 20	1.1. 67-69°C
wzór 21	olej
wzór 22	1.1. 98-99°C
wzór 23	1.1. 70-71°C
wzór 24	1.1. 48-49°C
wzór 25	1.1. 93-94°C
wzór 26	olej
wzór 5	1.1. 65-67°C
wzór 27	1.1. 55-57°C
wzór 28	olej
wzór 29	1.1. 57-58°C
wzór 30	1.1. 73-75°C
wzór 31	olej
wzór 32	1.1. 72-74°C
wzór 33	1.1. 74-75°C
wzór 34	1.1. 31-35°C
wzór 35	olej
wzór 36	1.1. 45-48°C
wzór 37	1.1. 152-153°C
wzór 38	1.1. 98-100°C
wzór 39	1.1. 158-159°C
wzór 40	1.1. 146-147°C
wzór 41	1.1. 118-119°C
wzór 42	1.1. 142-143°C
wzór 43	1.1. 81-82°C
wzór 44	1.1. 118-120°C

B. Postępując jak w przykładzie I-B i stosując różne tiomoczniki i ketochlorowcopochodne otrzymuje się związki o wzorze la, w którym Ri, R2 i R4 mają znaczenie podane w tabeli 5. W tabeli

151 889 tej, a także w innych tabelach, skrót iPrOH oznacza izopropanol, PrOH oznacza propanol, EtOH 95 oznacza 95% etanol, Et2O oznacza bezwodny eter etylowy, a iPrO oznacza eter izopropylowy.

Tabela 5

Sól

Nr przykładu	Rl	r₂	R₄	t. t./°C/ /rozpuszczalnik/
1	2	3	4	5
II	H	wzór 45	wzór 18	dwuchlorowodorek 220-221 /iPrOH-EtaO/
III	H	wzór 45	wzór 21	dwuchlorowodorek 216-217 /iPrOH/
IV	wzór 45	H	wzór 18	dwuchlorowodorek 264-265 /iPrOH-EtOH95/
V	H	wzór 45	wzór 46	bursztynian 110-111 ZiPrOH-iPrO₂/
VI	H	wzór 45	wzór 20	dwuchlorowodorek 181-182 /Et₂O/
VII	wzór 45	H	wzór 19	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 143-144 /aceton/
VIII	H	wzór 47	wzór 19	dwuchlorowodorek 199-200 /cykloheksan, Et₂O/
IX	H	wzór 47	wzór 46	dwuchlorowodorek 1 H₂O 147-148 /aceton, Et₂O/
X	wzór 45	-CHa	wzór 19	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 184-185 /aceton, Et₂O/
XI	H	wzór 45	wzór 19	dwumaleinian 109-111 /iPrOH, Et₂O/
XII	H	wzór 47	wzór 20	dwuchlorowodorek 224-226 /iPrOH, ET₂O/
XIII	H	-CHa	wzór 46	dwuchlorowoderek 162-163 /iPrOH, Et₂O/
XIV	H	wzór 48	wzór 22	dwuchlorowodorek 216-217 /iPrOH, Et₂O/
XV	-CH₃	wzór 45	wzór 19	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 148-149 /iPrOH, Et₂O/
XVI	wzór 45	wzór 45	wzór 19	dwuchlorowodorek o,5 H₂O 167-168 /iPrOH, iPr₂O/
XVII	wzór 45	-CHa	wzór 46	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 154-155 /Et₂O/
XVIII	wzór 45	wzór 45	wzór 46	dwuchlorowodorek 193-194 /Et₂O/
XIX	wzór 46	H	wzór 23	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 190-195 /rozkład/ /Et₂O/
XX	H	wzór 49	wzór 24	dwuchlorowodorek 141-142 /Et₂O, PrOH/
XXI	H	wzór 50	wzór 20	dwuchlorowodorek 184-186 /rozkład//iPrOH, Et₂O/
XXII	wzór 45	-CHa	wzór 22	dwuchlorowodorek 204-207 /rozkład//iPrOH/
XXIII	wzór 45	-CHa	wzór 20	dwuchlorowodorek 235-236 /rozkład/ /iPrOH, iPr₂O/
XXIV	H	wzór 51	wzór 46	dwuchlorowodorek 196-199

/iPrOH, iPr₂O/

ι	2	3	4	5
XXV	H	wzór 52	wzór 46	dwuchlorowodorek 185-190 ' /rozkład/ ZiPrOH, EtiO/
XXVI	wzór 45	-CHs	wzór 23	dwuchlorowodorek 178-180 /EtaO/
XXVII	. wzór 45	-CHs	wzór 25	dwuchlorowodorek lHjO 130-135 ZiPrOH, iPraO/
XXVIII	wzór 45	H	wzór 22	dwuchlorowodorek 250 /rozkład/ /EtaO/
XXIX	wzór 45	H	wzór 25	dwuchlorowodorek IH2O 93 /EtaO/
XXX	wzór 45	H	wzór 24	dwuchlorowodorek 147 /aceton, EtaO/
XXXI	H	wzór 53	wzór 20	dwuchlorowodorek 1 HaO 141 /iPrOH, iPraO, H_aO/
XXXII	H	wzór 49	wzór 20	dwuchlorowodorek 1 H2O 114/iPrOH, EtaO/
XXXIII	wzór 45	wzór 54	wzór 19	dwuchlorowodorek 1 H2O 88-89/EtaO/
XXXIV	H	wzór 55	wzór 22	dwuchlorowodorek 1 H2O 91-93 /EtaO/
XXXV	H	wzór 55	wzór 19	dwuchlorowodorek 96 /EtaO/
XXXVI	H	wzór 56	wzór 20	dwuchlorowodorek 155 /EtaO-iPrOH/
XXXVII	H	wzór 57	wzór 20	dwuchlorowodorek 182 /EtOH 95-iPrOH/
XXXVIII	H	wzór 47	wzór 44	dwuchlorowodorek 150-155 /EtaO/ /
XXXIX	H	wzór 48	wzór 20	dwuchlorowodorek 194-196 /EtaO/
XL	H	wzór 48	wzór 26	fumaran 121-123 /EtiO/
XLI	H	wzór 58	wzór 19	fumaran 182-184 /EtaO/
XLII	-CHs	wzór 45	wzór 20	dwuchlorowodorek 191 /EtaO/
XLIII	H	wzór 59	wzór 20	dwuchlorowodorek IH2O 168 /EtaO/
XLIV	H	wzór 49	wzór 5	dwufumaran 138-140 /EtaO/
XLV	H	wzór 60	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H2O 175-176/EtaO/
XLVI	H	wzór 47	wzór 5	dwufumaran 140-144 w>/
XLVII	H	wzór 61	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H2O 16?/EtaO/
XLVIII	H	wzór 49	wzór 27	trójchlorowodorekl HaO 249-251 /EtaO/
XLIX	H	wzór 47	wzór 28	dwuchlorowodorek 1,5 HaO 78-82/EtaO/
L	H	wzór 47	wzór 29	' dwufumaran 0,5 HaO

173-174 ZEtłO/

151 889

1	2	3	4	5
I	H	wzór 47	wzór 25	dwuchlorowodorek 114-116 /Et₂O/
. LII	H	wzór 59	wzór 29	dwuchlorowodorek 180-185 /EtaO/
LIII	H	wzór 47	wzór 28	trójchlorowodorek 145-150 /EtaO-iPrOH/
LIV	H	wzór 59	wzór 28	dwuchlorowodorek 166-167 /iPrOH-Et₂O/
LV	wzór 45	-c₂h₅	wzór 19	dwuchlorowodorek 1 H₂O 155-156 /aceton/
LVI	H	wzór 47	wzór 30	dwufumaran 147-148 /Et₂O/
LVII	H	wzór 47	wzór 31	fumaran 1 H₂O 226-228 /Et₂O/
LVIII	wzór 45	H	wzór 20	dwuchlorowodorek 82 /Et₂O/
LIX	H	wzór 62	wzór 20	fumaran 123 /Et₂O/
LX	wzór 45	wzór 45	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 210/Et₂O/
LXI	wzór 45	wzór 54	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 207-208 /Et₂O/
LXII	H	wzór' 63	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 165-167 /Et₂O/
LXIII	H	wzór 64	wzór 20	dwuchlorowodorek 238-240 /Et₂O/
LXIV	H	wzór 47	-(CH₂)₃NHCH₃	dwufuran 138-140
LXV	H	wzór 65	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 222-225 /Et₂O/
LXVI	H	wzór 66	wzór 20	3 fumaran 129-130 /Et₂O/
LXVII	wzór 54	H	wzór 20	3½ fumaran 102-103 /Et₂O/
LXVIII	H	wzór 67	wzór 20	dwuchlorowodorek 1 H₂O 130-132 /Et₂O/
LIX	H	wzór 68	wzór 20	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 228 /Et₂O/
LXX	wzór 45	-c₂h₅	wzór 20	3½ fumaran 125-126 /Et₂O/
LXXI	H	wzór 67	wzór 33	fumaran 114 /Et₂O/
LXXII	H	wzór 47	wzór 33	jednochlorowodorek 1 H₂O 202 /Et₂O/
LXXIII	H	wzór 47	wzór 34	dwufumaran 132-133 /Et₂O/
LXXIV	wzór 54	H	. wzór 33	jednochlorowodorek 183 /Et₂O/
LXXV	H	wzór 47	wzór 35	dwufumaran 126-127 /Et₂O/
LXXVI	H	wzór 69	wzór 20	dwufumuran 0,5 H₂O 116-118 /Et₂O/
LXXVH	H	wzór 47	wzór 37	dwuchlorowodorek 246-248 /Et₂O/
LXXVIII	H	wzór 48	wzór 37	dwuchlorowodorek 125-126

/EtaO/

151 889

1	2	3	4	5
LXXIX	H	wzór 47	wzór 38	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 245 /Et₂O/
LXXX	H	wzór 49	wzór 39	dwuchlorowodorek 1 H₂O 219-220 /Et₂O/
LXXXI	H	wzór 47	wzór 40	dwuchlorowodorek 225-226 /Et₂O/
LXXXII	H	wzór 53	wzór 38	dwuchlorowodorek 2 H₂O 111-112 /Et₂O/
LXXXIII	H	wzór 47	wzór 39	dwuchlorowodorek 2 H₂O 237-239 /Et₂O/
LXXXIV	wzór 45	wzór 45	wzór 39	dwuchlorowodorek 0,5 H₂O 183- /Et₂O/
LXXXV	H	wzór 48	wzór 40	dwuchlorowodorek 200-202 /Et₂O/
LXXXVI	wzór 45	wzór 45	wzór 38	dwuchlorowodorek 1 H₂O 133-135 /Et₂O/
LXXXVII	H	wzór 47	wzór 41	dwuchlorowodorek 1,5 H₂O/ 122 /Et₂O/
LXXXV1II	wzór 45	wzór 45	wzór 41	dwuchlorowodorek 1 H₂O 173 /Et₂O/
Lxxxrx	H	wzór 49	wzór 41	jednochlorowodorek 171 /Et₂O/
xc	wzór 45	wzór 45	wzór 40	jednochlorowodorek 221 /Et₂O/
XCI	wzór 45	wzór 45	wzór 37	jednochlorowodorek 150 /Et₂O/
XCII	wzór 45	H	wzór 40	fumaran 148 /Et₂O/
XCIII	wzór 45	H	wzór 38	fumaran 147-148 /Et₂O/
XCIV	wzór 45	H	wzór 37	dwuchlorowodorek 1H₂O211 /Et₂O/
xcv	wzór 45	H	wzór 39	dwuchlorowodorek 2H₂O 94 /Et₂O/
XCVI	H	wzór 67	wzór 38	dwuchlorowodorek 137 /Et₂O/
XCVII	wzór 45	-c₂h₅	wzór 38	dwuchlorowodorek 213-216 /Et₂O/
XCVIII	H	wzór 47	wzór 70	jednochlorowodorek >250 /Et₂O/
XCIX	H	wzór 67	wzór 70	jednochlorowodorek 184 /Et₂O/
c	H	wzór 48	wzór 39	dwuchlorowodorek 201-204 /iPrOH-EtOH/
CI	wzór 54	H	wzór 70	zasada 1 H₂O 163 /Et₂O/
CII	H	wzór 49	wzór 40	dwuchlorowodorek 207-209 /iPrOH/
CIII	H	wzór 56	wzór 39	jednochlorowodorek 160 /Et₂O/
CIV	H	wzór 56	wzór 38	dwuchlorowodorek 191-192 /Et₂O/
CV	H	wzór 47	wzór 42	dwuchlorowodorek 227-229

/EtzO/

151 889

l	2	3	4	5
CVI	H	wzór 45	wzór 39	jednochlorowodorek 0,5 H2O 200-201 /Et₂O/
CVII	H	wzór 47	wzór 43	dwuchlorowodorek 221-223
>				/iPrOH-EtzO/
CVIII	H	wzór 47	wzór 71	szczawian 170-172 /aceton/

Przykład CIX. Dwuchlorowodorek 2-/3-aminopropyloamino/-5-metylo-4-fenylotiazolu.

A/ N-Boc-3-aminopropionitryl. Do roztworu 26 g fumaranu 3-aminopropionitrylu w 100 ml wody dodaje się 56 ml trójetyloaminy i mieszaninę ogrzewa do temperatury 50°C. Intensywnie mieszając dodaje się do niej roztwór 46 g estru dwu-III-rzęd.-butylowego kwasu dwukarboksylowego /BOC2O/ w 100 ml dioksanu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się wdwuchlorometanie. Roztwór organiczny przemywa się 5% wodnym roztworem węglanu sodu, a następnie buforem siarczanowym o pH 2. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i odprowuje rozpuszczalnik. Pozostałość /38,8 g/ krystalizuje.

B/ N-Boc-3-aminopropyloamina.

g powyższego produktu rozpuszcza się w mieszaninie 400 ml wody, 40 ml amoniaku i 50 ml etanolu. W zwykłej temperaturze i pod zwykłym ciśnieniem do mieszaniny dodaje się nikiel Raneya i wodór. Po odsączeniu katalizatora odparowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do słonej wody i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 12,6g żądanego związku.

C/ N-benzoilo-N'-/N-Boc-3-aminopropylo/tiomocznik.

Do zawiesiny 7,05 g tiocyjanianu potasu w 50 ml bezwodnego acetonu wkrapla się roztwór 6,38 ml chlorku benzoilu w 20 ml bezwodnego acetonu i mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 minut. Do gorącego roztworu intensywnie mieszając dodaje się powoli roztwór 12,6 g N-Boc-3-aminopropyloaminy w 20 ml chlorku metylenu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny i odparowuje rozpuszczalniki, a pozostałość wprowadzono do lodowatej wody. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i suszy roztwór nad siarczanem magnezu. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość traktuje lOOml zimnego, bezwodnego eteru. Powstałe kryształy odsącza się, przemywa zimnym eterem i suszy w suszarce w temperturze 70°C. Otrzymuje się 8,3 g żądanego związku o 1.1. 104-105°C.

D/ Dwuchlorowodorek 2-/3-aminopropyloamino/-5-metylo-4-fenylotiazolu.

3,37 g związku otrzymanego powyżej w 14 ml roztworu 2,5n wodorotlenku sodu ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodaje się stężony kwas solny aż do pH = 1. Po dodaniu 2,13 g 2-bromopropiofenonu rozpuszczonego w 20 ml etanolu mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę traktuje się tak jak to podano w przykładzie I-B i otrzymuje się olej. Po sporządzeniu roztworu metanolowego i zadaniu go eterowym roztworem chlorowodoru otrzymuje się dwuchlorowodorek o 1.1. 100-110°C.

Przykłady CX i CXI. Stosując podstawiony tiomocznik otrzymany w przykładzie CIX-C i postępując jak w przykładzie CIX-D ale z użyciem innych bromopochodnych otrzymuje się w ten sam sposób 2-/3-aminopropyloamino/-4-/4-fluorofenylo/tiazol wyodrębniony w postaci fumaranu /0,5 H2O/ o t. t. 162-164°C i 2-/3-aminopropyloamino/-4-/2,4,6-trójmetylofenylo/tiazol wyodrębniony w postaci fumaranu o 1.1. 163-164°C.

Przykład CXII.Szczawian2-{N-metylo-N-[/pirydylo-3/metyloamino]}-4-/2,4,6-trójmetylofenylo/tiazolu, to jest szczawian związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę o wzorze 47, R3 oznacza CH3, a R4 oznacza grupę o wzorze 38.

A/ N-metylo-N-[/pirydylo-3/metylo]tiomocznik.

Do ochłodzonej do temperatury +4°C zawiesiny 16,2g tiocyjanianu sodu w 90 ml bezwodnego acetonu wkrapla się w trakcie intensywnego mieszania 24,6 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperturze + 4°C, po czym wkrapla się do niej 25 g 3-metylo151 889 aminometylopirydyny tak, ażeby utrzymywać temperaturę pomiędzy 0 i + 4°C. Pozwala się aby temperatura wzrosła do 20°C i miesza w ciągu 15 godzin w tej temperturze. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje 100 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze 95°C i po ochłodzeniu ekstrahuje się ją 2 razy chlorkiem metylenu. Fazę wodną alkalizuje się stężonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje się 4 razy stosując po 200 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik i krystalizuje pozostałość. Kryształy rozciera się ze 100 ml eteru i odwirowuje. Po wysuszeniu otrzymuje się 26,7 g żądanego związku o 1.1. 119-120°C.

B/ Szczawian 2-{N-metylo-N-[/pirydylo-3/-metyloamino] }-4-/2,4,6-trójmetylofenylo/tiazolu.

Mieszaninę 3,6 g tiomocznika otrzymanego powyżej, 6g 2,4,6-trójmetylobromku fenacylu, 20 ml wody, 50 ml etanolu i 2 ml stężonego kwasu solnego ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość traktuje się 150 ml chlorku metylenu i ekstrahuje 150 ml ln wodnego roztworu kwasu solnego. Fazę ograniczoną ponownie ekstrahuje się 3 razy stosując po lOOml ln kwasu solnego i kwaśne ekstarkty łączy się. Alkalizuje się je wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje 4 razy stosując po 150 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość chromatografuje się w kolumnie wypełnionej krzemionką 100 g. Eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu 97:3 /objętościowo/ otrzymuje się 4,5 g oleistego produktu.

Szczawian.

4,5 g powyższego produktu rozpuszcza się w 30 ml acetonu i do roztworu dodaje się roztwór 1,4 g kwasu szczawiowego w 40 ml acetonu. Powstałe jasno-żółte kryształy odsącza się, przemywa niewielką ilością acetonu i suszy. Otrzymuje się 4,3 g żądanego związku o 1.1. 160-161°C.

Przykłady CXIII do CXVII. Postępując jak w przykładzie CXII-A otrzymuje się w ten sposób podstawione tiomoczniki o wzorze 8a, w którym ugrupowanie -NR3R4 ma znaczenie podane w tabeli 6.

Tabela 6

-NR3R4	1.1. /°C/
wzór 72	174-175
wzór 73	40-44
wzór 74	141-143

B/ Stosując różne tiomoczniki i postępując jak w przykładzie CXII-B otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i -NR3R4 mają znaczenie podane w tabeli 7.

Tabela 7

Nr przykładu	Ri	Ra	-NR3R4	Wyodrębniona sól 1.1. /°C/
1	2	3	4	5
. CXIII	H	wzór 47	wzór 72	jednochlorowodorek 1 H2O 145-147 /EtaO/
CXIV	wzór 54	H	wzór 72	jednochlorwodorek 210-211 /EtaO/
cxv	H	wzór 67	wzór 72	dwuchlorowodorek 231-232 /EtaO/
CXVI	H	wzór 47	wzór 73	szczawian 44-45
CXVII	H	wzór 47	wzór 74	dwuchlorowodorek 224-226

/iPrOH-iPr₂O/

151 889

Przykład CXVIII. Dwuchlorowodorek 2-/2-morfolino-etyloamino/-4,5-dihydronaf to[l,2-d]tiazolu.

3,66 N-benzoilo-N'-/rnorfolinoetylo/tiomocznika w 17,5 ml 2,5n roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny dodaje się do niej stężony kwas solny aż do pH 7, po czym dodaje się roztwór 3g 2-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenonu-l w 20ml etanolu i ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodu i ekstrahuje 2 razy dwuchlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i chromatografuje w kolumnie wypełnionej krzemionką, eluując mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu 95:5 /objętościowo/. Po odparowaniu rozpuszczalników oleistą pozostałość traktuje-się eterem, wytrącając chlorowodorek w eterze. Po odsączeniu i rekrystalizacji z mieszaniny izopropanolu i 95% etanolu, otrzymuje się związek o 1.1. 255-257°C.

Przykłady CXIX-CXXIV. Postępując jak w przykładzie CXVIII ale stosując różne bromopoćhodne i benzoilotiomoczniki otrzymuje się związki o wzorze 75, w którym m, n i -NR.6R7 mają znaczenie podane w tabeli 8.

Tabela 8.

Nr przykładu	m	n	-NReRz	Sól t. t./°C/ /rozpuszczalnik/
CXIX	3	2	wzór 76	dwuchlorowodorek 217 /iPrOH-EtOH 95/
CXX	3	2	wzór 77	dwuchlorowodorek 170 /iPrOH-Et20/
CXXI	3	3	wzór 77	dwuchlorowodorek 0,5H₂O /iPrOH-iPr₂O/
CXXII	3	3	wzór 78	dwuchlorowodorek 1H₂O 198 /Et₂O/
CXXIH	3	3	wzór 76	dwuchlorowodorek 0,5H₂O 245 /rozkład/ /Et₂O/
XCCIV	2	2	wzór 77	dwuchlorowodorek 0,5H₂O 181 /Et₂O-PrOH/

Przykład CXXV. Dwuchlorowodorek 2-/2-dwńetyloaminoetyloamino/-9-nitro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyklohepta[ 1,2-d]tiazolu.

Postępując jak w przykładzie CXVIII stosując N-benzoilo-N'-/3-dwuetyloaminopropylo/tiomocznik i 2-bromo-8-nitrobenzocykloheptanon-l. W ten sam sposób otrzymuje się żądany związek w postaci dwuchlorowodorku o 1.1. 192-195°C /izopropnol-etanol 95%/.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkiIową, grupę fenylową lub grupę benzylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, 1, 2 lub 3 prostymi lub rozgałęzionymi grupami C1-C4alkilowymi albo grupą Ci-C4-alkoksylową, nitrową lub hydroksylową, względnie R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę naftylową, benzylową, a, σ-dwumetylobenzylową, cykloheksylową, dwufenylową, tienylową lub adamantylową, względnie R1 i R2 wspólnie oznaczają grupę o ogólnym wzorze 2, w którym m oznacza 2 lub 3, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową zajmującą jedną z wolnych pozycji pierścienia fenylowego, który to pierścień przyłączony jest w pozycji 4, a grupa /CfWm przyłączona jest w pozycji 5 ugrupowania tiazolu, przy czym gdy jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, to wówczas drugi ma wyżej podane znaczenie z

151 889 wyjątkiem atomu wodoru lub grupy metylowej, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4~ alkilową, R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 3, w którym Ai oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-Cs-alkilową, a Re i Rz niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, względnie jeden z podstawników Re i R7 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę cyklopropylową, względnie Re i Rz wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-alkilopiperazynowy, względnie R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 4, w którym A2 oznaczą grupę o wzorze /Ctfe/m, w którym m oznacza zero, 1; 2 lub 3, przyłączoną w pozycji 2, 3 lub 4 pierścienia pirydynowego, względnie R4 oznacza grupę o wzorze 5, względnie R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 6, w którym Re oznacza grupę Ci-C4-alkilową, względnie ugrupowanie -NR3R4 oznacza grupę o ogólnym wzorze 7, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, przy czym gdy R4 oznacza grupę o wzorze 7, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, to wówczas R2 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy Ci-C4-alkilowej lub cykloheksylowej, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny tym, że podstawiony tiomocznik o ogólnym wzorze 8, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a R 4' ma takie samo znaczenie jak R4, z wyjątkiem przypadku gdy R4 zawiera pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, względnie R4' oznacza grupę odpowiadającą grupie R4, w której atom wodoru takiej grupy aminowej został zastąpiony grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą III-rz.butoksykarbonylową, ogrzewa się w środowisku kwaśnym o pH od 1 do 6 z - a*bromo-pochodną karbonylową o ogólnym wzorze 9, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, względnie z odpowiednią bromopochodną, w której grupa karbonylową jest zabezpieczona w postaci acetalu, po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego sól.

Ii h R₂ ^—N _R£^ICH₂l_m- Wzór 1 Wzór 2 -^a’-^n<s -o (CH^_NJ Wzór 3 Wzór 4 ^łr CHa Wzór 5 -Γθ-Re Wzór 7 Wzór 6 h₂n-c-n-f n ś Wzór 8 R,-CH-ę-R₂ Br 0 Wzór 9

,—\ Q h₂n-r₄ —-> <f /-ć-nh-ć-nh-r₄

Wzór 10

Wzór 11

i) NaOH

R^S^NH-Ri,

2) RrCH-C-Rz Br O Wzór 9

Schemat 1

R₂

Wzór 1a

R₇NH-Ai-CN Wzór 12

Boc-^-Ą-CN

R?

Wzór 13

Boc-N-A‘i -CH2NH2 R?

Wzór 14 p (CH₃)₃C-CON=C=S + HŃ-Rz,

Wzór 15 Wzór 16 ęj p (CH₃)₃C-CO-NH-C-N

Wzór 17 R4

->

h₂n-ć-n-r₄

Wzor 60

Rl >

R2 s ?³ ⁵<n-r₄

Schemat 2

N Wzór 1

-(ch₂)₃-n .C2H5

Wzór 18

CH₃

- (CH 2 )₃ -Νί ch₃

Wzór 20 '(CH₂)2 ~n

Wzór 22 (CH₂)₃CH₃ (CH₂]₃CH₃Wzór 24

-|CH₂]₄-Ni^C!Hs

C₂H₅

Wzór 26

K

C₂H_s

Wzór 19·

-(CH₂l₃-rTj3

Wzór 21 “(0^)2

Wzór 23

-(Ο^’Νί “Nx chch₃j₂

Wzór 25 chch₃)₂

-(ch₂)₃-njj-ch₃

Wzór 27

CH(CH₃)₂CHz ₃-N- ^{3 2}

CH(CH₃)₂Wzór 28 £^H3 £^H3

-ch₂-c-ch₂n< ³ćh₃ ch₃

Wzór 29

ICH_?)₃-N

Wzór 30 ch₃

-{CH₂)₃-N<

Boc

Wzór 32 (CH₂)₄-N<

Wzór 34 ,ch₃ ch₃

-(CH₂)₃-N

Wzór 36

Boc

N

CH₂CH₃Wzór 31

-(CH₂)₂-N

CH

Wzór 33

CH,

Wzór 35 _xCH₃

CjH;

^ch^ -^ch?-Q -ch₂-<^jJ Wzór 37 Wzór 38 Wzór 39 -pwO Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 -«W0 -ICH^O Ό Wzór 43 Wzór 44 Wzór 45

, J2H5 -ICH2)₂-N< ^{1 5} c₂h₅

Wzór 46 Cl o

Wzór 48

Cb^ ch₃ ch₃

Wzór 50

Wzór 51

Cl

Wzór 52 Wzór 53 Wzór 5h

Wzór 55 Wzór 55 Wzór 57.

Wzór 58

Wzór 63 wzór 66 Cl

Wzór 70

H3C

C₃H Wzór 69 (CHp)} -NH^j Wzór 71

-INI JS-CH3

C2H5

-N< CH₃ (CH,hrK ch₃

Wzór 78