DK170644B1 - 2-substituerede ergolinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemiddel med indhold deraf - Google Patents

Description

DK 170644 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte ergolinderivater med formlen I, som er substituerede i 2-stillingen, deres fremstilling ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder samt et lægemiddel.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

Lavere alkylgrupper med indtil 3 C-atomer er sådanne, der afledes af alifatiske hydrocarboner, som f.eks. methyl, e-thyl, n-propyl og isopropyl.

10 Alkylgrupper med indtil 4 C-atomer er desuden f.eks. n-butyl, isobutyl og tert.-butyl.

Saltene af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I er syreadditionssalte og afledes af fysiologisk acceptable syrer. Sådanne fysiologisk acceptable syrer er uorganiske 15 syrer, som f.eks. saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, salpetersyrling og phosphorsyrling, eller organiske syrer, som f.eks. alifatiske mono- eller dicarboxylsyrer, phenylsubstituerede alkan-carboxylsyrer, hydroxyalkancarboxylsyrer eller alkandicar-20 boxylsyrer, aromatiske syrer eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer. Fysiologisk acceptable salte af disse syrer er derfor f.eks. sulfatet, pyrosylfatet, bisulfatet, sul-fitet, bisulfitet, nitratet, phosphatet, monohydrogenphos-phatet, dihydrogenphosphatet, metaphosphatet, pyrophospha-25 tet, chloridet, bromidet, jodidet, fluoridet, acetatet, pro-pionatet, decanoatet, caprylatet, acrylatet, formiatet, iso-butyratet, caproatet, heptanoatet, propionatet, malonåtet, succinatet, suberatet, sebacatet, fumaratet, maleatet, man-delatet, butyn-1,4-dioatet, hexyn-1,6-dioatet, benzoatet, 30 chlorbenzoatet, methylbenzoatet, dinitrobenzoatet, hydroxy-benzoatet, methoxybenzoatet, phthalatet, terephathalatet, benzensulfonatet, toluensulfonatet, chlorbenzensulfonatet, xylensulfonatet, phenylacetatet, phenylpropionatet, phenyl-butyratet, citratet, lactatet, β-hydroxybutyratet, glycol-35 latet, malatet, tartratet, methansulfonatet, propansulfona-tet, naphthalin-l-sulfonatet eller naphthalin-2-sulfonatet.

2 DK 170644 B1 I sammenligning med kendte i 2-stillingen usubstituerede er-goliner, som f.eks. lisuridet eller terguridet, udmærker forbindelsen med formlen I sig ved en central dopaminerg og/el- * ler o^-receptor-blokerende virkning.

Den centrale o^-receptorblokade, f.eks. med 1,l-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-urinstof (A) og med 1,1-diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8a-ergolinyl)-urinstof (B), blev vist i en interaktionstest med c^-receptoragonisten clonidin 10 på mus efter én intraperitonæal forbehandling (parameter: ophævelse af den af clonidin, 0,1 mg/kg intraperitonæalt, forårsagede hypothermi). NMRI-hanmus blev forbehandlet med forskellig doser af A eller B, som ikke selv påvirker forsøgsdyrenes varmeregulering, eller forbehandlet med bæreme-15 dium. 30 minutter senere fik alle dyrene clonidin, 0,1 mg/kg intraperitonæalt. 60 minutter efter indgift af A eller B eller bæremedium (= 30 minutter efter clonidin) blev rektal-temperaturen målt ved hjælp af en termosonde. Medens de med bæremedium forbehandlede mus viste hypotermi, var den 20 legemssænkende virkning af clonidin ophævet i afhængighed af dcsen på de med forbindelserne A eller B ifølge opfindelsen forbehandlede dyr. A's og B'a clonidin-antagonistiske virkning var allerede statistisk signifikant ved dosering af 0,2 mg/kg.

25

Den centrale dopaminreceptorblokade af A og B blev vist i en interaktionstest med dopaminreceptoragonisten apomorfin på mus efter én intraperitonæal forbehandling (parameter: ophævelse af den med apomorfin, 5 ng/kg intraperitonæalt, 30 forårsagede hypotermi). NMRI-hanmus blev forbehandlet med forskellige doser af A og B, som ikke selv. påvirker forsøgsdyrenes varmeregulering eller med bæremedium. 30 minutter senere fik alle dyrene apomorfin, 5 mg/kg intraperitonæalt.

60 minutter efter indgift af A eller B eller bæremedium (= 35 30 minutter efter apomorfin) blev rektaltemperaturen målt ved hjælp af en termosonde. Medens de med bæremedium forbehandlede mus viste hypotermi, var apomorfins legemssænkende virkning ophævet dosisafhængigt på med A eller B forbehandlede dyr. A's og B's apomorfin-antagonistiske virkning 3 DK 170644 B1 var allerede statistisk signifikant ved dosering af 0,2 mg/kg.

På baggrund af disse resultater kan forbindelserne ifølge opfindelsen derfor anvendes som neuroleptika til behandlingen 5 af psykoser inden for det skizofrene område eller som midler mod depressioner.

Opfindelsen angår derfor også et lægemiddel, der er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 10 angivne.

Tabel 1 og 2 viser den centrale a2-receptorblokade og den 10 centrale dopaminreceptorblokade for nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen, sammenlignet med tergurid. n er antallet af forsøgsdyr.

4 DK 170644 B1 ui

* I I I t I « I

eg r1 2 34 D $ 4J 1

•H · LU4 ve O

Ins'13· 1^· +i i · i i i i ^ •S S -P .'j 40 co 5 14-1 rn 1 ω to ·η m

I ODifJ M

N£IS i 1 4 * 1.5 es en es es en i1 1 (usd) 1 s ^

Ps^C 0 00000 oj|j ttj 2 2 +1,+1+,+, +, +,

WØU-fQ 10 c\ C1 Cv c CO

fg ζ Ψ ίι -? ΙΛίΛΙΛΡνίΛ u p Φ · cn n m «η r1> <n &V5£ 2 $ i $ $ $ $ •H lj d . η «ν n cs in <n <n * 1 to C Wve ooooooo ^ S O ra · irs OJr-iS rø CO 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ίβ^ιι? 4-! i-ievjfor^csr^ w D il (¾ 1r |i—» k w ^ k ·. «. k

tTi -5“ ιΛ IA vo -i vO

0^~kU ·η ij <nronn<n«-)cn * 1 1 i i 1 β « ° o « ® ° ok -.8¾ 2 -S o ^ +1 +l +l +l +l +I +l •U-H'H+J O+JO r- -ϊ «μ ιλ O <js m m £ SUJ «η m in m in m <? W φ·Η U C m o cn cn cn en en

S Ο,'Ο ii w +J

o Sen 1-.¾ 1$ 1 1 4= h o -H Jj g 1 "1 1 1t Ί 1L Ί p C >—1 -P Os-I ooooooo i-ι ·Η U 1—1 Q. O'

δ Ό tf « +1 +1 + 1 +1 +! +1 -H

B4 J? bi Οί b ® o vo cn co σν vo <r

[u Αί <D O 3 ^ ^ v s K

M\+Jjrl +J l_i en m in .s· j1 m1 P »U-i ΐ! Π3 fO en m en en en en en ^ E 0) O P + u+

•H L+( 0) 10 1 O

t-4 · Qj.+ cm en en en es es +J

Co.5-W §§ „ o-o-o- o- o- o- g

ep Ό · I +1 +1 +1 +1 +l +1 -H

CO1 frt en rn c cc p-f 3 O -Η M O -g ^ en ^ ^ ^ ^ ^ Ό v Λί · en <n en en en en ''ciia I £

S'S -SJ 1 11 ^ « C

UHF1·· OOOO ,

•H 0 /1 H 1H

£ > M - <+|+|i+l+Ii H

"S " m es -9·ο C

.C un en en en en s . 1 c u o ®

Al q ‘ es H I

0 ? 0-0- » ® f +1 -M . 1?

^ Qi O Ce CM H

(0 l-l S ·· SS s.

SS en J-

Wiii +J ti en en JZ

C rH ^ •Høm «μ eg r-i cs eg cm »-i m 5 to ii G O- <3 O O- O- O- O- £

•H.S8 3 S +1 +' +l +1 +l +l +l O

> b rn w t Ί ’ί. ^ Ί ® 1x w

u 2 S .. O en MT en J. <f en I

* C φ Φ U en en en en en en en _j

M -H c T5 T

-pi 1-1 CL) Φ ^ •J4 0 M > x.

* C CO ec CO CD CD co ca +> " σ> tu 81¾ · ό m >5 w j 1 ti ff b -y s h s ^ o cu . g w < (U fri Ό «3 1 j Τ' i-3 Sd ^ ^ 2

S S »J O P-Γ C

-J QCEH^H „

^ Η H G 1 S 1 H

I I H t« CJ r1» ι-H U-J S^lSd'-'ST ·.

3

0 /n U S ^ «1 ΐ η H

J5 ϋ 1J UJ CJ = O O' O — *73 -p rsowOcoww cr 4 CHf u/j ±4 cm cg cn csj eg cm 5 ru rn O t 1 1 1 1 1 —.

5 DK 170644 B1

C

U O

0 .·- +1 I I I i I i ω a g Λ 0 H ® 'O M ·· «o' xj ø X " ØH xj X it * CD rr! U-I * ▼ ^ ^ h S æ * “2· ri. '

HfJ I« S°'° ° ?, H O · O «· +| i i +| I + 1 i Γ" φ lj ΰ . «ο 1¾ ·Η ·Η O “1 “1 ri. *

tQ ϋ C v m m -τ ro M

n S n n £ ° ao a $ $ ti * ^ Π3 ro m o es <· ·ϊ \c PJ Γ-

Ή ΰ xJ n°° o o o o O C

£ G Η X Ί +1 +1 « +1 +1 +1 +1 +' u ^ *rl »ftf w n r-ί r-» ©»nor- * Φ S * * ** *· **. ** jj ^ tn tn vnin^-^^Tj ,j U) ^ η η η η n m ria ν' S lu tø il 1 ' il g it>h xj Ί'ϊ.'ϊ'ί.Ί-ΐ.ίΜΟ jh £ X) C/3 ^ ve 00000*00 q ^ R LO ^ 0 · h 2 +! +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! 0

_j d Ό ^ er-mHemo« _ P

t, xJ 0 XJ CO η «o m -s- . .s- .s· m tn

m fl (C > CO , . n m η η η η n ro E

qH k Θ 0 +U * * * 5

Jrt U-I 0 ί-4 4J -Htn *, * * ro W

<0 ,¾ ri ri *1 ri ri "I ri ™ M O £ H Jj Ui \ O O O O O O O o tjl G % R Λ H ^ I1 “ +1 +1 +1 +1 +! +1 +1 # < *H ftH xJ S 4, ^ ° * n« “1 Ί Ί °i m- jf . (C 0 0 d øm η p. m .s- m «Ο «η «-< c rj XJ Ό d Ό0 omntonnn^ ^

Η Ό Λ4 p 3 i» * * M

£00¾ ^ g <r«on r~nve^. o O n 0 o ° O ° O O 0 O Bt Γ0 G 0 XJ >1 7? & « I +1 +1 +1 +1 +1 +! +1 o “ί8ϊΐ 0US o - « o 1 1 ^ ~ <?„§£>§ “& SSSSSSR o •nai^dm p , , * t & o

HO’Hd ^ y -+-+.+ -3-00 0 +J

fl ij m m øø -«·««·>-- CN «iin s 7, S. ,. 5 Μ o o o o o o w CL· z: E φ U) Η ·Η flJ tø ^ m iw s ø n a-3 g ' +l +l +l +1 +l +I +i S ή ,d U-I CQ XJ 0 £0 H r» o i- C H CN d'Ui ønututs 00 '««« - «. Wø η Η n ni xJ Ό 2 £ 2 d d P ro -h , Λχ)Ο0 ch <onnro«ooM tn1 h CQ fe ·' to O Λ

Οβ·Η 4-* m o ts o fOr-H

Ή·η · ΰ O -X o o o“ o , >1 MCQ-HM Æh o o o o <h c

^dPS-O K o * +1+11 +1« +1 0-H

® (J E ί n»e« <o “iC Ø1^

rn-H o O «i · o ^ c* -π tn O

ffiH Μνο,ϋ iO ro ri «-l’øj <T* D1

5 O O * C |U

"ri HH m i> ø 0

O o 0 J3 I

•SØ-HXJ m I fQ O

Hgxj O +1 +1 I i > < iH I Coo

V (U M W 'd o *©<n 3 I

? Ό <U*!±H ri ^ HOT1 y aixl CnO nn m φϊτ, a i4 odd ££Æ .-jøaprl tf«n«Tin*onteHro _ 4-> U P >1-H O . 0‘ 0‘ ,0* 0‘ o o*· o V o ϊ ¥ “h'^.h1” g +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 «U1 C f

g XJ 0 Ή Ή u inoor-r^rUocO^ MUD

5 m xj ϋ c - - - v «. - « i ro 0—^ Øfornn—i O n-s-nriMnria-v Ο,ι h-iHWQH nnnconoc-i'T' ' X-! mP<SE° - CD'-’ jj w h o *· £, . £ >i

Sna«° * .«.«...JJ.IfJ

· . · f S’ « " CN -H £ OJ - I r-l Ό - - g I 1 Λ 0 . , , J ‘r J V s Π3 gS = H^>HØ ϋ C-h HHoiSTirn Π ~ UV o .¾ ø uh cjrsf^^n'Vnd i—i j

O JWW = UC-*UT rH S

4j j-cjwotowto^

ΓΛ a 1 I i « I I WJ 10 O

00 «ic fc-i 6 DK 170644 B1

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 9 angivne.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I foregår ved hjælp af i og for sig kendte metoder. Frem-5 stillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R2 betegner CN, SR, SOR, COR eller CH(OH)R, hvor R betegner C1_4-alkyl, ved brug af forbindelser med formlen II sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder (fremgangsmåde a) ifølge fremgangsmådekravet .

10 Såfremt substituenten R2 betegner nitrilgruppen, gennemføres fremgangsmåden ved, at man til ergolin med formlen II i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller dimethyl-formamid, i nærværelse af en base, såsom trimethyl- eller triethylamin, sætter chlorsulfinylisocyanat (jf. DE-offentlig-15 gørelsesskrift nr. 2 366 974).

Anvendelsen af en inaktiv gasatmosfære er hensigtsmæssig. Reaktionen er afsluttet efter 10-50 minutter ved stuetemperatur.

Såfremt substituenten R2 betegner S-alkylgrup-20 pen, gennemføres fremgangsmåden ved, at man til ergolinet med formlen II i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, sætter sulfoniumsaltet, som f.eks. dimethyl-methylthiosulfoniumfluorboratet. Reaktionen er afsluttet efter 0,5-2 timer ved stuetemperatur.

o 25 Såfremt substituenten R betegner en acylgruppe, gennemføres fremgangsmåden således, at ergolinet med formlen II bringes til reaktion med acylchloridet i nærværelse af en Lewissyre, som f.eks. aluminiumtrichlorid. Såfremt acylchloridet ikke er flydende, kan der som opløsningsmiddel anvendes f.eks. nitro-30 benzen eller chlorbenzen.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer under 7 DK 170644 B1 stuetemperatur, såsom -10°C til -5°C, og reaktionen er afsluttet efter 1-5 timers forløb.

En eventuelt i substituenten R2 tilstedeværende carbonylgruppe kan reduceres til hydroxygruppen med et komplekst metalhydrid, 5 som f.eks. natriumborhydrid, i et protisk eller et aprotisk opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, dioxan eller dimethoxyethan, methanol, ethanol, isopropanol, eventuelt under tilsætning af vandfrit calciumchlorid, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels eller reaktions-10 blandingens kogetemperatur.

Oxidationen af methylthiogruppen til sulfoxidet sker med en vandig opløsning af natriumperiodat i acetonitril. Efter flere timer ved 50°C er reaktionen afsluttet.

Fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen 15 I, hvori R2 betegner 01-2-alkyl, CH=CH2, CH=CH-CH3, CH2CH2OH, CO-NH-CH3, CS-NH-CH3, Si(CH3)2(C1_4-alkyl) eller COR', hvori R' betegner OH eller 0C-|__4-alkyl, ud fra forbindelser med formlen IV sker ligeledes ved hjælp af i og for sig kendte metoder (fremgangsmåde b) ifølge fremgangsmådekravet).

20 Hertil omsætte? i første trin et 2-bromergolinderivat med formlen III med et lithiumalkyl eller med lithiumphenyl ved lave temperaturer i et inaktivt opløsningsmiddel til dannelse af det tilsvarende 2-lithiumergolinderivat med formlen IV. Som lithiumalkyl kommer især tert.-butyllithium på tale.

25 Substituenten R1, som forekommer i 1-stillingen i udgangsforbindelserne med formlen III, fungerer som beskyttelsesgruppe. Beskyttelsesgruppen R1 kan betegne en silylgruppe med formlen Si (R') 2 (C-|__4-alkyl) , hvor R' betegner CH3 eller CgHg . R-*· kan imidlertid også betegne en alkylgruppe med indtil 7 C-atomer, 30 en aralkylgruppe med 7-9 carbonatomer, en acylgruppe med 2-5 carbonatomer eller en arylsufonylgruppe som p-toluensulfonyl-gruppen.

8 DK 170644 B1

Alkylgrupper med indtil syv C-atomer er foruden de allerede nævnte lavere alkylgrupper, f.eks. n-pentyl, n-hexyl, 1- methylpentyl og 2,2-dimethylbutyl.

*

Aralkylgrupper er f.eks. benzyl og phenethyl.

5 Acylgrupper med 2-5 C-atomer er afledt af alifatiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre og trimethyleddikesyre.

Med lave temperaturer skal forstås temperaturer under 0°C, især temperaturer i intervallet fra -110°C til -70°C, som de 10 f.eks. opnås ved anvendelse af fast carbondioxid eller af fast nitrogen i methanol, ether og lignende opløsningsmidler som kølemiddel.

Som opløsningsmiddel egner sig alle sådanne opløsningsmidler, der forholder sig inaktive under de nævnte reaktionsbetingel-15 ser. Eksempelvis skal nævnes alifatiske og aromatiske hydro-carboner, såsom hexan og toluen eller ethere, såsom tetrahy-drofuran, dioxan og diethylether. Det har vist sig velegnet at tilsætte en støkiometrisk mængde tetramethylethylendiamin beregnet på lithiumalkylet.

20 Reaktionen er afsluttet efter kort tids forløb, dvs. efter ca.

2- 10 minutters forløb.

Det således fremstillede 2-lithiumergolinderivat med formlen IV er stabilt ved lave temperaturer. Reaktionsopløsningen oparbejdes ikke yderligere og anvendes uden videre i det næste 25 reaktionstrin. I dette reaktionstrin omsættes 2-lithiumergo-linderivatet med et elektrofilt reagens, som f.eks. carbondioxid, ethylenoxid, methylisocyanat, methylthioisocyanat, (01-4-alkyl)-chlorsilan, C1_3-alkyl-/ CH=CH2- og CH=CH-CH3-bromid eller -jodid ved temperaturer i intervallet fra -110°C til 30 -50°C i et inaktivt opløsningsmiddel.

9 DK 170644 B1 Såfremt reaktanten er en gas, tilføres denne således eller fast, som f.eks. fast carbondioxid og i en trykbeholder bragt til reaktion med 2-lithiumergolinderivat.

Såfremt substituenten i 2-stillingen har en fri carboxylfunk-5 tion, kan denne om ønsket ved hjælp af i og for sig kendte metoder forestres med en alifatisk alkohol med formlen ROH, hvor R betegner en C^.^-alkylgruppe.

Hertil bringes ved stuetemperatur f.eks. ergolin-2-carboxylsyren til reaktion med alkoholen i nærværelse af en uorganisk 10 syre, såsom saltsyre eller perchlorsyre.

O

Fremstillingen af forbindelser med formlen I, hvor R betegner gruppen COR', hvor R' betegner OH, benzyloxy eller NH2; CH=CH-C02R" og CH2-CH2-C02R", hvori R" betegner C1_4-alkyl; eller C=C-R"' og CH=CH-R"/, hvor R"' betegner H, C·^-alkyl, phenyl, 15 CH2OH, CR"20H, J ,C02R", CH2NR"2 eller SiMe2R", ch2o^ o sker ligeledes ved hjælp af i og for sig kendte metoder (fremgangsmåde c) ifølge fremgangsmådekravet).

20

Hertil bringes et 2-jod- eller 2-bromergolin med formlen V til reaktion med et elektrofilt reagens, såsom benzylalkohol under en carbonmonooxidatmosfære, en acrylester eller et monosubstitueret acetylen enten uden opløsningsmiddel i den tilsva-25 rende amin eller i et aprotisk med vand blandbart opløsningsmiddel i nærværelse af en sekundær eller tertiær amin, ved en temperatur over stuetemperatur i intervallet fra 40°C indtil reaktionsblandingens kogetemperatur i nærværelse af en palladiumkatalysator .

10 DK 170644 B1

Med acrylestere skal forstås sådanne acrylsyreestere, som dannes ved forestrering med en lavere alifatisk alkohol med indtil 3 carbonatomer, som f.eks. acrylsyreethylesteren.

5

Med monosubstitueret acetylen betegnes sådanne ethyny1derivater, hvor et H-atom er substitueret med C-^^-alkyl, phenyl, hydroxymethyl, tetrahydropyranyloxy, C-j^-alkoxycarbonyl, Di-C^_2-alkylaminomethyl og C^_2”alkyldimethylsilyl.

10

Som aprotiske, med vand blandbare opløsningsmidler skal f.eks. nævnes dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran, acetonitril og dioxan.

Sekundære og tertiære aminer er f.eks. dimethylamin, diethyl-1 o amin, piperidin, triethylamin og tri-n-butylamin.

Som palladiumkatalysatorer kommer palladiumsalte og palla-dium-kompleksforbindelser på tale. Eksempelvis skal nævnes 2Q palladiumll-acetat, trans-dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)- palladium(II) eller trans-dichlor-bis-(triphenylphosphin)-palladium(II) og palladium(0)-tetrakis-triphenylphosphin. Katalysatoren anvendes i en mængde fra 0,01 til 0,1 mol beregnet på den anvendte mængde 2-halogenergolin.

25

Ved mange af reaktionerne har det vist sig fordelagtigt at tilsættes kobberl-jodid eller tri-o-tolylphosphin.

Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt uden adgang af luft, 30 delvis imidlertid også under forhøjet tryk, dvs. under en inaktiv gasatmosfære og i en autoklav.

Såfremt substituenten R' betegner hydroxy, hydrogeneres den tilsvarende 2-carboxylsyrebenzylester i et protisk opløsnings-35 middel, såsom en alifatisk alkohol, f.eks. methanol, i nær værelse af findelt palladium, såsom palladium-sort, med hydrogen under normalt tryk ved stuetemperatur.

Såfremt substituenten R' betegner aminogruppen, omsættes den 11 DK 170644 B1 tilsvarende 2-benzylester med ammoniak i et protisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis ethylenglycol, ved forhøjet temperatur til det tilsvarende carboxylsyre- _ amid.

5 Såfremt substituenten i 2-stillingen indeholder en eksocyk-lisk C=C-dobbeltbinding eller C=C-tredobbeltbinding, kan den umættede binding f.eks. med Raneynikkel eller palladium/car-1Q bon i en alifatisk alkohol ved stuetemperatur under normal tryk helt eller delvis let reduceres til det tilsvarende hydrogeneringsprodukt .

Såfremt ethynylsubstituenten i 2-stillingen indeholder en beskyttelsesgruppe, såsom en SiMe2R"-gruppe, kan denne fjernes med en svag base, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, ved stuetemperatur, men også med syrer eller fluoridioner (cæsiumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid). Såfremt e-thynylgruppen ensidigt er beskyttet som acetoneadditionspro-20 dukt, fjernes beskyttelsesgruppen ved kogning med en stærk base, såsom kalium- eller natriumhydroxid, ved 100°C.

Såfremt beskyttelsesgruppen er tetrahydropyranylgruppen, anvendes der til afspaltning af en syre, som f.eks. pyridinium-p-25 toluensulfonat eller fortyndet svovlsyre, i en alkohol ved 70-100°C.

De således opnåede forbindelser med formlen I renses ved omkrystallisation og/eller kromatografi, enten som frie baser 30 eller om ønsket i form af deres syreadditionssalte, som fås ved omsætning med en fysiologisk acceptabel syre, såsom vinsyre eller maleinsyre.

Til dannelsen af salte opløses forbindelserne med formlen 35 I i en ringe mængde methanol eller methylenchlorid og behand les med en koncentreret opløsning af den ønskede syre i methanol ved stuetemperatur.

De til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 12 DK 170644 B1 nødvendige udgangsforbindelser er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved hjælp af metoder, der kendes af fagfolk.

5

Fremstillingen af udgangsmateriale 1 mmol tergurid opløses i 20 ml vandfrit dioxan, behandles med ca. 1,5 ml N-jodsuccinimid ved stuetemperatur og omrø-res i 30 minutter. Derpå hældes reaktionsopløsningen i en mættet bicarbonatopløsning, ekstraheres med methylenchlorid og den organiske fase" tørres med magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet kromatograferes resten på kiselgel. I et udbytte på 76% fås 1,l-diethyl-3-(2-jod-6-me- thyl-8a-ergolinyl)-urinstof 15 [a]p = +37,3° c = 0,2 i pyridin.

På tilsvarende måde fås af lisurid og N-bromsuccinimid 1,1-2Q diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-urin stof (23%) [a]Q = +247° c = 0,2 i pyridin.

25 På tilsvarende måde fås ligeledes af lisurid og N-jodsuccin- imid 1,1-diethyl-3-(2-jod-6-methyl-9,lO-didehydro-ea-ergoli-nyl ) -urinstof (20%).

Af 27 ml 15%'ig n-butyllithium i hexan (67 mmol), 9,1 ml vand-30 frit diisopropylamin og 40 ml vandfrit tetrahydrofuran frem stilles under isafkøling en opløsning af lithiumdiisopropyl-amid. Denne afkøles til -20°C, og hertil dryppes en opløsning af 12,7 g bromagroclavin (30 mmol) i 115 ml vandfrit tetrahydrofuran, og der omrøres i 15 minutter ved denne tem-35 peratur og tilsættes derpå 7,3 ml tert.-butyldimethylsilyl- chlorid (48 mmol) i 15 ml vandfrit tetrahydrofuran. Denne blanding får lov til at antage stuetemperatur og omrøres i 2 dage. Derpå fordeles - dén mellem eddikeester og bicarbonatopløsning, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og 13 DK 170644 B1 inddampes. Resten kromatograferes derpå på kiselgel med me-thylenchlorid og derefter med methylenchlorid/methanol. Der fås 2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin i et udbytte på 83%.

O

[a]^ = -161° (0,5% i chloroform).

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser: 10 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 72% af det teoretiske udbytte.

15 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergoli- nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 63% (fra diisopropylether) [σ]D = +6° (0,5% af chloroform).

20 3-(2-brom-l-(tert.-buty1-diphenylsilyl)-9,10-didehydro-6- methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 29% [α]β = +183° (0,5% i chloroform).

25 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-diphenylsily1)-6-methyl-8a-ergoli- nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 19%

Ea]D = -0,6° (0,5% i chloroform).

3q 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-didehydro-6-me- thyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiourinstof.

3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergoli-nyl)-1,1-diethylthiourinstof.

35 3- (2-brom-l- (tert. -butyl-dimethylsilyl) -6-methyl-8j3-ergoli-nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 65% [a]Q = -80° (0,5% i chloroform).

14 DK 170644 B1 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsily1)-n-propyl-8a-ergoli-nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 77% _ [alr> = “5° (0,5% i chloroform).

2,7 g bromagroclavin (8,5 mmol) opløses i 400 ml methylen-chlorid, 0,4 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 2,1 g pulveriseret kaliumhydroxid og 2,1 ml trimethyleddikesyre til-10 sættes, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Der på tilsættes is, der cmrøres igen i 30 minutter ved stuetemperatur og udrystes med bicarbonatopløsning og yderligere methy-lenchlorid. Efter inddampning og kromatografi på kiselgel med methylenchlorid og methanol fås 2,6 g 2-brom-8,9-dide-15 hydro-6,8-dimethyl-l-(trimethylacetyl)-ergolin (76% af det teoretiske udbytte).

[a]D = -104° (0,5% i chloroform).

På tilsvarende måde fremstilles følgende acylforbindelser: 20 2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-ergolin.

Udbytte: 69% [a]p = -121° (0,5% i chloroform).

25 2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethyl-l-(4-methoxy-2,3,6-trime-thylphenylsulfonyl)-ergolin.

Udbytte: 74% (efter kromatografi) eller 41% (efter omkrystallisation fra methanol).

30 [a]D = “142° (0'5% i chloroform).

2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethyl-l-(2,4,6-trimethoxyphenyl-sulfonyl)-ergolin.

Udbytte: 81% (fra methanol).

35

Opfindelsen angår desuden en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 2-(trialkylsilyl)-ergolinderivater med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i fremgangsmåde d i krav 9 angivne.

15 DK 170644 B1 2-(trialkylsilyl)-ergolinderivater kan fremstilles ved elek-trofil substitution af i 2-stillingen metal lerede forbindelser. Denne fremgangsmåde er ikke tidligere blevet beskrevet ved ergolinderivater.

5

Den forløber dog kun med et utilfredsstillende udbytte.

Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebrin-ge en fremgangsmåde til fremstilling af 2-(trialkylsilyl)-ergolinderivater, som giver bedre udbytter.

Det har nu overraskende vist sig, at fremstillingen af 2-(trialkylsilyl)-ergolinderivater lykkes godt, når man omsætter 2-brom-l-(trialkylsilyl)-ergolinderivater i en cyklisk 1 o ether med en lithiumalkyl og omlejrer til tilsvarende 2-(trialkylsilyl )-ergolinforbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved, at man 20 ved lave temperaturer i en cyklisk ether som opløsningsmid del omsætter 2-brom-l-(trialkylsilyl)-ergolinet med et lithiumalkyl og derpå omlejrer til det tilsvarende 2-silyler-golinderivat ved en forlænget reaktionstid.

25 Som lithiumalkyl kommer især tert.-butyl-lithium på tale.

Det anvendes i en mængde fra 1 til 5 ækvivalenter.

Med lave temperaturer skal især forstås temperaturer under 0°C, specielt sådanne i intervallet fra -70°C til -20°C, så-30 ledes som de f.eks. kan opnås ved hjælp af sådanne kølemid ler som fast carbondioxid i methanol og/eller methylenchlo-rid.

Som cykliske ethere egner sig især tetrahydrofuran og dio-35 xan. Opløsningsmidlet anvendes i et stort overskud, dvs. i et overskud fra 10 til 500 gange.

Afhængigt af den kemiske struktur af det som udgangsmateriale anvendte ergolin kan der til reaktionsblandingen til- 16 DK 170644 B1 sættes en tertiær amin, såsom tetramethylethylendiamin.

Isomeriseringen er afsluttet efter nogle timers forløb, dvs. c efter 2-8 timers forløb.

O

Forløbet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen var for så vidt overraskende, som at omlejringsreaktionen ikke optræder i andre ved silyleringsreaktioner sædvanlige opløsningsmidler, 10 såsom toluen eller benzen.

Det efterfølgende eksempel skal vise dette.

800 mg 2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-8,9-didehydro-15 6,8-dimethylergolin opløses i 50 ml vandfrit toluen, opløs ningsmidlet afdestilleres i vakuum, og resten optages i 75 ml vandfri, frisk destilleret toluen under en argonatmosfære. Til denne opløsning sættes 1 ml vandfri tetramethylethylendiamin, og der afkøles til -90°C. Derpå behandles med 6,0 2Q ml 1,4 M tert.-butyllithiumopløsning i hexan (8,4 mmol) og omrøres i 5 timer. Derpå tilsættes vand, udrystes med methy-lenchlorid, den organiske fase tørres-med natriumsulfat og inddampes. 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin isoleres i kvantitativ udbytte. Den ønskede 8,9-didehydro- 6,8-dimethyl-2— 25 trimethylsilylergolin kunne ikke påvises ved hjælp af ker nemagnetisk resonansspektroskopi.

De til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen nødvendige udgangsforbindelser er enten kendte forbindelser 30 eller kan fremstilles ved hjælp af metoder, der kendes af fagfolk.

Fremstilling af udgangsmateriale 35 En opløsning af lithiumdiisopropylamin fremstilles af 27 ml 15%'ig n-butyllithium i hexan (67 mmol), 9,1 ml vandfri di-isopropylamin og 40 ml vandfri tetrahydrofuran under isafkøling. Denne afkøles til -20°C, og der tildryppes en opløsning af 12,7 g bromagroclavin (30 mmol) i 115 ml vandfri te- 17 DK 170644 B1 trahydrofuran, omrøres i 15 minutter ved denne temperatur og tilsættes derpå 7,2 ml tert.-butyldimethylsilylchlorid (48 mmol) i 15 ml vandfri tetrahydrofuran. Man lader denne _ blanding antage stuetemperatur og omrører i 2 dage. Derpå fordeles den mellem eddikeester og bicarbonatopløsning, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Resten kromatograferes derpå på kiselgel med methylenchlorid, og derefter med methylenchlorid/methanol. Der fås 2-brom-l-10 (tert.-butyl-dimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethylergo- lin i et udbytte på 83%.

[a]D = -161° (0,5% i chloroform).

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser: 15 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9, 10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 72% af det teoretiske udbytte.

20 3-(2-brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergoli- nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 63% (fra diisopropylether) [α]β = +6° (0,5% fra chloroform).

25 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-didehydro-6- methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiourinstof.

3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergoli-nyl)-1,l-diethyltriourinstof.

30 3 - (2 -brom-1 - (tert. -bu ty 1 -dime thy lsilyl)-6 -me thy l-8j3-ergoli-nyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 65% [α]β = -80° (0,5% i chloroform) 35 og 3 - ( 2-brom-l-( tert. -butyl-dimethylsilyl) -n-propyl-8cx-ergoli-nyl)-1,1-diethylurinstof.

18 DK 170644 B1

Udbytte: 77% [σ]ρ = -5° (0,5 i chloroform)

Til anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen som lægemiddel udformes de som et farmaceutisk præparat, som foruden det virksomme stof indeholder de til interal eller parenteral indgift egnede farmaceutiske, organiske eller uorganiske, inaktive bærestoffer, som f.eks. vand, gelatine, gum-mi arabicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler osv. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, stikpiller eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De indeholder eventuelt desuden hjælpestoffer, såsom konserve-ringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffer.

2Q De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge op findelsen.

Eksempel 1 25 680 mg tergurid (2 mmol) opløses i 120 ml acetonitril og 5,5 ml triethylamin og under iskøling og under en argonatmosfære tildryppes en opløsning af 3,5 ml chlorsulfonylisocyanat i 40 ml acetonitril. Isbadet fjernes, og blandingen henstår i to dage ved stuetemperatur. For bedre at kunne isolere de 30 polære biprodukter, behandles med 20 ml diethylamin og omrø res i tre timer ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med methyl enchl orid, rystes med lN natriumhydroxid og vandfasen · ekstraheres endnu engang. De forenede organiske faser tørres med natriumsulfat og inddampes. Resten kromatograferes på 35 kiselgel med en blanding af methylenchlorid og methanol. Der isoleres 229 mg (31% af det teoretiske udbytte) råt 3—(2— cyan-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof. Efter krystallisation. i eddikeester fås 92 mg rent stof.

DK 170644 B1 19 [α] = +72° (0,5% i pyridin).

Ved de polære produkter drejer det sig om acyleringsproduk-5 ter i 1- og/eller 2-stillingen.

Eksempel 2 507 mg lisurid (1,5 mmol) opløses i 30 ml tetrahydrofuran og hertil sættes ved stuetemperatur under nitrogen 588 mg dimethylmethylthiosulfoniumfluorborat (30 mmol). Efter 30 10 minutters omrøring ved stuetemperatur fordeles blandingen mellem methylenchlorid og bicarbonatopløsning, de organiske faser forenes, den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Med methylenchlorid og methanol kromatograferes råproduktet på kiselgel, og udbyttet udgør 506 mg (82% af det teo-15 retiske udbytte) 3-(9,10-didehydro-6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-l,l-diethylurinstof, hvoraf fremstilles det vinsure salt.

Udbytte 208 mg (55% af det teoretiske udbytte).

[o:]D = +226° (0,5% i pyridin).

20 På tilsvarende måde fremstilles:

Af tergurid 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-urinstof.

25 Udbytte: 58% (efter kromatografi)

Vinsurt salt (udbytte 79%) [a]D = +23° (0,5% i pyridin).

Af 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin 30 8,9-didehydro-6,8-dimethy1-2-methylthioergolin.

Udbytte: 95% (efter kromatografi)

Vinsurt salt (udbytte 40%) [α]β = -172° (0,1% i pyridin).

35 Af 3-(6-methyl-8oc-ergolinyl)-l,l-diethylthiourinstof 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-thiourin-stof 20 DK 170644 B1

Udbytte: 26% [a]D = +54° (0,5% i chloroform).

Af 1, l-diethyl-3-( 6-methyl-8j3-ergolinyl) -urinstof 3 1, l-diethyl-3-( 6-methyl-2-methylthio-8j3-ergolinyl) -urinstof [a]p = -100° (0,1% i chloroform)

Udbytte: 47%.

1Q Af l,l-diethyl-3-(6-n-propyl-8a-ergolinyl)-urinstof 1,l-diethyl-3-(2-methylthio-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-urinstof .

Udbytte: 62% [a]D = +7° (0,5% i chloroform).

15

Eksempel 3 3 ml (42 mmol) acetylchlorid behandles under iskøling med 0,467 g (3,5 mmol) vandfrit aluminiumchlorid og ved -10°C med 0,477 20 g (1,4 mmol) 3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Efter 2,5 times omrøring ved -5°C til 0°C tilsættes 30 ml hexan og væsken afdekanteres fra def olieagtige bundfald, scm optages i methylenchlorid/vand. Den organiske fase vaskes med 10%'ig natriumbicarbonatopløsning, med mættet natriumchlo-25 ridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved søjlekromatografi over 150 g kiselgel med methylenchlorid/-ethanol 10:1 og omkrystallisation i ethanol/hexan fås 134 mg (25%) 3-(2-acetyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof .

30 Smeltepunkt 114-116°C.

[a] p = +51° (0,2% i pyridin).

På tilsvarende måde fremstilles: 35 2-acethyl-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin (smeltepunkt 168-169°C) ethanol/hexan af 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin; 3-(2-propionyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof af tergurid 21 DK 170644 B1 og 3-(2-acetyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-5 urinstof af lisurid.

Eksempel 4 57 mg (0,149 mmol) 3-(2-acetyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-10 diethylurinstof i 4 ml absolut tetrahydrofuran opvarmes med 38 mg (1 mmol) natriumborhydrid og 18 mg (0,162 mmol) vandfrit calciumchlorid i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur og tilsætning af vand efterrø-res i 10 minutter, tetrahydrofuranet afdestilleres og resten behand-15 les med methylenchlorid. Ved vaskning af den organiske fase med mættet natriumchloridopløsning og tørring over magnesiumsulfat fås efter inddampning og søjlekromatografi af råproduktet over 75 g kiselgel med methylenchlorid/ethanol (5:1) 26 mg (46,6%) 3-[2-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-8a-ergoli-20 nyl]-1,1-diethylurinstof som gennemkrystalliseret olie.

Smeltepunkt: fra 175°C.

På tilsvarende måde fremstilles: 25 Af 3-(2-acetyl-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-di ethylurinstof 3-[2-(1-hydroxyethyl)-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl]- 1,1-diethylurinstof, 30 af 3-(2-propionyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-diethylurinstof 3-[2 — (1-hydroxypropyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof og af 2-acetyl-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin 35 2-(1-hydroethyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin.

Eksempel 5 210 mg l,l-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)- 22 DK 170644 B1 urinstof opløses i 20 ml acetonitril og hertil sættes portionsvis 0,5 g natriummetaperiodat i 5 ml vand. Der omrøres i 16 timer ved 50°C, og resten fordeles mellem methylenchlo-5 rid og vand, hvorefter den organiske fase tørres med natrium sulfat og inddampes. Resten kromatograferes på kiselgel. Udbytte: 109 mg 1,l-diethyl-3-(6-methyl-2-methylsulfinyl-8a-ergolinyl)-urinstof.

C a]D = +13° (0,5% i chloroform).

10

Eksempel 6 800 mg 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl )-6-methyl-8cx-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (1,5 mmol) opløses i 50 ml 15 vandfrit toluen, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og resten optages i 75 ml vandfri frisk destilleret toluen under en argonatmosfære. Til denne opløsning sættes 1 ml vandfri tetramethylethylendiamin, og der afkøles til -90°C. Derpå behandles med 6,0 ml 1,4 M tert.-butyllithiumopløsning 20 i hexan (8,4 mmol) og omrøres i 2 minutter. Der fås en opløs ning af 3-(l-tert.-butyl-dimethylsilyl)-2-lithium-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, som anvendes i det næste reaktionstrin.

25 ' Den således fremstillede opløsning af 2-lithiumergolin behandles med en opløsning af 0,6 ml methylisocyanat (9 mmol) i 4 ml toluen og omrøres ved -70°C i 30 minutter. Derpå tilsættes vand, blandingen udrystes med methylenchlorid, den organiske fase tørres med natriumsulfat og- 'inddampes. Resten kromato-30 graferes på kiselgel med methylencnlorid og methanol. Der isoleres 142 mg 8a-(3,3-dimethylureido)-6-methyl-ergolin-2-carboxylsyreamid (24% af det teoretiske udbytte). Ved krystallisation fra methylenchlorid og diisopropylether fås 87 mg (15% af det teoretiske udbytte).

35 [a]D = +50° (0,2% i pyridin).

På tilsvarende måde fremstilles følgende forbindelser: 9,10-didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-car- 5 23 DK 170644 B1 boxy1syreamid.

Udbytte: 16% [a]D = +284° (0,1% i pyridin).

8.9- didehydro-6,8-dimethylergolin-2-carboxylsyremethylamid, Udbytte: 51% [a]p = -162° (0,5% i chloroform).

10 Ved erstatning af methylisocyanat med methylisothiocyanat fås følgende forbindelser: 8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-thiocarboxylsyre-methylamid.

15 Udbytte: 52% [a] = +22° (0,2% i pyridin).

9.10- didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-methyl-ergolin-2-thiocarboxylsyremethylamid.

20 Udbytte: 22% [σ] = +319° (0,1% i pyridin).

8.9- didehydro-6,9-dimethylergolin-2-thiocarboxylsyremethyl-amid.

25 Udbytte: 58% [a] = -328° (0,2% i pyridin).

Ved erstatning af methylisocyanat med trimethylsilylisocya-nat: 30 8a-(3,3 -diethylureido)-6-methylergolin-2-carboxylsyreamid.

Udbytte: 47% [a]D = +42° (0,2% i pyridin).

Med trifluormethylsulfonsyretrimethylsilylester i stedet for 35 methylisocyanat: 8.9- didehydro-6,8-dimethyl-2-trimethylsilylergolin.

Udbytte: 15% [a] = -177° (0,5% i chloroform) og 24 DK 170644 B1 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-trimethylsilyl-8a-ergolinyl)-urinstof.

Udbytte: 35% _ [a]^ = +30° (0,5% i chloroform).

5 U

Med methyliodid i stedet for methylisocyanat: 3-(2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

10 Med carbondioxid i stedet for methylisocyanat:

En opløsning af 2-lithiumergolin, der tilberedes som beskrevet ovenfor, udrystes hurtigst muligt med tørt, fast CC^. Blandingen indesluttes i en trykbeholder, hvor den opvarmes til 15 stuetemperatur. Den næste morgen åbnes beholderen forsigtigt, og indholdet oparbejdes på sædvanlig måde. Reaktionsproduktet renses kromatografisk.

8.9- didehydro-6,8-dimethylergolin-2-carboxylsyre.

20 Udbytte: 60% [a]D = -152° (0,1% i pyridin).

9.10- didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-car-boxylsyre.

25 Udbytte: 42% [a]D = +187° (0,2% i methanol).

8α-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-carboxylsyre. · Udbytte: 48% 30 [a]D = +^7° (°'2% ^ methanol).

Ved erstatning af methylisocyanat med dimethyldisulfid: 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-urinstof. Udbytte: 67%, deraf det vinsure salt i et udbytte på 80%.

35 [α]β = +23° (0,5% i pyridin).

Med tetraisopropylthiuramdisulfid: 8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin-2-yl-(N,N-diisopropyldi-thiocarbamat.

25 DK 170644 B1

Udbytte: 65% [α]β = -144° (0,5% i chloroform).

Bis-[8a-(3,3-diethylureido)-6-methy1-2-ergolinyl]-disulfid.

5

Eksempel 7

Ved forestring af de i eksempel 6 opnåede frie ergolin-2-car-0 boxylsyrer med methanol fås de tilsvarende methylestere ved henstand ved stuetemperatur i methanolisk saltsyre: 8.9- didehydro-6,8-dimethylergolin-2-carboxylsyremethylester. Udbytte: 42% [o]= -266° (0,5% i chloroform).

10 V

9.10- didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-car-boxylsyremethylester.

Udbytte: 46% 2Q Vinsurt salt,

Udbytte: 57% [ajp = +217° (0,1% i pyridin).

8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-carboxylsyremethyl-25 ester.

Udbytte: 50%

Vinsurt salt,

Udbytte: 60% [a]D = +33° (0,1% i pyridin).

30

Eksempel 8 730 mg 2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethyl-l-(trimethylacetyl)-ergolin (1,5 mmol) opløses under en argonatmosfære i 60 ml 35 vandfrit toluen, og til denne opløsning sættes 1 ml vandfri tetramethylethylendiamin og afkøles til -90°C. Der behandles med 1,4 ml tert.-butyllithiumopløsning i hexan (8,4 mmol) og omrøres i 2 minutter. Den således opnåede opløsning af 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-lithium-l-trimethylacetylergo- 26 DK 170644 B1 lin omrystes hurtigt rned tørt fast carbondioxid og indesluttes i en trykbeholder. Den nsste morgen åbnes beholderen forsigtigt, og der oparbejdes på sædvanlig måde. Der fås 8,9-5 didehydro-6,8-dimethylergolin-2-carboxylsyre et udbytte på 51%.

[a]D = -151° (0,1% i pyridin).

Eksempel 9 10

Som beskrevet i eksempel 6 fremstilles den tilsvarende 2-lithiumforbindelse af 3-(2-brom-l-(tert.-butyldimethylsilyl)- 6-methyl-(0-ergolinyl)-l,l-diethylurinstof og tert.-butyl-lithium. Denne omsættes med dimethyldisulfid i stedet for 15 med methylisocyanat til l,l-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio- 80-ergolinyl)-urinstof.

Udbytte: 54% [a]D = -100° (0,1% i methanol).

20 Eksempel 10 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 fås af 3—(2— brom-1-(tert.-butyldimethylsilyl)-6-n-propyl-8a-ergolinyl)- 1,1-diethylurinstof med tert.-butyllithium den tilsvarende 25 lithiumforbindelse og af denne med dimethyldisulfid 1,1-di- ethyl-3-(2-methylthio-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-urinstof. Udbytte: 51% [a]D = +6° (0,5% i chloroform).

30 Eksempel 11 300 mg (0,644 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof opvarmes i 4 ml benzylalkohol efter tilsætning af 0,169 ml (0,709 mmol) tri-n-butylamin, behandles under 35 en carbonmonoxidatmosfære med 7 mg (0,031 mmol) palladiumll- acetat og holdes i 2,5 time under kraftig omrøring på 100-110°C. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes reaktionsopløsningen med eddikeester og udrystes med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning.

27 DK 170644 B1

Efter tørring over magnesiumsulfat afdestilleres eddikeesteren under reduceret tryk, og derpå benzylalkoholen i højvakuum. Af råproduktet fås efter søjlekromatografi på 150 g _ kiselgel i systemet dichlormethan/ethanol (10:1) og omkry- 5 stallisation 1 ethanol/hexan 166 mg 8a-(3,3-diethylureido)- 6-methylergolin-2-carboxylsyrebenzylester (54,5%).

Smeltepunkt: 226-229°C

[α]β = +43,2° (c = 0,25% i pyridin).

10

Eksempel 12 104 mg (0,22 mmol) 8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-carboxylsyrebenzylester opløses i 20 ml methanol og hydro-15 generes efter tilsætning af 50 mg palladium-sort 30 minut ter ved stuetemperatur under normaltryk. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning fås 8a-(3,3-diethylureido)- 6-methyl-ergolin-2-carboxylsyre i 100%.

Smeltepunkt: dekomponering fra 230°C.

20

Eksempel 13 150 mg (0,31 mmol) 8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-carboxylsyrebenzylester opvarmes i 3 ml af en mættet op-25 løsning af ammoniak i ethylenglycol i 3 timer til 100° C.

Efter fortynding med vand ekstraheres med eddikeester, og den organiske fase vaske med mættet kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Resten kro-matograferes over kiselgel med methylenchlorid/ethanol (8:1). 30 Efter rivning i ethanol/hexan/ether fås 90 mg 8a-(3,3-diethyl ureido) -6-methylergolin)-2-carboxylsyreamid med smeltepunkt 171-173°C.

[a]D = +42,5° (c = 0,2% i pyridin).

35 Eksempel 14 261 mg (0,56 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-di-ethylurinstof, 7,0 mg (0,023 mmol) tri-o-tolylphosphin, 4,7 mg (0,006 mmol) trans-dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)- 28 DK 170644 B1 palladium(II) og 0,075 ml (0,69 mmol) acrylsyreethylester opløses i 1,5 ml dimethylformamid og 0,7 ml triethylamin og opvarmes efter spuling med argon i autoklav i 4 timer til 100°C. Efter inddampning af reaktionsopløsningen under re-

O

duceret tryk, optages den i eddikeester og vaskes med mættet kogsaltopløsning. Det efter tørring af eddikeesterfasen over magnesiumsulfat og inddampning af opløsningen opnåede råprodukt kromatograferes over 150 g kiselgel med dichlormethan/-10 ethanol (10:1) som opløsningsmiddel. Der fås 3-(2-ethoxycar- bonylvinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylurinstof.

Udbytte: 115 mg (47%)

Smeltepunkt: 223-225°C (ethanol/hexan) [a] = +115° (c = 0,2% i pyridin).

15

Eksempel 15 178 mg (0,406 mmol) 3-(2-ethoxycarbonylvinyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylurinstof opløses i 20 ml ethanol og 2Q hydrogeneres efter tilsætning af 0,1 g Raney-nikkel i 1 time ved stuetemperatur under normalt tryk. Efter afdestillation af katalysatoren fås ved omkrystallisation i eddikeester/-hexan 86 mg 3-[2-(2-ethoxycarbonylethyl)-6-methyl-8a-ergoli-nyl]-1,1-diethylurinstof (48%).

25 Smeltepunkt: 160-161°C.

[a]p = +22° (c = 0,2% i pyridin).

Eksempel 16 3Q 933 mg (2,0 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethyl urinstof opløses i en blanding af 5 ml dimethylformamid og 10 ml triethylamin og opvarmes efter tilsætning af 0,610 ml (4,4 mmol) ethynyltrimethylsilan, 19 mg (0,1 mmol) kobber(I)-jodid og 47,2 mg (0,06 mmol) trans-dichlor-bis-(tri-o-tolyl-

O A

35 phosphin)-palladium(II) i 3 timer under argon til 60 C. Efter inddampning under reduceret tryk og optagelse af resten i eddikeester/vand, vaskes den organiske fase med mættet natrium-chloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

Efter søjlekromatografi over 150 g kiselgel med methylenchlo- t 5 29 DK 170644 B1 rid/ethanol (10:1) som elueringsmiddel fås 486 mg 3-(2-ethy-nyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (55,7%) som en olie.

På tilsvarende fremstilles: 3-{6-methyl-2-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propynyl]-8a-er-golinyl}-1,1-diethylurinsyre.

Smeltepunkt: 188°C

[a]D = +64° (c = 0,2% i pyridin).

3-(2-propynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, 3 — [2 —(l-dimethylaminopropyn-3-yl)-6-methyl-8a-ergolinyl]- 1.1- diethylurinstof, 15 1.1- diethyl-3-[2-(2-methoxy-l-propynyl)-6-methyl-8a-ergoli-nyl]-urinstof.

Smeltepunkt: 211-214° [α)β = +68,0° (c = 0,2% i pyridin).

20 1.1- diethyl-3-[2-hydroxy-3-methyl-l-butynyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-urinstof.

Smeltepunkt: fra 132-140°C

[α]β = +67,8° (c = 0,2% i pyridin).

25 1.1- diethyl-3-(2-phenylethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstof .

Smeltepunkt: 240-242°C [a]D = +107,5° (c = 0,2% i pyridin).

30 3-[2—(l-carbethoxyethyn-2-yl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof, 3-( 2-trimethylsilylethynyl-6-methyl-8j3-ergolinyl) -1,1-diethyl-35 urinstof, 3-(2-trimethylsilylethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-thiourinstof, 30 DK 170644 B1 3-(2-trimethylsilylethynyl-l,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-phenylethinylergolin 5

Smeltepunkt: fra 118°C (under dekomponering) og 3-(2-trimethylsilylethynyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-di-ethylurinstof.

Eksempel 17

Ved at gå ud fra 3-(2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-di-ethylurinstof fås med 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-propyn 3-{9,10-didehydro-6-methyl-2-[-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-propynyl]-8a-ergolinyll-1,1-diethylurinstof (25%) og med 3-hydroxy-3-methyl-l-butyn 3—[9,10-didehydro-2-(3-hydroxy-3-2Q methyl-l-butynyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof (31%).

Eksempel 18 25 262 mg (0,6 mmol) 3-(2-ethynyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-er- golinyl)-1,1-diethylurinstof opløses i en blanding af 9 ml ethanol og 1 ml vand, og efter tilsætning af 104 mg (0,75 mmol) vandfrit kaliumcarbonat omrøres i 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, og resten optages i 30 eddikeester og udrystes med mættet natriumchloridopløsning.

Efter tørring af eddikeesteropløsningen over magnesiumsulfat, afdestillation af opløsningsmidlet og søjlekromatografi af råproduktet på 150 g kiselgel med toluen, ethanol, vand i forholdet B0:20:l som elueringsmiddel fås 81 mg 3—(2— 35 ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylurinstof (37%) ved omkrystallisation i ethanol/hexan.

Smeltepunkt: 192°C

[α]β = 60,6° (c = 0,175% i pyridin).

31 DK 170644 B1 På tilsvarende måde fremstilles: 3-(2-ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiourinstof, 5 3-(2-ethynyl-l,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, og

3-(2-ethynyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof. Smeltepunkt: 126°C

[a]D = +65,0° (c = 0,13% i pyridin).

Eksempel 19 15 122 mg (0,29 mmol) 3-[9,10-didehydro-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof blev i 15 ml absolut toluen efter tilsætning af 64 mg (1,6 mmol) pulveriseret natriumhydroxid i 2 timer under nitrogen opvar-20 met til tilbagesvaling. Derpå afdestilleres opløsningsmid let, og resten udrystes i eddikeester med vand og mættet kogsaltopløsning. Det af eddikeesteropløsningen efter tørring med magnesiumsulfat og inddampning opnåede råprodukt renses ved søjlekromatografi på 80 g kiselgel med eddikees-25 ter/ethanol (2:1) som elueringsmiddel. Efter omfældning i eddikeester/ether/hexan fås 3-(9,10-didehydro-2-ethynyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof i et udbytte på 25%.

[a]^ = +34° (c . 0,2% i pyridin).

30 Eksempel 20 213 mg (0,45 mmol) 3-{6-methyl-2-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-propinyl]-8a-ergolinyll-1,1-diethylurinstof opvarmes i 10 ml ethanol med 2 ml vand og 176 mg (0,7 mmol) pyridi-35 nium-p-toluensulfonat i 1 time under tilbagesvaling under argon. Efter inddampning og fordeling i eddikeester og mættet bicarbonatopløsning vaskes den organiske fase med mættet kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Resten kromatograferes over kiselgel, først med 32 DK 170644 B1 eddikeester:acetone (1:1) og senere med methylenchlorid:acetone (12:1). Efter omkrystallisation i eddikeester/hexan fås 90 mg (51%) 3-[2-(l-hydroxypropyn-3-yl)-6-methyl-8a-er-golinyl]-1,1-diethylurinstof.

Smeltepunkt: 151-154°C

[α]β = +71,2° (c = 0,21% i pyridin).

På tilsvarende måde fremstilles: 1Q 3-[2-(l-hydroxypropyn-3-yl)-9,10-didehydro-6-methyl-8oc-ergo- linyl]-1,1-diethylurinstof.

[a]D = +404° (c = 0,2% i pyridin)

Smeltepunkt: >129°C.

15 Eksempel 21 140 mg (0,084 mmol) 3-(2-ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof hydrogeneres i 20 ml ethanol efter tilsætning af 0,1 g Raney-nikkel i 45 minutter ved stuetemperatur 20 og normaltryk. Efter affiltrering af katalysatoren og ind- dampning af opløsningen omkrystalliseres i ethanol/hexan. Udbytte: 119 mg 3-(2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (84%).

Smeltepunkt: 165-158°C 25 [σ]^ = +25° (c = 0,22% pyridin).

På tilsvarende måde fremstilles: 1,l-diethyl-3-(6-methyl-2-phenethyl-8a-ergolinyl)-urinstof. Smeltepunkt: 175-177°C 30 [α]D = +26° (c = 0,1% i pyridin).

Eksempel 22 200 mg 3-(2-ethynyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurin-35 stof hydrogeneres i 35 ml ethanol med 200 mg palladium/cal- ciumcarbonat (2%) og 200 mg quinolin ved stuetemperatur og normaltryk. Efter affiltrering af katalysatoren inddampes. Resten kromatograferes over kiselgel med methylenchlorid/e-thanol (6:1). Der fås 30 mg 3-(6-methyl-2-vinyl-8a-ergolinyl)- 33 DK 170644 B1 1,1-diethylurinstof efter omkrystallisation i ethanol/he-xan.

Smeltepunkt: 145-150°C

_ [a]^ = +63,5° (c = 0,22% i pyridin).

o u

Eksempel 23 800 mg 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-0 ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (1,5 mmol) i 75 ml vandfrit, frisk destilleret tetrahydrofuran under en argonatomosfære. Til denne opløsning sættes 1 ml vandfri tetramethylethylen-diamin, og der afkøles til -80°C (badtemperatur)·. Derpå behandles med 6,0 ml 1,4 M tert.-butyllithiumopløsning i he-15 xan (8,4 mmol). Der fås en opløsning af 3-(1-tert.-butyl- dimethylsilyl)-2-lithium-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, som omrøres i 5 timer ved -70°C. Efter opvarmning til stuetemperatur tilsættes vand, der udrystes med methylenchlo-rid, den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddam- ’ 20 pes. Resten kromatograferes på kiselgel med methylenchlorid og methanol. Der isoleres 265 mg 3-(2-tert.-butyl-dimethyl-silyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (40% af det teoretiske udbytte).

[a] = +30° (0,5% i chloroform).

25

Eksempel 24

Af l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-2-brom-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin tilberedes med tert.-butyllithium, -som be-3Q skrevet i eksempel 23, 2-lithiumforbindelsen i vandfri te trahydrofuran. Denne opløsning omrøres ved -70°C i 5 timer, hvorpå der oparbejdes på sædvanlig måde og kromatograferes. Udbytte: 65% 2-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-8,9-didehydro-6,8-dimethylergolin.

35 [et] = ”^2° (0,5% i chloroform).

På tilsvarende måde fremstilles de følgende 2-silylforbin-delser: 34 DK 170644 B1 3-(2-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiourinstof, 3-(2-tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-didehydro-6-methyl-8a-5 ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 31% [a]D = +305° (0,5% i chloroform), 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-trimethylsilylergolin.

Udbytte: 60% [a] = -177° (0,5% i chloroform), 1,l-diethyl-3-(6-methyl-2-trimethylsilyl-8o-ergolinyl)-urin- 15 St0f*

Udbytte: 59% [a]D = +30° (0,5% i chloroform), 3-(9,10-didehydro-6-methyl-2-trimethylsilyl-8o:-ergolinyl) -2Q 1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 37% [a] = 317° (0,5% i chloroform), 3-(6-n-propyl-2-trimethylsilyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurin-25 stof, 3- (2-tert. -butyl-diemthylsilyl-6-methyl-8/3-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

3Q Eksempel 25

Til en opløsning af 6,8 g 1,l-diethyl-3-(6-methyl-8oc-ergo-linyl)-urinstof i 200 ml chloroform sættes ved stuetemperatur under argon efter hinanden 7 ml myresyreethylester og 35 3,6 ml (44 mmol) ethandithiol. Derpå tildryppes 8,8 ml (80 mmol) titan(IV)chlorid opløst i 100 ml chloroform. Der efter-røres i 20 timer ved stuetemperatur. Selv om udgangsmaterialet ikke er fuldstændigt omsat på dette tidspunkt, oparbejdes reaktionsblandingen for at forhindre en yderligere dan- 35 DK 170644 B1 nelse af den disubstituerede forbindelse. Hertil afkøles reaktionsblandingen i isbad og behandles i rækkefølge dråbevis med 50 ml methanol og 40 ml vand. Derpå gøres blandin-5 gen alkalisk med 25%'ig ammoniakopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Den inddampede rest krystalliseres kogende hed i methanol/eddikeestér. Der fås 3,8 g 1,1-diethyl-3[2 — (1,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-urin-10 stof (udbytte 42%).

[a] = +29° (0,5% i CH30H)

Eksempel 26 15 7,5 ml af en Raney-nikkelsuspension vaskes 4 gange med 30 ml methanol hver gang. Derpå tilsættes 15 ml methanol og derefter en opløsning af 670 mg (1,5 mmol) 1,l-diethyl-3-[2-(1,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8a-ergolinyl]-urinstof i 15 ml methanol. Der efterrøres i 3 timer ved stuetemperatur og 20 tilsættes endnu en gang 7,5 ml af en Raney-nikkelsuspension, som forud som ovenfor er blevet vasket 4 gange med 30 ml methanol hver gang. Efter yderligere 2 timers omrøring ved stuetemperatur frafiltreres katalysatoren over en kiselgelsøjle og vaskes grundigt med methanol. Filtratet inddampes og re-25 sten krystalliseres j. methanol/eddikeester. Der fås 170 mg 1,l-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-8a-ergolinyl)-urinstof (udbytte 32%).

[ot]D = +12° (0,5% i CHC13).

30 Eksempel 27 2,05 g (5 mmol) 1,l-diethyl-3-[2-(1,3-dithiolan-2-yl)-6-me-thyl-8a-ergolinyl]-urinstof opløses i 46 ml chloroform under argon. Derpå tilsættes 3,5 g kiselgel og dertil tildryp-35 pes under kraftig omrøring 3,5 ml vand. I løbet af 30 minut ter tildryppes en opløsning af 1,18 ml sulfurylchlorid i 30 ml chloroform. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 7,5 g kaliumcarbonat og omrøres kraftigt i 20 minutter. Bundfaldet filtreres fra og eftervaskes med chloro- 36 DK 170644 B1 form. Bundfaldet fugtes med ethanol og sættes til 300 ml mættet kogsaltopløsning, som derefter ekstraheres med chloroform flere gange. Chloroformekstrakterne og chloroformfil-tratet tørres sammen over magnesiumsulfat og inddampes. Den efterfølgende krystallisation sker i eddikeester. Der isoleres 0,93 g l,l-diethyl-3-(6-methyl-2-formyl-8a-ergolinyl)-urinstof (udbytte 54%).

[a[D = +78° (0,5% i pyridin).

10

Eksempel 28 320 mg (8 mmol) lithiumaluminiumhydrid suspenderes under argon i 20 ml absolut, frisk destilleret tetrahydrofuran. Ved stuetemperatur tildryppes en opløsning af 1,40 g (4 mmol) I w 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-formyl)-8a-ergolinyl)-urinstof i 40 ml frisk destilleret, absolut tetrahydrofuran. Derpå omrøres i 1 1/4 time ved stuetemperatur. Blandingen afkøles på isbad og behandles med 20 ml 1N saltsyre. Der tilsættes 20 20 ml 2N vinsyre, Qg blandingen dækkes med eddikeester. Til neutralisation tildryppes 80 ml IN ammoniakopløsning. Eddike-esterfasen skilles fra, og den vandige fase efterekstrahe-res med eddikeester. De forenede eddikeesterfaser tørres over natriumsulfat. Det inddampede råprodukt kromatograferes på 25 kiselgel med methylenchlorid/methanol (95:5) under tryk. Rå produktet (1,09 g) krystalliseres i eddikeester, hvorved der fås 0,94 g 1,l-diethyl-3-(6-methyl-2-hydroxyniethyl-8a-ergoli-nyl)-urinstof (udbytte: 65%).

[a]D = +38° (0,5% i pyridin).

30

Eksempel 29 r 11,5 g (0,03 mmol) 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8cc-ergolinyl)- 1.1- diethyl-urinstof opløses i 300 ml chloroform under ar- 35 gon. Ved stuetemperatur tilsættes efter hinanden 105 ml my- resyreethylester og 5,4 ml ethandithiol. Derpå tildryppes 13,2 ml titan(IV)-chlorid i 150 ml chloroform. Der omrøres i 3 dage ved stuetemperatur. Til oparbejdning køles blandingen i isbad og tildryppes efter hinanden 75 ml methanol og 37 DK 170644 B1 600 ml vand. Opløsningen gøres alkalisk med 60 ml 25%'ig ammoniakopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Den inddampede rest kromatograferes under tryk på kiselgel med eddikeester/methanol (95:5), hvorved isoleres 1,7 g 3-[9,10-didehydro-2-(1,3-dithiolan-2-yl)-6-methyl-8a-ergoli-nyl]-1,1-diethylurinstof (udbytte 12%); 10 Eksempel 30 1,10 g (2,5 mmol) 3—[9,10-didehydro-2-(1,3-dithiolan-2-yl)- 6-methyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof opløses i 25 ml chloroform under argon og behandles med 1,9 g kiselgel af 15 kornstørrelsen 0,063-0,2 mm. Under kraftig omrøring tildryp- pes 2 ml destilleret vand. Derpå tildryppes i løbet af 15 minutter en opløsning af 0,5 ml (0,6 mmol) sulfurylchlorid i 13 ml chloroform og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Til oparbejdning tilsættes 3 g kaliumcarbonat og efterrøres 20 kraftigt i 20 minutter. Bundfaldet filtreres fra og vaskes med methylenchlorid. Bundfaldet fugtes med ethanol og opslesm-mes i 250 ml mættet kogsaltopløsning. Denne blanding ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Ekstrakten tørres sammen med methylenchloridfiltratet over magnesiumsulfat og ind-25 dampes. Råproduktet kromatograferes under tryk på kiselgel med en chloroform/methanol-blanding og hovedfraktionen på 448 mg omkrystalliseres i diisopropylether. Derved fås 225 mg (3-(9,10-didehydro-2-formyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof (udbytte 25%).

30 [α]D = +398° (0,5% i CHC13).

Eksempel 31

Til en suspension af 52 mg (1,45 mmol) lithiumaluminiumhy-35 drid i 3 ml absolut, frisk destilleret tetrahydrofuran under argon dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 244 mg (0,67 mmol) 3—(9,10-didehydro-2-formyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof i 25 ml absolut, frisk destilleret tetrahydrofuran. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Blandin- 38 DK 170644 B1 gen køles på isbad og behandles efter hinanden med 3 ml IN saltsyre og 3 ml 2N vinsyre. Blandingen dækkes med eddikeester og gøres alkalisk med 12 ml IN ammoniakopløsning. Ed-dikeesterfasen skilles fra og den vandige fase ekstraheres endnu 2 gange med eddikeester. De forenede eddikeesterfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Krystallisationen sker i eddikeester, hvorved fås 161 mg 3-(9,10-didehydro- 2- hydroxymethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof 10 (udbytte 65%).

[a]D = +328° (0,5% i pyridin).

Eksempel 32 15 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 fås af 3—(2— brom-l-tert.-butoxydimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylthiourinstof med tert.-butyllithium den tilsvarende lithiumforbindelse og deraf med dimethyldisulfid 1,1-diethyl- 3- (6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)-thiourinstof.

20 Udbytte: 38% [α]β = +54° (0,5% i chloroform).

Eksempel 33 25 Til 4 ml absolut, frisk destilleret toluen sættes under ar gon 0,3 ml (1,5 mmol) destilleret hexamethyldisilazan og blandingen afkøles til 0°C. Derpå tildryppes 0,85 ml (1,4 mmol) 15%'ig butyllithium/hexan og efterrøres i 15 minutter ved 0°C. Dertil sættes 531 mg (1 mmol) 3-(2-brom-l-(tert.-30 butyldimethylsilyl)-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)- 1,1-diethylurinstof i 50 ml absolut, frisk destilleret toluen og der efterrøres igen i 15 minutter ved 0°C. Efter tilsæt- t ning af 1 ml destilleret tetramethylethylendiamin afkøles blandingen til -90°C. Ved denne temperatur tilsættes 5 ml 35 (7 mmol) 1,4 ml tert.-butyl lithium og der'‘efterrøres i 2 minut ter, før der tilsættes 0,6 ml (5,4 mmol) trifluormethansul-fonsyremethylester. Efter 1 1/2 times omrøring ved -70°C tilsættes vand til oparbejdning. Ekstraktionen sker med eddikeester. De organiske faser vaskes med mættet natriumhydrogen- 39 DK 170644 B1 carbonatopløsning og vand. De forenede eddikeesterfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter krystallisation i- methanol fås 128 mg 3-[l-tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-5 didehydro-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof (udbytte 27%).

[a] = +252,1° (0,5% i CHC13).

Eksempel 34 10 183 mg (0,39 mmol) 3-[1-tert.-butyl-dimethylsilyl)-9,10-didehydro-2,6-dimethyl-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof opløses i 5 ml methanol under tilsætning af 2 ml tetrahydro-furan under argon og omrøres med 1 ml 14N kaliumhydroxid ved 15 stuetemperatur i 17 timer. Til oparbejdning fortyndes blan dingen med mættet kogsaltopløsning og ekstraheres med methy-lenchlorid. Methylenchloridekstrakterne vaskes med mættet kogsaltopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet på 128 g kromatograferes og krystalliseres som vin-2o surt salt. Der fås 94 mg (67% af det teoretiske udbytte).

[a] = +222° (0,1% i pyridin).

På tilsvarende måde fås ved erstatning af trifluodulfonsyre-methylesteren med den tilsvarende ethylester 3-(9,10-dide-25 hydro-2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, og der krystalliseres som vinsurt salt.

Udbytte: 21% [α]D = +195° (0,1% i pyridin).

30 Ved erstatning af trifluormethansulfonsyreesteren med p-to- luensulfonsyrethioester (ethyl, n-propyl og isopropyl) fås følgende forbindelser: 3- ( 9,10-didehydro-2-ethylthio-6-methyl-8oc-ergolinyl )-1,1-35 diethylurinstof.

Udbytte: 26% [a]p = +299° (0,5% i chloroform).

3-(9,10-didehydro-6-methyl-2-n-propyl-8oc-ergolinyl )-1,1- 5 40 DK 170644 B1 diethylurinstof.

Udbytte: 38% [a]D = 284° (0,5% i chloroform).

3-(9,10-didehydro-6-methyl-2-isopropyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Udbytte: 21% [a]D = +286° (0,5 % i chloroform).

10 Såfremt der som udgangsmateriale anvendes 3-(2-brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof fås med trifluormethylsulfonsyreethylester 3-(2-ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

1g Udbytte: 29% med p-toluensulfonsyrethioethylester 3-(2-ethylthio-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof. Udbytte: 78% 20 [a] = ^'5% i chloroform) med p-toluensulfonsyre-thio-n-propylester 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-n-propylthio-8a-ergolinyl)-urinsyre .

25 Udbytte: 75% [a]D = +4° (0,5% i chloroform).

med p-toluensulfonsyre-thio-iso-propylester 1.1- diethyl-3-(6-methyl-2-iso-propylthio-8a-ergolinyl)-urin- 30 stof.

Udbytte: 35% [oc]p = +4° (0,5% i chloroform) og med phenylcyanester 35 3-(2-cyan-6-methyl-8a-ergolinyl)-diethylurinstof.

Udbytte: 12% [a]D = +0,5% i pyridin.

41 DK 170644 B1

Eksempel 35 1,4 g (3 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethyl-urinstof, 37,5 mg (0,123 mmol) tri-o tolylphosphin, 25,1 mg

O

(0,032 mmol) trans-dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)-palla-dium(II) og 1,13 ml (7,8 mmol) vinyltrimethylsilan opløses i 7,5 ml trimethylformamid og 7,5 ml tiriethylamin og opvarmes efter spuling med argon i autoklav i 3 timer til 100°C. Efter inddampning af reaktionsopløsningen under reduceret tryk optages opløsningen i dichlormethan og vaskes med mættet natrium-chloridopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes den organiske fase. Af råproduktet fås efter søjlekromatografi over kiselgel med dichlormethan/ethanol (10:1) som 15 elueringsmiddel og omkrystallisation i- ethanol/petroleums- ether 400 mg 3-[6-methyl-2-(trans-2-trimethylsilyl-l-ethe-nyl)-8a-ergolinyl]-1,1-diethylurinstof (30,2%).

Smeltepunkt: 194-197°C.

[a]p = +89,0° (c = 0,225% i pyridin) 20 og 563 mg 3-(2-ethynel-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylurinstof (udbytte 51,2%).

25 Smeltepunkt: 145-150°C.

[a]D = +63,5° (c = 0,23% i pyridin).

30 35

Claims (7)

1. 42 DK 170644 B1
2. 1. I 2-stillingen substituerede ergolinderivater med den almene formel I R8 9fri8X] li ' N — R6 y I 10 ^ (i) HN III R2 5 hvori Co---Cg og Cg---C1Q hver for sig betegner en CC-enkelt- eller en CC-dobbeltbinding, men dog ikke sammen betegner en kumuleret dobbeltbinding, R2 betegner CN; SR; SOR; COR og CH(0H)R, hvori R betegner H 10 /S\ eller C-l_4-alkyl; CH (CH2)n, hvor n = 2 eller 3; COR' og CSR', hvori R' betegner OH, OC^.^-alkyl, benzyloxy, NH2 eller NHR"; CH=CH-C02R" og CH2-CH2-C02R", hvori R" beteg-15 ner C1_4~alkyl; CsC-R'" og HC=CH-R"', hvori R'" betegner H, C1_4-alkyl, phenyl, CH20H, CR"20H, CH20/S0/ , C02R", CH2NR"2 eller SiMe2R" ; ci-3-alkyl, som eventuelt er substitueret med OH eller phenyl; og
3. 20 Me Si-R", Me 43 DK 170644 B1 r R betegner -alkyl, og R8 betegner methyl, NH-CO-NEt2 eller NH-CS-NEt2, idet Cg-Cg betegner en dobbeltbinding, når R8 er CH3; og deres salte. 2. 3- (9,10-didehydro-6-methyl-2-methylthio-8a;-ergolinyl) -1,1-5 diethylurinstof og dets tartrat. 3. 3- (6-methyl-2-methylthio-8o!-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof og dets tartrat. 4. 1,1-diethyl-(6-methyl-2-propyl-8a-ergolinyl)-urinstof. 5. 1,1-diethyl- (6-methyl-2-isopropyl-8a-ergolinyl) -urinstof. 10 6. 8o;-(3,3-diethylureido)-2,6-dimethylergolin. 7. 1,1-diethyl- (6-methyl-2-ethinyl-8ar-ergolinyl) -urinstof. 8. 1,l-diethyl-(6-methyl-2-ethylthio-8a-ergolinyl)-urinstof.
4. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af i 2-stillingen substituerede ergolinderivater med den almene formel I R8 9 ^ — R6 QCj hn_JLr2 1 hvori Cc—Cg og Cg—C10 hver for sig betegner en CC-enkelt- eller en CC-dobbeltbinding, men dog ikke sammen betegner en kumule- 44 DK 170644 B1 ret dobbeltbinding, betegner CN; SR; SOR; COR eller CH(OH)R, hvori R betegner C1_4-alkyl; COR', hvori R' betegner OH, OC1_4-alkyl, benzyloxy eller NH2; CO-NH-CH3; CS-NH-CH3; CH=CH-C02R", CH2-CH2-C02R" 5 eller Si(CH3)2R", hvori R" betegner C1_4-alkyl; CsC-R'" eller * CH=CH-R'", hvor R'" betegner H, C-L_4-alkyl, phenyl, CH2OH, CR"2OH, S CH20 o , C02R", CH2NR"2 eller Si(CH3)2R"; Cl_3-alkyl eller CH2CH20H,
5. 10 Re betegner C1-4-alkyl, og R8 betegner CH3, NH-C0-NEt2 eller NH-CS-NEt2, idet C8-C9 betegner en dobbeltbinding, når R8 er CH3, eller deres farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at man 1 2 3 4 5 6 a) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betegner CN, SR, SOR, COR og CH(0H)R, hvori R betegner C^_4-alkyl, omsætter et ergolinderivat med den almene formel II R8 2 9 3 ./N-'iV''' ~~r6 lII! 4 W ' 5 hvori C2---Cr,. C9---C1Q. Re og R8 betegner det ovenfor define- 6 rede, med et elektrofilt reagens valgt blandt chlorsulfonyl- 45 DK 170644 B1 isocyanat, dimetyl-((C-^^-alkyl)-thio)-sulfoniumfluorborat og C^^-alkanoylchlorid, hvorefter man om ønsket hydrogenerer en · O fremkommen forbindelse, hvor R betegnet C0C1_4-alkyl, med et komplekst metalhydrid, eller oxiderer en fremkommen forbin-5 delse, hvor R betegner SC-|__4-alkyl, med periodat/ y b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R"4 betegner C-^-alkyl, CH=CH2, CH=CH-CH3, CH2CH2OH, C0-NH-CH3, CS-NH-CH3, Si (CH3)2 (C-j^-alkyl) eller COR', hvori R' betegner OH eller OC-^^-alkyl, omsætter et 2-brom-ergolinderivat med 10 den almene formel III R8 ~ R6 (III) R1_N._il_Br hvori Cn — CD, Cg— C10, R8 og R8 betegner det ovenfor definerede, og R1 betegner Si(R')2(Ci_4-alkyl), hvori R' betegner CH3 eller CgH5; C1_7-alkyl; C7_9-aralkyl; C2_5-acyl eller arylsulfonyl, med lithiumalkyl eller lithiumphenyl ved en 15 temperatur under 0°C, fortrinsvis -110°C til -70°C, og omsætter det således opnåede 2-Li-ergolinderivat med den almene formel IV R8 spi 6 ^ j! N — R6 (IV) R1 N II Tii hvori Cg---Cg. Cg---C10. R1, R6 og R8 betegner det ovenfor 46 DK 170644 B1 definerede, med et elektrofilt reagens valgt blandt C02, ethy-lenoxid, CH3-N=C=0, CH3-N=C=S, (C-j__4-alkyl) -chlorsilan, C-l_3-alkyl-, CH=CH2- og CH=CH-CH3-bromid eller -iodid ved en temperatur fra -110°C til -50°C i et inaktivt opløsningsmiddel, om 5 ønsket forestrer den dannede 2-carboxylgruppe med en alifatisk C1_4-alkyl-alkohol og om ønsket fraspalter beskyttelsesgruppen * R1; c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R2 betegner COR', hvori R' betegner OH, benzyloxy eller NH2;
6. 10 CH=CH-C02R" og CH2-CH2-C02R", hvori R" betegner 01-4-alkyl; eller C=C-R'" og CH=CH"', hvori R'" betegner H, C1_4-alkyl, phenyl, CH2OH, CRn2OH, , C02R", CH2NR"2 eller Si(CH3)2R", omsætter et 2-iod- eller 2-brom-ergolinderivat med den almene 15 formel V R8 9 .. ^ — R6 (V) Mry hvori C2---Cg, ---cio· r6 og r8 betegner det ovenfor defi nerede, med et elektrofilt reagens valgt blandt CgH5CH2OH/CO, CH2=CH-C02R" og CHsC-R'", hvori R" og R'" betegner det ovenfor definerede, i nærværelse af en palladiumkatalysator og en 20 sekundær eller en tertiær amin uden opløsningsmiddel eller i et aprotisk, med vand blandbart opløsningsmiddel ved en temperatur fra 40°C til reaktionsblandingens kogepunkt, om ønsket ; hydrogenerer 2-benzyloxycarbonylgruppen med palladium eller omsætter den med NH3, eller hydrogenerer en exocyklisk fler-25 dobbelt binding med Raney-nikkel eller palladium på en bærer, og om nødvendigt af spalter Si (CH3) 2^·"-gruppen med en base eller tetrahydropyranylgruppen med pyridinium-p-toluensulfo- nat; eller DK 170644 B1 47 o d) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R 5 betegner SKCH-^^R", hvori R" betegner C1_4-alkyl, omsætter et 2-brom-l-(Si(CH3)2R")-ergolinderivat med den almene formel VI R8 - R6 (Vl) r° R" (CH3)2Si_N M Br hvori C£---Cg. Cg---C10. R", R6 og R8 betegner det ovenfor definerede, med lithiumalkyl ved en temperatur under 0°C , eventuelt i nærværelse af en tertiær amin; og 10 om ønsket omdanner den dannede forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. 10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 - 8. 1