JPS60228478A - ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−位に置換した新規のエルゴリン誘導体、
自体公知の方法によるその製造及びこの化合物を基体と
する薬剤としてのその使用に関する。

発明を達成するための手段 式■の新規エルゴリン誘導体中のＣ−原子６個までｔ有
する低級アルキル基は脂肪族炭化水素から誘導されるも
の、例えはメチル基−、エチル部、ｎ−プロピル基及び
イソプロピル基である。

Ｃ−原原子４筐筐を有するアルキル基は更に１例えばｎ
−ブチル基、イソブチル基及びｔ−ブチル基である。

本発明による式Ｉの化合物の地は、酌付加珍及び生理学
的に無害な酸から誘導される。かかる生理学的に無讐な
酸はｆ＃−櫓の酔、例えは環化水素酸、硝酢、燐−酌、
硫酸、臭什水素際、沃化水！酸、亜硝酷又は亜燐か、又
は有機酸、例えは脂肪族七ノー又はジカルボン酸、フェ
ニル置換のアルカンカルボン酌、ヒドロキシアルカンカ
ルメン酬又はアルカンジカルボン酸、芳香族酬又は脂肪
族の又は芳香族のスルホン酸である。

従ってこれらの酊の生理学的に無害な塩、例えは硫１糺
ピロ硫酸地、１硫＆地、亜硫酸塩、１亜硫酸ゆ、硝酸塩
、燐酸塩、燐酸−水素地、燐酬二水素地、メタ燐酸塩、
ピロ燐敵地、塩化物、臭化智、沃化物、弗化物、酢酸地
、ノロピオン酸基、カブリント塩、カゾリル酪地、蟻酷
地、イソ酪酸塩、カプロン除埃、エナント酸塩、プロピ
オン酷壌、マロン除塩、コハク酸塩、スペリン１糺セバ
シンｋｔ２Ａ、フマル酪゛地、マレイン酸塩、マンデル
酬塩、ブテン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６
−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸・地、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酌地、フタル酸基、テレフタルｒ
Ｐ！塩、ペンゾールスルホンｌ＆塩、）ルオールスルホ
ン酔ａ、クロルベンゾールスルホン酸塩、キジロールス
ルホン静地、フェニル酢１私フェニルゾロピオンＷｋ地
、フェニル酪ｍ塩、クエン酸ゆ、乳酸塩、β−ヒドロキ
シ酪酬地、グリコール酸塩、リンゴＷｋ地、酒石￥＄−
地、メタンスル永ン＠地、プロパンスルホン）地、ナフ
タリン−１−スルホン酸塩又はナフタリン−２−スルホ
ン酸地である〇 作用 公知の、２−位に置換していないエルゴリン、例えはリ
スリド（Ｌｉａｕｒｌ　）又はテルグリド（Ｔｅｒｇｕ
ｒｉｄ　）に比較して、本発明による式Ｉの化合物は中
枢ドーパミ７％ｌ：　（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇ　）及び
／又はＣ２−受蓉体一遮断作用で優わている。

例愛は１，１−ジエチル−６−（６−メチル−２−メチ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−尿素（Ａ）及び１，１
−ジエチル−（６−メチル−２−エチニル−８α−エル
コリニル）−＆１（Ｂ）の中枢α２−受容体遮断は、Ｃ
２−受容体−７ゴニストのクロニジン（ｃｌｏｎｌｉｎ
　）との相互作用試験でマウスに１回腹腔内（ｉ、ｐ、
　）前処置ラスることＫより示された（パラメーター：
クロニジン０．１１ｎ２／ｋｇ腹腔内により惹起された
低泥症の解消）。オスのＮＭＲニーマウスを、そわ自体
実験動物の体Ｓ調整に影響しない種々の用飯のＡもしく
はＢで、もしくは相持媒体で前処テした。６０分間後に
、全１物にクロニジし ン０．１Ｗ１ｋｇ腹腔内投ｆ”ｒ＝Ａ又はＢもしくは担
持媒体の投与後６０分間後（クロニジン後６０分間）Ｋ
１濤腸渥度を測温ゾンデで測定した。担持媒体で前処置
したマウスは但゛温症を示した一方で、本発明による化
合物Ａ又はＢで前処置した動物ではクロニジンの体温降
下作用は投与針に応じて解消した。Ａのクロニジン−拮
抗作用及びＢのそれは投与ｍ−０，２■／に９で１でに
統１的に）要であった。

Ａ及びＢの中枢ドーパミン受容体遮断はドーパミン受容
体拮抗アポモルフインとの相互作用試験でマウスについ
て１回の腹腔自前処置により示さねた（パラメーター：
アポモルフイン５ダ／ＩＣｇにより惹起された低温症の
解消）。オスのＮＭＲニーマウスを、そわ自体は実験動
物の体温８周整を影響しない種々の用蒙のＡ及びＢで、
もしくは担持媒体で前処置した。３０分間後に全動物に
アポモルフイン５〜／ｋｇを腹腔内に投与した。Ａ又け
Ｂもしくは担体の投与６０分間後（アポモルフイン後６
０分ｍ＋）ＫＳｉ腸温度を一１淵ゾンデで測定した。担
体媒体で前処にしたマウスは億温症な示したか、Ａ又は
Ｂで前処置した動物ではアポモルフインの体温降下作用
は投与址に応じて解消した。Ａのアポモルフイン−拮抗
作用及びＢのそれは、投与釦０．２Ｉｎ９／榴で１でＫ
ａ計的に１要であった。

従ってこの結果に依り、本発明による化合物を指押分装
病の騙似形Ｗ４群の鞘神病の治療のための神経弛緩剤と
して、又は抗抑欝剤として使用することができる。

本発明による式１〔式中Ｒ２はＯＮ基、ＳＲ４％８０Ｒ
基、−０Ｒｍ：＆び−ｃ　（ｎｏｎンＲ丞を衣わし、こ
１ の際Ｒは０１−４−アルキルきｔ表わ丁〕の化合物の製
造は、式ＩＩの化合物から、１体公知の方法により（％
計請求の範囲島９項紀叡の装泳）行なわれる。

ｋ換Ａ’Ｒ”がニトリル基を表わす場合には、方紙′ｔ
′次の様に実施する、すなわち式１のニルプリンに不活
性浴剤、例えはアセトニトリル又はジメチルホルムアミ
ド中で塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン
の存在でクロルスルホニルインシアネート馨加える（西
ドイツ国特肝公−公＠縞２３６５９７４号狗細畳参勲）
。

不活性気体雰囲気のｍ）ｆ＋は有利である。反応は塞温
で１０〜５０時間俊に終了する〇置換−ｊｉｉＲ”が８
−フルキル−もしくはｄ−メチル基を表わ丁慟合には方
法馨仄の様に実施する、丁なわち、成層のエルゴリンに
不活性書割、伺えはジオキチン又はテトラヒドロ７ラン
中でスルホニウム塩、例えはシノテルーノチルテオース
ルホニウ′ムフルオルホレートを加える。反応は基磁で
０．５〜２ｗＩｊ＠恢に終了する。

置換基Ｈ＆かアシル基を表わす一合に１、弐厘のエルゴ
リンを塩化アシルと、リュイス敵、例え−は三塩化アル
ミニウムの存在で、反応させるように方法を実施する。

しかしなから磁化アシルが液体でない場合にはｌ剤とし
て、例えばニトロペンゾール又はクロルベンゾールを使
用することかでさる。

反応は妹に案１ｍ以下の温度で、例えは−１０℃〜−５
℃で笑抛され、１〜５１＃閾恢に梃子する。

一合処より電？Ａ基Ｒ２中に存在するカルボニルｉは衾
為水系化物コンプレックス、ガえは水素化破索ナトリウ
ムで、プ四トン性の又は中性の溶剤、例えはテトラヒド
ロンシン、アセトニトリル、ジオキサン又はジットキシ
エタン、メタノール、エタノール、インノロパノール中
で、場合により無水塊化カルシウムの融加下に、妹忙使
用した溶剤もしくは反応面付物のｈ締直良で麗元してヒ
ドロキシ基にすることがで苺る。

メチルチオ基のスルホキシドへの紙化は、アセトニトリ
ル中で過沃本版ナトリウムの水冷赦で有なう。Ｉ５ｃ応
は叡時闇恢に５ＬＩ’Ｃで梃子する。

本発明による式Ｉ〔式中Ｒ２はＯＲで１１Ｌ換されてよ
いＯ１〜３−アルキル丞、ｏ１１〜８−フルクニル基、
０ＯＮ酊′基、ａｓＮｌ’基、０ＯＯＲ’基、０１〜３
−アルキル基を表Ｄｔ、％かつＲ“はＣ−原子４餉まで
を有する低級アルキル柩な欺ゎ丁」の化合物の義造は、
式バの化合物から、同様に目体公知の方法によりＣ％　
Ｉｆｆ　請求の乾−尾１０項に記載した方法）行７より
れる。

このために第１段階で弐１の２−ブロム−エルがリンー
ｂ碑体ｔリチウムアルキルと、又はリチウムアルキルと
低温で不活性澄剤中で反応させ相応する弐■の２−リチ
ウム−エルゴリン−１１１専体にする。リチウムアルキ
ルとしては軸に三級グチル−リチウムかこれにｇ、轟す
る。

式１の出宛化合物中の１−位に祝われるｉｉ（侠基Ｒ′
は保践基の官能を有する。保り基Ｒ′は式：８１（）ｔ
’）、Ｒのシリル基であり、この際Ｒ′はＣ−原子４個
まで音響する低級アルキル基である。

しかしＲ′はＣ−ＩＱ子７個までｔ自するアルキルＪ、
Ｃ−原子７−９１ａｌ有ｊる７＃フル＊＃＆、Ｃ−原子
２〜５餉有するアシル基又はアリールスルホニル４、Ｎ
えはＰ−）ルオールスルホニル基であってもよい。

Ｃ−原子７個までｔ有するアルキル基は１゛でに＃配し
た低級アルキル基の他に、例えはｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、１−ノチルペン′チル基及び２，２−ジエ
チルエーテル基である。

アルアルキル丞は狗えはペンシルき及び７エネチル基で
ある。

Ｃ−原子２〜５餉有するアシル４ｖ工、脂肪族カルボン
販、例えは酢酸、プロピオン版、路数、カッロン敗及び
トリメチル酢飯から騎擲される。

低温とは０℃以下の温駄、籍に一１１０℃〜−７０℃の
範囲のものであり、例えはこれは冷幻剤としての固体の
二版化炭木の使用又はメタノール、エーテルその他とれ
に類するＷ＆銅剤中叡体輩木の使用により達成される。

′ｍ創としては、前記の反応条件下で不粘性である全て
の訃剤か好適である。例えは、扼肪涙及び芳香族炭化水
系、例えはヘキフン及びドルオール又はエーテル、例え
はテトラヒドロ７２ン、ジオキサン及びジエチルエーテ
ルか挙ケラれる。リチウムアルキルに対してナト２メチ
ルエチレンシアミンを化学蓋細的量で添加することが有
効であるとａ証された。

ＩＸ応は短時間俊に、丁なわち約２〜１０分間後に梃子
する・　□ そうしてＩ［した式バの２−リテクムーエルゴリンーｌ
！８導体は低温で安定である。反応ｍ液はそれ以上後処
理せず、直ちに次の反応工程で使用する。この反応工程
では、２−リチウム−ニルプリン−紡擲体を親電子性の
試薬、例えば二敞化炭巣、酸化エチレン、イソシアン酸
メチ□ル、チオイソシアン敞メチル、低級アルキルクロ
ルシラン、低級アルキル−及び低級フルクニル臭化物も
しくは一沃化物、二健化物、例えば二硫化ジメチル又は
ブト２インプｐビルーチウラムージスルフイドと、−１
１０℃〜−５０℃の範囲にある低温で、不活性俗刑中で
反応させる。

反応体が気体である場合には、これン導入するか又は固
体の例えは固体二鍍化訳素として加圧容器中で、２−リ
チウム−エルプリン紡尋体と反応させる。

２−位における置換基が遊離のカルボキシル−官能であ
る場合には、これ′ｔ′所皇の＠曾には自体公知の方法
により式：　ＲＯＨ（式中Ｒは９１−４−アルキル基で
ある〕の脂肪族アルコールでエステル化することができ
る。

こりために例えはエルゴリン−２−カルボン酸をアルコ
ールと無機ば、飼えは塩酸又は遇塩糸敵の存在で室温で
反応弓せる。

式１〔式中Ｒ２はＯＯＲ’基（ｋＬ／はＯＨ丞、ＯＣ□
〜４−アルキル、基又はＮＨ２基を表わす）、０Ｈ−Ｏ
Ｈ−■〆基及びＯＨ，−０Ｒ２−００ｆ４　（Ｒ“は０
ｌ−４−アルキル基を表わす）、０ミ０−Ｒ７基及びＨ
Ｏ−ＯＨ−Ｒ”基（Ｒ＃／は水系原子、Ｃ□〜４−アル
キル基、フエ二〇Ｈ２ＮＷ’２基又はｃｌ−３−アルキ
ルを衣わ丁ンる低級アルキル基を表わ丁ンヲ表わ丁〕の
化合物の装造は、同様に目体公知の方法（籍１ｇ１＋請
求の軛囲晃１１項記載の方法）により行なわれる。

このために、式Ｖの２−ヨード−又は２−ブロム−エル
ゴリン’ｖ坂電子性試薬、例えは−紙化炭素雰囲気下で
のベンジルアルコール、アクリルエステル又は−置換の
アセチレンと、浴剤なしで相応するアミン中でか、又は
中性の、水と混じり５る＃剤中で、二級又は三級アミン
の存在で室温以上の温度で４０℃から反応混合物の沸＃
ｄ度までの範囲で、パラジウム−触媒の存在で反応させ
る。

アクリルエステルとは、Ｃ−原子６個までを有する低級
脂肪族アルコールとのエステル化により生じるようなア
クリ／！／駿のエステルであり、例えはアクリル戚エテ
ルエステルである。

−置換のアセチレンとは、それにおけるＨ−ｍ　子カａ
ｌ−、−アルキル基、フェニル基、ヒドロキシメチド基
、ナト２ヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１−３−アルコキ
シカルボニル基、ジーＣ１−３−アルキルアミノメチル
基及びＣ１〜３−フルキル−ジメチルシリル基によりｆ
ｔ換されているようなエチニル−酩導体である。

中性の、水と混合可能な浴剤として例えばジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ブト２ヒドロフラン
、アセトニトリル及びジオキサンが挙けら４る。

二級及び三級アミンは例えはジメチルアミン１、ジメチ
ルアミン、ピペリジン、トリエチルアミン及びトリーｎ
−ブチルアミンである。

パラジウム−触媒としては、パラジウム塩及びパラジウ
ム−鮨化合物がこれに該当する。例えば酢酸パラジウム
（ｌ八　トランス〜ジク四ルービス−（トリー〇−トリ
ルーホスンイン）−パラジウム（ＩＪ又はトランスーシ
クＩ：ＩＡ／−ビス−（）！７フエニルホスフイン）−
パラジウム（１３＆びパラジウム（ＯＪ−テトラキス−
トリフェニルホスフィンが挙げられる。触媒は使用する
２−／・ロクンーエルｔリンに対してｏ、ｏ　ｉ〜０．
１モルの童で使用される。

多（の反応で沃化鋼（ＩＪ又はトｖ−ｏ−トｖルホスフ
インの添加が有効である。

反応は有利ｖｃを気のＭＪＩｉ下で、部分的に、しかし
＾めた圧力下でも、すなわち不活性気体雰囲気下で、か
つオートクレーブ中で笑施される。

置換基Ｒ′が場合によりヒドロキシ基を表わす場合には
、相応する２−カルボン離ベンジルエステルｔプロトン
性溶剤中で、例えは脂肪族アルコール、例えはメタノー
ル中で、細分されたパラジウム、例えはパラジウム−熊
の存在で、水素な用いて′ＩＩＡｆｓ圧で室温で水系鉦
加する。

を挽茶Ｒ′か一合によりアミノ基ン表わ丁−合には、相
応する２−ベンジルエステルをアンモニアと、プレトン
性書剤中で、ガえはアルコール、殊にエチレングリコー
ル中で、烏めたｄ７ｊＡ度で反応させて相応するカルボ
ン敲アミドにする。

２−位における置侠基か環外の０−０−二層結合又はｃ
ｍｏ−三ｉ結脅を有する一合には、不飽和結合は例えは
ラネー−ニッケル又はパラジウム／辰を用いてｂｈ肋族
アルコール中で屋謳で標準圧下、完全に又は姉分的に容
易に諷元して相応する水素、添加組成物にすることがで
きる。

２−位におけるエチニル−置換基が保護基例えばＳｉＭ
ｅｚＲ＃−２１１’ｔ’有する場合には１．１１１’島
塩基−例えは炭酸ナトリウム−又は炭絨カリウムを用い
箆温で泳去することがでさるか、取又は弗素（ＦｌｕＯ
ｒｌａ　）−イオン（弗化セシウム又は弗化テトラブチ
ルアンモニウム）を用いても可能である。エチニル基が
片餓でアセトン付加主成物として保禮されている場合に
は、この保護基は強塩基、例えは水数化カリウム又は水
数化ナトリウムと共に１００℃でｔｓすることにより除
去される。

保護基がナト２ヒドロビ２ニル基である一合には、分離
のために酸、例えはピリジニウム−１）−）ルオールス
ルホネート又は希健Ｍをアルコール中７０℃〜１００℃
で使用する。

こうして得た式Ｉの化合物はａ離の塩基として、又は所
望の場合には住理学的に計容の敵、例えはａ１石酸又は
マレイン殴との反応により得られるその酸付加塩の形で
再結晶及び／又はクロマトグラフィーにより：＃製され
る。

塩の主成には式１の化合物馨少倉のメタノール又は塩化
メチレン中に齢かし、メタノール中の次層の販の一俗液
とＮｍで混合する。

本発明による方法の実施に必賛な出発化合物特開昭ＧＯ
−２２８４７８（１２） は公知であるか、又は当業者に公知の方法により製造す
ることができる。

出発ｔｋＪ質の製造 テルグリド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄン１ミリモルを無水のジ
オキチン２０ＩＩｌｌ中に俗かし、Ｎ−ヨードサ“クシ
ンイミド約１．５ｄを呈編で混合し、３０分ｌ！ｌ長押
する。引続き反応混合物を飽和ム炭酸塩−浴液中に注入
し、塩化メチレンで仙出し、有機相を減酸マグネシウム
で乾燥する。療剤の蒸発後、残渣な珪鈑ｒルでのクロマ
トグラフィーにかける。７６％の収率で１，１−ジエチ
ル−６−（２−ヨード−６−メチル−８α−工Ａ／ｆリ
ニル）−尿素が得られる。〔α〕お−＋５７．３゜Ｃ−
ピリジン中０．２゜ 同様の方法でリスリド（Ｌｉ５ｕｒｉｄ　）及びＮ−プ
ロムーサクシンイミドから１，１−ジエチル″−３−（
２−ブロム−６−メチル−９，１０−ジデヒドロ−８α
−エルゴリニル）−に木（２３チ゛）が得られる。〔α
〕お−＋２４７９０−ピリジン中０．２゜ ヘキサン中１５％のｎ−ジチルリチウム２７ｊＩｊ（ロ
アミリモル）、無水のジイソプロピルアミン９．１−及
び無水のナト２ヒトｃｔフラン４〇−から氷冷下にリチ
ウムジイソプロピルアミドの溶液を一袈する。これを−
２０℃に冷却し、無水のテトラヒト四フラン１１５ｄ中
プｐムアグｐクラヒ゛ｙ　（ｊ３ｒｏｍａｇｒｏｏｌａ
ｖｉｎ　）　１２．７９（６０ミリモル）の溶液をそれ
に胸加し、１５分間この温度で撹拌し、次いで無水のテ
トラヒト四７シン１５ａｌ中の三軟ゾチルジメチルシリ
ルク四リド７．３ｍ（４８ミリ七ル）を加える。

この混合物を塞温に加熱し、２日間撹拌する。

酢酸エステルと点訳酸塩浴液の間で分配し、有機相を筒
数ナトリウム上で蒸発乾固させた。残渣を珪酸ｒルで塩
化メチレン、次いで塩化メチレン／メタノールを用いて
クロマドグ２フイーにかける。８６％の収率で２−ゾロ
ムー１−（三級ブチル−ジメチル−シリル）−８，９−
ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルゾリンが得られる
。〔α〕おｍ−１６１°　（クロ京ホルム中０．５　％
　） 同様な方法で次の化合物′ｔ−襞造する：３−（２−ゾ
四ムー１−（三級ブチル−ジメチルシリル）−９，１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１
，１−ジエチル収率：埋−値の７２％ ３−（２−ゾロムー１−（三級グチル−ジメチルシリル
）−６−メチル−８α−エルゴリニルツー１．１−ジエ
チル尿素 収率：６６％（ジイソゾロビルエーテルから）〔α〕お
−＋６°（クロνホルムから０．５％）５−＜２−ブロ
ム−１−（三級ブチル−ジフェニルシリル）−９，１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）−１
，１−ジ：Ｚ？ル尿木 収率：２９％ 〔α〕お−＋１８３°（り四ロホルム中０．５％ン６−
（２−ゾｐムー１−（三級ブチルージフェニルシリル）
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１、１−ジエチ
ル尿素 収率：１９％ 〔α］、　−−０，６°（クロロホルム中Ｌ１．５　％
　）３−（２−ゾロムー１−（三級ブチル−ジノチルシ
リル）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エ
ルコリニル）−ｉ、ｉ−ジエチル−チオ尿素 ６−（２−ゾロムー１−（三級〕゛チルージノチルシリ
ル）−６−メチル−８α−エルゴリニノリー１，１−ジ
エチル−チオ原糸 ５−（２−ゾロムー１−（三飄ブチルージノチルシリル
）−６−メチ１ｖ−８β−エルプリーノリ−１，１−ジ
エチル尿紫、収草：６５饅〔α〕ゎ−−８（Ｊ’（クロ
ロホルム中０．５％）３　、　（２−ブロム−１−（三
級ブナルージノチルシリル）−ｎ−プロピル−８α−エ
ルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、収率ニア９％〔
α］、−−５°（クロロホルム中０．５％）。

プロムアグロク２ビン２．７　、ｆ　（８，５ミリモル
ンを塩化メチレン４００−中に沓かし翫テトンプチルア
ンモニウムヒドロゲンスルフエー）　Ｌ）、４１１粉砕
水融化カリウム２．１ｙ及びトリメチル酢酸クロリド２
．１ｄ’ａ’加え、かつ６０分間室温で道拌する。次い
で氷を加え、再び室温で６０分間撹拌し、麓炭摩塩浴液
で振出し、更に塩化メチレンで振出する。蒸発させ、墳
化ノチレン及びメタノールヲ用いて珪敗ｒルでクロマト
グラフィーにかげた後に、２−ゾ四ムー８，９−ジデヒ
ドロ−６，８−ソノチル−１−（トリメチルアセチル）
−エルゴリン２．６．Ｆ（埋ａｍの７６％）が得られる
。

〔α］、−−１０４°（クロロホルム中０．５％）同様
な方法で次のアシル化合物を製造する：２−ブロムー８
，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１−（三級ブト
キシ−カルボニルノーエルゴリン、収率＝６９％ 〔αジ、−−１２１°（クロロホルム中０．５％ン２−
ブロム−８，９−ジデヒド０−６．８−ジメチル−１−
（４−メトキシ−２，３，６−）’）メチル−フェニル
スルホニＡ／　）　−ｘ　／！／　ｆ　ｙン、収率：　
７４５ｇ　（クロマトグラフィー俊）もしくは４１％（
７タノールからの栴結妬恢）〔α）、−−１４２°（ク
ロロホルム甲Ｕ、５費）２−ブロム−８，９−ジデヒド
ロ−６，８−ジメチル−１−（２，４，＋５−）リメト
キシーンエニルスルホニル）−エルコリン、ａＳ：８１
％（メタノールから）。

本発明は良に式Ｉの２−（）！Ｊアルキルーシリル）−
エルコリン酩嚢体の＃ｉ′Ｉ親の製法に関する（％１ｆ
ｆ−鯖氷の乾Ｆ１５第１２項配賊の方法）。

２−（）リアルキル−シリル）−エルコリン誘尋体は目
体２−位に金趨化した化合物のＭ′ｄ＃Ｌ子置換忙より
製造することができる。この方法はエルゴリンｂ等体に
おいては促米紀軌されてはいない。

しかしながらこれは不満足な収率でのみｈａする。

本兜明の線層は、より艮好な収率馨もたら丁２−（）リ
アル中ルーシリルンーエルゴリン籾尋体の製法を提供す
ることである。

ところで意外にも、２−ブロム−１−（トリプルキルー
シリルンーエルゴリン酩廊体を塊状エーテル中でリチウ
ムアルキルと反応させ一相応する２−（）リアルキル−
シリル）−工〃プリン化合物に獣侠する鍮台忙、２−（
）リアルキルーシリルンーエルゴリンｈｍ体の皺広が良
好に成功することか４’ｔｌ１３１３した。

本％＃Ｊによる方法線、２−ブロム−１−（トリアルキ
ル−シリル）−エルゴリン′Ｉｋ：低温で浴剤として塊
状エーテル中でリチウムアルキルと及工６させ、引続き
反応時間馨艮くすることにより相応する２−シリル−エ
ルゴリンｈ廊体に転換される。

リチウムアルキルとしては籍に三級ブチル−リチウムが
これに駅尚する。これは、１〜５当鴬の麓で使用される
。

世−とは０℃以下の温良、特に−７０℃〜−２０℃のＪ
Ｉ１１２−の−槻であり、例えはメタノール及び／又は
塩化メチレン中の面体の二賊化炭糸のような冷却剤によ
り連成される。

環状エーテルとして特にナト２ヒドロフラン及びジオを
サンか好適である。層剤は大廼刺ム、丁なわち約１０〜
５００ｍｍで使用する。

出発物質として使用するエルゴリンの化学的傳造に依り
、三級アミン、例えはテトラノテルエチレンジアミン馨
及応仇曾物に姫加することかできる。

異性化は畝時１ｉｊ俊、丁なわち２〜８時局仮に終了す
る。

本発明による万阪の軸廟は、シリル化茂応で使われてい
るその他の層剤、例えはドルオール又はペンゾール中で
転位反応が起らない限り、＆異的である。

次の例につきこの事実を示す。

２−ブロム−１−（三級−ブチル−ジメチルシリル）−
８，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルゴリン８
００〜を無水ドルオール５０−中に俗かし、層剤を真空
中蘭云し１アルゴン雰囲気下で無水の、ｆｌ＊ｒｙこに
蒸愼したドルオール７５ｗ中に入れる。この鼾献に無水
のテト２メチルエチレンジアミン１＋ｗＪＹ向≦加し、
−９０℃に冷却する。次いでヘキサン中１−４ｍの三級
ブチルリチウムｍＷ　６．Ｏｗ　（８，４ミリモル）を
温会し、５＃間仇拌する。次いで水な加え、塩化メチレ
ンで振出し、有機相を坑敞ナトリウムで蒸発乾固させる
。矩に的な収率で８，９−ジデヒドＥ”−６，８−ジメ
チル−エルゴリンか単離丁Φ。所望の８，９−ジデヒド
ロ−６，８−ジメチル−２−トリメチルシリル−エルゴ
リンはＮＭＲにより恢出され得なかった。

本発明の方法の実施に必賛な出発物質は公知であるか又
は当東者に公知の方法で装造できる。

ヘキサン中１５ｓのｎ−ブチルリチウム２７ｄ（ロアミ
リモル）、無水のジイソノロビルアミン９．Ｉ　ＩＩ／
及び無水ブト２ヒドロンラン４０ばから水冷下でリチウ
ムジインプロピルアミドの浴液を１装する。これを−２
０℃に冷却し、無水のブト２ヒトｎフ２フ１１５ アグ目りラビｙ１２−７．＠（３０ミリモルノの給液を
？同加し、この龜腿で１５分間撹拌し、次いゾ で無水のナト２ヒトＩ：＋７　５７１５＃７中の三Ｍ”
ｌチルジノチルシリルクロリド八３ｍ（４８ξリモルン
を加える。この厩台物を重陽に加熱し、２日間撹拌する
。計数エステル及び電炭は塩浴叡の間に分配し、有慎相
を体数ナトリウム上で蒸−Ａｉｋ．向する。浅分を辻販
ｒルで塩化メチレン、久いで塩化ノチレン／メタノール
ン用いてクロマトグラフィーにかける。８３％の収率で
２−ゾロムー１−（ｔ−］］′チルージメチルーシリル
−ｄ，９−ジデヒドロ−６、８−ジノチル−エルがリン
が得られる。

〔α］，ーー１６１°（クロロホルム中０．５％）肉様
の方法で次の化合物が表遺される：６−（２−ブロム−
１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリｋ　）　−　９　、　
１　０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル
）−１　、１−ジエチル尿素 収率：埋−値の７２％ ６−（２−ブロム−１−（ｔ−ブチル−ジノチルシリル
）−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１．１−ジエ
チル尿素 収４　：　６３％（シイラブルビルエーテルから）〔α
］９ー＋６°（クロ日ホルムから０．５％）３−（２−
プ目ムー１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−９．１
０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
１．１−ジエチル−チオ尿素 ３−（２−ブ日ムー１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
）−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１．１−ジエ
チル−チオ尿素 ３−（２−ブロム−１−（ｔ−プチルージメｆルＳ／　
ｊＪ　ル）　−　６−メチル−８／−エルコゞりニル）
−１．１−ジエチル尿素、収率：６５％〔α〕ゎｍ−８
０°（り四ロホルム中Ｌ１．５％）及び ３−（２−プロ五ー１−（ｔ−プテルーゾメチルシリル
）−ｎ−ｆ−ビル−８α−エルゴリニル）−１．１−ジ
エチル原糸、収率ニア７％。

〔α九〜−５°（クロロホルム中ｔＪ．５愛）本発明に
よる化合ｖｌＪを薬剤として使用するためにこれな、作
用物質の他に腸盲内又は腸管外使用に鳩舎する製薬学的
な有機性又は無機性の不活性の賦形物置、例えは水、ゼ
ラチン、アラビアゴム、乳札、欺紛、ステアリン板マグ
ネシウム、滑石、植物性油、ポリアルキレングリコール
等を含有する我業学的裟剤の形にする。殺業学的皺剤ン
回体で、例えば錠剤、楯依峡、生薬、カプセル剤として
、又は板状形で、例えは蓄液、−濁液又はエマルジョン
とし工存仕してよい。これは動台により東に補助剤、力
えは貯＆剤、安定剤、Ｉｉｉ狗剤又は乳化剤、滲透圧を
変えるための塩又は緩衝液を含有する。

実施例 本発明による方法を次の実施例につき説明す◇口 例１ テルグリド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄ　）　６８０　”Ｉｆ　
（２ミリモル）をアセトニトリル１２０ｄ及びトリエチ
ルアミン５．５−中に溶かし、水冷及びアルイ下界囲気
下でアセトニトリル４０ｙ中のりＵルスルホニルイソシ
アネート６．５−の溶液ン滴加する。氷浴を取り除き、
混合物ケ２日間室温で放置する。極性の副生成物をより
良好に単ｆ＆するために、ジエチルアミン２０ｔｓｌＹ
混合し、６時間室温で攪拌する。次いで塩化メチレンで
希釈し、１ｎ苛性ソーダ溶液で振出し、水相をもう一度
抽出する。合一した有機相を懺酸ナトリウムで蒸発乾固
する。残渣χ珪酸ゲルで塩化メチレン及びメタノールの
混合物を用い【クロマトグラフィーにかける。精製の６
−（２−シアン−６−メチル−８α−エルプリニル）−
１，１−ジエチル尿＄２２９岬（理論値の６１％）が単
離される。酢酸エステルからの結晶化により純粋な物質
として９２〜か得られる。

［（２〕１−＋２０’（りｏ＊＊ｙ人中０．１％）極性
の副生成物では１−及び／又は２−位におけるアシル化
生成物が問題である。

例２ テトラヒト四７ラン６〇−中にリスリド（Ｌｉｓｕｒｌ
）　５１〕７　”ｌ　（１，５ミリモル）を溶かし、室
温で蟹素下ジメチルーメチルチオースルポニウムフルオ
ルボレート５８８キ（３ミリモル）を加える。室温で６
ｏ分間攪拌した後に塩化メチレンと、瀘炭［Ｊ１溶液と
の間に分配させ、有機相を合一し、酸液ナトリウムで蒸
発乾固する。

粗生成物Ｙ　Ｉｎ化メチレン及びメタノールを用いて珪
酸ゲルでのクロマトグラフィーにかけ、そ（７）収４ｉ
１３−（９＋１０−ジデヒＦｏ−６−、ｎチル−２−メ
チルチオ−８α〜エルソリニル）−１，１−ジエチル尿
素５０６ｑ（理論値の８２％〕に達し、それから酒石酸
塩が製造される。

収率：２０８Ｍｇ（ｊｌ理論値５５％）〔α）、　−＋
２２６°（ピリジン中０．５　％　）同様の方法で次の
ものが装造される： テルグリド（Ｔｅｒｇｕｒｉｄ　）から、１．１−ジエ
チル−３−（６−メチル−２−メチルチオ−８α−エル
プリニル）−尿素収率：５８％（クロマトグラフィーに
よる）酒石Ｍ塩（収率７９チ） 〔α）Ｄ　−＋　２３°（ビリシン中０．５チ）。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルｔリンか
ら、 ８．９−ジデヒド＊−６．８−ジメチル−２−メチルチ
オ−エルｔリン　収率：９５％（クロマトグラフィーに
よる）酒石酸塩（収率４゜％） 〔α〕っ−−１７２°（ピリジン中０．１チ）。

６−（６−メチル−８α−エルプリニル）−１，１−ジ
エチルチオ尿素から、 １．１−ジエチル−６−（６−メチル−２−メチルチオ
−８α−エルプリニル）−チオ−尿素。

１．１−ジエチル−６−（６−メチル−８β−エルプリ
ニル）−尿素から、 １．１−ジエチル−６−（６−メチル−２−メチルチオ
−８β−エルプリニル）−尿素〔α）、−−１００°（
クロロホルム中０．１９６　）６１．１−ジエチル−５
−Ｃ６−ｎ−プロビル−８α−エルゴリニル）−尿素か
ら、 １．１−ジエチル−６−（２−メチルチオ−６−ｎ−ゾ
ロピル−８α−エルコリニル）−尿素。

例６ 塩化アセチル５ｔｄＣ４２ミリモル）に水冷下で無水の
塩化アルミニウム０．４６７．９　（３，５ミリモル）
ｔｌかつ一１０℃で６−（６−メチル−８α−エルコリ
ニル）−１，１１’エチル尿素０−４７７１（１，４ミ
リモル）ン混ぜる。−５℃〜０℃で２．５時間攪拌後、
ヘキサン３０　ａ＃Ｙ添加し、油状の沈殿から傾瀉し、
これン塩化メチレン／水中に取り込む。有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液を有する１０％の重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥濃縮する。塩化
メチレン／エタノール１０：１’に’用いて珪酸デル１
５０ｇＹ介してカラムクロマトグラフィーにかけ、かつ
エタノール／ヘキサンからの再結晶により、５−（２−
アセチル−６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１
−ジエチル尿素１３４”％Ｊ（２５％）が得られる。

融点１１４〜１１６℃ 〔αＩＤ−＋　５１°（ピリジン中０．２チ）同様の方
法で次のものｗｊｌｌ造する：８　、９−シ５’ヒドロ
−６，８−ジメチルエルがリンから２−アセチル−８，
９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルコリｙ（ＭＩＩ
点１６８〜１６９℃）エタノール／ヘキサン； テルグリドから６−（２−プロピオニル−６−メチル−
８α−エルコリニル）−１，１１Ｆエチル尿素； 及び リスリドから６−（２−アセチル−９，１０−ジｆヒド
ロー６−メチルー８α−エルｔりニル）−１，１−ジエ
チル尿素。

例　４ 無水のテトラヒドロフラン４４中の５−　（２−アセチ
ル−６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエ
チル尿素５７・ダ（０，１４９ミリモル）を、硼水素化
ナトリウム３８１ν（１ミリそル）及び無水の塩化カル
シウム１８１ｖ（０，１６２ミリモル）と共に２時間還
流加熱する。室温に冷却し、水の添加ｉ＆、１０分間後
攪拌し、テトラヒドロフランを溜去し、塩化メチレンを
混ぜる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、９
Ｉ識マグネシウム上で乾燥することＫより、粗生成物の
４細及び塩化メチレン／エタノール（５：１）を用いる
珪酸デル７５ｇでのカラムクロマトグラフィー＆、３−
（２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−８α−
エル♂りニル）−１，１−ジエチル尿素２６ダ（４６，
６％）が結晶性の油状物として得られる。融点：１７５
℃以上 同様の方法で次のものが製造される＝ ６−（２−アセチル−９，１ｏ−ジデヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルコリニル）−，１，１−ジエチル尿素か
ら、５−（２−（ｉ　−ｔニドＯキシエチル）−９，１
０−ジデヒＰロー６−メチルー８α−エルイリニル）−
１，１−１’エチル尿素。

３−（２−ｆ口ぎオニル−６−メチル−８α−エルコリ
ニル）−ジエチル尿素から、ｔ−（２−（１−ヒト四キ
シプロピル）−６−メチル−８α−エルコリニル）−１
，１−ジエチル尿素。及び２−アセチル−８，９−ジデ
ヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリンから、２−（１−
ヒドロキシエチル）−８，９−ジデヒドロ−６，８−ジ
メチルーエルゴリン。

例　５ １．１−ジエチル−３−（６−メチル−２−メチルチオ
−６α−エルコリニル）−尿素２１０ダをアセトニトリ
ル２０ゴ中に爵かし、水５ｄ中のメタ過沃素酸ナトリウ
ム０．５　ＩＩを少量ずつ添加する。５０℃で１６時間
攪拌し、残渣を塩化メチレン及び水の間で分配し、有機
相を硫酸ナトリウムで蒸発乾固する。残渣を珪酸デルで
クロマトグラフィーＫかける。収ｊｉ−：１．１−ジエ
ｆｋ−５−（６−メチル−２−メチルスルフィニル−８
α−エルイリニル）−１Ｒ素１０９例　６ ６−（２−ブロム−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
）　−６，−メチル−α−エエルリニル）−１，１−ジ
エチル尿素８００ダ（１，５ミリモル）を無水のトリオ
ール５０　＋ｒｔｔ中に溶かし、溶剤を真空中１去し、
アルビン雰囲気下で無水の新たに蒸留したトリオ−ルア
５ａＪ中に入れる。

この溶液に無水のテトラメチルエチレンジアミン１ｔａ
ｌを添加し、−９０”Ｃに冷却する。次いでヘキサン中
１．４ｍのｔ−ブチルリチウム溶液６．０　、ｄ　（１
３，４ミリモル）を混ぜ、２分曲攪拌する。６−（１−
三級ブチル−ジメチルシリル）−２−リチウム−６−メ
チル−８α−エルイリニル）−１，１−ジエチル尿素の
浴液がイもられるから、これを次の反応工程で使用する
。

こうして製造した２−リチウムエルイリンの溶液に、ト
＼オール４ｄ中のイノシアン疫メチル０．６　ｄ　（９
ミリモル）の溶液な混ぜ、−７０’０で６０分間攪拌す
る。次いで水を加え、塩化メチレンで撮出し、有機相を
硫酸ナトリウムで蒸発乾固する。残渣を珪酸デルで塩化
メチレン及びメタノールを用いてクロマトグラフィーに
がける。８α−（３，６−ジエチルウレイド）−６−メ
チル−エルイサン−２−カルぜン酸メチルアミド１４２
１ダ（理論値の２４チ）が単離する。塩化メチレン及び
ジイソゾロビルエーテルからの結晶化により、８７１１
９（理論値の１５チ）が得られる。

〔α）、＝＋５０°（ピリジン中０．２チ）同様の方法
で次の化合物を製造する： ９．１０−ジデヒドロ−８α−（６，６−ジエチルウレ
イド）−６−メチルーエルイリンー２−カルボン歌メチ
ルアミド 収率：　１６％ 〔α〕っ＝＋　２８４°（ピリジン中０．１貴）。

８α−（６，６−ジニチルチオウレイｙ＞−６−メチル
−エルイサン−２−カルプン・浚メチルアミド； ８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルイサン−２
−カルｆン酸メチルアミド、収率：５１チ 〔α〕。＝−１６２°（クロロホルム中０．５％）。

イソシアン・裟メチルをイソチオシアン酸メチルに代え
る際に、次の化合物が得られる。

８α−（６，６−ジエチルウレイド）−６−メチル−エ
ルイサン−２−チオカルはン鹸メチルアミド、 収率：５２％ 〔α］、＝＋２２°（ピリジン中０．２％）。

９．１０−ジデヒドロ−８α−（３，５−Ｐエチルウレ
イｒ）−６−メチル−エルゴリン−２−チオカルボン酸
メチルアミド、 収率：２２％ 〔α）、＝＋３１９°（ピリジ戊申０．１　％　）。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルゴリン−
２−チオカルぜン峻−メチルアミド、収率：　５８％ 〔α）、　＝　−５２８°（ぎリジン中０．２　％　）
。

イノシアン酸メチルをトリメチルシリル−イソ−シアネ
ートに換えた場合： ８−（６，３−ジエチルウレイド）−６−メテルーエル
イリンー２−カル・ぜン鑵アミド。

イノシアン酸メチルをトリメチルシリル−インチオシア
ネートに換えた場合： ｄ−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチル−エル
プリン−２−チオカルザン酸アミＰウイソシアン峡メチ
ルの代りにトリメチルクロルシランを用いて： ８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−トリメチ
ルシリルーエルイリン、収率：１５チ〔α）、＝−１７
７°（クロロホルム中０．５チ）。

イノシアン酸メチルの代りに沃１ヒメナルを用いて： ５−（２，６−ｆメチル−８α−エルゴ９リニルノー１
．１−ジエチル尿素。

イソシアン酸メチルの代りに臭化アリルな用いて： ８．９−ジデヒドロ−６，６−シメチルー２−（２−ｆ
ロペニル）−エルコリン、 １．１−ジエチル−６−（６−メチル−２−＜２−ｆロ
ペニル）−８α−エルテリニル）−尿素。

一７０℃でリチウム化合物の聯液中にイソシアン酸メチ
ルの代りに１９化エチレンを導入することにＬる： ８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−エルゴリン、（３−［：２−（２−
ヒドロキシエチル）〕−〕６−メｆルー８α−エルゴリ
ニル−１，１−１’エチル尿素。

イソシアン酸メチルの代りに二酸化炭素を用いて： 前記したような２−リチウムエルコリンの浴液を調製し
、出来るだけ乾燥した固体の００２上に速やかに注ぐ。

混合物を圧力容器中に注入し、そこで混合物は室温にも
どる。次の朝に注意深く開け、内容物を常法で後処理す
る。反応生成物をクロマトグラフィーにより精製する。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルコリン−
２−カルぜン酸、 収率：６０チ 〔α〕。＝−１５２°（ピリジン中０．１％）９．１０
−ジデヒドロ−８α−（６，６−シエチルウレイＰ）−
６−メチル−エルゴリン−２−カルぜン戚、 収率：４２１％ 〔α〕っ＝＋１８７°（メタノール中０．２％）８α−
（６，６−ジエチルウレイド）−６−メチル−エルコリ
ン−２−カルゼン酸、 収率：４８％ 〔α）、＝＋２７°（メタノール中０．２チ）。

イソシアン酸メチルを二硫化ジメチルにＫｍの場合： １．１−ジエチ、ａ−−３−（６−メチル−２−メチル
チオ−８α−エルテリニル）−尿素、収率：６７％、こ
れから酒石酸塩が収率８０％で。

（α）Ｄ＝＋２３°（ピ！Ｊシン中０．５％）テトライ
ソゾロビル−チウラムジスルフィドを用いて： ６．９−ジーｆ’ヒドロ−６，８−ｆメチル−エルコリ
ン−２−イル−（Ｎ、Ｎ−ジイソデロピルージチオカル
パメート 収率：６５ｅｓ ６α−（６，６−シエチルウレイ）Ｐ）−６−メチル−
２−エルテリニル）−（Ｎ、Ｎ−ジイソゾロピル−ジチ
オカルバメート 例　７ 例１において得られる遊離のエルゴリン−２−カルボン
酸をメタノールでエステル化することにより、メタノー
ル性塩酸中で室温で放置することにより当該のメチルエ
ステルが得られる。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−エルゴリン−
２−カルｆｆ：／酸メチルエステル、収率：４２チ 〔α〕っ＝−２６６°（り四ロホルム中０．５チ）；９
．１０−ジデヒドロ−８α−（６，５−ジエチルウレイ
ＩＦ）−６−メチル−エルコリン−２−カルダン酸メチ
ルエステル、 収率：４６％ 酒石酸塩、収率：５７チ 〔α）、＝＋２１７°（ピリジン中０．１　％　＞８α
−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチル−エルコ
リン−２−カルがン酸−メｆｈエステル、 収率：　５０％ 酒石酸塩、収率：６０ｓ 〔α〕９＝＋５５°（ピリジン中０．１　％　）例　８ ２−ブロム−８，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−
１−（）リメチルアセチル）−エルゾリン７５０＊（１
，５ξリモル）をアルゴン４囲気下で無水のトリオール
６０４中に溶かし、この溶液に無水のテトラメチルエチ
レンジアミン１−を加え、−９０℃に冷却する。ヘキサ
ン中ｔ−デチルリチウムｌ１１１液１．４　＃Ｉｊ　（
８，４ミリモル）を混ぜ、２分間攪拌する。そうして得
た８゜９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−リチウ
ム−１−トリメチルアセチルーエルイリンの溶液を、乾
燥した固体二重化炭素上に速やかに注ぎ、圧力容器中に
注入する。次の朝注意しながら開口し、常法で後処理す
る。収率５１％で８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチ
ル−エルザリン−２−カルがン醒が得られる。

〔α）、＝−１５１°（ピリジン中０．１饅）例　９ 例１にｄ１シ滅した様に、６−（２−ブロム−１−（１
，−ブチル−ジメチルシリル）−６−メチル−８β−エ
ルイリニル）−１，１−ジエチル尿素及び三級ブチルリ
チウムから、相応する２−リチウム化合物を製造する。

これをインシアン酸メチルとの代りに二億化ジメチルと
反応させて、１．１−ジエチル−６−（６−メチル−２
−メチルチオ−８β−エルイリニル）−尿素にする。収
率：５４％ 〔α）、＝−ｉｏｏｏ（メタノール中０６１チ）例１０ 例１と同様に、６−（２−ブロム−１−（を−！チルー
ジメチルシリル）−６−ｎ−プロピル−８α−エルイリ
ニル）−１、１−シ５−ｆｈ尿素から三級ブチルリチウ
ムを用いて、相応するリチウム化合物が得られ、かつこ
れから二硫化ジメチルを用いて１．１−ジエチル−６−
（２−メチルチオ−６−ｎ−ゾロピル−８α−エル！リ
ニル）−尿素が得られる。

例１１ ６−（２−ヨード−６−メチル−８α−エルイリニル）
−１，１−ジエチル尿素６００・す（０，６４４ミリモ
ル）をベンジルアルコール４ｍｌ中でトリーｎ−ブチル
アミン０．１６９１ｎｌ（０，７０９ミリモル）の添加
後に加熱し、−酸化炭素一雰囲気下で酢酸パラジウム（
［）７η（Ｑ、０５１ミリモル）を混ぜ、２．５時間強
力な攪拌下で１００℃〜１１０°Ｃに保つ。室温に冷却
後、反応溶液を酢酸エステルで希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で掘出する。

・硫酸マグネシウム上で乾燥鏝、酢酸エステルを威圧下
で、かつ引続きペンシルアルコールを高真空中で１去す
る。祖生成吻から、ジクロルメタン／エタノール−１０
：１系を用いて珪酸エル１５０ＩＩでのカラムクロマト
グラフィー及びエタノール／ヘキサンからの再結晶によ
り、８α−（６，６−ジニチルウレイド）−６−メチル
−エルプリン−２−カルぜン酸−ベンジルエステル１６
６９（５４，５％）が得られる。融点２２６〜２２９℃ 〔α〕っ＝　＋　４３．２°（ｃ＝ビピリジン中、２５
Ｓ＞ 例１２ ８α−（６，６−ジニチルウレイ）”）−６−メチル−
エル♂リンー２−カルざン酸−ベンジルエステル１０４
ｊｖ（０，２２ミリモル）をメタノール２０ｄ中に溶か
し、パラジウム−黒５０ダの添加により６０分間室温で
標準圧下で水素添加する。触媒の濾別及び濃縮後、収率
１００％で８α−（６，６−ジニチルウレイド）−６−
メチル−エルプリン−２−カルぜン鐵が得られる。融点
二分解（２３０ｃから）。

例１６ ｄα−（６，６−ジニチルウレイド）−６−メチル−エ
ルプリン−２−カルぜン酸ベンジルエステル１５０７９
（０，３１ミリモル）ヲエチＶングリコール中アンモニ
アの飽和溶液６Ｍ中で６時間１００℃に加熱する。水で
希釈後、酢酸エステルで抽出し、有機相を飽和食塩溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ
濃縮する。残渣を珪酸デルを介し、塩化メチレン／エタ
ノール＝８＝１を用いてクロマトゲラフィーにかける。

エタノール／ヘキサン／エーテル中で研磨した後に、融
点１７１〜１７６℃の８α−（６，６−ジエブルウレイ
ド）−６−メチルエルデリンノー２−カルボンはアミド
９０ダが得られる。

〔α］、＝＋４２．５°（ａ＝ビビリシン中、２％）例
１４ ６−（２−ヨード−６−メチル−８α−エルプリニル）
−１，１−ジエチル尿素２６１１ダ（０，５６ミリモル
）、トリーｏ−）リルーホスフィン７．０〜（ＣＬＯ２
５ミリモル）、トランスーツクロル−ビス−（トリー〇
−）リルホスフイン）−パラジウム（１）　４．７ダ（
Ｌ）、００６ミリモル）及ヒアクリル酸エチルエステル
０．０７５ｄ　（０，６９ミリモル）をジメチルホルム
アミド１．５コ及びトリエチルアミン０．７ｍｌ中に溶
かし、オートクレープ中でアルノンで洗浄した後に４時
間１００°Ｃに加熱する。反応溶液を減圧下で濃縮した
後に酢酸エステル中に入れ、南和食塩溶液で洗浄する。

硫酸マグネシウム上で酢酸エステル相を乾燥し、溶液を
濃縮した後に得られる粗生成物を珪酸デル１５０ＩＩを
介して溶剤としてのジクロルメタン／エタノール１０：
１を用いてクロマトグラフィーにかける。６−（２−エ
トキシカルポニル一二ルー６−メチル−８α−エルビリ
ニル）−１，１−ジエチルＭ　５Ｋ　カ得られる。

収率：　１１５９（４７％） 融点：２２３〜２２５　”Ｏ（エタノール／ヘキサン） 〔α）Ｄ＝＋１１５°（０＝ぜリジン中０．２チ）例１
５ ５−＜２−エトキシカルボニルビニル）−６−メチル−
８α−エルイリニル）−１，１−ジエチル尿素１７８９
（０，４０６ミリモル）をエタノール２ＯＩＲ１中に溶
かし、ラネー−ニッケル０．１１の添加後、１時間室温
で標準圧下で水素添加する。触媒の濾別後、酢酸エステ
ル／ヘキサンからの再結晶により、３−［２−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−６−メチル−８α−エルイ
リニル）−１，１−ジエチル尿素８６ｉ”９（４８チ）
が得られる。融点：１６０〜１６１℃〔α〕っ＝＋２２
°（ａ＝ビピリジン中、２チ）例１６ ５−（２−ヨード−６−メチル−８α−エルビリニル）
−１，１−ジエチル尿素９６６ｍ９（２，０ミリモル）
をジメチルホルムアミド５−及びトリエチルアミン１０
−の混合物中に溶かし、エチニルトリメチルシラン０．
６１０ｍｊ（４，４ミリモル）、沃化鋼（１）１９１ダ
（０，１ミリモル）及びトランス−ジクロル−ビス−（
トリー〇−トリルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）　
４７．２＃（０，０６ミリモル）の添加後、３時間アル
イン下で６０℃に加熱する。減圧下で濃縮し、残渣を酢
酸エステル／水中に入れた後に有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発乾固する
。珪酸デル１５０Ｉを介て溶剤として塩化メチレン／エ
タノール１０：１を用いてクロマトグラフィーにかけた
後に、３−（２−−Ｃチニルートリメチルーシリル−６
−メｆルー８α−エルイリニル）−１，１−ジエチル尿
素４１３６！（５５，７％）が油状物として得られる。

同様の方法で次のものが製造される： ピランー２−イルオキシ）−ゾロビニル〕−８融点１８
８℃ 〔α〕Ｄ＝＋６４°（ｏ＝０．２％ピリジン中）；６−
（２−プロピル−６−メチル−８α−エルイ！Ｊ＝Ａ）
−１，１−’）ｘｆｈユウ、　□５−（２−（１−ジメ
チルアミノゾロビン−３−’ｆル）−６−メチル−８α
−エルゴリニル〕＝１．１−ジエチル尿素、 ５−（２−（１−カルデエトキシエチニー２−イル）−
６−メチル−８α−エルゴリニル〕−１．１−ジエチル
尿素、 ５−＜２−トｖメチルシリルエチニル−６−メチル−６
β−エルイリニル）−１，１１’エチル尿素、 ６−　（２−）　Ｉ）　メチルシリルエチニル−６一メ
チル−８α−エル！リニルー１．１−ジエチルチオ尿素
、 ６−　（２−）　ＩＪメチルシリルエチニル−１゜６−
シメチルー８ａ−エルイリニル）−１，１−ジエチル尿
素、 ８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−フェニル
エチニルエルコリン 融点：１１８”Ｃから（分解下）及び ３−　（２−）　ＩＪメチルシリルエチニル−６−ｎ−
ｆロール−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿
素。

列１７ ６−（２−ブロム−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル尿素から、６−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−１−ゾロピンを用いて、５−（
９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−２−Ｃ３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−ｆロピニル〕
−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿尿素（２
５％）が得られ、かつ６−ヒトロキシー６−メチルー１
−ブチンを用いて、６−〔９，１０−２デヒドロ−２−
（６−ヒトロキシー６−メチルー１−エチニル）−６−
メチル−８α−エルイリニル〕−１．１−ジエチル尿糸
（６１％）が得られる。

例１８ ５−　（２−、エチニルトリメチルシリル−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素２６２
Ｎｉｎ、６ミリモル）をエタノール９　ｒｒｌ及び水１
ｄよりなる混合物中に溶かし、無水の炭酸カリウム１０
４９（０，７５ミリモル）の添加後、１６時間室温で攪
拌する。溶剤を１去し、酢酸エステル中に暇り込み、飽
和塩化ナトリウム溶液で振出する。酢酸エステル溶液を
＠酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を１去し、かつ溶剤
としてトｌオール、エタノール、水を８０　：　２０　
：　１の割合で用いて珪酸デル１５０ｇで粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーＫかケタ後に、エタノール／ヘ
キサンからの再結晶により、５−（２−エチニル−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿８
８１−ダ（６７チ）が得られる。

一点：１９２℃ （Ｅｌ　）、　＝６０．６°（ａ＝０．１７５％ピＩ）
’）ン中）同様の方法で次のものが製造される： ６−（２−エチニル−６−メチル−８α−エルプリニル
）−１，１−ジエチルチオ尿素、６−（２−エチニル−
１，６−シメチルー８α−エルゴリニル＞−１，１ジエ
チル尿素及び６−（２−エチニル−６−ｎ−！ロビルー
８α−エルイリニル）−１，１−ジエチル尿素、融点＝
１２６℃。

例１９ ３−（９，１０−ジデヒドロ−２−（６−ヒトロキシー
６−メチルー１−、ｌ”チニル）−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素１２２’ｖ（０
，２９ミリモル）を無水ドルオールｉｓ＝、ｔｇ中で粉
末にした水酸化ナトリウム６４・ｎ９（１，６ミリモル
）の添加後に２時間窒素下で還流加熱する。引続き溶剤
を１去し、酢酸エステル中で残はを水及び飽和食塩溶液
で振出する。酢酸ニスデル溶液から硫酸マグネシウムで
の乾燥及び−Ｉ！後に得られる粗生成物を、溶離剤とし
て酢酸エステル／エタノールを用いる珪ｉｌｌ？ル６０
ｙでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。酢酸
エステル／エーテル／ヘキサンからの再沈殿により、２
５％の収率で６１イ（９，１０−ジデヒドロ−２−エチ
ニル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素が
得られる。

例２０ ６−（６−メチル−２−（３−（デトラヒド□ロヒラン
ー２イルーオキシ）−ｆロピニル〕−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−ジエチル尿素２１６ダ（０，４５ミリモ
ル）をエタノール１０−中で水２ｄ及びピリジニウム−
Ｐ−）リオールスルホネー）１７６ｉｙ（０，７ミリモ
ル）と共に１時間アルイン下で還流加熱する。

蒸発濃縮及び酢酸エステル及び飽和重炭酸塩溶液に分配
後、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を珪酸ピルを介し
て先ず酢酸エステル：アセトン＝１：１で、次いで塩化
メチレン：アセトン＝１２：１でクロマトグラフィーに
かける。酢酸エステル／ヘキサンからの再結燕後、！１
−（２−（１−ヒドロギシゾロピニ−６−イル）−６−
メチル−８ａ−エルプリニル〕−１゜１−ジエチル尿素
９０ＩＮｉ（５１％）が得られる。

融点＝１５１〜１５４″Ｃ 〔α）ｏ＝＋７１．２°（ｏ＝０．２１％ぎりジン中）
。

同様の方法で次のものが製造される： ３−［：２−（１−ヒドロキシゾロビニ６−イル）−９
，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルイリニル
〕−１．１−ｙエチル尿素〔αＩＤ−＋４０４°（ａ　
＝　０．２ピリジン中）融点：＞１２９℃ 例２１ ６−（２−エチニル−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１，１−ジエチル尿素１４０ダ（０，０８４ミリモ
ル）をエタノール２０ｄ中でラネー−ニッケル０．１ｇ
の曜加？＆４５分間室温及び標準圧で水素添加する。触
媒の濾別及び溶液の＊ｓｉ、エタノール／ヘキサンから
再結晶させる。

収量：３−（２−エチル−６−メチル−８α−エルイリ
ニル）　−１、１−シ：Ｌｆｋ尿素１１９１ダ（８４９
６）。

強点：１６５〜１６８８Ｃ 〔α）、＝＋２５°（ｃ＝０．２２Ｖリジン中）例２２ ６−（２−エチニル−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１，１−ジエチル−尿素２００ダをエタノール６５
Ｌｌ中でパラジウム／炭酸カルシウム（２％）２００１
９及びキノリン２００ダを用いて室温及び標準圧で水素
添加する。触媒の濾別後、蒸発濃縮する。残渣を珪酸デ
ルを介して塩化メチレン／エタノール６：１を用いてク
ロマトグラフィーにかける。６−（６−メチル−２−ビ
ニル−８α−エルゴリニル）　−１゜１−ジエチル尿素
６０ダが油状物として得られる。

例２６ ６−（２−ブロム−１−（ｔ−ジメチ；レシリル）−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル尿
素８００ｎｉｐ（１，５ミリモル）を無水の、新たに蒸
留したテトラヒドロフラン７５ｓ＋Ｊ中にアルをン雰囲
気下で溶かす。この溶液に無水のテトラメチルエチレン
ジアミン１１ＩＬｌを添加し、−ｄＯ℃に（浴温）冷却
する。次いでヘキサン中１．４チのｔ−ブチルリチウム
溶液６．０臂１　（８，４ミリモル）を加える。３−　
（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−２−リチウム−
６−メチル−８αエルイリニル）−１，１−ジエチル尿
素が得られ、これを５時間−７０℃で攪拌する。室温に
加熱後水を加え、塩化メチレンで振出し、有機相を硫酸
ナトリウムで蒸発乾固する。残渣を塩化メチレン及びメ
タノールを用いて珪酸デルでのクロマトグラフィーにか
ける。３−（２−ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素
２６５ダ（理論値の４０％）が単離される。

例２４ １−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−２−ブロム−６
，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリンからｔ
−ブチルリチウムを用いて例１に記載した様に２−リチ
ウム−化合物な無水のテトラヒドロフラン中で調製する
。この溶液を一７０℃で５時間攪拌し、次いで常法で後
処理し、クロマトゲラフィーにかける。

収率：２−（三級ブチル−ジメチルシリル）−８，９−
ジデヒＰロー６．８−ジメチルーエルゴリン 〔α〕っ＝−１５２°（クロロホルム中０．５チ）。

同様の方法で次の２−シリル化合物が製造される： ５−Ｃ２−ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルチオ尿素、 ５−（２−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−９，１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１
，１−ジエチル尿素、６．９−ジデヒドロ−６，８−ジ
メチル−２−トリメチルシリル−エルプリン、 収率：６０チ；〔α〕っ＝−１７７°（クロロホルム中
０．５　％　）、 １．１−ジエチル−６−（６−メチル−２−トジメチル
シリル−８α−エルテリニル）−尿素、３−（９，ＩＱ
−ジデヒドロ−６−メチル−２−ドリメチルシリルー８
α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素、 ６−（６−ｎ−プロピル−２−トリメチルシリル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、 ５−　（２−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−６−メチル
−８β−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ
　４５７／１２　６６６４−４Ｃ優先権主張　■１康体
手４月９日［相］西ドイツ（ＤＥ）［相］Ｐ３４１３＠
１９８＄４月９　日＠西Ｆ　イツ（Ｄ　Ｅ）＠Ｐ３４１
３０１彊Ａ年４月９日０西ドイツ（ＤＥ）［株］Ｐあ１
００発　明　者　へルムート・ヴアハテ　ドイツ連邦共
和国ベノ１ル ０発　明　者　ヘルベルト・ハンス・　ドイツ連邦共和
国ベノ：シュナイダー　−セ　２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ： ８ 〔式中ＣＢ−Ｃ８及び０ＣＩ−ＣＮｏはＣ−Ｃ−単結合
   又は０ｅＣ−二１結合を表わすが、累積＝１結合は表わ
   さず、かつ０８０．かＣ−Ｃ−単結合を表わす場合Ｋ、
   ８−位における置換基はα−又はβ−位にあり、 Ｒ２はＣ’Ｎ基、ＳＲ基、ＳＯＲ基、−ＯＲ基及び１ 、−０（ＨＯＨ）Ｒ基（Ｒは００〜４−アルキル基を表
   わｊ）、ＯＯＲ’基（Ｒ’はＯＨ基、００１〜番−アル
   キル基又はＷＢ２基を表わす）、 ０Ｈ＝Ｃ！Ｈ−Ｃｏ、Ｒ”基及びａｎ、−ａＨ，−ｃｏ
   Ｒ〃基＜　ｎＱはＣ１〜番−アルキル基を表わす）、 ０　＝　Ｏ−Ｒ／／／基及びＨＣ＝（Ｈ−Ｒ”’基（Ｒ
   ″は水素原子、０１〜４−アルキル基、フェニル基、（
   ３Ｈ２０Ｈ基）、ＯＨ基で置換されてよいＣ１〜ｒ５−
   アルキル基、０２〜．−アルケニル基、Ｃ！０ＮＨＲ’
   基、０８ＮＨＲ’基、０００Ｒ’基（この際Ｒ′はＨ原
   子又は０１〜３−アルｅ キル基を表わす）、５ｉ−Ｒ″基（この際Ｒ“はｅ Ｃ−原子４個までを有する但級アルキル基を表わす）を
   表わし、 Ｒ６はＣ１−４−アルキル基を表わし、かつＲ８はメチ
   ル基又はＮＨ−Ｃｏ−ＩＪＢｔ２基又はＮＨ−０８−Ｊ
   ｌｉｉｔ、基を表わす〕の２−位に置換したエルゴリン
   −誘導体及びその埠。 ２．３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−２−メ
   チルチオ−８α−エルビリニル）−１，１−ジエチル尿
   素及びその酒石Ｗｌ／地であるや°許請求の一１゛）囲
   第１項記費の化合物。 ３．３−（６−メチル−２−メチルチオ−８α−エルゴ
   リニル）−１，１−ジエチル尿素及びその酒石酌塙であ
   る喘許誼＊の範囲第１項配帖の化合物。 ４．８α−（３，３−ジエチルウレイド）−６−メチル
   −エルゴリン−２−カルメン酸−メチルアミドであるも
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．８α−（６，６−ジエチルウレイド）−６−メチル
   −エルコリン−２−カルざン酸−メチルエステルである
   、特許請求の範囲第１ｍ記載の化合物。 ６．８α−（６，６−ジエチルウレイド）−２゜６−シ
   メチルーエルゴリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １１．１−ジエチル−（６−メチル−２−エチニル−８
   α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲１１
   １項記載化合物。 ８．１．１−ジエチル−（６−メチル−２−エチル−８
   α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ９一般式Ｉ： ８ 〔式中ｃ８−−−ｃ、及びＣ９：　Ｃ１０はａ−ａ−単
   結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすか、累積二重結合は
   表わさず、かつＣ８−０９が０−０−単結合を弄わす場
   合Ｋ、８−位における置換基はα−又はβ−位にあり、 Ｒ２はＯＨ基、ＳＲ基、ＳＯＲ部、−ＯＲ基及び１ 一〇（ＨＯＨ）Ｒ基（Ｒは０１〜番−アルキル基を表わ
   す）、ＯＯＲ’Ｉ＃（Ｒ’ハＯＨ基、ｏａ、−、−７Ａ
   ／　＊ル基又はＮＨ２基を表わす）、 ｃａ＝ｃＨ−ｃｏ、Ｒ〃基３　ヒＯＨ，−ＯＨ，−００
   Ｒ”基（Ｒ“は０１〜４−アルキル基を表わｊ）、 Ｃ＝　Ｏ−Ｒ／／／基及びＨＣ！＝ＯＨ−Ｒ”基（Ｒ″
   は水素原子、Ｃ１〜番−アルキル基、フェニル基、ＣＨ
   ２０Ｈ基及びＯＨ基で置換されてよいＣ１〜３−アルキ
   ル基−０２〜３−アルケニル基、０ＯＮＨＲ／基、０８
   ＮＨＲ’ｉ、Ｃ０ＯＲ’基（コノ際Ｒ’はＨａ子又は０
   １〜３−アルキル基を表わ−ｆ）、 ｅ ８１−　Ｒ“基（この際ｒはＣ−原原子４筐筐なｅ 有する低級アルキル基な表わす）を表わし、Ｒ６は０１
   〜４−アルキル基を表わし、かつＲ８ハメチ＃基又ハ１
   １Ｈ−００−１ｔＫｔ、基又はＮＨ−Ｏ８−’ＮＦｉｔ
   、基を表わす〕の２−位に置換したエルゴリン−誘導体
   及びその塩を製造するに当り、一般式ｌ： ８ 〔式中　ｃ８ｃ９．０９　’１０％　”及びＲ８は前記
   のものである〕のエルゴリンを、クロルスルホニルイソ
   シアネート（Ｒ２はニトリル基を表わす）、ジメチル−
   （メチルチオ）−スルホニウムフルオルボレート（Ｒ２
   はＳＭｅ基を表わす）及び塩化アシルの群よりなる親′
   Ｉ！！：表わす）の存在で、反応させ、式ｌ中のＲ２了 がＯＨ基、ＳＲ基、８０Ｒ基、　０　基及び−Ｃ（ＨＯ
   Ｈ）Ｒ、＄　（ＲはＣ１一番−アルキル基を表わ１“）
   を表わす場合に、所望の階合には、引続き２−ｆｉ換挽
   茶カルボニル基を金属水素化−コンプレツクスケ用いて
   水素添加するか、又はメチルチオ茅ｌ逼沃素酬塩で酸化
   し、引続き場合により生理学的に認容性の）で、酷−付
   加塩に変えることｖｔ４！Ｉ徴とする２−位に置換した
   エルゴリン−誘導体の製法。 １０　一般式ｌ： ８ 〔式中　０８−−−０．及びＣｅ　＝Ｃユ。はｃ−ｃ−
   単結合又はＣ−Ｃ−二ｌ結合を表わすが、累積二Ｍ！結
   合は表わさず、かつＣ３−−−Ｃ０かＣ−Ｃ−単結合を
   表わｊ場合に、８−位における」挽茶はα−又はβ−位
   にあり、 Ｒ２はＯＨ基、ＢＲ基、ＳＯＲ基、−ＯＲ基及び１ −０（ｎｏｎ）Ｒ基（Ｒは００〜４−アルキル基を表わ
   す）、ＯＯＲ’基（ＢｆはＯＲ基、００１〜番−アルキ
   ル基又はＮＨ２基ケ表わす）、 ０）１＝ＣＨ−ＣＯ３Ｒ″７　ＩヒＣ）！、−ＯＢ、−
   ００Ｒ′／基（Ｒ”ｋｉＣｌ−４−アルキルＩＩ−を表
   わす）、０　！Ｅ　Ｑ　−Ｒ／〃基及びＨＯ＝　ｃＨ−
   Ｒ′〃基＜　Ｒ／／／は水素［１子、Ｃｘ〜４−アルキ
   ル基、フェニル基、Ｃ！Ｈ，ＮＲ争暑及びＯＨ基で置換
   されてよい０１〜３−アルキル１ｋ、Ｃ２−３−アルケ
   ニル基、Ｃ０ＮＨＲ’基、Ｃ３ＮＨＲ’基、ｃｏｏｎ’
   ４（この際ＷはＨｉ子又はＣ１−３−アルキル基を表わ
   ｊ）、ｅ ５ｉ−Ｒ”基（この際ｒはＣ−原子４個までをＭθ 有する低級アルキル基を衣わす）を表わし、Ｒ６はＣ１
   〜４−アルキル基を表わし、かつＲ８はメチル基又はＮ
   １（−Ｃｏ−ＮＥｔ　、基又はＮＨ−Ｏ８−ＮＥｔ　２
   基を表わす〕の２−位に置換したエルゴリン−誘導体及
   びその蜘を製造するに当り、一般式■： ８ 〔式中０８−−−０９、Ｃ９−０１０、”’及びＲ８は
   前記のものであり、かつＲ１は５ｉ（Ｒ’）、Ｒ基（Ｒ
   ’はメチル基又はフェニル基を表わし、かつＲは０１〜
   ４−アルキルＩＩ！＝を表わｊ）、００〜。 −アルキル基又はＣツル９−アルアルキル基又は０２〜
   ５−アシル基又はアリールスルホニル基ｖ表わす〕の２
   −ブロム−エルゴリン−誘導体を、リチウムアルキル又
   はリチウムフェニルと、湯度０℃以下で、殊に−１１０
   °Ｃ〜−７０℃で反応させ、かつそうして得た一般式■
   ： ８ 〔式中　０８−Ｃ０、’９−Ｃ１０ｓ　Ｒ”、Ｒ６及び
   Ｒ８は前記のものである〕の２−Ｌｌ−エルゴリン−誘
   導体を、二酸化決算、酸化エチレン、イソシアン降・″
   メチル、チオイソシアン酸メチル、低級アルキルクロル
   シラン、低級アルキル−及び低級アルケニル臭化物もし
   くは一沃化物又はアルキルニ硫化物の群よりなる親霜子
   性の試薬と、温度−１１０°Ｃ〜−５０°Ｇで、′不活
   性浴剤中で反応させ、かつ式Ｉ中Ｒ２がＯＨで置換され
   てよい０１〜３−アルキル基、０２〜３−アルケニル基
   、０ＯＩＩＨＲ’基、０８１１ＨＲ’基、Ｃ００Ｒ′基
   （Ｒ’はＨＩＩｔ子又は０１〜３−アルキル基ｅ ｔ表わ１′）又は８１−Ｐ“（Ｒ“はＣ−原子４個ｅ までを有する像級アルキル基を表わす）を表わす場合に
   、所望の場合には、遊離の２−カルボキシ官能基を式：
   　ＲＯＨ（ＲはＣ工〜４−アルキル基を表わ１゛）の脂
   肪族アルコールでエステル化し、かつ引続き場合により
   生理学的に容認の酸で酸−付加塩に変えることを特徴と
   する２−位に置換したエルゴリン−誘導体の製法。 １１、一般式１： 〔式中　０８−Ｃ０′Ｅｔび０９”−０１０はｃ−ｃ−
   単結合又は０＝Ｏ−二重結合を表わすが、累積二１結合
   は表わさず、かっＣ３−ａ、がＣ−Ｃ−単結合を表わす
   場合に、８−位における置換基はα−又はβ−位にあり
   、 Ｒ２はＯＨ基、Ｓ楯！、　８０Ｒ基、−ＯＲ基及び１ −０（ＨＯＨ）Ｒｉｉ！！！　（ＲはＣ１−４−アルキ
   ル基を表わす）、０ＯＲＪｊ　（Ｗｌ’Ｊ　ＯＨ基、０
   ０１−４−７　ルキル基又は１４Ｈ２基を表わす）、 ０Ｈ＝ＯＨ−Ｃｏ、Ｒ”基及ヒＯＨ，−ＯＨ，−００１
   ’ｒＪＩ−（Ｒ“は０１〜番−アルキル基を表わす）、 Ｏｗ　（ｊ　−Ｒ／／／基及びＨｅ　＝　ＯＨ−Ｒ”基
   （Ｒ″は水素り子、０１−４−アルキル基、フェニル基
   、ＣｊＨ，ＮＫｔ基及びＯＨ基で置換されてよいｃｌ−
   ３−アルキルｉｃｐ〜８３−アルケニル基、０ＯＮＨＢ
   ’基、０ＢＮ１３Ｒ’基、Ｃ！ＯＯＲ’基（このｌｌｆ
   はＨ原子又は０１〜３−アルキル基を表わす）、８１−
   Ｒ“茶（この除Ｒ“はＣ−原子４個までをｅ 有する像級アルキル基を表わす）Ｖ表わし、Ｒ６ハ０１
   〜４−アルキル基を表わし、かつＲ８はメチル基又けＩ
   ＪＨ−Ｃｏ−Ｎｌｌｉｔ、ＩＩ：又はＮＨ−Ｏ８−ＮＫ
   ｔ、基を表わす〕の２−位に置換したエルゴリン−誘導
   体及びその塩を製造するに当り、一般式■： ８ 〔式中ｃ８−ｃ、、Ｏ，−０１ｏ、　Ｒ６及びＲ８は前
   記のものである〕の２−ヨード−又は２−ゾロムーエル
   ゴリンＹ、ベンジルアルコール／−酸化炭弊、アクリル
   エステル ０Ｒ３＝＝　Ｃ１（−Ｃｏ、Ｒ〃及び工ｆ　、：　／Ｉ
   ／誘導体ｃＨ＝　Ｏ−Ｒ＃／（Ｒ“及びＲ”は前記のも
   のである）の粉よりなる親電子性試薬と、パラジウム−
   触媒及び二級又は三級アミンの存在で、溶剤なしに１又
   は中性の、水と混合可能な醇剤中で、室温以上の温度で
   、４０℃から反応混合物の沸騰温度までの範囲で反応さ
   せ、式Ｉ中のＲ２が００Ｒ’基−Ｒ′はＯＨ基、ｏｃｌ
   −４−７Ａ／　キル基又ｋＳ　１４Ｈ２遵−’１表わｊ
   ）、０Ｒ＝ＣＨ−Ｃｏ、Ｒ２７％及びＯＨ，−０Ｈ１−
   ｃｏＲ”基（Ｒ″はｃｌ−４−アルキル基を表わす）、
   Ｏａ−Ｑ　−ＲＮ／及ヒＨｅ　＝　ＯＨＲ／／／　（Ｒ
   ／／／ハ水素ｍ　子Ｓ０１〜４−アルキル基・、フェニ
   ルｅ −アルキル基を表わす）を表わす糾合に、所望の場合に
   は、引続き２−ベンジル基をパラジウムでカルボキシル
   化合物の午成下に水素添加し、又はアンモニアと反応さ
   せて２−カルメン酬アミド基にするか、又は環外多１結
   合を担体上のラネー−−ニッケル又はパラジウムで水素
   添加してＣ−Ｃ−単結合又は二重結合にするか、又はＳ
   ｉＭｅ、Ｒ“−＆−基を塩基で又はテトラヒドロピラニ
   ル−保膿基なピリジン−ｐ−）ルオールスルホネートで
   分離し、かつ引続き場合により生理学的に容認の酸で陳
   −付加塩に変えることを特徴とする２−位ＫｆＩｌ換し
   たエルゴリン−誘導体の製法。 １２、一般式Ｉ： ８ 〔式中ａＢ−−−ａ９　及びＯ，−０１゜はｃ−ｃ−単
   結合又はＱ＝Ｑ−二重結合を表わすか、累積二重結合は
   表わさず、かつ　Ｃｏ−−−Ｃ，がＣ−Ｃ−単結合ン吹
   わす場合に、８−位における置換基はα−又はβ−位に
   あり、 Ｒ２はＯＩＪ基、ＳＲ基、８０Ｒ基、−ＯＲ？！１．及
   び１ −０（ＨＯＨ）Ｒ基（Ｒハ０１−４−　フルキル１＋−
   ’ｖ表わす）、ＣＯＲ′基（Ｒ／はＯＨ基、ｏａ１〜番
   −アルキル基又はＮＨ，基ン表わす）、 ＣＨ，ＣＨ−Ｃｏ２Ｒ′ｌ基及びＯＨ，−０Ｈ２−００
   Ｒ”基（Ｆｌ／／は０１〜番−アルキル基１表わす）、 Ｃ任ｃ　＋　Ｒ／／／基及びＨｅ、、　ＣＨ−Ｒ”　？
   １１．（Ｒ”は水素原子、Ｃ１〜４−アルキル基、フェ
   ニル基、０Ｈ２ＮＲ％基及びＯＨ基で弊換されてよいＣ
   １〜３−アルキル基、ＣＰ”３−アルケニル基、０ＯＮ
   ＨＲ’基、０８ＮＨＲ’基、Ｃ０ＯＲ’基（コノ際ｙは
   Ｈ原子又は０１〜８−アルキル基ｙ！ｌ−表わす）、ｅ ｅ 有する低級アルキルＩＥを表わす）を表わし、Ｒ６は０
   １〜４−アルキル基を表わし、かつＲ８はメチル基又は
   ＷＥ−Ｃｏ−ＩＪＩｃｔ２基又はＮＨ−Ｏ８−’ＮＦｉ
   ｔ、基’ｌ　表ｈ　”ｆ　１　Ｆ）　２−位Ｋｌ換した
   エルゴリン−誘導体及びその塩を製造するに当り、一般
   式■： ８ 〔式中０８−Ｏ，、Ｃ９二０１０％　Ｒ％　Ｂ’及びＲ
   ８は前記のものである〕の２−ブロム−１−（トリアル
   キルシリル）−エルゴリンを、リチウムアルキルと、０
   ℃以下のｔｄｆｆｌで、式％式％ キル基を表わす）を表わす場合に、場合により三級アミ
   ンの存存で反応させ、かつ引続き幕５合により生理学的
   に容認の酸で酸−付加塩に変えることｔ％徴とする２−
   位＆ｌＩｆ換したエルイリンー誘導体の製法。 １６、一般式Ｉ： ８ 〔式中　ｃ、−ｃ、及び　０９−＝−Ｃ１０け０−０−
   単結合又は０＝０−：、：ｉｕ結合を表わすが、累積二
   １結合は表わさず、かつ０１１””−”　ＣＧがＣ−Ｃ
   −単結合を表わす亀１合に、８−位における置換基はα
   −又はβ−位にあり、 Ｒ２はｃｔｌ基、ＳＲ基、５ＯＦｉ差、−ＯＲ１＃及び
   １ −０（ＨＯＨ）Ｒ基（ＲはＣ１−４−アルキル基を衣わ
   ｊ）、ＯＯＲ’基（Ｒ’ｉ−ｊ　ＯＨ基、ｏＣｌ−４−
   ７ｋ　’Ｆル基又はＮＨ２基を表わ１−）、 ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ、Ｆｔ″％　７　ヒ０Ｈ３−ＯＨ２−
   ００Ｒ′／７（Ｒ“は０１〜４−アルキル基を表わ１）
   、 ０＝＝Ｃ−Ｒ”基及びＨＯ＝ＣＨ−Ｒ”基（Ｒ″は水素
   絆子、０１〜４−アルキル基、フェニル基、０Ｈ２Ｎ４
   基及びＯＨ基で置換されてよい０１〜３−アルキル基、
   ０２〜３−アルケニル基、Ｃ０ＮＨＲ’基、Ｃ３ＮＨＲ
   ’２＄、０ＯＯＲ’基（この際Ｒ′はＨ原子又は０１〜
   ３−アルキル基乞翫わす）、ｅ ５ｉ−Ｒ″基（この際Ｂｌ／はＣ−原子４個までをｅ 有する低級アルキル基を表わず）を表わし、Ｒ６はＣ□
   〜４−アルギル基を表わし、かつＲ８けメチル基又はＮ
   Ｈ−Ｃｏ−ＮＫｔ、基又は１１Ｈ−Ｏ８−ＮＥｔ２基！
   表わす〕の２−位に置換したエルゴリン−誘導体及びそ
   の塩ン含有する精神病及び抑うつ状輯の治療のための薬
   剤。