JPH0791290B2 - ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤 - Google Patents

２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、2-位に置換した新規のエルゴリン誘導体、自
体公知の方法によるその製造及びこの化合物を基体とす
る薬剤としてのその使用に関する。
発明を達成するための手段 式Ｉの新規エルゴリン誘導体中のC-原子３個までを有す
る低級アルキル基は脂肪族炭化水素から誘導されるも
の、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基及びイソ
プロピル基である。
C-原子４個までを有するアルキル基は更に、例えばn-ブ
チル基、イソブチル基及びt-ブチル基である。
本発明による式Ｉの化合物の塩は、酸付加塩及び生理学
的に無害な酸から誘導される。かかる生理学的に無害な
酸は無機の酸、例えば塩化水素酸、硝酸、燐酸、硫酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、亜硝酸又は亜燐酸、又は有機
酸、例えば脂肪族モノ‐又はジカルボン酸、フエニル置
換のアルカンカルボン酸、ヒドロシキアルカンカルボン
酸又はアルカンジカルボン酸、芳香族酸又は脂肪族の又
は芳香族のスルホン酸である。従つてこれらの酸の生理
学的に無害な塩、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸一水
素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化
物、臭化物、沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、プロピオン酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン‐1,
4-ジオエート、ヘキシン‐1,6-ジオエート、安息香酸
塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゾールスルホン
酸塩、トルオールスルホン酸塩、クロルベンゾールスル
ホン酸塩、キシロールスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、
フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタリン‐1-スルホン酸塩又はナフタ
リン‐2-スルホン酸塩である。
作用 公知の、2-位に置換していないエルゴリン、例えばリス
リド（Lisurid）又はテルグリド（Tergurid）に比較し
て、本発明による式Ｉの化合物は中枢ドーパミン性（do
paminerg）及び／又はα2‐受容体‐遮断作用で優れて
いる。
例えば1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８
α‐エルゴリニル）‐尿素（Ａ）及び1,1-ジエチル‐
（6-メチル‐2-エチニル‐８α‐エルゴリニル）‐尿素
（Ｂ）の中枢α2‐受容体遮断は、α2‐受容体‐アゴニ
ストのクロニジン（clonidin）との相互作用試験でマウ
スに１回腹腔内（i.p.）前処置をすることにより示され
た（パラメーター：クロニジン0.1mg/kg腹腔内により惹
起された低温症の解消）。オスのNMRI-マウスを、それ
自体実験動物の体温調整に影響しない種々の用量のＡも
しくはＢで、もしくは担持媒体で前処置した。30分間後
に、全動物にクロニジン0.1mg/kg腹腔内投与した。Ａ又
はＢもしくは担持媒体の投与後60分間後（クロニジン後
30分間）に、直腸温度を測温ゾンデで測定した。担持媒
体で前処置したマウスは低温症を示した一方で、本発明
による化合物Ａ又はＢで前処置した動物ではクロニジン
の体温降下作用は投与量に応じて解消した。Ａのクロニ
ジン‐拮抗作用及びＢのそれは投与量0.2mg/kgですでに
統計的に重要であつた。
Ａ及びＢの中枢ドーパミン受容体遮断はドーパミン受容
体拮抗アポモルフインとの相互作用試験でマウスについ
て１回の腹腔内前処置により示された（パラメーター：
アポモルフイン5mg/kgにより惹起された低温症の解
消）。オスのNMRI-マウスを、それ自体は実験動物の体
温調整を影響しない種々の用量のＡ及びＢで、もしくは
担持媒体で前処理した。30分間後に全動物にアポモルフ
イン5mg/kgを腹腔内に投与した。Ａ又はＢもしくは担体
の投与60分間後（アポモルフイン後30分間）に、直腸温
度を測温ゾンデで測定した。担体媒体で前処置したマウ
スは低温症を示したが、Ａ又はＢで前処置した動物では
アポモルフインの体温降下作用は投与量に応じて解消し
た。Ａのアポモルフイン‐拮抗作用及びＢのそれは、投
与量0.2mg/kgですでに統計的に重要であつた。
従つてこの結果に依り、本発明による化合物を精神分裂
病の類似形態群の精神病の治療のための神経弛緩剤とし
て、又は抗抑鬱剤として使用することができる。
発明を達成するための手段 本発明による式１〔式中R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基を表わし、この際ＲはＣ１〜４‐
アルキル基を表わす〕の化合物の製造は、式IIの化合物
から、自体公知の方法により（特許請求の範囲第９項記
載の製法）行なわれる。
置換基R2がニトリル基を表わす場合には、方法を次の様
に実施する、すなわち式IIのエルゴリンに不活性溶剤、
例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で塩
基、例えばトリメチル‐又はトリエチルアミンの存在で
クロルスルホニルイソシアネートを加える（西ドイツ国
特許公開公報第2365974号明細書参照）。
不活性気体雰囲気の適用は有利である。反応は室温で10
〜50時間後に終了する。
置換基R2がS-アルキル‐もしくはS-メチル基を表わす場
合には方法を次の様に実施する、すなわち、式IIのエル
ゴリンに不活性溶剤、例えばジオキサン又はテトラヒド
ロフラン中でスルホニウム塩、例えばジメチル‐メチル
チオ‐スルホニウムフルオルボレートを加える。反応は
室温で0.5〜２時間後に終了する。
置換基R2がアシル基を表わす場合には、式IIのエルゴリ
ンを塩化アシルと、リユイス酸、例えば三塩化アルミニ
ウムの存在で、反応させるように方法を実施する。しか
しながら塩化アシルが液体でない場合には、溶剤とし
て、例えばニトロベンゾール又はクロルベンゾールを使
用することができる。
反応は殊に室温以下の温度で、例えば‐10℃〜‐５℃で
実施され、１〜５時間後に終了する。
場合により置換基R2中に存在するカルボニル基は金属水
素化物コンプレツクス、例えば水素化硼素ナトリウム
で、プロトン性の又は中性の溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、シオキサン又はジメトキシエ
タン、メタノール、エタノール、イソプロパノール中
で、場合により無水塩化カルシウムの添加下に、殊に使
用した溶剤もしくは反応混合物の沸騰温度で還元してヒ
ドロキシ基にすることができる。
メチルチオ基のスルホキシドへの酸化は、アセトニトリ
ル中で過沃素酸ナトリウムの水溶液で行なう。反応は数
時間後に50℃で終了する。
本発明による式Ｉ〔式中R2はOHで置換されてよいＣ
１〜３‐アルキル基、Ｃ２〜３‐アルケニル基、CONH
R′基、CSNHR′基、COOR′基、 を表わし、この際Ｒ′はＨ原子又はＣ１〜３‐アルキル
基を表わし、かつＲ″はC-原子４個までを有する低級ア
ルキル基を表わす〕の化合物の製造は、式IVの化合物か
ら、同様に自体公知の方法により（特許請求の範囲第10
項に記載した方法）行なわれる。
このために第１段階で式IIIの2-ブロム‐エルゴリン‐
誘導体をリチウムアルキルと、又はリチウムフエニルと
低温で不活性溶剤中で反応させ相応する式IVの2-リチウ
ム‐エルゴリン‐誘導体にする。リチウムアルキルとし
ては特に三級ブチル‐リチウムがこれに該当する。
式IIIの出発化合物中の1-位に現われる置換基Ｒ′は保
護基の官能を有する。保護基Ｒ′は式:Si（Ｒ′）2Ｒの
シリル基であり、この際Ｒ′はC-原子４個までを有する
低級アルキル基である。しかしＲ′はC-原子７個までを
有するアルキル基、C-原子7-9個有するアルアルキル
基、C-原子２〜５個有するアシル基又はアリールスルホ
ニル基、例えばp-トルオールスルホニル基であつてもよ
い。
C-原子７個までを有するアルキル基はすでに前記した低
級アルキル基の他に、例えばn-ペンチル基、n-ヘキシル
基、1-メチルペンチル基及び2,2-ジメチル‐ブチル基で
ある。
アルアルキル基は例えばベンジル基及びフエネチル基で
ある。
C-原子２〜５個有するアシル基は、脂肪族カルボン酸、
例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸及びトリ
メチル酢酸から誘導される。
低温とは０℃以下の温度、特に‐110℃〜‐70℃の範囲
のものであり、例えばこれは冷却剤としての固体の二酸
化炭素の使用又はメタノール、エーテルその他これに類
する溶剤中の液体窒素の使用により達成される。
溶剤としては、前記の反応条件下で不活性である全ての
溶剤が好適である。例えば、脂肪族及び芳香族炭化水
素、例えばヘキサン及びトルオール又はエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びジエチルエーテ
ルが挙げられる。リチウムアルキルに対してテトラメチ
ルエチレンジアミンを化学量論的量で添加することが有
効であると確証された。
反応は短時間後に、すなわち約２〜10分間後に終了す
る。
そうして製造した式IVの2-リチウム‐エルゴリン‐誘導
体は低温で安定である。反応溶液はそれ以上後処理せ
ず、直ちに次の反応工程で使用する。この反応工程で
は、2-リチウム‐エルゴリン‐誘導体を親電子性の試
薬、例えば二酸化炭素、酸化エチレン、イソシアン酸メ
チル、チオイソシアン酸メチル、低級アルキルクロルシ
ラン、低級アルキル‐及び低級アルケニル臭化物もしく
は‐沃化物、二硫化物、例えば二硫化ジメチル又はテト
ライソプロピル‐チウラム‐ジスルフイドと、‐110℃
〜‐50℃の範囲にある低温で、不活性溶剤中で反応させ
る。
反応体が気体である場合には、これを導入するか又は固
体の例えば固体二酸化炭素として加圧容器中で、2-リチ
ウム‐エルゴリン誘導体と反応させる。
2-位における置換基が遊離のカルボキシル‐官能である
場合には、これを所望の場合には自体公知の方法により
式:ROH〔式中ＲはＣ１〜４‐アルキル基である〕の脂肪
族アルコールでエステル化することができる。
このために例えばエルゴリン‐2-カルボン酸をアルコー
ルと無機酸、例えば塩酸又は過塩素酸の存在で室温で反
応させる。
式Ｉ〔式中R2はCOR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４‐アル
キル基又はNH2基を表わす）、CH＝CH-CO2R″基及びCH2-
CH2‐COR″基（Ｒ″はＣ１〜４‐アルキル基を表わ
す）、Ｃ≡C-R基及びHC＝CH-R基（Ｒは水素原
子、Ｃ１〜４‐アルキル基、フエニル基、CH2OH基、 CO2R″基、CH2NR″2基又はＣ１〜３‐アルキルを表わ
す） （この際Ｒ″はC-原子４個までを有する低級アルキル基
を表わす）を表わす〕の化合物の製造は、同様に自体公
知の方法（特許請求の範囲第11項記載の方法）により行
なわれる。
このために、式Ｖの2-ヨード‐又は2-ブロム‐エルゴリ
ンを親電子性試薬、例えば一酸化炭素雰囲気下でのベン
ジルアルコール、アクリルエステル又は一置換のアセチ
レンと、溶剤なしで相応するアミン中でか、又は中性
の、水と混じりうる溶剤中で、二級又は三級アミンの存
在で室温以上の温度で40℃から反応混合物の沸騰温度ま
での範囲で、パラジウム‐触媒の存在で反応させる。
アクリルエステルとは、C-原子３個までを有する低級脂
肪族アルコールとのエステル化により生じるようなアク
リル酸のエステルであり、例えばアクリル酸エチルエス
テルである。
一置換のアセチレンとは、それにおけるH-原子がＣ
１〜３‐アルキル基、フエニル基、ヒドロキシメチル
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ１〜３‐アルコ
キシカルボニル基、ジ‐Ｃ１〜３‐アルキルアミノメチ
ル基及びＣ１〜３‐アルキル‐ジメチルシリル基により
置換されているようなエチニル‐誘導体である。
中性の、水と混合可能な溶剤として例えばジメチルホル
ムアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル及びジオキサンが挙げられる。
二級及び三級アミンは例えばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ピペリジン、トリエチルアミン及びトリ‐n-ブ
チルアミンである。
パラジウム‐触媒としては、パラジウム塩及びパラジウ
ム‐錯化合物がこれに該当する。例えば酢酸パラジウム
（II）、トランス‐ジクロル‐ビス‐（トリ‐o-トリル
‐ホスフイン）‐パラジウム（II）又はトランス‐ジク
ロル‐ビス‐（トリフエニルホスフイン）‐パラジウム
（II）及びパラジウム（ｏ）‐テトラキス‐トリフエニ
ルホスフインが挙げられる。触媒は使用する2-ハロゲン
‐エルゴリンに対して0.01〜0.1モルの量で使用され
る。
多くの反応で沃化銅（Ｉ）又はトリ‐o-トリルホスフイ
ンの添加が有効である。
反応は有利に空気の遮断下で、部分的に、しかし高めた
圧力下でも、すなわち不活性気体雰囲気下で、かつオー
トクレーブ中で実施される。
置換基Ｒ′が場合によりヒドロシキ基を表わす場合に
は、相応する2-カルボン酸ベンジルエステルをプロトン
性溶剤中で、例えば脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル中で、細分されたパラジウム、例えばパラジウム‐黒
の存在で、水素を用いて標準圧で室温で水素添加する。
置換基Ｒ′が場合によりアミン基を表わす場合には、相
応する2-ベンジルエステルをアンモニアと、プロトン性
溶剤中で、例えばアルコール、殊にエチレングリコール
中で、高めた温度で反応させて相応するカルボン酸アミ
ドにする。
2-位における置換基が環外のＣ＝C-二重結合又はＣ≡‐
三重結合を有する場合には、不飽和結合は例えばラネー
‐ニッケル又はパラジウム／炭を用いて脂肪族アルコー
ル中で室温で標準圧下、完全に又は部分的に容易に還元
して相応する水素添加生成物にすることができる。
2-位におけるエチニル‐置換基が保護基例えばSiMe2R″
‐基を有する場合には、これを弱塩基、例えば炭酸ナト
リウム‐又は炭酸カリウムを用い室温で除去することが
できるか、酸又は弗素（Fluorid）‐イオン（弗化セシ
ウム又は弗化テトラブチルアンモニウム）を用いても可
能である。エチニル基が片側でアセトン付加生成物とし
て保護されている場合には、この保護基は強塩基、例え
ば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムと共に100℃で
煮沸することにより除去される。
保護基がテトラヒドロピラニル基である場合には、分離
のために酸、例えばピリジニウム‐p-トルオールスルホ
ネート又は希硫酸をアルコール中70℃〜100℃で使用す
る。
こうして得た式Ｉの化合物は遊離の塩基として、又は所
望の場合には生理学的に許容の酸、例えば酒石酸又はマ
レイン酸との反応により得られるその酸付加塩の形で再
結晶及び／又はクロマトグラフイーにより精製される。
塩の生成には式Ｉの化合物を少量のメタノール又は塩化
メチレン中に溶かし、メタノール中の所望の酸の濃溶液
と室温で混合する。
本発明による方法の実施に必要な出発化合物は公知であ
るか、又は当業者に公知の方法により製造することがで
きる。
出発物質の製造 テルグリド（Tergurid）１ミリモルを無水のジオキサン
20ml中に溶かし、N-ヨードサクシンイミド約1.5mlを室
温で混合し、３分間攪拌する。引続き反応混合物を飽和
重炭酸塩‐溶液中に注入し、塩化メチレンで抽出し、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤の蒸発後、残
渣を珪酸ゲルでのクロマトグラフイーにかける。76％の
収率で1,1-ジエチル‐3-（2-ヨード‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐尿素が得られる。〔α〕D＝＋37.3°
Ｃ＝ピリジン中0.2。
同様の方法でリスリド（Lisurid）及びN-ブロム‐サク
シンイミドから1,1-ジエチル‐3-（2-ブロム‐6-メチル
‐9,10-ジデヒドロ‐８α‐エルゴリニル）‐尿素（23
％）が得られる。〔α〕D＝＋247°Ｃ＝ピリジン中0.
2。
ヘキサン中15％のn-ブチルリチウム27ml（67ミリモ
ル）、無水のジイソプロピルアミン9.1ml及び無水のテ
トラヒドロフラン40mlから氷冷下にリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液を調製する。これを‐20℃に冷却し、
無水のテトラヒドロフラン115ml中ブロムアグロクラビ
ン（Bromagroclavin）12.7g（30ミリモル）の溶液をそ
れに滴加し、15分間この温度で攪拌し、次いで無水のテ
トラヒドロフラン15ml中の三級ブチルジメチルシリルク
ロリド7.3ml（48ミリモル）を加える。この混合物を室
温に加熱し、２日間攪拌する。酢酸エステルと重炭酸塩
溶液の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で蒸発乾
固させた。残渣を珪酸ゲルで塩化メチレン、次いで塩化
メチレン／メタノールを用いてクロマトグラフイーにか
ける。83％の収率で2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチ
ル‐シリル）‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴ
リンが得られる。〔α〕D＝‐161°（クロロホルム中0.
5％） 同様な方法で次の化合物を製造する： 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐9,
10-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1
-ジエチル尿素 収率：理論値の72％ 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐6-
メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素 収率:63％（ジイソプロピルエーテルから）〔α〕D＝＋
６°（クロロホルムから0.5％） 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジフエニルシリル）‐
9,10-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐
1,1-ジエチル尿素 収率:29％ 〔α〕D＝＋183°（クロロホルム中0.5％） 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジフエニルシリル）‐
6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素 収率:19％ 〔α〕D＝‐0.6°（クロロホルム中0.5％） 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐9,
10-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1
-ジエチル‐チオ尿素 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐6-
メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル‐チオ尿
素 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐6-
メチル‐８β‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、収
率:65％ 〔α〕D＝‐80°（クロロホルム中0.5％） 3-（2-ブロム‐1-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐n-
プロピル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、
収率:79％ 〔α〕D＝‐５°（クロロホルム中0.5％） ブロムアグロクラビン2.7g（8.5ミリモル）を塩化メチ
レン400ml中に溶かし、テトラブチルアンモニウムヒド
ロゲンスルフエート0.4g、粉砕水酸化ナトリウム2.1g及
びトリメチル酢酸クロリド2.1mlを加え、かつ30分間室
温で攪拌する。次いで氷を加え、再び室温で30分間攪拌
し、重炭酸塩溶液で振出し、更に塩化メチレンで振出す
る。蒸発させ、塩化メチレン及びメタノールを用いて珪
酸ゲルでクロマトグラフイーにかけた後に、2-ブロム‐
8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐1-（トリメトチルアセ
チル）‐エルゴリン2.6g（理論値の76％）が得られる。
〔α〕D＝‐104°（クロロホルム中0.5％） 同様な方法で次のアシル化合物を製造する： 2-ブロム‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐1-（三級ブ
トキシ‐カルボニル）‐エルゴリン、収率:69％ 〔α〕D＝‐121°（クロロホルム中0.5％） 2-ブロム‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐1-（4-メト
キシ‐2,3,6-トリメチル‐フエニルスルホニル）‐エル
ゴリン、収率:74％（クロマトグラフイー後）もしくは4
1％（メタノールからの再結晶後）〔α〕D＝‐142°
（クロロホルム中0.5％） 2-ブロム‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐1-（2,4,6-
トリメトキシ‐フエニルスルホニル）‐エルゴリン、収
率:81％（メタノールから）。
本発明は更に式Ｉの2-（トリアルキル‐シリル）‐エル
ゴリン誘導体の新規の製法に関する（特許請求の範囲第
12項記載の方法）。
2-（トリアルキル‐シリル）‐エルゴリン誘導体は自体
2-位に金属化した化合物の親電子置換により製造するこ
とができる。この方法はエルゴリン誘導体においては従
来記載されてはいない。
しかしながらこれは不満足な収率でのみ経過する。
本発明の課題は、より良好な収率をもたらす2-（トリア
ルキル‐シリル）‐エルゴリン誘導体の製法を提供する
ことである。
ところで意外にも、2-ブロム‐1-（トリアルキル‐シリ
ル）‐エルゴリン誘導体を環状エーテル中でリチウムア
ルキルと反応させ、相応する2-（トリアルキル‐シリ
ル）‐エルゴリン化合物に転換する場合に、2-（トリア
ルキル‐シリル）‐エルゴリン誘導体の製法が良好に成
功することが判明した。
本発明による方法は、2-ブロム‐1-（トリアルキル‐シ
リル）‐エルゴリンを低温で溶剤として環状エーテル中
でリチウムアルキルと反応させ、引続き反応時間を長く
することにより相応する2-シリル‐エルゴリン誘導体に
転換される。
リチウムアルキルとしては特に三級ブチル‐リチウムが
これに該当する。これは、１〜５当量の量で使用され
る。
低温とは０℃以下の温度、特に‐70℃〜‐20℃の範囲の
温度であり、例えばメタノール及び／又は塩化メチレン
中の固体の二酸化炭素のような冷却剤により達成され
る。
環状エーテルとして特にテトラヒドロフラン及びジオキ
サンが好適である。溶剤は大過剰量、すなわち約10〜50
0倍量で使用する。
出発物質として使用するエルゴリンの化学的構造に依
り、三級アミン、例えばテトラメチルエチレンジアミン
を反応混合物に添加することができる。
異性化は数時間後、すなわち２〜８時間後に終了する。
本発明による方法の経過は、シリル化反応で使われてい
るその他の溶剤、例えばトルオール又はベンゾール中で
転位反応が起らない限り、驚異的である。
次の例につきこの事実を示す。
2-ブロム‐1-（三級‐ブチル‐ジメチルシリル）‐8,9-
ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン800mgを無水ト
ルオール50ml中に溶かし、溶剤を真空中溜去し、アルゴ
ン雰囲気下で無水の、新たに蒸留したトルオール75ml中
に入れる。この溶液に無水のテトラメチルエチレンジア
ミン1mlを添加し、‐90℃に冷却する。次いでヘキサン
中1.4mの三級ブチルリチウム溶液6.0ml（8.4ミリモル）
を混合し、５時間攪拌する。次いで水を加え、塩化メチ
レンで振出し、有機相を硫酸ナトリウムで蒸発乾固させ
る。定量的な収率でも8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐
エルゴリンが単離する。所望の8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジ
メチル‐2-トリメチルシリル‐エルゴリンはNMRにより
検出され得なかつた。
本発明の方法の実施に必要な出発物質は公知であるか又
は当業者に公知の方法で製造できる。
出発物質の製造 ヘキサン中15％のn-ブチルリチウム27ml（67ミリモ
ル）、無水のジイソプロピルアミン9.1ml及び無水テト
ラヒドロフラン40mlから氷冷下でリチウムジイソプロピ
ルアミドの溶液を調製する。これを‐20℃に冷却し、無
水のテトラヒドロフラン115ml中のブロム‐アグロクラ
ビン12.7g（30ミリモル）の溶液を滴加し、この温度で1
5分間攪拌し、次いで無水のテトラヒドロフラン15ml中
の三級ブチルジメチルシリルクロリド7.3ml（48ミリモ
ル）を加える。この混合物を室温に加熱し、２日間攪拌
する。酢酸エステル及び重炭酸塩溶液の間に分配し、有
機相を硫酸ナトリウム上で蒸発乾固する。残分を珪酸ゲ
ルで塩化メチレン、次いで塩化メチレン／メタノールを
用いてクロマトグラフイーにかける。83％の収率で2-ブ
ロム‐1-（t-ブチル‐ジメチル‐シリル）‐8,9-ジデヒ
ドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリンが得られる。
〔α〕D＝‐161°（クロロホルム中0.5％） 同様の方法で次の化合物が製造される： 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐9,10
-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素 収率：理論値の72％ 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐6-メ
チル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素 収率:63％（ジイソプロピルエーテルから） 〔α〕D＝＋６°（クロロホルムから0.5％） 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐9,10
-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル‐チオ尿素 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐6-メ
チル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル‐チオ尿素 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐6-メ
チル‐８β‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、収
率:65％ 〔α〕D＝‐80°（クロロホルム中0.5％） 及び 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐n-プ
ロピル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、収
率:77％。
〔α〕D＝‐５°（クロロホルム中0.5％） 本発明による化合物を薬剤として使用するためにこれ
を、作用物質の他に腸管内又は腸管外使用に適合する製
薬学的な有機性又は無機性の不活性の賦形物質、例えば
水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、滑石、植物性油、ポリアルキレングリ
コール等を含有する製薬学的製剤の形にする。製薬学的
製剤を固体で、例えば錠剤、糖衣錠、坐薬、カプセル剤
として、又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマル
ジヨンとして存在してよい。これは場合により更に補助
剤、例えば貯蔵剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、滲透圧
を変えるための塩又は緩衝液を含有する。
実施例 本発明による方法を次の実施例につき説明する。
例１ テルグリド（Tergurid）680mg（２ミリモル）をアセト
ニトリル120ml及びトリエチルアミン5.5ml中に溶かし、
氷冷及びアルゴン雰囲気下でアセトニトリル40ml中のク
ロルスルホニルイソシアネート3.5mlの溶液を滴加す
る。氷浴を取り除き、混合物を２日間室温で放置する。
極性の副生成物をより良好に単離するために、ジエチル
アミン20mlを混合し、３時間室温で攪拌する。次いで塩
化メチレンで希釈し、1n苛性ソーダ溶液で振出し、水相
をもう一度抽出する。合一した有機相を硫酸ナトリウム
で蒸発乾固する。残渣を珪酸ゲルで塩化メチレン及びメ
タノールの混合物を用いてクロマトグラフイーにかけ
る。精製の3-（2-シアン‐6-メチル‐８α‐エルゴリニ
ル）‐1,1-ジエチル尿素229mg（理論値の31％）が単離
される。酢酸エステルからの結晶化により純粋な物質と
して92mgが得られる。
〔α〕D＝＋20°（クロロホルム中0.1％） 極性の副生成物では1-及び／又は2-位におけるアシル化
生成物が問題である。
例２ テトラヒドロフラン30ml中にリスリド（Lisurid）507mg
（1.5ミリモル）を溶かし、室温で窒素下ジメチル‐メ
チルチオ‐スルホニウムフルオルボレート588mg（３ミ
リモル）を加える。室温で30分間攪拌した後に塩化メチ
レンと、重炭酸溶液との間に分配させ、有機相を合一
し、硫酸ナトリウムで蒸発乾固する。粗生成物を塩化メ
チレン及びメタノールを用いて珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフイーにかけ、その収率は3-（9,10-ジデヒドロ‐6-
メチル‐2-メチルチオ‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジ
エチル尿素506mg（理論値の82％）に達し、それから酒
石酸塩が製造される。
収率:208mg（理論値の55％） 〔α〕D＝＋226°（ピリジン中0.5％） 同様の方法で次のものが製造される： テルグリド（Tergurid）から、 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８α‐エ
ルゴリニル）‐尿素 収率:58％（クロマトグラフイーによる）酒石酸塩（収
率79％） 〔α〕D＝＋23°（ピリジン中0.5％）。
8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリンから、 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-メチルチオ‐エルゴ
リン 収率:95％（クロマトグラフイーによる）酒石酸
塩（収率40％） 〔α〕D＝‐172°（ピリジン中0.1％）。
3-（6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチルチ
オ尿素から、 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８α‐エ
ルゴリニル）‐チオ‐尿素。
1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐８β‐エルゴリニル）‐
尿素から、 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８β‐エ
ルゴリニル）‐尿素 〔α〕D＝‐100°（クロロホルム中0.1％）。
1,1-ジエチル‐3-（6-n-プロピル‐８α‐エルゴリニ
ル）‐尿素から、 1,1-ジエチル‐3-（2-メチルチオ‐6-n-プロピル‐８α
‐エルゴリニル）‐尿素。
例３ 塩化アセチル3ml（42ミリモル）に氷冷下で無水の塩化
アルミニウム0.467g（3.5ミリモル）を、かつ‐10℃で3
-（6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿
素0.477g（1.4ミリモル）を混ぜる。‐５℃〜０℃で2.5
時間攪拌後、ヘキサン30mlを添加し、油状の沈殿から傾
瀉し、これを塩化メチレン／水中に取り込む。有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液を有する10％の重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥濃縮する。
塩化メチレン／エタノール10:1を用いて珪酸ゲル150gを
介してカラムクロマトグラフイーにかけ、かつエタノー
ル／ヘキサンからの再結晶により、3-（2-アセチル‐6-
メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素134m
g（25％）が得られる。融点114〜116℃ 〔α〕D＝＋51°（ピリジン中0.2％） 同様の方法で次のものを製造する： 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチルエルゴリンから2-アセチ
ル‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチルエルゴリン（融点16
8〜169℃）エタノール／ヘキサン； テルグリドから3-（2-プロピオニル‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素； 及び リスリドから3-（2-アセチル‐9,10-ジデヒドロ‐6-メ
チル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素。
例４ 無水のテトラヒドロフラン4ml中の3-（2-アセチル‐6-
メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素57mg
（0.149ミリモル）を、硼水素化ナトリウム38mg（１ミ
リモル）及び無水の塩化カルシウム18mg（0.162ミリモ
ル）と共に２時間還流加熱する。室温に冷却し、水の添
加後、10分間後攪拌し、テトラヒドロフランを溜去し、
塩化メチレンを混ぜる。有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥することによ
り、粗生成物の濃縮及び塩化メチレン／エタノール（5:
1）を用いる珪酸ゲル75gでのカラムクロマトグラフイー
後、3-〔2-（1-ヒドロキシエチル）‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素26mg（46.6％）が結
晶性の油状物として得られる。融点:175℃以上 同様の方法で次のものが製造される： 3-（2-アセチル‐9,10-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素から、3-〔2-（1-ヒ
ドロキシエチル）‐9,10-ジデヒドロ‐6-メチル‐８α
‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素。
3-（2-プロピオニル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）
‐ジエチル尿素から、3-〔2-（1-ヒドロキシプロピル）
‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿
素。及び2-アセチル‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチルエ
ルゴリンから、2-（1-ヒドロキシエチル）‐8,9-ジデヒ
ドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン。
例５ 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８α‐エ
ルゴリニル）‐尿素210mgをアセトニトリル20ml中に溶
かし、水5ml中のメタ過沃素酸ナトリウム0.5gを少量ず
つ添加する。50℃で16時間攪拌し、残渣を塩化メチレン
及び水の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで蒸発乾
固する。残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフイーにかけ
る。収量:1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルスル
フイニル‐８α‐エルゴリニル）‐尿素109mg 例６ 3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐6-メ
チル‐α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素800mg
（1.5ミリモル）を無水のトリオール50ml中に溶かし、
溶剤を真空中溜去し、アルゴン雰囲気下で無水の新たに
蒸留したトリオール75ml中に入れる。この溶液に無水の
テトラメチルエチレンジアミン1mlを添加し、−90℃に
冷却する。次いでヘキサン中1.4mのｔ−ブチルリチウム
溶液6.0ml（8.4ミリモル）を混ぜ、２分間攪拌する。3-
（1-三級ブチル‐ジメチルシリル）‐2-リチウム‐6-メ
チル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素の溶液
が得られるから、これを次の反応工程で使用する。
こうして製造した2-リチウムエルゴリンの溶液に、トル
オール4ml中のイソシアン酸メチル0.6ml（９ミリモル）
の溶液を混ぜ、−70℃で30分間攪拌する。次いで水を加
え、塩化メチレンで振出し、有機相を硫酸ナトリウムで
蒸発乾固する。残渣を珪酸ゲルで塩化メチレン及びメタ
ノールを用いてクロマトグラフイーにかける。８α‐
（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリン‐2-
カルボン酸メチルアミド142mg（理論値の24％）が単離
する。塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルからの
結晶化により、87mg（理論値の15％）が得られる。
〔α〕D＝＋50°（ピリジン中0.2％） 同様の方法で次の化合物を製造する： 9,10-ジデヒドロ‐８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6
-メチル‐エルゴリン‐2-カルボン酸メチルアミド 収率:16％ 〔α〕D＝＋284°（ピリジン中0.1％）。
８α‐（3,3-ジエチルチオウレイド）‐6-メチル‐エル
ゴリン‐2-カルボン酸メチルアミド； 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチルエルゴリン‐2-カルボン
酸メチルアミド、 収率:51％ 〔α〕D＝‐162°（クロロホルム中0.5％）。
イソシアン酸メチルをイソチオシアン酸メチルに代える
際に、次の化合物が得られる。
８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリ
ン‐2-チオカルボン酸メチルアミド、 収率:52％ 〔α〕D＝＋22°（ピリジン中0.2％）。
9,10-ジデヒドロ‐８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6
-メチル‐エルゴリン‐2-チオカルボン酸メチルアミ
ド、 収率:22％ 〔α〕D＝＋319°（ピリジン中0.1％）。
8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン‐2-チトカ
ルボン酸、メチルアミド、 収率:58％ 〔α〕D＝‐328°（ピリジン中0.2％）。
イソシアン酸メチルをトリメチルシリル‐イソ‐シアネ
ートに換えた場合： 8-（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリン‐
2-カルボン酸アミド。
イソシアン酸メチルをトリメチルシリル‐イソチオシア
ネートに換えた場合： 8-（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリン‐
2-チオカルボン酸アミド。
イソシアン酸メチルの代りにトリメチルクロルシランを
用いて： 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-トリメチルシリル‐
エルゴリン、収率:15％ 〔α〕D＝‐177°（クロロホルム中0.5％）。
イソシアン酸メチルの代りに沃化メチルを用いて： 3-（2,6-ジメチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチ
ル尿素。
イソシアン酸メチルの代りに臭化アリルを用いて： 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-（2-プロペニル）‐
エルゴリン、 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-（2-プロペニル）‐８
α‐エルゴリニル）‐尿素。
‐70℃でリチウム化合物の溶液中にイソシアン酸メチル
の代りに酸化エチレンを導入することによる： 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-（2-ヒドロキシエチ
ル）‐エルゴリン、 （3-〔2-（2-ヒドロキシエチル）〕‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素。
イソシアン酸メチルの代りに二酸化炭素を用いて： 前記したような2-リチウムエルゴリンの溶液を調製し、
出来るだけ乾燥した固体のCO2上に速やかに注ぐ。混合
物を圧力容器中に注入し、そこで混合物は室温にもど
る。次の朝に注意深く開け、内容物を常法で後処理す
る。反応生成物をクロマトグラフイーにより精製する。
8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン‐2-カルボ
ン酸、 収率:60％ 〔α〕D＝‐152°（ピリジン中0.1％） 9,10-ジデヒドロ‐８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6
-メチル‐エルゴリン‐2-カルボン酸、 収率:42％ 〔α〕D＝＋187°（メタノール中0.2％） ８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリ
ン‐2-カルボン酸、 収率:48％ 〔α〕D＝＋27°（メタノール中0.2％）。
イソシアン酸メチルを二硫化ジメチルに変換の場合： 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８α‐エ
ルゴリニル）‐尿素、収率:67％、これから酒石酸塩が
収率80％で。
〔α〕D＝＋23°（ピリジン中0.5％） テトライソプロピル‐チウラムジスルフイドを用いて： 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン‐2-イル‐
（N,N-ジイソプロピル‐ジチオカルバメート 収率:65％ ８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐2-エルゴ
リニル）‐（N,N-ジイソプロピル‐ジチオカルバメート 例７ 例１において得られる遊離のエルゴリン‐2-カルボン酸
をメタノールでエステル化することにより、メタノール
性塩酸中で室温で放置することにより当該のメチルエス
ルテが得られる。
8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン‐2-カルボ
ン酸メチルエステル、 収率:42％ 〔α〕D＝‐266°（クロロホルム中0.5％）； 9,10-ジデヒドロ‐８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6
-メチル‐エルゴリン‐2-カルボン酸メチルエステル、 収率:46％ 酒石酸塩、収率:57％ 〔α〕D＝＋217°（ピリジン中0.1％） ８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリ
ン‐2-カルボン酸‐メチルエステル、 収率:50％ 酒石酸塩、収率:60％ 〔α〕D＝＋33°（ピリジン中0.1％） 例８ 2-ブロム‐8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐1-（トリメ
チルアセチル）‐エルゴリン730mg（1.5ミリモル）をア
ルゴン雰囲気下で無水のトリオール60ml中に溶かし、こ
の溶液に無水のテトラメチルエチレンジアミン1mlを加
え、−90℃に冷却する。ヘキサン中t-ブチルリチウム溶
液1.4ml（8.4ミリモル）を混ぜ、２分間攪拌する。そう
して得た8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-リチウム‐
1-トリメチルアセチル‐エルゴリンの溶液を、乾燥した
固体二酸化炭素上に速やかに注ぎ、圧力容器中に注入す
る。次の朝注意しながら開口し、常法で後処理する。収
率51％で8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン‐
2-カルボン酸が得られる。
〔α〕D＝−151°（ピリジン中0.1％） 例９ 例１に記載した様に、3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジ
メチルシリル）‐6-メチル‐８β‐エルゴリニル）‐1,
1-ジエチル尿素及び三級ブチルリチウムから、相応する
2-リチウム化合物を製造する。これをイソシアン酸メチ
ルとの代りに二硫化ジメチルと反応させて、1,1-ジエチ
ル‐3-（6-メチル‐2-メチルチオ‐８β‐エルゴリニ
ル）‐尿素にする。収率:54％ 〔α〕D＝−100°（メタノール中0.1％） 例10 例１と同様に、3-（2-ブロム‐1-（t-ブチル‐ジメチル
シリル）‐6-n-プロピル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素から三級ブチルリチウムを用いて、相応す
るリチウム化合物が得られ、かつこれから二硫化ジメチ
ルを用いて1,1-ジエチル‐3-（2-メチルチオ‐6-n-プロ
ピル‐８α‐エルゴリニル）‐尿素が得られる。
例11 3-（2-ヨード‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素300mg（0.644ミリモル）をベンジルアルコ
ール4ml中でトリ‐n-ブチルアミン0.169ml（0.709ミリ
モル）の添加後に加熱し、一酸化炭素‐雰囲気下で酢酸
パラジウム（II）7mg（0.031ミリモル）を混ぜ、2.5時
間強力な攪拌下で100℃〜110℃に保つ。室温に冷却後、
反応溶液を酢酸エステルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で振出する。硫酸
マグネシウム上で乾燥後、酢酸エステルを減圧下で、か
つ引続きベンジルアルコールを高真空中で溜去する。粗
生成物から、ジクロルメタン／エタノール＝10:1系を用
いて珪酸ゲル150gでのカラムクロマトグラフイー及びエ
タノール／ヘキサンからの再結晶により、８α‐（3,3-
ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリン‐2-カルボ
ン酸‐ベンジルエステル166mg（54.5％）が得られる。
融点226〜229℃ 〔α〕D＝＋43.2°（Ｃ＝ピリジン中0.25％） 例12 ８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリ
ン‐2-カルボン酸‐ベンジルエステル104mg（0.22ミリ
モル）をメタノール20ml中に溶かし、パラジウム‐黒50
mgの添加により30分間室温で標準圧下で水素添加する。
触媒の濾別及び濃縮後、収率100％で８α‐（3,3-ジエ
チルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリン‐2-カルボン酸
が得られる。融点：分解（230℃から）。
例13 ８α‐（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチル‐エルゴリ
ン‐2-カルボン酸ベンジルエステル150mg（0.31ミリモ
ル）をエチレングリコール中アンモニアの飽和溶液3ml
中で３時間100℃に加熱する。水で希釈後、酢酸エステ
ルで抽出し、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを介し、塩化メチレン／エタノール＝8:1を用い
てクロマトグラフイーにかける。エタノール／ヘキサン
／エーテル中で研磨した後に、融点171〜173℃の８α‐
（3,3-ジエチルウレイド）‐6-メチルエルゴリン）‐2-
カルボン酸アミド90mgが得られる。
〔α〕D＝＋42.5°（Ｃ＝ピリジン中0.2％） 例14 3-（2-ヨード‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素261mg（0.56ミリモル）、トリ‐o-トリル
‐ホスフイン7.0mg（0.023ミリモル）、トランス‐ジク
ロル‐ビス‐（トリ‐o-トリルホスフイン）‐パラジウ
ム（II）4.7mg（0.006ミリモル）及びアクリル酸エチル
エステル0.075ml（0.69ミリモル）をジメチルホルアミ
ド1.5ml及びトリエチルアミン0.7ml中に溶かし、オート
クレーブ中でアルゴンで洗浄した後に４時間100℃に加
熱する。反応溶液を減圧下で濃縮した後に酢酸エステル
中に入れ、飽和食塩溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム
上で酢酸エステル相を乾燥し、溶液を濃縮した後に得ら
れる粗生成物を珪酸ゲル150gを介して溶剤としてのジク
ロルメタン／エタノール10:1を用いてクロマトグラフイ
ーにかける。3-（2-エトキシカルボニルビニル‐6-メチ
ル‐８α‐シエルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素が得ら
れる。
収率:115mg（47％） 融点:223〜225℃（エタノール／ヘキサン） 〔α〕D＝＋115°（Ｃ＝ピリジン中0.2％） 例15 3-（2-エトシキカルボニルビニル）‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素178mg（0.406ミリモ
ル）をエタノール20ml中に溶かし、ラネー‐ニツケル0.
1gの添加後、１時間室温で標準圧下で水素添加する。触
媒の濾別後、酢酸エステル／ヘキサンからの再結晶によ
り、3-〔2-（2-エトキシカルボニルエチル）‐6-メチル
‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素86mg（48
％）が得られる。融点:160〜161℃ 〔α〕D＝＋22°（Ｃ＝ピリジン中0.2％） 例16 3-（2-ヨード‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素933mg（2.0ミリモル）をジメチルホルムア
ミド5ml及びトリエチルアミン10mlの混合物中に溶か
し、エチニルトリメチルシラン0.610ml（4.4ミリモ
ル）、沃化銅（Ｉ）19mg（0.1ミリモル）及びトランス
‐ジクロル‐ビス‐（トリ‐o-トリルホスフイン）‐パ
ラジウム（II）47.2mg（0.06ミリモル）の添加後、３時
間アルゴン下で60℃に加熱する。減圧下で濃縮し、残渣
を酢酸エステル／水中に入れた後に有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で蒸発乾固
する。珪酸ゲル150gを介して溶剤として塩化メチレン／
エタノール10:1を用いてクロマトグラフイーにかけた後
に、3-（2-エチニル‐トリメチル‐シリル‐6-メチル‐
８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素486mg（55.7
％）が油状物として得られる。
同様の方法で次のものが製造される： 3-｛6-メチル‐2-〔3-（テトラヒドロピラン‐2-イルオ
キシ）‐プロピニル〕‐８α‐エルゴリニル｝‐1,1-ジ
エチル尿素 融点188℃ 〔α〕D＝＋64°（Ｃ＝0.2％ピリジン中）； 3-（2-プロピル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,
1-ジエチル尿素、 3-〔2-（1-ジメチルアミノプロピン‐3-イル）‐6-メチ
ル‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素、 1,1−ジエチル−３−〔２−（３−メトキシ−１−プロ
ピニル−６−メチル−８α−エルゴリニル〕−尿素、融
点211−214℃、 〔α〕D＝＋68.0°（ｃ＝ピリジン中0.2％）； 1,1−ジエチル−３−〔２−（３−ヒドロキシ−３−メ
チル−１−ブチニル）−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル〕尿素、融点132−140℃、 〔α〕D＝＋67.8°（ｃ＝ピリジン中0.2％）； 1,1−ジエチル−３−（２−フェニルエチニル−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−尿素、融点240−242℃、 〔α〕D＝＋107.5°（ｃ＝ピリジン中0.2％）； 3-〔2-（1-カルブエトキシエチニ‐2-イル）‐6-メチル
‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素、 3-（2-トリメチルシリルエチニル‐6-メチル‐８β‐エ
ルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、 3-（2-トリメチルシリルエチニル‐6-メチル‐８α‐エ
ルゴリニル‐1,1-ジエチルチオ尿素、 3-（2-トリメチルシリルエチニル‐1,6-ジメチル‐８α
‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-フエニルエチニルエ
ルゴリン 融点:118℃から（分解下）及び 3-（2-トリメチルシリルエチニル‐6-n-プロピル‐８α
‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素。
例17 3-（2-ブロム‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素から、3-（テトラヒドロピラン‐2-イルオ
キシ）‐1-プロピンを用いて、3-｛9,10-ジデヒドロ‐6
-メチル‐2-〔3-（テトラヒドロピラン‐2-イルオキ
シ）‐1-プロピニル〕‐８α‐エルゴリニル｝‐1,1-ジ
エチル尿素（25％）が得られ、かつ3-ヒドロキシ‐3-メ
チル‐1-ブチンを用いて、3-〔9,10-ジデヒドロ‐2-（3
-ヒドロキシ‐3-メチル‐1-ブチニル）‐6-メチル‐８
α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素（31％）が得ら
れる。
例18 3-（2-エチニルトリメチルシリル‐6-メチル‐８α‐エ
ルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素262mg（0.6ミリモル）
をエタノール9ml及び水1mlよりなる混合物中に溶かし、
無水の炭酸カリウム104mg（0.75ミリモル）の添加後、1
6時間室温で攪拌する。溶剤を溜去し、酢酸エステル中
に取り込み、飽和塩化ナトリウム溶液で振出する。酢酸
エステル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を溜
去し、かつ溶剤としてトルオール、エタノール、水を8
0:20:1の割合で用いて珪酸ゲル150gで粗生成物をカラム
クロマトグラフイーにかけた後に、エタノール／ヘキサ
ンからの再結晶により3-（2-エチニル‐6-メチル‐８α
‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素81mg（37％）が得
られる。
融点:192℃ 〔α〕D＝60.6°（Ｃ＝0.175％ピリジン中） 同様の方法で次のものが製造される： 3-（2-エチニル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,
1-ジエチルチオ尿素、 3-（2-エチニル‐1,6-ジメチル‐８α‐エルゴリニル）
‐1,1ジエチル尿素及び 3-（2-エチニル‐6-n-プロピル‐８α‐エルゴリニル）
‐1,1-ジエチル尿素、 融点:126℃。
例19 3-〔9,10-ジデヒドロ‐2-（3-ヒドロキシ‐3-メチル‐1
-ブチニル）‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-
ジエチル‐尿素122mg（0.29ミリモル）を無水トルオー
ル15ml中で粉末にした水酸化ナトリウム64mg（1.6ミリ
モル）の添加後に２時間窒素下で還流加熱する。引続き
溶剤を溜去し、酢酸エステル中で残渣を水及び飽和食塩
溶液で振出する。酢酸エステル溶液から硫酸マグネシウ
ムでの乾燥及び濃縮後に得られる粗生成物を、溶離剤と
して酢酸エステル／エタノールを用いる珪酸ゲル80gで
のカラムクロマトグラフイーにより精製する。酢酸エス
テル／エーテル／ヘキサンからの再沈殿により、25％の
収率で３営（9,10-ジデヒドロ‐2-エチニル‐８α‐エ
ルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素が得られる。
例20 3-｛6-メチル‐2-〔3-（テトラヒドロピラン‐２イル‐
オキシ）‐プロピニル〕‐８α‐エルゴリニル｝‐1,1-
ジエチル尿素213mg（0.45ミリモル）をエタノール10ml
中で水2ml及びピリジニウム‐p-トリオールスルホネー
ト176mg（0.7ミリモル）と共に１時間アルゴン下で還流
加熱する。
蒸発濃縮及び酢酸エステル及び飽和重炭酸塩溶液に分配
後、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を珪酸ゲルを介し
て先ず酢酸エステル：アセトン＝1:1で、次いで塩化メ
チレン：アセトン＝12:1でクロマトグラフイーにかけ
る。酢酸エステル／ヘキサンからの再結晶後、3-〔2-
（1-ヒドロキシプロピニ‐3-イル）‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル尿素90mg（51％）が得ら
れる。
融点:151〜154℃ 〔α〕D＝＋71.2°（Ｃ＝0.21％ピリジン中）。
同様の方法で次のものが製造される： 3-〔2-（1-ヒドロキシプロピニ3-イル）‐9,10-ジデヒ
ドロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル〕‐1,1-ジエチル
尿素 〔α〕D＝＋404°（Ｃ＝0.2ピリジン中） 融点：＞129℃ 例21 3-（2-エチニル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,
1-ジエチル尿素140mg（0.084ミリモル）をエタノール20
ml中でラネー‐ニツケル0.1gの添加後45分間室温及び標
準圧で水素添加する。触媒の濾別及び溶液の濃縮後、エ
タノール／ヘキサンから再結晶させる。
収量:3-（2-エチル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）
‐1,1-ジエチル尿素119mg（84％）。
融点:165〜168℃ 〔α〕D＝＋25°（Ｃ＝0.22ピリジン中） 例22 3-（2-エチニル‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,
1-ジエチル‐尿素200mgをエタノール35ml中でパラジウ
ム／炭酸カルシウム（２％）200mg及びキノリン200mgを
用いて室温及び標準圧で水素添加する。触媒の濾別後、
蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを介して塩化メチレン／
エタノール6:1を用いてクロマトグラフイーにかける。3
-（6-メチル‐2-ビニル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-
ジエチル尿素30mgが油状物として得られる。
例23 3-（2-ブロム‐1-（t-ジメチルシリル）‐6-メチル‐８
α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素800mg（1.5ミリ
モル）を無水の、新たに蒸留したテトラヒドロフラン75
ml中にアルゴン雰囲気下で溶かす。この溶液に無水のテ
トラメチルエチレンジアミン1mlを添加し、−80℃に
（浴温）冷却する。次いでヘキサン中1.4％のｔ−ブチ
ルリチウム溶液6.0ml（8.4ミリモル）を加える。3-（1-
t-ブチル‐ジメチルシリル）‐2-リチウム‐6-メチル‐
８αエルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素が得られ、これ
を５時間−70℃で攪拌する。室温に加熱後水を加え、塩
化メチレンで振出し、有機相を硫酸ナトリウムで蒸発乾
固する。残渣を塩化メチレン及びメタノールを用いて珪
酸ゲルでのクロマトグラフイーにかける。3-（2-t-ブチ
ル‐ジメチルシリル）‐6-メチル‐８α‐エルゴリニ
ル）‐1,1-ジエチル尿素265mg（理論値の40％）が単離
される。
例24 1-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐2-ブロム‐8,9-ジデ
ヒドロ‐6,8-ジメチルエルゴリンからt-ブチルリチウム
を用いて例１に記載した様に2-リチウム‐化合物を無水
のテトラヒドロフラン中で調製する。この溶液を−70℃
で５時間攪拌し、次いで常法で後処理し、クロマトグラ
フイーにかける。
収率:2-（三級ブチル‐ジメチルシリル）‐8,9-ジデヒ
ドロ‐6,8-ジメチル‐エルゴリン 〔α〕D＝−152°（クロロホルム中0.5％）。
同様の方法で次の2-シリル化合物が製造される： 3-（2-t-ブチル‐ジメチルシリル）‐6-メチル‐８α‐
エルゴリニル）‐1,1-ジエチルチオ尿素、 3-（2-（t-ブチル‐ジメチルシリル）‐9,10-ジデヒド
ロ‐6-メチル‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿
素、 8,9-ジデヒドロ‐6,8-ジメチル‐2-トリメチルシリル‐
エルゴリン、 収率:60％；〔α〕D＝−177°（クロロホルム中0.5
％）、 1,1-ジエチル‐3-（6-メチル‐2-トリメチルシリル‐８
α‐エルゴリニル）‐尿素、 3-（9,10-ジデヒドロ‐6-メチル‐2-トリメチルシリル
‐８α‐エルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素、 3-（6-n-プロピル‐2-トリメチルシリル‐８α‐エルゴ
リニル）‐1,1-ジエチル尿素、 3-（2-t-ブチル‐ジメチルシリル‐6-メチル‐８β‐エ
ルゴリニル）‐1,1-ジエチル尿素。
例25 クロロホルム200ml中の1,1−ジエチル−３−（６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−尿素6.8gの溶液に、室温
で、アルゴン気下に、蟻酸エチルエステル7ml及びエタ
ンジオール3.6ml（44mモル）を順次に加える。その後、
これに、徐々に、塩化チタン（IV）8.8ml（80mモル）を
クロロホルム100ml中に溶かして滴加する。室温で20時
間撹拌する。この時点までに出発物質は完全に反応して
いないとしても、更なるジ−置換化合物の形成を避ける
ために、反応混合物を後処理する。このために、反応混
合物を氷浴中で冷却し、順次にメタノール50ml及び水40
mlを滴加する。次いで、この混合物を25％アンモニア溶
液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相
を水で洗浄し、これを硫酸マグシウム上で乾燥させる。
蒸発濃縮された残分を加熱沸騰時に、メタノール／酢酸
エステルから晶出させる。1,1−ジエチル−３−［２−
（1,3−ジチオラン−２−イル）−６−メチル−８α−
エルゴリニル］−尿素3,8g（収率42％）が得られる。
［α］D＝＋29°（CH3OH中0.5％）。
例26 ラネーニッケル−懸濁液7.5mlをメタノール各々30mlで
４回洗浄する。次いで、メタノール15ml及び引き続きメ
タノール15ml中の1,1−ジエチル−３−〔２−（1,3−ジ
チオラン−２−イル）−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル〕−尿素670mg（1.5mモル）の溶液を加える。室温で
３時間後撹拌し、再度、予め前記の様にメタノール各々
30mlで４回洗浄したラネーニッケル−懸濁液7.5mlを加
える。室温で更に２時間撹拌の後に、この触媒を珪酸ゲ
ルカラムで濾過し、メタノールで充分に洗浄する。瀘液
を蒸発濃縮させ、残分をメタノール／酢酸エステルから
晶出させる。1,1−ジエチル−３−（2,6−ジメチル−８
α−エルゴリニル）−尿素170mg（収率32％）が得られ
る。
〔α〕D＝＋12°（CHCl3中0.5％）。
例27 1,1−ジエチル−３−〔２−（1,3−ジチオラン−２−イ
ル）−６−メチル−８α−エルゴリニル〕−尿素2.05g
（5mモル）を、アルゴン気下でクロロホルム46ml中に溶
かす。次いで珪酸ゲル3.5gを加え、激しい撹拌下に、水
3.5gを滴加する。30分の間にクロロホルム30ml中の塩化
スルフリル1.18mlよりなる溶液を滴加する。室温で３時
間撹拌の後に、炭酸カリウム7.5gを加え、20分間激しく
撹拌する。沈殿を濾過し、クロロホルムで後洗浄する。
この沈殿をエタノールで湿らせ、これを、飽和食塩水30
0ml中に入れ、次いでこれをクロロホルムで数回抽出す
る。このクロロホルム抽出物及びクロロホルム瀘液を一
緒に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮させる。
引き続き、酢酸エステルから晶出させる。1,1−ジエチ
ル−３−（６−メチル−２−ホルミル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素0.93g（収率54％）が単離される。〔α〕D
＝＋78°（ピリジン中0.5％）。
例28 リチウムアルミニウムヒドリド320mg（8mモル）を、ア
ルゴン気下に新製蒸留無水テトラヒドロフラン20ml中に
懸濁させる。室温で、新製蒸留無水テトラヒドロフラン
40ml中の1,1−ジエチル−３−（６−メチル−２−ホル
ミル−８α−エルゴリニル）−尿素1.40g（4mモル）か
らの溶液を滴加する。引き続き、室温で11/4時間撹拌す
る。次いでこのバッチを氷浴中で冷却し、1N塩酸20mlを
加える。これに2N−酒石酸20mlを加え、このバッチに酢
酸エステルを上層させる。中和のために、1Nアンモニア
溶液80mlを滴加する。酢酸エステル相を分離し、水相を
酢酸エステルで後抽出する。集めた酢酸エステル相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮した粗生成物を、塩
化メチレン／メタノール95:5を用い、加圧下に珪酸ゲル
のクロマトグラフィにかける。粗生成物（1.09g）を酢
酸エステルから晶出させると、1,1−ジエチル−３−
（６−メチル−２−ヒドロキシメチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素0.94g（収率65％）が得られる。
〔α〕D＝＋38°（ピリジン中0.5％）。
例29 ３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル−）−1,1−ジエチル−尿素11.5g（0.03モル）を、
アルゴン気下に、クロロホルム300ml中に溶かす。室温
で蟻酸エチルエステル105ml及びエタンジチオール5.4ml
を加える。引き続き、クロロホルム150ml中の塩化チタ
ン（IV）13.2mlを滴加する。室温で３日間撹拌する。後
処理のために、このバッチを氷浴中で冷却し、メタノー
ル75mlおよび水600mlを順次に滴加する。この溶液を25
％アンモニア溶液60mlでアルカリ性にし、塩化メチレン
で抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。濃縮した残分を加圧下に酢酸エステル／
メタノール95:5を用いる珪酸ゲルのクロマトグラフィに
かけると、３−〔9,10−ジデヒドロ−２−（1,3−ジチ
オラン−２−イル）−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル〕−1,1−ジエチル尿素1.7g（収率12％）が得られ
る。
〔α〕D＝＋315°（クロロホルム中0.5％）。
例30 ３−〔9,10−ジデヒドロ−２−（1,3−ジチオラン−２
−イル）−６−メチル−８α−エルゴリニル−1,1−ジ
エチル尿素1.10gを、アルゴン気下に、クロロホルム25m
l中に溶かし、粒径0.063−0.2mmの珪酸ゲル1.9gを加え
る。激しい撹拌下に、蒸留水2mlをこれに加える。引き
続き、15分かかってクロロホルム13ml中の塩化スルフリ
ル0.5ml（0.6mモル）の溶液を滴加し、室温で２時間撹
拌する。後処理のために炭酸カリウム3gを加え、20分間
激しく後撹拌する。沈殿を濾過し、これを塩化メチレン
で洗浄する。この沈殿をエタノールで湿らせ、飽和食塩
水250ml中に懸濁させる。この混合物を塩化メチレンで
数回抽出する。この抽出物を塩化メチレン瀘液と共に硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。粗生成物
を、加圧下にクロロホルム／メタノール−混合物を用い
て、珪酸ゲルのクロマトグラフィにかけ、ジイソプロピ
ルエーテルから、448mgの主フラクシヨンを再結晶させ
る。この際、（３−（9,10−ジデヒドロ−２−ホルミル
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
尿素225mg（収率25％）が得られる。
〔α〕D＝＋398°（CHCl3中0.5％）。
例31 新製蒸留無水テトラヒドロフラン3ml中のリチルムアル
ミニウムヒドリド52mg（1.45mモル）の懸濁液に、アル
ゴン気下に、室温で新製蒸留無水テトラヒドロフラン25
ml中の３−（9,10−ジデヒドロ−２−ホルミル−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素244mg
（0.67mモル）の溶液を室温で滴加する。室温で１時間
撹拌する。このバッチを氷浴中で冷却し、1N塩酸3ml及
び2N−酒石酸3mlを順次加える。この混合物に酢酸エス
テルを上層し、1Nアンモニア溶液12mlでアルカリ性にす
る。酢酸エステル相を分離し、水相を酢酸エステルで２
回抽出する。集めた酢酸エステル相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮させる。酢酸エステルから晶出させる
と、３−（9,10−ジデヒドロ−２−ヒドロキシメチル−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿
素161mg（収率65％）が得られる。
〔α〕D＝＋328°（ピリジン中0.5％）。
例32 例６と同様にして、３−（２−ブロム−１−t.ブトキシ
−ジメチルシリル−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチルチオ尿素とt.ブチルリチウムから、相
応するリチウム化合物及びこれとジメチルジスルファイ
ドから、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−２−メチ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−チオ尿素か得られる。
収率:38％，〔α〕D＝＋54°（クロロホルム中0.5
％）。
例33 新製蒸留無水トルオール4mlにアルゴン下に蒸留ヘキサ
メチルジシラザン0.3ml（1.5mモル）を加え、この混合
物を０℃に冷却する。次いで、15％ブチルリチウム／ヘ
キサン0.85ml（1.4mモル）を滴加し、０℃で15分間後撹
拌する。これに新製蒸留無水トルオール50ml中の３−
（２−ブロム−１−（t.ブチル−ジメチルシリル）9,10
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,
1−ジエチル尿素531mg（1mモル）を加え、更に０℃で15
分間後撹拌する。蒸留テトラメチルエチレンジアミン1m
lの添加の後に、バッチを−90℃に冷却する。この温度
でt.ブチルリチウム5ml（7mモル）を加え、トリフルオ
ロメタンスルホン酸−メチルエステル0.6ml（5.4mモ
ル）を添加する前に２分間後撹拌する。−70℃で11/2時
間撹拌の後に、後処理のために水を加える。酢酸エステ
ルで抽出を行う。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で洗浄する。集めた酢酸エステル相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮させる。メタノールからの晶出
の後に、３−〔１−t.ブチル−ジメチルシリル）−9,10
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素128mg（収率27％）が得られる。
〔α〕D＝＋252.1°（CHCl3中0.5％）。
例34 ３−〔１−t.−ブチル−ジメチルシリル）−9,10−ジデ
ヒドロ−2,6−ジメチル−８α−エルゴリニル〕−1,1−
ジエチル−尿素183mg（0.39mモル）を、アルゴン気下
で、テトラヒドロフラン2mlの添加下に、メタノール5ml
中に溶かし、室温で14N苛性カリと共に17時間撹拌す
る。後処理のために、このバッチを飽和食塩溶液で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン抽出物
を飽和食塩溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。128mgの粗生成物をクロマトグラフィにか
け、酒石酸塩として結晶させる。３−（9,10−ジデヒド
ロ−2,6−ジメチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
チル尿素94mg（理論量の67％）が得られる。
〔α〕D＝＋222°（ピリジン中0.1％）。
同様な方法で、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエ
ステルを−エチルエステルに代えると、３−（9,10−ジ
デヒドロ−２−エチル−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル尿素が得られ、酒石酸酸性塩とし
て晶出される。
収率:21％； 〔α〕D＝;195°（ピリジン中0.1％）。
トリフルオロメタンスルホン酸エステルをｐ−トルオー
ルスルホン酸チオエステル（エチル、ｎ−プロピル及び
イソプロピル）に代えると、次の化合物が得られる： ３−（9,10−ジデヒドロ−２−エチルチオ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素、収率:26
％； 〔α〕D＝＋299°（クロロホルム中0.5％）； ３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−２−n.プロピル
チオ−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素、収
率:38％； 〔α〕D＝284°（クロロホルム中0.5％）； ３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−２−イソプロピ
ルチオ−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素、
収率:21％； 〔α〕D＝286°（クロロホルム中0.5％）。
出発物質として３−（２−ブロム−１−（t.ブチル−ジ
メチルシリル）−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル尿素を使用すると、トリフルオロメチル
スルホン酸エチルエステルを用いると、３−（２−エチ
ル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチ
ル尿素が得られ、収率:29％； ｐ−トリオールスルホン酸−チオエチルエステルを用い
ると、３−（２−エチルチオ−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）1,1−ジエチル尿素；収率:75％；〔α〕D＝
＋４°（クロロホルム中0.5％）； ｐ−トルオールスルホン酸−チオ−イソ−プロピルエス
テルを用いると、1,1−ジエチル−３−（６−メチル−
２−イソ−プロピルチオ−８α−エルゴリニル）−尿
素、収率:35％；〔α〕D＝＋４°（クロロホルム中0.5
％）及び フェニルシアンエステルを用いると、３−（２−シアン
−６−メチル−８α−エルゴリニル）ジエチル−尿素が
得られる；、収率:12％；〔α〕D＝72°（ピリジン中0.
5％）。
例35 ３−（２−ヨード−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−1,1−ジエチル−尿素1.4g（3mモル）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン37.5mg（0.123mモル）、トランス−ジク
ロロ−ビス−（トリ−ｏ−トリル−ホスフィン）パラジ
ウム（II）25.1mg（0.032mモル）及びビニルトリメチル
シラン1.13ml（7.8mモル）をトリメチルホルムアミド7.
5ml及びトリエチルアミン7.5ml中に溶かし、アルゴンで
の掃気後に、オートクレーブ中で100℃に３時間加熱す
る。減圧下での反応溶液の濃縮の後に、ジクロロメタン
中に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マ
グネシウム上で乾燥の後に、有機相を濃縮させる。粗生
成物から溶離剤としてのジクロロメタン／エタノール1
0:1を用いる珪酸ゲル上でのカラムクロマトグラフイ及
びエタノール／石油エーテルからの再結晶の後に、３−
〔６−メチル−２−（トランス−２−トリメチルシリル
−１−エテニル）−８α−エルゴリニル〕−1,1−ジエ
チル尿素400mg（30.2％）、融点:194−197℃； 〔α〕D＝＋89.0°（ｃ＝ピリジン中0.225％）及び３−
（２−エテニル−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル尿素563mg（51.2％）、融点:145−150
℃； 〔α〕D＝＋63.5°（ｃ＝ピリジン中0.23％）が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルベルト・ハンス・シユナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15・ズイスブル ガー・シユトラーセ 20 (56)参考文献 特開 昭60−174783（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2Ｒ″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−２
    −メチルチオ−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
    尿素及びその酒石酸塩である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】３−（６−メチル−２−メチルチオ−８α
    −エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素及びその酒石酸
    塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−
    メチル−エルゴリン−２−カルボン酸−メチルアミドで
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−６−
    メチル−エルゴリン−２−カルボン酸−メチルエステル
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】８α−（3,3−ジエチルウレイド）−2,6−
    ジメチル−エルゴリンである、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】1,1−ジエチル−（６−メチル−２−エチ
    ニル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】1,1−ジエチル−（６−メチル−２−エチ
    ル−８α−エルゴリニル）−尿素である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    製造するに当り、一般式II: ［式中 R6及びR8は前記のものである］のエルゴリンを、クロル
    スルホニルイソシアネート（R2はニトリル基を表わ
    す）、ジメチル−（メチルチオ）−スルホニウムフルオ
    ルボレート（R2はSMe基を表わす）及び塩化アシルの群
    よりなる親電子性の試薬と、リユイス−酸 の存在で、反応させ、式Ｉ中のR2がCN基、SR基、SOR
    基、 及び−Ｃ（OHO）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）を表わす場合に、所望の場合には、引続き２−置
    換基のカルボニル基を金属水素化物コンプレックスを用
    いて水素添加するか、又はメチルチオ基を過沃素酸塩で
    酸化し、引続き場合により生理学的に認容性の酸で、酸
    −付加塩に変えることを特徴とする２位置換エルゴリン
    −誘導体の製法。
  10. 【請求項１０】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    製造するに当り、一般式III: ［式中 R6及びR8は前記のものであり、かつR1はSi（Ｒ′）2Ｒ
    基（Ｒ′はメチル基又はフェニル基を表わし、かつＲは
    Ｃ１〜４−アルキル基を表わす）、Ｃ１〜７−アルキル
    基又はＣ７〜９−アルアルキル基又はＣ２〜５−アシル
    基又はアリールスルホニル基を表わす］の２−ブロム−
    エルゴリン−誘導体を、リチウムアルキル又はリチウム
    フェニルと、温度０℃以下で、殊に−110℃〜−70℃で
    反応させ、かつそうして得た一般式IV: ［式中 R1、R6及びR8は前記のものである］の２−Li−エルゴリ
    ン−誘導体を、二酸化炭素、酸化エチレン、イソシアン
    酸メチル、チオイソシアン酸メチル、低級アルキルクロ
    ルシラン、低級アルキル−及び低級アルケニル臭化物も
    しくは−沃化物又はアルキル二硫化物の群よりなる親電
    子性の試薬と、温度−110℃〜−50℃で、不活性溶剤中
    で反応させ、かつ式Ｉ中R2がOHで置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（Ｒ′はＨ原子又はＣ
    １〜３−アルキル基を表わす）又は （Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキル基を表
    わす）を表わす場合に、所望の場合には、遊離の２−カ
    ルボキシ官能基を式:ROH（ＲはＣ１〜４−アルキル基を
    表わす）の脂肪族アルコールでエステル化し、かつ引続
    き場合により生理学的に容認の酸で酸−付加塩に変える
    ことを特徴とする２−位置換エルゴリン−誘導体の製
    法。
  11. 【請求項１１】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    製造するに当り、一般式V: ［式中 R6及びR8は前記のものである］の２−ヨード−又は２−
    ブロム−エルゴリンを、ベンジルアルコール／一酸化炭
    素、アクリルエステルCH2＝CH−CO2R″及びエチニル誘
    導体CH≡Ｃ−Ｒ（Ｒ″及びＲは前記のものである）
    の群よりなる親電子性試薬と、パラジウム−触媒及び二
    級又は三級アミンの存在で、溶剤なしに、又は中性の、
    水と混合可能な溶剤中で、室温以上の温度で、40℃から
    反応混合物の沸騰温度までの範囲で反応させ、式Ｉ中の
    R2がCOR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基又はN
    H2基を表わす）、CH＝CH−CO2R″基及びCH2＝CH2−CO
    2R″基（Ｒ″はＣ１〜４−アルキル基を表わす）、Ｃ≡
    Ｃ−Ｒ及びHC＝CH−Ｒ（Ｒは水素原子、Ｃ１〜４
    −アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及び （Ｒ″はＣ１〜４−アルキル基を表わす）を表わす場合
    に、所望の場合には、引続き２−ベンジル基をパラジウ
    ムでカルボキシル化合物の生成下に水素添加し、又はア
    ンモニアと反応させて２−カルボン酸アミド基にする
    か、又は環外多重結合を担体上のラネー−ニッケル又は
    パラジウムで水素添加してＣ−Ｃ−単結合又は二重結合
    にするか、又はSiMe2R″−保護基を塩基で又はテトラヒ
    ドロピラニル−保護基をピリジン−ｐ−トルオールスル
    ホネートで分離し、かつ引続き場合により生理学的に容
    認の酸で酸−付加塩に変えることを特徴とする２−位置
    換エルゴリン−誘導体の製法。
  12. 【請求項１２】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    製造するに当り、一般式VI: ［式中 Ｒ、R6及びR8は前記のものである］の２−ブロム−１−
    （トリアルキルシリル）−エルゴリンを、リチウムアル
    キルと、０℃以下の温度で、式Ｉ中のR2が （Ｒ″はＣ１〜４−アルキル基を表わす）を表わす場合
    に、場合により三級アミンの存在で反応させ、かつ引続
    き場合により生理学的に容認の酸で酸−付加塩に変える
    ことを特徴とする２−位置換エルゴリン−誘導体の製
    法。
  13. 【請求項１３】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルケニル基、CONH
    R′基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又
    はＣ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    含有することを特徴とする、精神病治療剤。
  14. 【請求項１４】一般式I: ［式中 はＣ−Ｃ−単結合又はＣ＝Ｃ−二重結合を表わすが、累
    積二重結合は表わさず、かつ がＣ−Ｃ−単結合を表わす場合に、８−位における置換
    基はα−又はβ−位にあり、 R2はCN基、SR基、SOR基、 及び−Ｃ（HOH）Ｒ基（ＲはＣ１〜４−アルキル基を表
    わす）、COR′基（Ｒ′はOH基、OC１〜４−アルキル基
    又はNH2基を表わす）、 CH＝CH−CO2R″基及びCH2−CH2−COR″基（Ｒ″はＣ
    １〜４−アルキル基を表わす）、 Ｃ≡Ｃ−Ｒ基及びHC＝CH−Ｒ基（Ｒは水素原子、
    Ｃ１〜４−アルキル基、フェニル基、CH2OH基）、 CO2R″基、CH2NR″2基及びOH基で置換されてよいＣ
    １〜３−アルキル基、Ｃ２〜３−アルキル基、CONHR′
    基、CSNHR′基、COOR′基、（この際Ｒ′はＨ原子又は
    Ｃ１〜３−アルキル基を表わす）、 基（この際Ｒ″はＣ−原子４個までを有する低級アルキ
    ル基を表わす）を表わし、 R6はＣ１〜４−アルキル基を表わし、かつ R8はメチル基又はNH−CO−NEt2基又はNH−CS−NEt2基を
    表わす］の２−位置換エルゴリン−誘導体及びその塩を
    含有することを特徴とする、抑うつ状態治療剤。
JP60073670A 1984-04-09 1985-04-09 ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤 Expired - Lifetime JPH0791290B2 (ja)

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