DK170647B1 - 2,2-difluor-2-desoxyriboser, især til brug ved fremstilling af antiviralt virksomme nucleosider - Google Patents

2,2-difluor-2-desoxyriboser, især til brug ved fremstilling af antiviralt virksomme nucleosider Download PDF

Info

Publication number
DK170647B1
DK170647B1 DK190590A DK190590A DK170647B1 DK 170647 B1 DK170647 B1 DK 170647B1 DK 190590 A DK190590 A DK 190590A DK 190590 A DK190590 A DK 190590A DK 170647 B1 DK170647 B1 DK 170647B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
difluoro
compounds
formula
cells
added
Prior art date
Application number
DK190590A
Other languages
English (en)
Other versions
DK190590A (da
DK190590D0 (da
Inventor
Larry Wayne Hertel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23881409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170647(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK190590A publication Critical patent/DK190590A/da
Publication of DK190590D0 publication Critical patent/DK190590D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170647B1 publication Critical patent/DK170647B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

DK 170647 Bi i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,2-di-fluor-2-desoxyriboser, især til fremstilling af antivi-ralt virksomme nucleosider, der fremstilles ved at koble de omhandlede riboser med passende baser.
5 Nærmere bestemt angår opfindelsen en gruppe af hidtil ukendte 2, 2-difluor-2-desoxyriboser, som har den almene formel
10 Y'OHaC^ /°\ Q
I i, II
8-e—F
y4 f 15 hvori Q er CHOH, CH0S02CH3 eller >C=0, og hvori Y1 og Y2 hver for sig er hydrogen, en tert.-butyldimethylsilyl-gruppe eller en benzoylgruppe.
20 Forskere har i lang tid været klar over, at antivirale medikamenter kan findes inden for den generelle familie af nucleosider. For eksempel ved man, at 5-(2-bromvinyl)-2’-deoxyuridin er virksom over for herpes-virus; DeClercq et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 2947-51 (1979), 25 har beskrevet et antal nucleosider, som dannes ved kobling af 2-fluor-2-deoxyarabinofuranose med cytosin- og thymin-baser. Af disse forbindelser var 5-iod-cytosin den mest foretrukne base; se J. Med. Chem. 22, 21-24 (1979) og US patentskrift nr. 4 211 773.
30
En forbindelse beskrevet som et acyclisk nucleosid, nærmere bestemt 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin, er et kraftigt virkende antiviralt middel, der er nyttigt over for visse herpes-virustyper, og denne forbindelse er emne for 35 en afhandling i en særlig udgave af American Journal of Medicine, juli 1982.
2 DK 170647 B1
Fluorerede carbonhydrater er tidligere blevet studeret.
En oversigt over dette emne er givet af Penglis i Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195-285 (1981). En 2,2-difluorhexose er beskrevet af Adamson 5 et al. i Carbohydrate Research 18, 345-47 (1971). Wright og Taylor, Carbohydrate Research 6, 347-54 (1968) beskriver syntesen af 9-(3-deoxy-3-fluor-e-D-arabinofuranosyl)-adenin.
10 I den senere tid er den totale syntese af carbonhydrater blevet et emne for forskning, og dette har resulteret i nogle få publikationer. Denne syntese kræver stereospecifikke metoder, og man har med held anvendt asymmetriske epoxidationsreaktioner og asymmetriske aidol-reaktioner.
15 I denne sammenhæng kan henvises til Masamune, Sharpless et al., J. Org. Chem. 47, 1373-81 (1982).
Det har nu overraskende vist sig, at hidtil ukendte pyri-20 midinribonucleosider med den almene formel (I): HOHaC /°\
e *-R
I I , (i)
o-a—F
hA i 25 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R er en pyrimidinbase med en af formlerne ! /*\ .
30 bis 5®—R
I I! 6.· q/ V eller NHs
35 A
/*\ ,
ψ sf-R
U II
/y 3 DK 170647 B1 hvori R1 er hydrogen, methyl, brom, fluor, chlor eller iod, er virksomme antivirale midler.
De omhandlede 2,2-difluor-2-desoxyriboser med den ovenfor 5 viste almene formel II er nyttige mellemprodukter, som, uden mellemliggende omdannelse til kendte forbindelser, direkte kan omdannes til de ovennævnte antiviralt virksomme pyrimidinribonucleosider med formlen 1.
10 Fra US patent skrifterne nr. 3 870 700 og nr. 4 211 773 samt fra Carbohydrate Research 42, 233 (1975) og J. Med. Chem. 22 (1), 21-24 (1979) kendes cytosin- og uracilnu-cleosider, der kun adskiller sig fra pyridinribonucleosi-derne med formlen I ved at have ét F-atom i stedet for to 15 F-atomer i 2'-stillingen. Disse kendte forbindelser har antiviral virkning, men for det første er forbindelserne med formlen I væsentligt mere aktive end de kendte forbindelser, og for det andet har forbindelserne med formlen I en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra de 20 kendte monofluornucleosiders virkningsmekanisme. Nærmere bestemt er det kendt, at forbindelserne ifølge den kendte teknik ikke er effektive i stammer af HSV-1, der mangler thymidinkinase (HSV-1 TK-). Det har derimod overraskende vist sig, at de hidtil ukendte pyrimidinribonucleosider 25 med formlen I udviser en betydelig aktivitet i sådanne stammer. I denne sammenhæng kan der henvises til følgende tabel: 30 35 4 DK 170647 B1
TABEL I
" « Sammenligning af thymidinkinase-aktivitet 5 Test- Inhibering af plague-dannelse system (IC5q) (ug/ml) HSV-1 TK~ _ 0,06 6,0 >50
Pseudorabies TK- 0,06 1,25 >50
Poliovirus 0,08 3,0 >50 10
Forbindelse NH mK fH2 A A' A1 V ^ h°xj ύ u HO f HO F KO t (a) (b) (c) 20
Forbindelserne (a) og (b) er pyrimidinribonucleosider med formlen I; forbindelsen (c) er ifølge kendt teknik. Man ser, at forbindelserne med formlen I er ganske aktive med hensyn til inhibering af plaque-dannelsen hos såvel HSV-1 25 TK” som pseudorabies TK~ virale mutanter. I stærk kontrast hertil er de kendte forbindelser inaktive i koncentrationer på op til 50 ug/ml.
Det bemærkes især, at pyrimidinribonucleosiderne med 30 formlen I i modsætning til de kendte forbindelser ikke 35 5 DK 170647 B1 blot er aktive over for DNA-virus, men også over for RNA-virus. I denne sammenhæng kan der henvises til følgende tabel:
5 TABEL II
RNA- og DNA-virus-aktivitet
Poliovirus type I er et RNA-virus HSV-1 er et DNA-virus 10
Inhibering af plaque-dannelse (IC^q) (ug/ml)
Forbindelse HSV-1 Poliovirus
15 NH
Γ 2 0,08 0,09
JJ
HO-j/Oj (a) 20
H<5F
NK 0,14 >10,0
25 f I
(<i)
Vi
OH
30
Forbindelsen (a) er en forbindelse med den generelle formel I; forbindelsen (d) er ifølge kendt teknik. De anførte testresultater bekræfter, at monofluorforbindelsen ifølge kendt teknik kun er aktiv over for DNA-virus, 35 hvorimod pyrimidinribonucleosiderne med formlen I er aktive over for begge virustyper.
DK 170647 B1 6
Den efterfølgende tabel III viser inhiberingen af viral plaque-dannelse med en forbindelse med formlen I (a) og tre forbindelser ifølge kendt teknik (d,c,e). Det fremgår klart af tabellen, at forbindelsen (a) med den generelle 5 formel I udviser en overraskende høj effektivitet med hensyn til inhibering af plaque-dannelsen.
TABEL III
10 Koncentration Procent
Forbindelse Testsystem (ag/ml) inhibering IK2 HSV-1 (BSC-1 celler) 0,2 100 f 1 HSV-1 (HeLa-celler) 2,0 100 15 /J(a) Type I polio (BSC-1 celler) 0,2 100
Pseudorabies (BSC-1 celler) 0,2 100 H0 ry X3
KO F
20 NH_ lAs I J HSV-1 (Vero-celler)* 0,1-1,0 >90 HSV-1 (Vero-celler)* 10,0 >99 i (d) HSV-1 (Vero-celler)* 100,0 >99 25 ΗΟ-ιΛΚ HSV-1 (BSC-1 celler) 0,2 78 Y p7 HSV-1 (BSC-1 celler) 1,0 100 \ I/ TYPE I POLIO (BSC-1 celler) 10,0 89 ir 30 35 7 DK 170647 B1 TABEL III (fortsat)
Koncentration Procent
Forbindelse Testsystem (ug/ml) inhibering 5 NH-, (c) Pseudorabies (BSC-1 celler) 10,0 89 ίο ho1/°\
\J
HO
15 ψjf HSV-1 J l) 1 (BSC-1 celler) 0,2 12,4 O^n/ (e) Pseudorabies (BSC-1 celler) 0,2 25,4
> V
* Taget fra tabel I i EP 0010205 A
25 Den reaktion, hvorunder en 2,2-difluor-2-desoxyribose ifølge opfindelsen kobles med en base til opnåelse af en antiviralt virksom forbindelse med formlen I, er ofte af 30 35 i 8 DK 170647 B1 en sådan natur, at det er nødvendigt at beskytte hydroxy- grupperne i ribosen for at forhindre disse i at reagere med andre reaktanter, der er til stede ved reaktionen. De beskyttende grupper er ifølge opfindelsen tert.-butyldi-5 methylsilylgrupper eller benzoylgrupper.
Af disse grupper foretrækkes tert.-butyldimethylsilyl-gruppen som beskyttende gruppe ved syntesen af forbindelsen med formlen 1. Denne gruppe er mere vanskelig at fra-10 spalte, idet det er nødvendigt at anvende et reagens, såsom en hydrogenhalogenidsyre, for at fjerne denne beskyttende gruppe fra hydroxygrupperne.
Riboser indeholder en hydroxygruppe i ringens 1-stilling.
15 For at omsætte carbonhydratet med basen, med henblik på at opnå de antivirale forbindelser med formlen I, er det nødvendigt at anbringe en fraspaltelig gruppe i 1-stil-lingen. Denne fraspaltelige gruppe er methansulfonat, som let tilvejebringes ved reaktion med methansulfonylchlorid 20 i nærværelse af en ækvivalent mængde af et passende syrebindende middel, såsom triethylamin eller lignende.
Baserne, som anvendes til fremstilling af de antivirale forbindelser med formlen I, er velkendte for fagmanden.
25 De primære aminogrupper, som er til stede på visse af baserne, bør beskyttes, inden basen kobles med 2,2-difluor-2-desoxyribosen ifølge opfindelsen. Der anvendes de sædvanlige amino-beskyttende grupper, herunder de ovenfor omtalte silylgrupper samt sådanne typiske grupper som 30 tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl-oxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, formyl eller ace tyl.
Det er tilrådeligt at omdanne basernes keto-oxygenatomer 35 til enol-form med henblik på at gøre den pågældende base mere aromatisk og med henblik på at gøre det lettere for carbonhydratet at angribe basen. Denne enol-omlejring op- DK 170647 Bl 9 nås mest bekvemt ved at tilvejebringe de beskyttende si-lylgrupper. Til dette formål kan man anvende de sædvanlige beskyttende silylgrupper som omtalt ovenfor.
5 Reaktionen imellem den beskyttede 2,2-difluor-2-desoxyri-bose og basen gennemføres fortrinsvis uden tilstedeværelse af opløsningsmidler og ved en forhøjet temperatur i området fra omkring 50 til omkring 200 °C. Det er dog muligt at anvende relativt højtkogende opløsningsmidler ved 10 reaktionen, eksempelvis dimethylformamid, dimethylacet-amid eller hexamethylphosphoramid. Hvis koblingsreaktionen gennemføres ved forhøjede tryk for at undgå en destillation af et lavtkogende opløsningsmiddel, kan man anvende ethvert bekvemt inert opløsningsmiddel.
15
Koblingsreaktionen kan gennemføres ved lave temperaturer, hvis der anvendes en initiator for reaktionen, såsom en trifluormethansulfonyloxysilan. De sædvanlige inerte opløsningsmidler, som er beskrevet ovenfor, kan anvendes 20 ved temperaturer i området fra omkring omgivelsestemperaturen til omkring 100 °C.
Til sidst fjernes de beskyttende grupper. De fleste silylgrupper lader sig let fraspalte ved kontakt med vand 25 eller med en alkohol, men de beskyttende tert.-butyldime-thylsilylgrupper kræver sure betingelser, såsom kontakt med et gasformigt hydrogenhalogenid, for at lade sig fjerne.
30 De beskyttende benzoylgrupper fjernes på simpel måde ved hydrolyse med stærke eller moderat stærke baser, såsom alkalimetalhydroxider, ved temperaturer fra omkring omgivelsestemperatur til omkring 100 °C. Der kræves mindst én ækvivalent mængde base for hver beskyttende gruppe. Så-35 danne hydrolyser gennemføres bekvemt i hydroxylgruppehol-dige opløsningsmidler, især vandige alkanoler. Reaktionerne kan imidlertid også gennemføres i ethvert andet pas- 10 DK 170647 B1 sende opløsningsmiddel, herunder polyoler, såsom ethylen-glycol, ethere, såsom tetrahydrofuran, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, og andre polære opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid. Fraspaltningen af beskyt-5 tende benzoylgrupper kan også foretages med andre baser, herunder for eksempel natriummethoxid, kalium-tert.-butoxid, hydrazin, hydroxylamin, ammoniak, alkalimetalamider og sekundære aminer, såsom diethylamin. De beskyttende benzoylgrupper kan også fjernes ved hjælp af sure kataly-10 satorer, såsom methansulfonsyre, saltsyre, hydrogenbro-midsyre eller svovlsyre, eller de kan fjernes med sure ionbytterharpikser. Man foretrækker at gennemføre sådanne hydrolyser ved en relativt høj temperatur, eksempelvis ved blandingens tilbagesvalingstemperatur, men man kan 15 også anvende temperaturer så lave som omgivelsestempera-turen, når man anvender særligt stærke syrer.
Ingen af reaktionstrinnene kræver nogen usædvanlige overskud af reaktanterne. Som det er sædvanligt ved organiske 20 synteser, er det tilrådeligt at anvende et moderat overskud, fortrinsvis af størrelsesordenen fra 1,05 til 2 gange.
De antiviralt virksomme forbindelser med formlen I er i 25 stand til at danne farmaceutisk acceptable additionssalte. Sådanne salte kan være hydrobromider, hydrochlorider, mono-, di- og triphosphatestere og natriumsalte af sådanne phosphater samt sulfater, kalium-, natrium-, lithium-eller ammoniumsalte såvel som andre salte, der er vel-30 kendte for fagmanden. "Farmaceutisk acceptable salte" af forbindelserne med formlen I er nyttige ved kemoterapeutisk behandling af varmblodede dyr.
De antiviralt virksomme nucleosider med formlen I anven-35 des til behandling af virale infektioner på sædvanlig måde. Forbindelserne er effektive til behandling af virale infektioner i al almindelighed, og de er særligt velegne- 11 DK 170647 B1 de til behandling af infektioner, der er fremkaldt af virustyper af herpes-slægten.
Forbindelserne med formlen I eller de farmaceutisk accep-5 table salte deraf kan indgives oralt, topisk eller paren-teralt. Generelt er doseringer i området fra omkring 5 mg/kg til omkring 500 mg/kg nyttige. Man foretrækker især at indgive forbindelserne i doser på mellem ca. 10 mg/kg og ca. 100 mg/kg.
10
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende præparationer og eksempler, hvor præparationerne 1 og 2 samt eksemplerne 1-2 illustrerer fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 3-7 illustre-15 rer omdannelsen af forbindelser ifølge opfindelsen til de hidtil ukendte nucleosider med formlen I.
PRÆPARATION 1 20 Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-(2,2-dimethyldloxolan-4- yl)propionat
Til 10,2 g aktiveret zink sattes en lille mængde af en opløsning bestående af 31,8 g ethylbromdifluoracetat og 25 22,6 g 4-formyl-2,2-dimethyldioxolan i 53 ml tetrahydro- furan og 53 ml diethylether. Man sørgede for omhyggeligt at udelukke vand fra reaktionsblandingen. Opløsningen begyndte at tilbagesvale, så snart den første tilsætning af det aktiverede zink havde fundet sted. Resten af opløs-30 ningen blev tilsat dråbevis med en sådan hastighed, at der opretholdtes en rolig tilbagesvaling under hele tilsætningen, der varede omkring 30 minutter. Derefter blev blandingen omrørt under svag tilbagesvaling i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen blev udhældt i 200 ml IN 35 saltsyre og 200 g is, og blandingen blev omrørt, indtil al isen var smeltet. Den vandige blanding blev derefter ekstraheret 4 gange med hver 70 ml diethylether, og de DK 170647 B1 12 organiske faser blev kombineret og vasket med 50 ml mættet vandigt natriumchlorid og 50 ml mættet vandigt natri-umbicarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til opnåelse af 26 g af en lysegul olie. Det 5 rå produkt blev chromatograferet på en silicagelkolonne (100 g), idet man eluerede med chloroform indeholdende 0,5% methanol for at separere det betydende 3-R-hydroxy-produkt fra det mindre betydende 3-S-hydroxy-produkt. Forholdet imellem mængderne af de to produkter var om-10 kring 3:1, og det mindre betydende produkt kom først ud af kolonnen.
Ved at inddampe de fraktioner, der indeholdt 3-R-hydroxy-produktet, opnåede man 12,6 g produkt på i det væsentlige 15 ren form. Produktet blev identificeret ved massespektro-skopi, hvilket viste et fragment med en molekylvægt på 239, som stemmer overens med molekylvægten af det ønskede produkt med undtagelse af en methylgruppe, som manglede i acetonid-funktionen ved den spektroskopiske måling. En 20 NMR-analyse af 3-R-hydroxy-produktet på et 90 mHz instrument i CDCLj viste 6 = 3,94-4,45 (m, 5H) 3,14 (d, J = 4,5 Hz, IH) 1,2-1,47 (m, 9H).
25 En tilsvarende NMR-analyse af 3-S-hydroxy-produktet, af hvilket der opnåedes 4,68 g ved inddampning af de passende chromatografiske fraktioner, viste 6 = 3,75-4,47 (m, 6H) 2,95 (d, J = 8Hz, IH) 30 1,25-1,5 (m, 9H).
35 13 DK 170647 B1 2-desoxy-2,2-difluor-l-oxoribose 50 g af 3-R-hydroxy-produktet, opnået som beskrevet ovenfor blev opløst i 500 ml methanol og 250 ml vand, hvoref-5 ter der tilsattes 250 g Dowex 50W-X12 harpiks. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 dage, hvorefter blandingen blev filtreret igennem en filterhjælp bestående af et lag diatoméjord. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum til opnåelse af 33,0 g af det Ønskede 10 produkt, som blev identificeret ved NMR-analyse på et 90 mHz instrument i CD^OD: 6 = 3,6-4,6 (serier af m, 4H) 4,8 (bs, 2H).
15 PRÆPARATION 2 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-2-desoxy-2,2-di-fluor-l-oxoribose 20
Til 13 g af produktet opnået i præparation 1 sattes 60 ml dichlormethan, 22,5 ml 2,6-lutidin og 48,2 ml trifluorme-thylsulfonyloxy-tert.-butyldimethylsilan under en nitrogenatmosfære, idet der samtidigt afkøledes let for at 25 holde temperaturen under 25 °C. I løbet af 15 minutter efter sammenblandingen af reagenserne blev reaktionen fuldstændig exotherm, og blandingen blev tynd og let at omrøre. Blandingen blev omrørt natten over. Derpå blev blandingen fortyndet med 150 ml ethylacetat og vasket 30 successivt med 40 ml IN saltsyre, 40 ml mættet vandig na-triumbicarbonat og 40 ml mættet vandig natriumchlorid. Blandingen blev derefter tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under vakuum til opnåelse af 32,1 g råprodukt, som blev chromatograferet over 260 g silicagel 35 (150 μπι), idet man eluerede med chloroform og diethyl- ether (10:1). De fraktioner, som indeholdt det ønskede produkt, blev blandet og inddampet under vakuum til op 14 DK 170647 B1 nåelse af 7,8 g råprodukt. Andre fraktioner blev blandet og inddampet til opnåelse af yderligere 10 g urent produkt, der ikke blev renset yderligere. En analyse af det rene produkt gav følgende resultater: 5 IR (rent) 1820 cm”1.
NMR (CDC13, 90 MHz) δ = 0,1-0,22 (m, 12H) 0,83-0,98 (m, 18H) 10 3,63-4,7 (serie af m, 4H).
Massespektrum: m/e 339 = P-tert.-butyl.
EKSEMPEL 1 15 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-2-desoxy-2,2-dlfluor-ribose 10,3 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-2-desoxy-20 2,2-difluor-l-oxoribose, opnået ved en metode svarende til den ovenfor beskrevne præparation 2, blev opløst i 120 ml vandfri toluen og afkølet til -84 °C. Til opløsningen sattes 26 g diisobutylaluminiumhydrid, idet tilsætningen foregik i løbet af 20 minutter under konstant 25 omrøring. Reaktionsblandingens temperatur blev holdt under -65 °C på ethvert tidspunkt. To timer efter den første tilsætning af hydridet blev reaktionen afbrudt ved tilsætning af methanol med en temperatur på -20 °C. Der tilsattes yderligere mængder kold methanol, indtil der 30 ikke længere forekom gasudvikling. Derefter fik blandingen lov til langsomt at opvarme til omgivelsestemperatur, hvorpå den blev vasket med 100 ml 0,1N saltsyre. Den vandige fase blev derefter vasket en gang med 100 ml di-ethylether og tre gange med 50 ml diethylether. De orga-35 niske faser blev kombineret, vasket med 100 ml mættet vandigt natriumbicarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under vakuum til tørhed. Herved opnåedes 8,2 g 15 DK 170647 B1 af det ønskede produkt i rå form.
Om nødvendigt kan dette materiale chromatograferes på si-licagel (25 g silicagel pr. g råprodukt), idet der til 5 elueringen anvendes 100% dichlormethan.
NMR (CDClg, 90 MHz): 6 - 0,1-0,25 (m, 12H) 0,85-1,0 (m, 18H) 3,33-4,63 (serie af m, 5H) 10 5,0-5,27 (dd, IH)
Massespektrum m/e = 341 = P-tert.-butyl; OK 0 [«] ΰ D = +25,1°.
15 Ved fjernelse af de beskyttende tert.-butyldimethylsilyl-grupper fås forbindelsen 2-desoxy-2,2-difluorribose, som udviser følgende fysiske data: ΧΗ NMR (300 MHz, D20): δ = 3,63 - 4,2 (m, 4H); 20 4,6 - 5,3 (m, IH).
[a]26 = -52°
Smeltepunkt: 125-131 °C
Analyse beregnet for CgHgO^F^: 25 Teoretisk: C35,30; H 4,74; F 22,34;
Fundet: C 35,23; H 5,03; F 22,09.
EKSEMPEL 2 30 3,5-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-1-methansulfonyloxy-2- desoxy-2,2-difluorribose 0,5 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorribose blev opløst i 5 ml vandfri dichlormethan og 35 0,17 g triethylamin. Til den resulterende opløsning sat tes 0,11 ml methansulfonylchlorid under svag afkøling. Efter omrøring i 3 timer under en nitrogenatmosfære ved 16 DK 170647 B1 omkring 25 °C blev blandingen inddampet under vakuum, og resten blev optaget i 10 ml ethylacetat. Opløsningen blev ekstraheret med 3 ml mættet vandig natriumcarbonat, hvorefter den blev ekstraheret successivt med 3 ml IN saltsy-5 re, 3 ml vand og 3 ml mættet vandigt natriumchlorid. Den organiske opløsning blev derefter tørret over natriumsulfat og koncentreret under vakuum til opnåelse af 0,59 g af det ønskede produkt.
10 NMR (CDClg, 90 MHz): δ * 0,05-0,16 (m, 12H) 0,78-0,90 (m, 18H) 3,0 (s, 3H) 3,63-4,59 (serie af m, 4H) 5,67-5,9 (dd, IH) 15
Massespektrum m/e = 519 = P-tert.-butyl.
EKSEMPEL 3 20 1-(2-oxo-4-amino-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2- di fluorribose
Til en trehalset rundbundet kolbe med volumen 500 ml, som indeholdt 250 ml 1,2-dichlorethan, sattes 15,00 g (32,88 25 mmol) 2-deoxy-2,2-difluor-D-erythro-pentofurano-3,5-di- benzoat-l-methansulfonat, 15,65 g (52,60 mmol) bis-trime-thylsilyl-N-acetylcytosin og 9,5 g (42,74 mmol) trifluor-methansulfonyloxytrimethylsilan. Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling (84 °C) i omkring 8 timer. Deref-30 ter blev reaktionsopløsningen afkølet til stuetemperatur (22 °C), og der tilsattes 100 ml saltsyre (5 vægt-% opløsning). Efter omrøring i omkring 5 minutter blev faserne adskilt, og den vandige fase blev vasket med 25 ml me-thylenchlorid. De organiske faser blev kombineret og vas-35 ket successivt med 100 ml af en 5 vægt-% natriumbicarbo-natopløsning og 100 ml af en mættet natriumchloridopløs-ning. Den resulterende organiske fase blev tørret over 17 DK 170647 B1 vandfrit magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til dannelse af et skum.
For at opløse skummet tilsatte man 150 ml methanol, hvor-5 efter den resulterende opløsning blev afkølet til omkring 0 °C. Der blæstes gasformig ammoniak igennem opløsningen 1 omkring 1 minut. De flygtige bestanddele blev fjernet under reduceret tryk, hvorved der opnåedes et gummiagtigt stof. Dette gummiagtige stof blev opløst i 100 ml ethyl- 10 acetat og 100 ml vand. Faserne blev adskilt, hvorefter den organiske fase blev vasket med 25 ml vand. De to vandige faser blev blandet og vasket med 100 ml diethyl-ether, hvorefter den vandige opløsning blev koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af et gummiagtigt pro-15 dukt. Man tilsatte omkring 10 ml methanol for at opløse det gummiagtige produkt. Den resulterende opløsning blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 4,14 g l-(2-oxo-4-amino-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose.
20 NMR (CD30D, 90 MHz) δ 3,7-4,65 (m, 4H); 4,83 (s, 4H); 5,97 (d, IH); 6,24 (t, IH); 7,88 (d, IH); massespektrum m/e » 263 = p.
25 EKSEMPEL 4 l-(5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 30 Til 2,59 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-l-me- than-sulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose, der befandt sig under en nitrogenatmosfære, sattes 1,60 g 5-methyl- 2,4-bis-(trimethylsilyloxy)-pyrimidin og 45 ml tør 1,2-dichlorethan. Til den herved fremkomne blanding sattes 35 1,45 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilan, og den resulterende klare opløsning blev omrørt under tilbage-svaling i omkring 2 til 3 timer. Reaktionsblandingen blev 18 DK 170647 B1 derefter afkølet til omgivelsestemperatur, og der tilsattes 1,35 ml methanol, hvorefter suspensionen blev omrørt i 30 minutter. Bundfaldet blev frafiltreret, og filtratet blev reduceret til det halve volumen under vakuum, hvor-5 efter det blev fortyndet med et tilsvarende volumen di-chlormethan. Opløsningen blev vasket med mættet vandigt natriumbicarbonat og derefter med mættet vandigt natrium-chlorid, hvorefter den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev 10 mættet med vandfrit hydrogenbromid. Derefter blev reaktionsblandingen omrørt i 30 minutter og koncentreret under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i methanol, og opløsningen blev inddampet til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i vand, og opløsningen blev 15 ekstraheret to gange med diethylether. Vandfasen blev derefter inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i ethanol og inddampet gentagne gange til azeotro-pisk fjernelse af hele vandmængden. Der opnåedes 1 g råprodukt, som blev chromatograferet på 30 g Woelm silica-20 g©l (100-210 tun), idet man eluerede med ethylacetat til opnåelse af 0,76 g af det ønskede produkt. Dette blev yderligere renset ved omkrystallisation fra ethylacetat til opnåelse af 0,37 g af et hvidt krystallinsk produkt.
25 NMR (CD30D, 90 MHz): 6 - 1,93 (s, 3H) 3,5-4,67 (serie af m, 4H) 4,83 (bs, 3H) 6,3 (t, J = 9Hz, IH) 7,47 (m, IH) 30
Massespektrum m/e * 278 = hovedabsorption.
35 19 DK 170647 B1 EKSEMPEL 5 1-(4-amino-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluor-ribose 5
Til 5,0 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-l-methan-sulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i 100 ml tør 1,2-dichlorethan, der blev holdt under en nitrogenatmosfære, sattes 4,68 g bis-trimethylsilyl-N-acetylcytosin efter-10 fulgt af 3,96 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilan.
Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3-15 timer. Derefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 2,0 ml methanol, hvorefter suspensionen blev omrørt i omkring 30 mi-15 nutter. Det dannede bundfald blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet i vakuum til tørhed. Inddampnings-resten blev opløst i methylenchlorid, mættet med vandfrit HBr og omrørt ved stuetemperatur i omkring 45 minutter. Blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, optaget i 20 mættet methanolisk ammoniak og omrørt i omkring 15 timer ved stuetemperatur. Opløsningen blev inddampet til tørhed i vakuum og tritureret med H20, hvorefter den vandige opløselige del blev overført til en silicagelkolonne i omvendt fase, hvor der ved eluering med vand dannedes 100 25 mg af det ønskede produkt.
NMR (CDgOD, 90 MHz): δ = 3,7-4,65 (serie af m, 4H) 4,83 (bs. 4H) 5,97 (d, J * 8Hz, IH) 30 6,24 (t, J = 8Hz, IH) 7,88 (d, J - 8Hz, IH)
Massespektrum: m/e = 263 = hovedabsorption.
35 EKSEMPEL 6 20 DK 170647 B1 1-(4-amlno-5-iod-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 5
Til 1,99 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-l-me-thansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i 35 ml tør 1,2-dichlorethan sattes under nitrogen 2,08 g tris-trime-thylsilyl-5-iodcytosin efterfulgt af 1,11 g trifluorme-10 thansulfonyloxytrimethylsilan. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3-15 timer. Derefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 5,0 ml methanol, hvorefter den dannede suspension blev omrørt i omkring 30 minutter. Bundfaldet blev 15 frafiltreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum til tørhed. Inddampningsresten blev opløst i methylenchlorid, mættet med vandfrit HBr og omrørt ved stuetemperatur i omkring 45 minutter. Derefter koncentreredes blandingen til tørhed i vakuum. Resten blev tritureret med H20, neu-20 traliseret med NaHCOg og separeret på en silicagelkolonne i omvendt fase (H20/Me0H 9:1) til opnåelse af 26 mg af det ønskede produkt.
NMR (CDgOD, 90 MHz) δ = 3,6-4,73 (serie af m, 4H) 25 4,9 (bs, 4H) 6,25 (t, J = 8Hz, IH) 8,44 (s, IH)
Massespektrum: m/e = 289 hovedabsorption.
30 EKSEMPEL 7 1—(2,4-dioxo-5-fluor-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose 35
Til 1,1 g 3,5-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-l-methan-sulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribose i 20 ml tør 1,2- DK 170647 B1 21 dichlorethan sattes under nitrogen 2,83 g bis-trimethyl-silyl-5-fluoruracil efterfulgt af 0,66 g trifluormethan-sulfonyloxydimethylsilan. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 3-15 timer. Derefter 5 afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 1,0 ml methanol, hvorefter suspensionen omrør-tes i omkring 30 minutter. Det dannede bundfald blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet i vakuum til tørhed. Inddampningsresten blev opløst 1 methylenchlorid, 10 mættet med vandfrit HBr og omrørt ved stuetemperatur i omkring 45 minutter. Blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum.
Resten blev tritureret med ^0, neutraliseret med NaHCo^ 15 og separeret på en silicagel-kolonne i omvendt fase, idet der anvendtes 1^0 som elueringsmiddel, til opnåelse af 30 mg af det ønskede produkt.
NMR (CD30D, 90 MHz) 6 = 3,5-4,5 (serie af m, 4H) 20 4,65 (bs, 3H) 5,89 (t, J = 8Hz, IH) 7,94 (d, J « Hz, IH)
Massespektrum: m/e = 282 hovedabsorption.
25
Den antivirale virkning af forbindelserne med formlen I fremstillet ud fra riboserne ifølge opfindelsen er blevet eftervist ved en kontrolleret test in vitro, der blev gennemført på følgende måde: 30
Nyreceller fra afrikanske aber (BSC-1) eller Hela-celler 3 blev dyrket i 25 cm Falcon-kolber ved 37 °C i medium 199 med 5% inaktiveret kalvefosterserum (FBS), penicillin (150 enheder/ml) og streptomycin (150 ug/ml). Da der var 35 dannet sammenflydende monolag, blev det overliggende vækstmedium fjernet, og til hver kolbe sattes 0,3 ml af en passende fortynding af det pågældende virus. Efter ad- 22 DK 170647 B1 sorption i 1 time ved stuetemperatur blev det virus-infi-cerede cellelag overlagt med et medium bestående af en del 1% Ionager No. 2 og en del dobbeltstyrkemedium 199 med FCS (kalvefosterserum), penicillin og streptomycin og 5 desuden indeholdende testforbindelsen i de angivne koncentrationer i ug pr. ml. En kolbe, der ikke indeholdt nogen testforbindelse, tjente som kontrol. Stamopløsning-er af testforbindelserne blev fremstillet i dimethylsulf- 4 oxid i en koncentration på 10 ug/ml. Kolberne blev inku-10 beret i 72 timer ved 37 °C. Der kunne iagttages pletter i de områder, hvor det tilsatte virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10% formalin og 2% natriumacetat blev sat til hver kolbe for at inaktivere det tilsatte virus og fiksere cellelaget til kolbens 15 overflade. Viruspletterne (plaque) blev, uden hensyn til deres størrelse, optalt efter farvning af de omgivende celleområder med krystalviolet. Denne optælling af plaque-dannelsen blev sammenlignet med en kontroloptælling ved hver koncentration af testforbindelsen. Aktivi-20 teten af forbindelsen blev udtryk som den procentvise plaque-inhibering.
Resultaterne af disse undersøgelser er angivet i de efterfølgende tabeller IV - IX.
25 30 Λ 35 „ „ 23 DK 170647 B1
" O
O I I o Ό fl Η Q1 Q) >
> U
u & <d cd co 5» 0) » dP 03 <0 o i i Ή •H ^
H
H CO 6 g Cs ^ v* » dp O) O o co i i ^ a ' μ # # Η
φ HO <D
fi Η I CO Ο £3 0 H 0 Η Ή
+) P
(0 Λ H dP
(j ID h »· I C" pm p ο a\
C » C
Φ H Oil d) o 0
β β t»P
0 tip dp Ο Μ O
J* HO .W - O
Μ I <N Ο Ο I H
φ H CD
Ό Ό dP
φ Q) O
U U O
φ Q) Η I H
0 Pi 0 Η H dp Ή m » eg m dp •rl co H I I h o
Ο ϋ cm i O
> φ >0) H
H & 0» 0 J 03 j in ω dp IS H CM dp CO H CO ini 03 »in <
< h VO Η I I U
&t φ Q) _ W 03 dp
Η H ID ID I
φ dP dP Φ Ό Η O 00 O ^ CJH ICTtO'-' β dp ^
•Η Φ H k H O U
Λ & Φ Λ Ο Ο © H >ι β ΡΜΗΙΗβ OP OOP 0 mm -h m h m
P » » dP P -PH +J
racism <d to > dp ©
ΦΦΗ CO I I t-l Q) N CM B
PH 3 PMHHI 3 α ο a) o>
mg h m H H
n)ri t#> t#> m cd Λ dp m wo o' o cl g © ο β en cm i o\ o o C Ο) P ο o 0 a CO Η X Φ fi 0 CM IH x
•Η φ I Η Η Ό I
ha «a to hi φ h 0) Φ m φ dp Ο P Λ co dp 0» •H sc in co OQ) h a in in 0 Λ CM mil g Λ N hi c h ίο β P i Η Φ β β Η Φ e 1 H w (0 I H ^
Φ Η I (1) H dP
3 111 c#> tJlfi 3ΦΟ 00 g> WOO cm βθ WO m hi β (0 ΙΟ IS I I *H *H (d I 23
Η H >0 4J Η H 'O
a i β id a i β o dP dP (0 P U ©
C0C/3O VO <Jt H 3 CO 03 O dp H
H 00 O Gicni S) 0> HOQO CO Λ
> Η I Η > H CM I I
p«h p m +2¾
β Cd Φ g β (d I
φ · goo* g
η Ο Λ · OX OCJiXJ· Q
0 3 p © co βΐ p 3 p © w tri a a Λ a m φ m* M· m id n a xj a m φ m· m co
TABEL VI
24 DK 170647 B1
Procentvis plaque-inhibering af testforbindelser i specificerede koncentrationer (ug/ml) i agar ved brug af BSC-5 1-celler Herpes simplex, type II_
Forb.
fra 100 20 10 2 1 eks.
10 a 4a - 100% 100% 83% 28% a/3 -konfiguration-anomer alene 15
TABEL VII
Procentvis plaque-inhibering af testforbindelser i specificerede koncentrationer (ug/ml) i agar ved brug af BSC-
1-celler Polio Virus, type I
20 -i--
Forb.
fra. 100 20 10 2 1 0,2 eks.
25 5 - - 100% 100% 100% 30 k, * 35
TABEL VIII
25 DK 170647 B1
Procentvis plaque-inhibering af testforbindelser i specificerede koncentrationer (ug/ml) ved brug af Hela-celler 5 Herpes simplex, type II_
Forb.
fra 100 20 10 2 1 eks.
10 a 4a 100% 100% 100% 99% 80% 4b 65% - 7% aØ-kon£iguration-anomer u °α-konfiguration-anomer 15
TABEL IX
Procentvis plaque-inhibering af testforbindelser i specificerede koncentrationer (ng/ml) ved brug af Hela-celler zu
Herpes simplex, type I_
Forb.
fra 100 20 10 2 1 0,2 eks.
25 - 4a - 100% 100% 99% 99% 42% 5 - 100%b 100%b 100% 98% 54% a0-anomer alene bmuligvis toxisk
Den efterfølgende tabel X sammenligner andre kendte anti-virale midler med de antivirale midler med formlen I.
Nærmere bestemt sammenlignes forbindelsen fra eksempel 4 35 26 DK 170647 B1 med Ara-A og Acyclovir med hensyn til den dosis, der kræves for at reducere væksten af Herpes simplex, type I, med 50%. Denne dosis betegnes ID^q.
5 TABEL X
Inhibering (ID^q) af Herpes simplex, type I, med forskel-lige antivirale midler_ 10 Forbindelse —50 ^ )
Eksempel 4a 0,31
Ara-A 7,6
Acyclovir 1,74 15 aØ-anomer alene.
En af forbindelserne med formlen 1 er blevet bedømt ved et vævskultur-forsøg in vitro. Dette forsøg involverer dyrkning af et cellelag forneden på en vævskulturplade.
20 Cellerne blev inficeret med en virusstamme og overlagt med et ensartet lag af en nærende agar. Filterpapirski-ver, som var imprægneret med afmålte mængder af testforbindelsen, blev derefter anbragt på agarens overflade. Pladerne blev inkuberet ved 37 °C, hvorefter cellerne 25 blev fikseret med formalin og mærket med en tetrachrom-stamme. De zoner, der udviste en antiviral aktivitet, som kunne tilskrives testforbindelsen, blev derefter opmålt i mm. Morfologien af de beskyttede celler blev evalueret på en skala fra 0 til 4, hvor 0 indikerede fuldstændigt øde-30 lagte celler, og 4 indikerede normale celler. 1 tabel XI er angivet resultaterne af dette forsøg. Forbindelserne blev analyseret i de angivne koncentrationer. Zonestørrelserne svarende til cellebeskyttelsen er angi-35 vet i mm. Tallene, der er angivet i parentes efter zonestørrelserne, er de aflæste morfologier.
27 DK 170647 B1 •μ 0} ύ) μ o
Ti ^ (V) •H I s-" w w w ,* i i i i i i i
H
η o\ s ^ O s
g Η Η Η H
μ <d d) 0) « μ μ 03 0 /“* »r*» <^S I^N /"Ή 03 £J -^-^^^^^111111 0 ί-| I w o μ < μ ή ιηοΝ'ί hæ
+) > c: ’^Jt'^COCSlcMrH
Η β > φ < •μ C 'Ο
•ri C
(J) CQ <-Ν p-s Χ-Ν p-s /-s ρ—s /—s /—S /—s /-s «—s /-s
Η μ > <D Ml* ^ SP ^ ^ -tf -M< 'tf "tf 'tf 'tf "tf CM
^ Q) £ ft to < u H H <D m o in o s *tf o s'tf o m os is
W <D ta SO t n T* OO 00 00 CM CM CM H
m a < ·©·
EH CO
μ h
(]) H y-'s /—V
Ό H ^'#^^1'#sJ1^,C1)H I I I
d I vw'^^v'ww^'^ 3 0
W *H
> H c-"tf os->tf co in in-tf o> (g o 'f'ifCOtOC'lrIHrl > ft 0) Ό c C O) o μ -H 03 μ C m in co ό 00 (0 01 03 m cm in cm ri 10 is μ ffi c < >. fckvv».
+ίμ·Η-^ΟΟΟΟΐηθΜΗΐηοΜΌΟΟΗΟ C ft β H O O O in CM vo CO CM H
(Dgffig OOinCMH O Ή ·&\ in Η C HO) om a λ ft <0 Ο — a) (0
pH
a) h Ό 0) C Q •η ε Q 0) in μ to to ο μ x ft m d)

Claims (4)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er CHOH.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at Q er >C=0.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Q er CH0S02CH3·
  4. 5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-4, kende- 1 2 tegnet ved, at Y og Y begge er hydrogen. 6. 2,2-Difluor-2-desoxy-l-oxo-ribose. 30 7. l-Methansulfonyloxy-2,2-difluor-2-desoxyribose. 8. 2,2-Difluor-2-desoxyribose. 35
DK190590A 1983-03-10 1990-08-10 2,2-difluor-2-desoxyriboser, især til brug ved fremstilling af antiviralt virksomme nucleosider DK170647B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47388383 1983-03-10
US06/473,883 US4526988A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Difluoro antivirals and intermediate therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK190590A DK190590A (da) 1990-08-10
DK190590D0 DK190590D0 (da) 1990-08-10
DK170647B1 true DK170647B1 (da) 1995-11-20

Family

ID=23881409

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK114484A DK162529C (da) 1983-03-10 1984-02-28 Antiviralt virksomme pyridinribonucleosider og farmaceutisk acceptable salte deraf
DK190590A DK170647B1 (da) 1983-03-10 1990-08-10 2,2-difluor-2-desoxyriboser, især til brug ved fremstilling af antiviralt virksomme nucleosider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK114484A DK162529C (da) 1983-03-10 1984-02-28 Antiviralt virksomme pyridinribonucleosider og farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (36)

Country Link
US (5) US4526988A (da)
EP (1) EP0122707B1 (da)
JP (2) JPS59175498A (da)
KR (1) KR860001283B1 (da)
AR (1) AR243533A1 (da)
AT (1) ATE29726T1 (da)
AU (1) AU565856B2 (da)
BG (1) BG40814A3 (da)
CA (2) CA1218647A (da)
CS (1) CS246075B2 (da)
CY (1) CY1489A (da)
DD (1) DD216468A5 (da)
DE (2) DE19675003I2 (da)
DK (2) DK162529C (da)
ES (1) ES530364A0 (da)
FI (1) FI77870C (da)
GB (2) GB2136425B (da)
GR (1) GR81845B (da)
HK (1) HK44989A (da)
HU (1) HU193893B (da)
IE (1) IE57071B1 (da)
IL (2) IL71143A (da)
KE (1) KE3874A (da)
LU (1) LU88791I2 (da)
MX (1) MX9203246A (da)
MY (1) MY102025A (da)
NL (1) NL950018I2 (da)
NZ (1) NZ207358A (da)
PH (2) PH23240A (da)
PL (1) PL142437B1 (da)
PT (1) PT78181B (da)
RO (1) RO89963A (da)
SG (1) SG21889G (da)
SU (1) SU1442076A3 (da)
UA (1) UA5955A1 (da)
ZA (1) ZA841605B (da)

Families Citing this family (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
DE3587500T2 (de) * 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
DE3856477T2 (de) * 1987-08-28 2001-11-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur Herstellung von 2'-deoxy-2',2'-difluornukleosiden
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
ZA891076B (en) * 1988-02-16 1990-10-31 Lilly Co Eli 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
DE68924319T2 (de) * 1988-03-16 1996-05-15 Scripps Research Inst Als therapeutische mittel verwendbare substituierte adeninderivate.
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
ES2101231T3 (es) * 1992-06-22 1997-07-01 Lilly Co Eli Procedimiento estereoselectivo de glicosilacion de anion.
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
MX9303713A (es) * 1992-06-22 1994-05-31 Lilly Co Eli Proceso estereoselectivo para preparar un derivadoribofuranosilo enriquecido con alfa anomero.
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
US5633367A (en) 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
AU1289697A (en) 1995-12-13 1997-07-03 Eli Lilly And Company Alpha, alpha-difluoro-beta-hydroxy thiol esters and their synthesis
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
JP2001518931A (ja) * 1997-03-24 2001-10-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003059334A2 (en) * 2001-10-25 2003-07-24 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
US7176237B2 (en) * 2002-01-15 2007-02-13 The Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
WO2003068162A2 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmasset Ltd. Modified fluorinated nucleoside analogues
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
AU2003233586A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-21 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex
AU2003239510A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-21 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
WO2005044788A1 (ja) * 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
KR101226631B1 (ko) * 2004-02-06 2013-01-28 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 치료 방법
ATE507240T1 (de) * 2004-03-05 2011-05-15 Vegenics Pty Ltd Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
PT1773856E (pt) * 2004-07-21 2012-05-14 Gilead Pharmasset Llc Preparação de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosilo pirimidinas e purinas substituídas com alquilo e seus derivados
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
BRPI0513783A (pt) * 2004-07-29 2008-05-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd derivados 1-(alfa)-halo-2, 2-diflúor-2-desóxi-d-ribofuranose e processo para a sua preparação
WO2006015346A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
MX2007003085A (es) 2004-09-14 2007-08-02 Pharmasset Inc Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados.
ATE428421T1 (de) * 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
EP1819718A1 (en) * 2004-12-08 2007-08-22 Sicor Inc. Difluoronucleosides and process for preparation thereof
PL1831237T3 (pl) * 2004-12-17 2009-01-30 Lilly Co Eli Amidowy prolek gemcytabiny, kompozycje go zawierające oraz jego zastosowanie
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
KR20070112774A (ko) * 2005-03-04 2007-11-27 다브르 파마 리미티드 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
US7572898B2 (en) * 2005-06-03 2009-08-11 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
RU2447889C2 (ru) 2005-07-18 2012-04-20 Бипар Сайенсиз, Инк. Способ лечения рака (варианты)
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
JP2009513623A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アーチ ファーマラブズ リミテッド 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
BRPI0619928A2 (pt) * 2005-12-14 2011-10-25 Dong A Pharm Co Ltd processo de produção de 2', 2'-difluornucleosìdeo e intermediário
EP1994042A4 (en) * 2006-02-06 2009-03-18 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF GEMCITABINE
WO2007092705A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
WO2007136103A1 (ja) * 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
KR101472600B1 (ko) * 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007308792B2 (en) 2006-10-27 2013-01-24 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
WO2008064133A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
US8299046B2 (en) * 2006-11-17 2012-10-30 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
KR20090108086A (ko) 2007-01-19 2009-10-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 췌장암 치료용 조성물
EP2119707B1 (en) * 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008117955A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
EP2173368A1 (en) * 2007-07-18 2010-04-14 Genelux Corporation Use of a chemotherapeutic agent in the preparation of a medicament for treating or ameliorating an adverse side effect associated with oncolytic viral therapy
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
WO2009061894A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Pharmaessentia Corporation Novel synthesis of beta-nucleosides
MX2010005104A (es) 2007-11-09 2010-08-04 Peregrine Pharmaceuticals Inc Composiciones de anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular y metodos.
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
CA2705417A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
HUE043175T2 (hu) 2008-01-11 2019-08-28 Reata Pharmaceuticals Inc Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében
US20100324087A1 (en) * 2008-01-29 2010-12-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
CN104250280A (zh) * 2008-04-18 2014-12-31 里亚塔医药公司 抗氧化剂炎症调节剂:c-17同系化齐墩果酸衍生物
MX339476B (es) 2008-04-18 2016-05-27 Reata Pharmaceuticals Inc Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso.
KR101713140B1 (ko) 2008-04-18 2017-03-08 리타 파마슈티컬스 잉크. Ｃ-환에서 포화된 산화방지성 염증 조절제 올레아놀산 유도체
US8071632B2 (en) * 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
ES2703274T3 (es) 2008-04-18 2019-03-07 Reata Pharmaceuticals Inc Moduladores de la inflamación antioxidantes: derivados del ácido oleanólico con modificaciones amino y otras en C-17
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8350023B2 (en) * 2008-06-12 2013-01-08 ScnioPharm Taiwan, Ltd. Crystalline polymorphs of gemcitabine base
EP2309860B1 (en) 2008-07-22 2014-01-08 Trustees of Dartmouth College Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
US20110207680A1 (en) * 2008-08-13 2011-08-25 Curd John G Administration of Glufosfamide For The Treatment of Cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
EP2417146B1 (en) * 2009-04-06 2016-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. (2'-deoxy-ribofuranosyl)-1,3,4,7-tetrahydro-(1,3)diazepin-2-one derivatives for treating cancer
ES2628609T3 (es) * 2009-04-06 2017-08-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combinación de fármacos antineoplásicos a base de citidina con inhibidor de citidina deaminasa y uso del mismo en el tratamiento de cáncer
WO2010118010A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Eisai Inc. Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2459170A2 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Astron Research Limited A stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
BR112012003592B8 (pt) 2009-08-19 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica contendo derivado de quinolina
EP2473041B1 (en) 2009-09-04 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
ES2575160T3 (es) 2010-03-15 2016-06-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inhibidores de las interacciones que unen la subunidad alfa de la beta integrina-proteína G
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
GEP20156313B (en) 2010-09-22 2015-07-10 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
EP2655401B1 (en) 2010-12-20 2016-03-09 The Regents of the University of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
WO2012123889A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Piramal Healthcare Limited A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
TWI462931B (zh) 2011-04-07 2014-12-01 Pharmaessentia Corp β－核苷的合成技術
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2700403B1 (en) 2011-04-18 2015-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6050822B2 (ja) 2011-10-03 2016-12-21 モレインクス，エービー ナノ粒子、ナノ粒子の調製のための処理、および癌治療および食品関連化合物を含む医療分野における両親媒性分子または疎水性分子ための担体としてのナノ粒子の使用
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (da) 2012-01-03 2018-03-31
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
NZ700073A (en) 2012-04-04 2016-08-26 Halozyme Inc Combination therapy with an anti - hyaluronan agent and a tumor - targeted taxane
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
KR101915942B1 (ko) 2012-06-08 2018-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
BR112014029403A2 (pt) 2012-07-04 2018-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugados, anticorpo e formulação farmacêutica
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014078522A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastoma
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
EP2854864B1 (en) * 2013-07-10 2016-05-04 Asteriapharma GmbH Compositions comprising oligomers of gemcitabine for use in therapy
JP2016528217A (ja) 2013-07-26 2016-09-15 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
RU2681939C2 (ru) 2013-10-29 2019-03-14 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Путь синтезирования 2'-дезокси-2'2'-дифтортетрагидроуридинов
WO2015191576A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
JP7264592B2 (ja) 2015-01-26 2023-04-25 ザ ユニバーシティー オブ シカゴ ＩＬ１３Ｒα２結合剤及び癌治療におけるその使用
EP3250611B1 (en) 2015-01-26 2021-04-21 The University of Chicago Car t-cells recognizing cancer-specific il 13r-alpha2
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
CN107295800A (zh) * 2015-02-25 2017-10-24 配体药物公司 吉西他滨衍生物
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
MX2018002707A (es) 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
CA2994502C (en) * 2015-10-05 2023-08-01 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and carboplatin for cancer treatment
SMT202100665T1 (it) 2015-12-11 2022-03-21 NuCana plc Sintesi diastereoselettiva di derivati di fosfato e del profarmaco di gemcitabina nuc-1031
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
US20180169120A1 (en) 2016-11-21 2018-06-21 Bexion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including sapc-dops for the treatment of pancreatic cancer
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
SG11201909218RA (en) 2017-04-03 2019-11-28 Hoffmann La Roche Antibodies binding to steap-1
CA3061621A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Thomas I. Kalman Multitargeted nucleoside derivatives
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
MA49849A (fr) 2017-08-07 2020-06-17 Amgen Inc Traitement du cancer du sein triple négatif ou du cancer colorectal comportant des métastases hépatiques par un anticorps anti-pd-l1 et un virus oncolytique
SI3826667T1 (sl) 2017-09-18 2024-09-30 The Regents Of The University Of California Protitelesa Claudin6 in metode zdravljenja raka
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US12480162B2 (en) 2017-10-06 2025-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Detection of metastatic disease and related methods
EP3737376B1 (en) 2018-01-09 2024-04-17 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases
CN111836818B (zh) 2018-01-10 2023-10-31 纽科利制药公司 氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
AU2019216531A1 (en) 2018-02-02 2020-09-24 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
US12171746B2 (en) 2019-01-11 2024-12-24 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
SG11202109986TA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Univ California Claudin-6 antibodies and drug conjugates
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
JP2022530241A (ja) 2019-04-30 2022-06-28 インスチトゥート デ メディシーナ モリクラール ジョアン ロボ アントゥネス Ｃｄｋ阻害剤と組み合わせたｒａｎｋ経路阻害剤
WO2020242720A1 (en) 2019-05-02 2020-12-03 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions for treatment of diffuse intrinsic pontine glioma
EP3986441A1 (en) 2019-06-24 2022-04-27 Amgen Inc. Inhibition of sirp-gamma for cancer treatment
EP3999519A4 (en) 2019-07-17 2023-08-16 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DEOXYRIBONUCLEOTIDE COMPOUNDS
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
EP4139319A4 (en) 2020-04-21 2024-06-19 Ligand Pharmaceuticals, Inc. BENZYLOXY-PHOSPH(ON)ATE COMPOUNDS
EP4433506A1 (en) 2021-11-16 2024-09-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
WO2025019361A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating hematolymphoid neoplasms
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
WO2026090323A1 (en) 2024-10-23 2026-04-30 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor, and a nucleoside analog, and/or a microtubule inhibitor and its use in the treatment of cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FR2531962B1 (fr) * 1982-08-17 1986-11-14 Sandoz Sa Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US4692434A (en) 1987-09-08
AU2537484A (en) 1984-09-13
MY102025A (en) 1992-02-29
CA1218647A (en) 1987-03-03
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
PL142437B1 (en) 1987-10-31
IL80463A (en) 1988-07-31
AU565856B2 (en) 1987-10-01
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
PT78181A (en) 1984-04-01
GB2136425B (en) 1987-05-13
BG40814A3 (bg) 1987-02-16
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
ZA841605B (en) 1985-10-30
FI840890L (fi) 1984-09-11
PH23240A (en) 1989-06-06
GR81845B (da) 1984-12-12
DK190590A (da) 1990-08-10
SG21889G (en) 1989-07-14
NL950018I1 (da) 1995-11-01
MX9203246A (es) 1992-07-31
DK162529B (da) 1991-11-11
US5015743A (en) 1991-05-14
UA5955A1 (uk) 1994-12-29
FI77870C (fi) 1989-05-10
HU193893B (en) 1987-12-28
SU1442076A3 (ru) 1988-11-30
CS246075B2 (en) 1986-10-16
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
PT78181B (en) 1986-08-05
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
CA1223869A (en) 1987-07-07
NZ207358A (en) 1987-03-06
DD216468A5 (de) 1984-12-12
DK114484D0 (da) 1984-02-28
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
JPH069602A (ja) 1994-01-18
IE840584L (en) 1984-09-10
DK162529C (da) 1992-03-30
CY1489A (en) 1989-12-08
IL71143A0 (en) 1984-06-29
KE3874A (en) 1989-06-30
IL71143A (en) 1988-07-31
HK44989A (en) 1989-06-09
DK114484A (da) 1984-09-11
US4526988A (en) 1985-07-02
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
US5118820A (en) 1992-06-02
RO89963A (ro) 1986-09-30
GB2172287A (en) 1986-09-17
KR840007883A (ko) 1984-12-11
PH23593A (en) 1989-09-11
ES530364A0 (es) 1985-12-01
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
US4808614A (en) 1989-02-28
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
AR243533A1 (es) 1993-08-31
IL80463A0 (en) 1987-01-30
JPH0542438B2 (da) 1993-06-28
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
GB2172287B (en) 1987-05-20
DK190590D0 (da) 1990-08-10
FI77870B (fi) 1989-01-31
GB2136425A (en) 1984-09-19
PL246601A1 (en) 1985-08-13
IE57071B1 (en) 1992-04-22
NL950018I2 (nl) 1997-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162529B (da) Antiviralt virksomme pyridinribonucleosider og farmaceutisk acceptable salte deraf
AU607840B2 (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
US8470987B2 (en) Protective group for synthesis of RNA and derivative
EP0222192A2 (en) Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
Ogilvie et al. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethoxy]-methyl] guanine (BIOLF-62)
NL9300058A (nl) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan.
EP0577304B1 (en) Stereoselective anion glycosylation process
HK1005871B (en) Pyrimidine nucleoside derivative
CA2032422A1 (en) Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
HK1005871A1 (en) Pyrimidine nucleoside derivative
US10634679B2 (en) Compounds and methods for the synthesis of 5-(N-protected-tryptaminocarboxyamide)-2′-deoxyuridine phosphoramidite for incorporation into a nucleic acid
US12428441B2 (en) Modified nucleoside phosphoramidites
AU2002303187B2 (en) Process for the preparation of 2&#39;-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
AU2002303187A1 (en) Process for the preparation of 2&#39;-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
US5574021A (en) Methods of treatment using 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired