CS246075B2 - Method of 2,2-difluoronucleoside production - Google Patents

Method of 2,2-difluoronucleoside production Download PDF

Info

Publication number
CS246075B2
CS246075B2 CS841667A CS166784A CS246075B2 CS 246075 B2 CS246075 B2 CS 246075B2 CS 841667 A CS841667 A CS 841667A CS 166784 A CS166784 A CS 166784A CS 246075 B2 CS246075 B2 CS 246075B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
desoxy
bis
evaporated
mixture
solution
Prior art date
Application number
CS841667A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry W Hertel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23881409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS246075(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS246075B2 publication Critical patent/CS246075B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby fluorovaných nukleosidů s protivirovým účinkem.
Je dlouho že některé nukleosidy mají protivirový účinek. Například 5-(2-brom’vinyl-2‘-deoxyuridin je účinný proti viru oparu. V publikaci De Clercq· et al., Proč. Nati. Acad. So(i. USA 76, 2 947—51 (1979) je tento účinek popsán. V J. Med. Chem. 2'2, str. 21—24 (1979) a v · US ·patentovém spisu č. 4 211 773 popsali Wata-nabe a další řadu nukleosidů, které byly vyrobeny vazbou 2-fluo'r-2-deo’xyarabinofurian'osy s citosiinem a thyminem. Z těchto· látek byl nejvýhodnější 5-jodcytosin.
Sloučenina, která se popisuje jako acyklický nukleosid, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanin je účinnou protivirovou látkou proti viru oparu a byla předmětem symposia, které pořádal Američan Journal of Medicíně v červenci 1982.
Byly také studovány fluorované úhiiobydráty. Souhrnná zpráva o těchto výzkumech byla podána v publikaci Penglis, Advances in carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195 až 285 (1981). 2,2-difluorhexó'za byla popsána v publikaci Adamson a dálší, Carbohydrate Researcih 18, 345—47 (1971).
Wright a Taylor, Carbohydrate Research 6, 347—54 (1968) popsali způsob výroby 9-(3’deoxy--^-fllu^i^-^-^-^]^-s^rr^I^iiU^t^i^i^c^]^(^{^l^]l)adenin.
V poslední době se stala předmětem· výzkumu syntéza některých uhlohydrátů, která vyžaduje stereospecifické metody, zejména šlo· o· asymetrickou epoxidaci a asymetrické aldolové reakce, které byly zvláště úspěšné. Tyto reakce byly popsány v publikaci Masamune, S.harpless a další, J. Org. Chem. 47, 1 373—81 (1982).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nukleosidů obecného vzorce I
HO F kde
R znamená některou ze skupin (I)
Svrchu uvedené strukturní vzorce nejsou charakteristické pro stereochemii uvedených sloučenin. Je možno· užít sloučeniny všech konfigurací a stereochemie sloučenin neznamená proto· žádné omezení. Nejvýhodnější je však sloučenina, která obsahuje konfiguraci přírodně se vyskytující ribózy následujícího typu.
но г
kde
R1 znamená atom vodíku, methylový zbytek, atom fluoru nebo jodu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se uvede v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě 200 °C v reakci sloučenina obecného vzorce II /он2с o^ y2o ;
(«) kde
Q znamená skupinu CHX, kde X znamená snadno· odštěpitelnou skupinu, a
Y1 a Y2 znamená nezávisle na sobě atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině se zásadou R—H, kde R má svrchu uvedený význam, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny.
V průběhu přihlášky budou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia.
Další výhodnou strukturou je následující spojení mezi ribózou a bází.
Je sice zřejmé, které báze je možno užít při syntéze protivirových lá.tek podle vynálezu, pro větší ilustraci však budou dále uvedeny specifické nukleosidy.
1- {5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H-pprimidin-l-yl]-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (2,4-dioxo-lH,3H—γΝη^ίη-Ι-γΠ -2-desoxy-2,2-diiluorribóza,
1- (5-br om-2,2-d-oxo-lH,ЗH-pyrшiidinil-y-l-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (5-chloo-2,4-dioxo-lH,ЗH-pyrlπiididil-yl y -2-desoxy-2,2-diflulrribÓ2ía,
1- (5--O'd-2,2-dit>xo-lH,ЗH-pyr1midin-l-y1) · -2-desoxy-2,2-dif luorriró'za,
1- (4-aaino-5-chlol-2-OlO-lH-pyrimidin-1-yl)-2-desoxy-2,2-dilf luorribóza,
1- (4-amino-5-brom-2-Ώ·oxlH-ppriπ^idiιn-l-y11-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (4-amino-l-2xo-lH-pyrimidirl-l-y1)-2-desoxy-2,2-dliluorribó,za,
1- (4^-^-a^h^ooj---)d-I^-^^-^c^-o-4-^yrimminil-l-y-2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- (4-amino-5-metlhyl-2-dxo-lH-yyrimidin-1-yl)-2-desdxy-2,2-nif luorribóza, l-(2-amino-6-oxo-lH,9H'purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorri'bóza,
1- ( 6-amino-9H-purin-9-yl) -2-idesoxy-2,2-dif luorribóza, l-[5-llu o’r-2,4-dioxo-lH,3H-py rimidin- 1-yl)-•2-desoxy-2.2-dif luorribóza,
1- (2,4-di oz o- 1H, 3H-p у rimidin-l-yl )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-(5 · brom-2,4-^-^if^ox(^-lH,3]^-IDA^iři^i(^iin^-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-(5-chlor-2,4-dioxo-l'H,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (S-iod^éHdioxo-lH^H-pyrimif ín-byl) -2-de&oxy-2,.2-difluorxylóza,
1- (4-amino-5-f luor-2-oxo-lH-yyrimidin-l-yl ) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza,
1- [ 4-amino-5-chlor-2-oxo-lH-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (4-amino^i2-oxo-PH-pyrimidinΊ-yl )-2'desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- [ 4-amíno-5-f luor-У-oxo-lH-pyrímídl·n-1-yl) ^-desoxy-^^difluorxylóza, l-(4-ammo-5-methyI-2-oxo'-lH-yyrimidm. -l-yl)-2-diesoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (2-amiso-ó-oxo·-lH,9'H-yurin-9-yl) -2-desoxy-2,2-difIuorxylóza,
1- (ó-amino'-9H-purin-9-yl) -2-desoxy-2,2-difl'uorxylóza, nebo solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska.
nylmethyl, terc.butyl, ranyl,
4-nitrobenzyl, fenoxykarbonyl, methoxymethyl, tetrahydropyallyl, tetrahydrothienyl, 2-methoxyethoxymethyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, isobutyryl, elhoxýkarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Silylové ochranné skupiny na hydroxylové skupině jsou zvláště vhodné, protože většinu z nich je možno snadno odštěpit stykem s vodou a alkoholem. Z těchto skupin je možno užít zejména trimethylsilyl, ale také isopropyldimethylsilyl, met!hyldiisoρroyylsilyl nebo triisopropylsilyl. Zvláštní skupinou je terc.butyldimethylsilylová skupina jako ochranná skupina při tomto způsobu syntézy. Nejsnadněji se štěpí a ik jejímu odštěpení je zapotřebí užít odlišných reakčmích činidel, například halogenvodíkových kyselin.
Ribóza nebo xylóza obsahují hydroxylovou skupinu v poloze 1 svého kruhu. Při reakci uhlohydrátu s bází za vzniku protivirových sloučenin podle vynálezu je nutno· do polohy 1 zavést ochrannou skupinu. Jde obvykle o skupinu, běžně užívanou při výrobě organických sloučenin. Výhodnou ochrannou skupinou je zbytek sulfonátu, zejména methansulfonátu, ale také toluensulfonátu, ethansulfonátu, isopropansulfonátu, 4-rnethoxybenzensulfonátu, 4-nitrobenzeinsulfonátu, У-chlorbenzensulfonátu, ale také atom chloru nebo bromu.
K další ilustraci použitelných sloučenin je možno uvést následující 2-desoxy-У,2-dffluoгu^^Llc^h^l^dl^άaly^:
2-dosoxy-2-2idif luorribóza,
3,5-bis [ trimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-difluombóza,
3,5- dibenzyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3.5- bis (chloracetoxy)-z^desoxy-У,У-difluorribóza,
Reakce podle vynálezu, při níž se nové 2- 2esoxy-2,У-diiluoruhlohydráty váží na báze, jsou často laikové povahy, že je zapotřebí chránit hydroxylovou skupinu, aby nedošlo k její reakci s dalšími rCdkčními činidly v reakční směsi. Užívají se ochranné skupiny, které jsou běžné v organické chemii. Odborník snadno zvolí skupinu, kterou je možno· účinně použít pro ochranu hydroxylové skupiny a pak opět snadno odstranit po dovršení reakce. Je možno užít skupin, uvedených v běžných učebnicích, například v kapitole 3 publikace Protective Groups in · Organic Chemistry, Mc Omie, vydávat., Plenům Press, New York (1973) a v kapitole 2 Protective Groups in Organic Synťhesis, Greene, John Wiley & Sons, New York (1981],
Ochrannými skupinami na hydroxylové skupině mohou být například formyl, 2-chloracetyl, benzyl, difenylmethyl, trifeb,5-bis (У-chlorbenzyloxy )-l-methansulf onyloxy-У-desoxy-У,2-difluorribóza,
3,5-bis (4-nitrobenzyloxy )-l- (4-toluensulfonyloxy)-2-desoxy-2,2-2id luorribóza, l-chlor-3,5-bis (fenoxyacetoxy) -1,2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (2,4-dibr omf enylsulf onyloxy) -3,5-bis (2,2-dimethylproyionyloxy j-2-desoxy-2,2p -difluorxylóza, b,5-bis (benzoyloxy )-1-( o-toluensulfonyloxy ) -2-2esoxyp2,2-dif luorxylóza,
1-br om-3,5-bis (methoxykarbonyloxy) -l,2-desoxy-У,2-diflU'Oroxylóza,
3,5-bis (allyloxykarbonyloxy)-1-chlor-
-l,2-2esoxy-У,2-difluoroxylóza,
4 6 О 7 Гз
3.5- bis( benzy loxykarbonyloxy) -2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza, l-brom-3,5-bis(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorxyláza, l-brom-3,5-bis (tetrah ydrothienyloxy )-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza, l-brom-3,5-bis(Isopropyldimethylsilyloxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1-(2-chlorf enylsulf onyloxy) -3,5-bis( methoxym,ethoxy)-2-desoxy-2,2-dlflU'Orribóza,
3.5- bis(benzyloxymethoxy)-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (4-nitrofenylsulfonyloxy)-3,5-bls(trltyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3.5- bis(allyloxy )-l-chlor-l,2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
2- desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (trimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza,
3.5- dibenzyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (chloracetoxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (2-chlorbenzyloxy)-1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (4-nitrobenzyloxy) -1- (4-toluensulfonyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza1 l-brom-3,5-bis(tetrahydrothienyloxy )-1,2-desoxy-2,2-difluorxylóza, l-brom-3,5-bis(isopropyldimethylsilyl•oxy)-l,2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (terč .butyldif enylsilyloxy )-2-desoxy-2,2-dífluOrrlbó(za,
3,5-bis (f ormyloxy) -1-isopropylsulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
3,5-bis (trichloracetoxy) -1-methansulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza, l-chlor-3,5-bis (fenoxyacetoxy) -1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (2,4-dibromf enylsulfonyloxy ] -3,5-bis (2,2-dimetihylpropionyloxy)-2-desoxy-2,2-difluorrlbóza,
3,5-bis (benzyloxy )-1-( o-toluensulf ony 1oxy) -2-desoxy-2,2-díf luorr ibůza,
1-br om-3,5-bis( methoxykarbonyloxy)-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
1- (2-chlorfenylsulfonyloxy)-3,5-bis (methoxy. methoxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóZa,
3.5- bis( benzyloxymethoxy)-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
1- (4-nitrofenylsulfonyloxy) -3,5-bis (trityloxy) -2-desoxy-2,2-dlf luorxylé za,
3.5- bts( allylo cy) -l-chlor-l,2-desoxy-2,2-difluoroxylóza,
3.5- bís( terč.butyldif enylsilyloxy )-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3.5- bis (formy loxy)-1-isopropylsulf onyloxy-2-desoxy-2,2-difluorxylóza,
3,5-bis (trichloracetoxy)-1-methansulfonyloxy-2,2-desoxy-2,2-dlfluorxylóza,
3,5-bis (allyloxykarbonyloxy) -l-chlor-1,2-desoxy-2,2-difluorribóza,
3,5-bis (benzy loxykarbonyloxy )-2-desoxy-
-2,2-difluorribóza, l-brom-3,5-bis(4-nitrobemzyloxyikarbonylo :iy) -l,2-desoxy-2,2-dif luorrlbóza.
Uhlohydráty, užívané při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat reakcí D-glyceraldehydketonidu obecného vzorce V:
(V) kde
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, s alkylbromdlfluoracetátem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, s výhodou s ethylesterem této látky.
Výhodným glyceraldehydketonidem je acetonld, v němž R4 i R5 znamenají methylové zbytky, jak bylo popsáno v publikací Fischer a Baer, Helv. Chim. Acta, 17, 622 (1934). Ethylbromdifluoracetát byl poprvé připraven podle publikace Morel a Dawans, Tet. 33, 1445 (1977). Reakce ketonidu a halogenacetátu se provádí za přítomnosti aktivovaného kovu, s výhodou hořčíku nebo zinku. Aktivace je možno dosáhnout nejsná248075 ze použitím ultrazvuku, kterým se zpracuje reakční směs. Jde o kompenzaci malého množství vody, takže pak není zapotřebí udržovat bezvodé podmínky a rovněž není zapotřebí připravovat a skladovat aktivované kovy. V případě potřeby však je možno kov aktivovat běžným způsobem. Užívá se obvykle ekvimolární množství kovu.
•Reakce se provádí v etherech, například v tetre. hydro™ ránu nebe diethyletheru při mírně zvýšené teplotě. Je možno užít i jiná organická rozpouštědla, která jsou inertní za rea-rcuítrh podmínek, včetně halogenovaných tikánu, jako· chloroformu, dichlcrmethanu, trichlorethanu nebo aromatických rozpouštědel, jako je benzen, toluen a xyleny. Teploty v rozmezí teploty místnosti až 150 C,C jsou použitelné, výhodné rozmezí je teplota místnosti až 80 °C. Ekonomicky přijatelné výtěžky byly získány v rozmezí několika minut až hodin. Je třeba uvést, že reakce je exotermní a směs může být zapotřebí chladit v závislosti na rychlosti, s níž se přidávají reakční složky.
Produktem první reakce je alkyl-3-dioxolanyl-2,24itflu>or-3-hydroxypropionát obecného vzorce IV r o—, coCfy atfyi)
OH (IV ) kde
e.4 a e5 mají svrchu uvedený význam.
Poměr 3-Rhydrocymeziproduktu k jeho
3-S-bydroxeenantiomeru se obvykle pohybuje v blízkosti poměru 3 : 1. Enantiomer má stereocheiaii typu, při níž dochází k výrobě derivátu ribózy v jeho přírodní konfiguraci a jde tedy o 1 výhodný enantiomerní produkt prvního stupně. Tuto látku je možno oddělit od 3-S-enantiomeru chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá chloroformem s obsahem 0,5 % methanolu.
'Hyd-dOxo^ppopiO-Tiát ve kterékoliv formě se hydrolyzuje za velmi mírných podmínek za vzniku laktonu vzorce III
HQH9C —--F
HO Γ
Při správném řízení hydrolýzy se ketonidová funkce odštěpí a neočekávaně obvykle dochází rovněž k odštěpení esterové skupiny za vzniku laktonu v jediném stupni. K hydrolýze se obvykle užije mírně kyselé iontoměničové pryskyřice, velmi výhodná je pryskyřice Dowex 50W-X12 (Dow Chemical Způsob je ·možno provádět i při použití jiných mírně kyselých reakčních činidel, obvykle se však získá větší množství vedlejších produktů. Například je možno užít vodný roztok kyseliny octové nebo jiných poměrně silných kyselin, například kyseliny propionové, mravenčí, chloroctové nebo' šťavelové.
Hydroxylové skupiny laktonu by měly být chráněny dříve, než dojde k redukci atomu kyslíku ketonové skupiny. Užije se běžných reakčních podmínek v závislosti na zvolených ochranných skupinách. Například terc.butyldimethylsilylová skupina se obvykle užívá ve formě svého trifluormerhansulfonátu a zavedení ochranné skupiny se provádí za přítomnosti zásady, například lutidinu, pyridinu apod. Je možno také zavádět acylové ochranné skupiny, například acetyl, benzoyl apod. reakcí laktonu .s acylačním činidlem, například s chloridem, bromidem, kyanidem, azidem nebo· příslušným anhydridem kyseliny. Reakce se obvykle provádí v zásaditém rozpouštědle, například pyridinu, chinolínu nebo isochinolinu nebo terciárním aminu, například triethylaminu, tributylaminu nebo methylpiperidinu. Reakci je možno rovněž provádět v inertním rozpouštědle za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například terciárního· aminu. Při reakci je také možno· užít katalyzátoru acylace, například 4-dimethylaminopyridm nebo 4-pyrroliУinpyridin. Acylační reakce, jimiž · se zavádí ochranná skupina na hydroxylovou skupinu, se provádí při teplotě —25 až .100 °C. Tato acylace se rovněž může provádět jako reakce, katalyzovaná kyselinou za přítomnosti příslušné karboxylové kyseliny v inertním organickém rozpouštědle. Kyselinou, užitou jako katalyzátor, může být kyselina sírová, polyfosforečná nebo methansulfonová.
Acylové ochranné skupiny je rovněž možno' zavádět tak, že se vytvoří aktivní ester příslušné kyseliny, například při použití dicyklohexylkarbodiimidu, acylimidazolů, nitrofenolů, pentachlorfenolu, N-hydroxysukcinimidu a 1-hyidroxybenzotriazolu.
Ochranné skupiny etherového· typu je možno. získat reakcí laktonu například s příslušnou diazosloučeninou, jako diazomethanem, feinyldiazomethanem nebo silyldiazomethanem. Reakce tohoto typu se obvykle provádějí v rozpouštědle včetně etherů, například v· ethylacetátu, halogenovaném rozpouštědle včetně dichlormethanu a chloroformu nebo v etherech včetně diethyletheru a tetrahydrofuranu. Postup se obvykle provádí při nižších teplotách v rozmezí —50 až 0 °C. Tvorba etheru se rovněž může provádět za přítomnosti vhodného činidla, například trimethyloxosulfoniumhydroxidu, trimethylsulfoiniumhydroxidu a trimethylselenoniumhydroxidu v rozpouštědlech, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, hexamethylfosforamidu, acetonu nebo acetonitrilu.
Svrchu uvedené silylové ochranné skupiny se zavádějí na hydroxyskupiny běžným způsobem, například reakcí s příslušným silylkarboxamidem nebo bis (substituo vaný silyl Jkarboxamidem nebo s příslušně substituovaným silazanem. Je možno užít také vhodně substituované silylmethansulfonáty, toluensulfonáty apod. Obvykle je zapotřebí užít ekvivalentní množství zásady, pokud není užito zásaditého rozpouštědla, jak bylo uvedeno svrchu.
Po zavedení ochranné skupiny na hydroxylovou skupinu se redukuje atom kyslíku ketonové skupiny laktonu na alkohol, přičemž se vytváří chráněná 2-desoxy-2,2-difluorrlbóza nebo· xylóza podle vynálezu. Nejvýhodnějším redukčním činidlem je diisobutylaluminiumhydrid, který se užívá při teplotě —100 až —20 °C. Redukci je nutno provádět velmi opatrně, aby nedošlo к otevření kruhu u atomu kyslíku. Je možno užít také i jiné hydridy kovů, včetně běžně užívaných sloučenin, například lithiumaluminiumhydridu, je však zapotřebí užít nízké teploty a zajistit rozložení hydridu před stoupnutím teploty na teplotu místnosti. Při redukci je zapotřebí užít rozpouštědla s nízkou teplotou tuhnutí. Vhodným rozpouštědlem je toluen, je ovšem možno užít i jiná rozpouštědla, včetně nižších alkanolů, zvláště ethanolů nebo etherů, například diethyletheru.
К uskutečnění dostatečné reakce se zásadou je zapotřebí užít v poloze 1 uhlohydrátu vhodnou odštěpitelnou skupinu. Výhodnou skupinou tohoto typu je methansulfonylová skupina, která se zavádí methansulfonylchloriidem za přítomnosti ekvivalentního množství vhodné sloučeniny, která váže kyselinu, například triethylaminu apod. Další sulfonylové skupiny je možno zavádět obdobným způsobem reakcí s příslušným sulfonylhalogenidem.
V případě, že odštěpitelnou skupinou je atom chloru nebo bromu, je často výhodné vytvořit nejprve 1-acetát, například reakcí s anhydridem kyseliny octové nebo jiným zdrojem acetylové skupiny za přítomnosti ekvivalentního nebo většího množství sloučeininy, která váže kyselinu. Acetátová skupina se pak nahradí při nižší teplotě, například —50 až 0 qC, použitím bromovodíku nebo chlorovodíku. Protože při použití plynného halogenovodíku může «dojít к odstranění ochranných skupin, zvláště silylových skupin, provádí se tento postup při nižší teplotě a halogenovodfk se přidává velmi pomalu po jednotlivých podílech.
Báze, užívané к výrobě protivirových slou čenin podle vynálezu, jsou známé a jejich výrobu není nutno popisovat. Je však zapotřebí chránit primární aminoskupiny, které jsou přítomné na některých těchto sloučeninách před reakcí s uhlohydrátem. Obvyklými ochrannými skupinami na aminoskuplně jsou například silylové skupiny a ostatní uváděné skupiny, typickými skupinami jsou terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxyikarbonyl, formyl nebo acetyl.
Je žádoucí, převést atom kyslíku ketoskupiny na enolovou formu, aby byla báze vysoce aromatická a snadno reagovala s uhlohydrátem. Enolyzace se nejlépe provádí při použití silylových ochranných skupin. К tomuto účelu je možno užít obvyklé silylové ochranné sikupiny, tak jak byly uvedeny svrchu.
Reakce mezi chráněným uhlohydrátem a zásadou se s výhodou provádí bez použití rozpouštědla pří vyšší teplotě v rozmezí 50 až 200 C'C. Výhodné je použití poměrně vysokovroucích rozpouštědel, například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo hexamethylfosforamidu. V případě, že se reakce provádí při vyšším tlaku к zamezení destilace nízkovroucích rozpouštědel, je možno užít jakékoliv běžné rozpouštědlo, inertní za reaikčních podmínek.
Reakci je možno provádět při nižší teplotě v případě, že se užije iniciátoru reakce, například trifluormethansulfonyloxysilanu. Obvyklá reakční rozpouštědla, inertní za podmínek reakce, se užívají při teplotách místnosti až teplotě 100 °C.
Konečným stupněm je odstranění ochranných skupin. Většina silylových ochranných sikupin se snadno odštěpí za přítomnosti vody nebo alkoholu. К odstranění terc.butyldimethylsilylové ochranné skupiny je nutno užít kyselé podmínky, například plynného halogenovodíku.
Acylové ochranné skupiny je možno odstranit jednoduchou hydrolýzou působením silné nebo středně silné zásady, například hydroxidu alkalického ikovu při teplotě místnosti až teplotě 100 ЭС. Užije se alespoň jednoho ekvivalentu zásady pro každou ochrannou skupinu. Tuto hydrolýzu je možno provádět v rozpouštědle, které obsahuje hydroxylovou skupinu, zejména ve směsi vody a alkoholu. Reakci je však možno provádět i v jiném rozpouštědle, například v polyolech, jako ethylenglykolu, etherech, jako tetrahydrofuranu, ketonech, jako acetonu a methylethylketonu a v jiných polárních rozpouštědlech, například dimethylsulfoxidu. Odštěpení acylové ochranné skupiny je rovněž možno provést působením jiných zásad, například methoxidu sodíku, terc.butoxidu draslíku, hydrazinu, hydroxylaminu, amoniaku, amidu alkalického kovu a sekundárních aminů, například diethylaminu. Acylové ochranné skupiny je rovněž možno odstranit za .přítomnosti kyseliny jalko kata246075
14 lyzátoru, například kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo použitím kyselých iontoměničových pryskyřic. Výhodné je provádění této hydrolýzy při poměrně vysoké teplotě, například teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v případě použití silných kyselin je možno užít i teploty místnosti.
Odstranění ochranných etherových skupin se provádí známým způsobem, například ethanthiolem nebo chloridem hlinitým.
Žádný z reakčních stupňů nevyžaduje velký přebytek reakčního činidla. Jak je obvyklé při organických reakcích, je výhodné užití mírného přebytku v rozmezí 1,05 až 2.
Protivirové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mohou tvořit adiční soli, přijatelné z farmaceutického 1 hlediska. Tyto soli jsou například hydrobromidy, hydrochloridy, estery monofosfátu, difosfátu a trifosfátu a sodové soli těchto· fosfátů, sírany, soli sodné, draselné, lithné nebo amonné a další známé soli. Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, jsou ty soli, které je možno užít k léčbě teplokrevných živočichů.
Protivirové nukleosidy, získané způsobem podle vynálezu, je možno užít proti virovým infekcím běžným způsobem. Sloučeniny jsou účinné pro obecnou léčbu virových infekcí, zejména proti virům, které způsobují různé druhy oparů.
Sloučeniny, vyrobené způsobem, podle vynálezu nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického. hlediska, je možno1 podávat perorálně, místně nebo parenterálně. Obvyklé dávky se pohybují v rozmezí 5 až 500 mg/ /kg. Výhodné rozmezí dávek je 10 až 100 mg/kg.
Uvedené sloučeniny se obvykle užívají ve formě farmaceutických prostředků, které se vyrábějí běžným způsobem. Při místním. podání se účinná látka zpracovává například na krém, nebo mazání. Krémy jsou. emulze olejové a vodné fáze, v níž je nukleosid rozpuštěn nebo uveden do suspenze. Mazání jsou tukovité nebo voskovité prostředky, v nichž může být nukleosid rozpustný, avšak může být také uveden do· suspenze v případě, že je v požadované koncentraci nerozpustný.
Farmaceuticky přijatelnými prostředky nebo fyziologicky přijatelnými prostředky se rozumí ty prostředky, které je možno užít k léčbě teplokrevných živočichů.
•Prostředky pro parenterální podání jsou obvykle zpracovány tak, že nukleosid nebo jeho sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska, jsou rozpuštěny v injekčním roztoku, většina nukleosidů však má malou rozpustnost ve vodě. Je tedy běžnější připravit prostředek pro parenterální podání tak, že jde o. suchý prášek, který je směsí nukleosidu a běžného činidla, které napomáhá vzniku suupenze, například škrobu, cukru apod., po přidání sterilní vody vznikne suspenze, vhodná pro· injekční podání. Prostředky pro parenterální podání mohou mít jako. základ vodu s malým. množstvím rozpouštědel, přijatelných z fyziologického hlediska, například propylgeinglykolu apod., v roztocích mají nukleosidy být rozpustné v požadované koncentraci.
Obvyklým prostředkem pro perorální podání jsou tablety, kapsle a také kapalné formy, například suspenze. Obvykle jsou nejvýhodnější dávky, které obsahují dávku, určenou pro jednotlivé podání, v jedné tabletě nebo kapsli nebo v malém množství tablet nebo. kapslí. Tablety se vyrábí běžným způsobem při použití obvyklých kluzných látek, nosičů a činidel, která .napomáhají rozpadu tablety. Při výrobě kapslí se pouze nukleosid zředí příslušným podílem inertního prášku, například laktózy a pak se získanou směsí plní kapsle příslušného rozměru. Suspenze pro perorální podání se získají mletím nukleosidu a pak jeho' důkladným promísením s poměrně viskózní směsí vody a další kapaliny. Viskozitu je možno upravit zahušťovadlem nebo činidlem, které vytváří gel, například rostlinnou pryží, chemicky modifikovaným derivátem celulózy apod. Je možno. užít také vhodné chuťové nebo· vonné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími přípravami a příklady.
Příprava 1
Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl jproplonát
K 10,2 g aktivovaného. zinku se přidá malý podíl roztoku, který sestává z 31,8 g ethylbromdifluoracetátu a 22,6 g 4-formyl-2,2-dimethyldioxolainu v 53 ml tetrahydrofuranu a 53 ml diethyletheru. Reakční směs nemá obsahovat vodu. Roztok se sám· zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu po přidání prvního. podílu k aktivovanému zinku. Zbytek roztoku se přidává po kapkách po dobu přibližně 30 minut tak, aby se reakční směs nevařila příliš prudce. Pak se směs míchá ještě 30 minut za mírného· varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu a směs se míchá do rozpuštění ledu. Pak se vodná směs extrahuje čtyřikrát vždy 70 ml diethyletheru, organické vrstvy se slijí a .promyjí se 50 ml nasyceného. vodného. roztoku chloridu sodného a 50 ml nasyceného· vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 26 g světležlutého oleje. Surový produkt se chromatografuje na. 1 000 g silikagelu ve sloupci, který se vymývá chloroformem· s obsahem 0,5 % methanolu k oddělení hlavního· 3-R-hydroxyderivátu od menšího podílu 3-S-hydroxyderivátu. Poměr množství obou produktů byl 3 : 1, první produkt se vymývá později.
Odpařením frakcí s obsahem. 3-R-hydro2 4 6 8 7 5 xyderivátu se získá 12,6 g tohoto produktu v podstatě v čisté formě. Produkt byl identifikován hmotovou spektrometrií, přičemž byl prokázán fragment o molekulové hmotnosti 239, což souhlasí s molekulovou hmotností požadovaného produktu bez methylové skupiny, která byla odstraněna z acetonidové funkce při spektrometrickém měření. NMR-spektrum 3-R-hydroxyderivátu při 90 MHz v CDCls má δ = 3,94 — 4,45 . (m, 5H);
3,13 (d, J = 4,5Hz, 1H);
1,2 — 1,47 (m, 9H).
Při analýze 3-S-^l^'^<^t^-oxy<^<^irivátu, který byl získán v množství 4,68 g odpařením příslušných chromatografických frakcí, byly získány hodnoty:
3,75 — 4,47 [m, 6H);
2,95 (d, J = 8Hz, 1H);
1,25 — 1,5 (m, 9H).
Příprava 2
2-desox2-2,2-dlfluor 1-oxoribóza g 3-R-hydroxyderivátu, získaného způsobem podle příkladu 1, se rozpustí ve směsi 500 ml methanolu a 250 ml vody, a přidá se 250 g pryskyřice Dowex 50W—X12. Směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti a pak se směs zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 33,0 g požadovaného produktu, který byl identifikován NMR-spektrem při použití 90 MHz v CDjOD:
δ = 3,6 — 4,6 (série m, 4H);
4,8 (bs, 2H).
Příprava 3
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -2-desoxy-2,2-Sifluf)rrl-oxoribóza
Ke 13 g produktu, získaného podle přípravy 2, se přidá 60 ml dichlormethanu, 22,5 ml 223duuddin a 48,2 ml trifluurmethylsulfonyloxy terc.butyldimethylsilanu v dusíkové atmosféře za mírného chlazení při udržování teploty pod hodnotou 25 T. V průběhu 15 minut po smísení reakčních složek se stane reakce exotermní a směs se snadno míchá. Směs se míchá přes noc, načež se zředí 150 ml ethylacetátu, a pak se postupně promývá 40 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N, 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuMičitanu sodného a 40 ml nasyceného· vodného roztoku chloridu sodného. Pak se směs suší síranem hořečnatým a odpaří se do sucha ve vakuu, čímž se získá 32,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 260 g silikagelu o průměru částic 100 mesh, sloupec se vymývá směsí chloroformu a diethyletheru v poměru 10 : 1. Frakce s obsahem požadovaného produktu se slijí a odpařit ve vakuu, čímž se získá 7,8 g čistého produktu. Slitím dalších frakcí a jejich od pařením se získá ještě 10 g surového produktu, který nebyl dále čištěn. Při analýze čistého produktu byly získány následující výsledky: absorpční maximum v infračerveném světle 1 820 cm-1, NMR spektrum CDCls, 90 MHz, δ = 0,1 — 0,22 (m, 12H);
0,83 — 0,98 (m, 18H);
3,63 — 4,7 (série, m, 4H);
hmotová spektroskopie m/e ~ 339 = p-terc.butyl.
Příklad 1
3.5- bis (rerc.butyldimethylsilyl ^-desoxy-2,2-diihiorribóza
10,3 g 3,5-bis(terc.butyldimethylsilyloxy--2-desrxy-2,2-difluor-l-rvoribózy, získané podle přípravy 3, se rozpustí ve 120 ml bezvodého toluenu a roztok se zchladí na teplotu —84 cc. K roztoku se přidá 26 g diisobutylo^l^imihih^m^b^^^dirldu v průběhu 20 minut za stálého míchání. Teplota reakční směsi se přitom, stále udržuje pod hodnotou —65 0 Celsia. Dvě hodiny po· prvním přidání hydrldu se dO' reakční směsi přidá methanol při teplotě —20 °C po jednotlivých podílech tak, .až již nedochází k dalšímu vývoji plynu. Methanol se chladí předem na —20 °C. Směs se pak nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti a pak se promyje 100 ml kyseliny chlorovodíkové o· koncentraci 0,lN. Vodná vrstva se pak promyje 100 ml diethyletheru a pak ještě třikrát vždy 50 ml diethyletheru. Organické vrstvy se slijí, promyjí se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 8,2 g požadovaného produktu v surové formě.
Tento materiál je popřípadě možno chromatografovat na silikagelu v množství 25 g silikagelu na 1 g surového produktu, k elucl se užije 100% dichlormethan.
NMR spektrum (CDCls, 90 MHz), δ = 0,1 — 0,24 (m, 12H);
0,85 — 1,0 (m, 18H);
3,33 — 4,63 (série m, 5H);
5,0 — 5,27 (dd, 1H);
Hmotové spektrum m/e = 341 = P-terc.butyl;
[α]ο25° = +25,1°.
Příklad 2
3.5- bls (terc.butyldimethylsilyloxy )-l-methansίulfonyloxy-2-deso’xy-2,2-didluorribóza
0,5 g 3,5-bis (terc.butyldimethylsilylrxy)-2-de·srxys2,2-difluo.riribč)zy se rozpustí v 5 mililitrech bezvodého dichlormethanu a
0,17 g triethylaminu. K roztoku se přidá za mírného chlazení 0,11 ml methansulfonylchloridu. Po 3 hodinách míchání v dupliko246975 vé atmosféře při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a odparek se smísí s 10 ml ethylacetátu. Ro'ztok se extrahuje 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak postupně 3 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N, 3 ml vody a 3 ml nasyceného; vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,59 g požadovaného· výsledného produktu.
NMR spektrum (CDCls, 90 MHb) = 5 0,05 až 0,16 (m, 12H);
0,78 — 0,90 (m, 18H);
3,0 (s, 3H);
3,63 — 4,59 (série m, 4H);
5,67 — 5,9 (dd, 1H);
hmotové spektrum m/e = 419 = P-terc.butyl.
Příklad 3
1- (5-methyl-2,4-dioxo4H,3H-pyrimidin-l-yl)-l,2-desoxy-2,2-cdifluorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá 2,59 g 3,5-bis( terc.butyldimeth^ylsilyloxy )-l-methansulfonyloxy-^-desoxy^^-difluorribóze, 1,60 g
5-methyl-2,4-bis- (trimethylsilyloxy j . pyrimidinu a 45 ml bezvodého 1.2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 1,45 g trifluonmethansulfonyloxytrimethylsilanu, a čirý roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 2 až 3 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1,35 ml methanolu a suspenze se míchá 30 minut. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu na polovinu svého objemu a pak se zředí stejným objemem dichlormethanu. Pak se roztok promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok se zfiltruje a filtrát se nasytí bezvodým bromovodíkem. Reakční směs se 30 minut míchá .-a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v methanolu a roztok se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se dvakrát extrahuje diethyletherem. Pak se vodná vrstva odpaří do· sucha. Odparek se smísí s ethanolem a opakovaně se odpaří, čímž se azeotropně odstraní veškerá voda. Tímto způsobem se získá 1 g surového produktu, který se chromatografuje na 30 g silikagelu (Woelm), sloupec se vymývá ethylacetátem., čímž se získá 0,76 g požadovaného produktu, který se dále čistí překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá '0,37 g bílého krystalického produktu.
NMR spektrum (CDsOD, 90 MHz) = δ 1,93 '(s, 3H);
3,5 — 4,67 (série m, 4H);
4,83 (bs, 3H);
6,3 (t, J = 9Hz, 1H);
7,47 (m, 1H);
hmotová spektroskopie m/e = 278.
Příklad 4
1- (4-ammo-2-Oox-lΉ-pprimidl·n-l-yl) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá k 5,0 g 3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difhiorribólzy ve 100 mililitrech bezvodého dichiorethanu celkem 4,68 g bis-trimethylsilyl-N-acetylcytosinu a pak 3,96 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilanu. Roztok se zahřířvá 3 až 15 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidají se 2 ml methanolu a vzniklá suspenze se míchá přibližně 30 minut. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaříř ve vakuu do' sucha. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, nasytí se bezvodým bromovodíkem a míchá 45 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu do' sucha, odparek se smísí 6 nasyceným methanolovým roztokem amoniaku a míchá přibližně 15 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozetře s vodou a podíl rozpustný ve vodě se nanese na 'sloupec silikagelu v reversní fázi, čímž se po promytí sloupce vodou získá 100 mg požadovaného produktu.
NMR (CDsOD, 90 MHz) δ 3,7 — 4,65 (série m, 4H);
4,83 (bs, 4H);
5,97 (d, J = 8Hz, 1H);
6,24 (t, J = 8Hz, OH);
7,88 (d, J = 8Hz, 1H);
hmotová spektrometrie m/e = 263.
Příklad 5
1-(4-amino-5-jod-2-oxx-ll-Hppгimicil·n-l-yl )-2-deis ох y-2,2-Ш:Пи orribóza
V dusíkové atmosféře se ,pridá k 1,99 g
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloχy-2-desoxy-2,2-diSluorribózy ve 35 ml bezvodého 1,2-dic.hlorethanu celkem 2,08 g tris-trimethylsilyl-5-jodcytosinu a pak ještě 1,11 g trifluoгmethansulfonyloxytri’methylsilanu. Roztok . se zahřívá na teplotu varu pod zpětným ' chladičem 3 až 15 hodin. Pak se reakční 'směs zchladí na teplotu αηί^ηοΒη, přidá se 5,0 ml methanolu a suspenze se 30 minut míchá. Sraženina se zfiltruje a filtrát se Odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se nasytí bezvodým bromovodíkem a míchá se 45 minut při teplotě místnosti. Paik se směs odpaří do' sucha ve vakuu. Odparek 'se rozetře s vodou, roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a pak se nanese na sloupec silikagelu v reversní fázi, jako eluční činidlo se užije směs' vody a methanolu v objemovém po měru 9 :1, čímž se získá 26 mg požadovaného produktu.
NMR (CD3OD, 90MHz) = Ó 3,6 — 4,73 (série m, 4H);
4,9 (bs, 4H);
6,25 (t, J = 8Hz, 1H);
8,44 (s, ÍH);
hmotová spektrometrie m/e = 389.
Příklad 6
1- (2,4-dioxo-5-f luor-lH,3H-pyrimidin-l-yl) -2-désoxy-2,2-dif luorribóza
V dusíkové atmosféře se přidá к 1,1 g
3,5-bis (terc.butyldimethylsilyloxy) -1-methansulfonyloxy-2-desoxy-2,2-difluo'rribózy ve 20 ml bezvodého· 1,2-dichlorethanu celkem 2,83 g bis-trimethylsilyl-5-fluoruracilu a pak ještě 0,66 g trifluormethansulfonyloxytrimethylsilanu. Roztok se izahřívá 3 až 1'5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1,0 iml methanolu a 'suspenze se 30 minut míchá. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí z methylenchloridu, roztok se nasytí bezvodým bromovodíkem a míchá 45 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu. Odpareik se rozetře s vodou, roztok se neutralizuje hydrogenuMičitanem sodným a nanese na sloupec silikagelu v reversní fázi, přičemž jako eluční činidlo se užije voda, čímž se získá 30 ml požadovaného produktu.
NMR (CD3OD, 90 MHz) = δ 3,5-4,5 (série m, 4H);
4,65 (bs, 3H);
5,89 ( t, J = 8Hz, 1H);
7,94 (d, J = 7Hz, 1H);
himotová spektrometrie = 282.
Protivirové účinky sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byly prokáizány v pokusu in vitro, který byl proveden následujícím způsobem.
Pokus 1
Ledvinové buňky afrických opic (ВЭС-1) nebo Hela buňky byly pěstovány v Falkonových lahvích o ploše 25 cm2 při teplotě 37 9C v prostředí 199 s 5 % inalktivovaného fetáilního séra skotu (FBS), 151 jednotkaml/.ml penicilinu a 150 ,ug/ml streptomycinu. Po vytvoření souvislé vrstvy buněk bylo růstové prostředí odstraněno a do každé láhve bylo přidáno příslušné zředění viru. Po absorpci hodinu při teplotě místností byla vrstva infikovaných buněk převrstvena prostředím s obsahem 1 dílu l°/o prostředku Ionagar č. 2 a 1 dílu prostředí 199 s dvojnásobnou koncentrací a s přídavkem fekálního telecího séra (FCS), penicilinu a streptomycinu a .mimoto zkoumané látky v uvedené koncentraci, která je udávána v ^g/ml. Kontrolní láhev neobsahovala žádnou zkoumanou látku. Zásobní roztoky zkoumané látky byly v dimethylsulfoxidu jako· v rozpouštědle při koncentraci 104 ^g/ /ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 “C. Plaky bylo možno pozorovat v- těch oblastech, ikde došlo к infekci virem а к jeho reprodukci v buňkách. Pak byl do každé láhve přidán 10% roztok formalinu s dvěma procenty octanu sodného к inaktivaci viru a fixaci vrstvy buněk ke stěně láhve. Plaky viru byly spočítány bez ohledu na rozměry po zbarvení okolí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem kontrolních plaků při každé koncentraci zkoumané látky. Účinnost každé sloučeniny byla vyjádřena jako inihibice plaků v procentech.
Výsledky tohoto hodnocení jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 6.
TABULKA 1
Inhibice plaků v % v ^g/ml zkoumané látky při převrstvení agarem a použití BSC-1 buněk Herpes simplex, typ I sloučeninalOO 50 25 20 12,5 10 6,25 3,12 2 1,56 1 0,78 0,39 z příkladu
>
73
>03 Φ <a
a 2
й s S
'z? 2 Ρ-
É DO
Ch .r-i ω
Φ o
Д O 3
o Λ Д · 3
cd tí
Λ
CO
TABULKA 3
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v μΙ/ml, a BSC-a-buňkách převrstvených agarem
sloučenina z příkladu Herpes simplex, Typ II 100 20 10 2 1
3a — 100%) 100% 83 28
a/3konfl·gurace TABULKA 4
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/ml a BSC-l-buňkách, převrstvených agarem.
sloučenina z příkladu Polko· Virus, Typ I 1t^0 20 10 2 1 2
4 — — 100% 100% 100% —
TABULKA 5
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/ml a Hela-buňkách převrstvených agarem
sloučenina z příkladu 100 Herpes simplex, Typ II 1
20 10 2
3“ 100% 100% 100%o· 99% 80%
3b 65 — 7% —. —
aj-;koofigurace ba-konfigurace
TABULKA 6
Inhibice plaků v % při koncentraci zkoumané látky v ^g/m'l a Hela-buňkách, převrstvených agaremi sloučenina Herpes Simplex, Typ I
příkladu 100 20 10 2 1 2
3“ _ 100% 100% 99% 99% 42%.
4 — 100%b lKJ%b !00·% 98% 54%
“.Jkoncentrace ь pravděpodobně toxická
V tabulce 7 je uvedeno srovnání známých protivirových látek se sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu. Jde zejména o srovnání účinku produktu z příkladu 3 s Ara-A a cyklovirem v dávkách, v nichž působí 50% redukci růstu Herpes simplex, typ I. Tato· dávka se označuje jako IDso.
TABULKA 7
Inhibice (IDso) viru Herpes simplex, typ I různými protivínovými látkami sloučenina IDso (^g/mlj
Něikteré ze sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byly vyhodnoceny in vitro na tkáňových kulturách tak, že po vypěstování vrstvy buněk na dně plotny byly buňky infikovány kmenem viru a pak převrstveny živným agarěm. Pak byly na povrch agaru uloženy papírové kotouče, impregnované určitým množství zkoumané látky. Plotny byly inkubovány při teplotě 37 °C, pak byly buňky fixovány formalinem a zbarveny tetrac hromem. Palk byly odečítány v milimetrech zóny inhibice. Morfologie buněk byla vyhodnocena stupnicí 0 až 4, přičemž nulou byly ohodnoceny zcela zničené buňky a hodnotou 4 buňky zcela normální.
Tabulka 8 uvádí výsledky těchto popisů.
Sloučeniny byly použity v uvedených koncentracích, zóny inhibice jsou uvedeny v milimetrech. Čísla v závodkách s velikostí zóny je hodnocení morfologie buněk.
produkt z příkladu 3a 0,31
Ara-A 7,6 acyklovir 1,74 a/Sanomer
245875
TABULKA 8
In vitro — sledování na tkáňové kultuře
Sloučenina z příkladu Koncentrace impregnačního roztoku (^g/ml) Kmen viru
Polio III Herpes Ann Arbor Semlilki Forest
4 5 000 — 65 (4) — —
1 000 47 (4) 50 (4) 45 (4) 19 (4)
500 44 (4) 45 (4) 40 (4) 17 (4)
250 39 (4) 40 (4) 32 (4) 14 (4)
125 34 (4) 37 (4) 24 (4) 10 (4)
62,5 28 (4) 34 (4) 21 (4) 7 (3)
4 31,25 15 (4) 30 (4) 16 (4) —
25 15 (4) 27 (4) — „ —
12,5 14 (3) 24 (4) — —
6,25 9 (1) 20 14) — —
'3,13 — 15 (4) — —
1,56 — 9 (4) —— —
0,78 — 7 (2) — —
Příklad 7
1- (5-methyl-2,4-dioxo-lH,3H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-dif luorribóza
5,4 g 3,5-bi's(terc.butyldimethylsilyloxyJl-methansuffonyloxy-2-desoxy-2,2-difluorribózy a 5,4 g 5-methyl-2,4-bis(trimethylsilyloxy) pyrimidinu se smísí a zahřívá v dusíkové atmosféře za stálého míchání hodinu na teplotu 100 °C a pak ještě hodinu na teplotu 150 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a zředí se 25 ml vody a 10 ml methanolu. Suspenze se zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky a filtrační koláč se promyje acetonem. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,3 g olejovitého zbytku, který se rozpustí v 10 ml acetonu a získaný roztok se nanese na vrchol sloupce o průměru 4,5 cm s náplní 80 g silikagelu. Pak se sloupec promývá směsí dichlormethanu, methanolu a triethylaminu v poměru 15 : 1:1.
Prvních 100 ml eluentu se odloží, dalších 300 rnl se odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,1 g sirupovitého surového · produktu, který se rozpustí ve 40 ml acetonu. Roztokem se nechá hodinu pro-bublávat chlorovodík a pak ještě hodinu bromovodík. Palk se roztok odpaří při teplotě 62 °C, čímž se získá 4,4 g tmavého olejovitého výsledného produktu.
Tento· produkt se rozpustí v 10 ml teplé směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 3:1a roztok se nanese na sloupec o průměru 4,5 cm s náplní 45 g silikagelu. Nejprve se sloupec promývá 1 000 ml směsi dichlormethanu a kyseliny octové v poměru 3:1a pak čistou kyselinou octovou. Většina výsledného· produktu se nachází mezi 1 000 a 1 400 ml eluentu, jak je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě silíkagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 15 :1. Tyto frakce se slijí a odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 15 ml chladného acetonu a roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se rozpustí v 5 ml acetonu a roztok se pak chromatografuje na 20 g silikagelu při použití směsi1 dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 15 : 1. Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 300 mg polotuhé látky. Tento produkt se rozpustí v 5 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 230 mg ‘svettehnědé polotuhé pevné látky. Tento· produkt se rozpustí v 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklý roztok se dvakrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Vodná fáze se odpaří ve vakuu, odparek se uvede do suspenze v acetonu, suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 140 mg výsledného· produktu (viskózní slabě zakalený olej).
V následujícím příkladě je popsán výhodný způsob izolace sloučenin, vyrobených podle vynálezu.
Příklad 8
1- (5-methyl-2,4-idioxo-llH,3.H-pyrimidin-1-y 1) -2-desoxy-2,2-dif luorribóza
K 80,0 g 3,5-bís(terc.butyldimethylsilyloxy) -l-methansulfo1nlfχys-2-desoxys2,2s -difluorribózy se v dusíkové atmosféře přidá 1,4 1 čerstvě destilovaného methylenchloridu a 49,5 g 5 'methyl-2,4-bis-(trimethylsilyloxy) pyrimidinu. K této směsi se přidá 44,8 g trifluormethansulfonyiloxytrlmethylsilanu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem přibližně 3¼ hodiny. Pak se reakční směs mícihá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá 41,6 ml methanolu. Výsledná směs se míchá přibližně 30 minut a vysrážená pevná látka se pak oddělí filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě 45 C'C za vzniku tmavě zbarvené olejovité
46 07 5 kapaliny, která se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, nasyceného bevzodým bromovodíkem. Výsledná suspenze se míchá přibližně 3 hodiny, načež se těkavý podíl oddestiluje ve vakuu pří teplotě 45 °C. Odparek se rozpustí ve 100 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného· a 100 ml diethyletheru. Vodná vrstva se oddělí a odpaří se ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá odparek, který se třikrát roizetře vždy se 100 ml horkého ethylacetátu. Organické vrstvy se spoijí a odpaří se ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá odparek, který se rozpustí v 50 ml vody. Vzniklý roztok se chromatografuje po· podílech 10 ml na sloupci Waters Prep 500 O18 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu jako· elučního činidla v objemovém poměru 9 : 1. Tímto způsobem se získá 2,21 g 1 l(5-methyll2,4-dioxo-lH,3'3-pprimi din-l-yl]-2-desoxy-2,2-difiuorribózy.
NMR (CD3OD, 90 MHz) á:
1,9 (s, 3H),
3,65 až 4,65 (m, 4H),
4,83 (s, 3H),
6,12 (dd, J = 7 Hz, 1/2 Hz, 1H),
7,70 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 278 = p.
Příklad 9
1-(2-oxo-4-amino-lH-pyrimldin-l-yl )-2-desoxy(2,2-difiuorxylóza
V dusíkové atmosféře se k 23 g 3,5-bis- (ter'c.butrldimethrlsilylo·xr )-l-methan sulfonyioxy(2-deso.oy-2,2-difluorxyiózy přidá 23 g tris(trimethrlsiirl)crtosinu a 300 ml methylenchloridu. Ke vzniklé směsi se přidá 10,84 g 1гifluormethansulfonyloxylrimethyll silanu a směs se zahřívá přibližně 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 20 ml methanolu. Roztok se energicky míchá při teplotě místnosti a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací. Pak se k organické vrstvě přidá 100 ml vody a suspenze se 30 minut energicky míchá. Organická vrstva se oddělí a odpaří se do· sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 11,2 g· hnědého oleje. Tento odparek se rozpustí v 97 ml methanolu, k němuž se přidá 33 g kationtoměničové pryskyřice Bio Rad AG 50X8. Suspenze se míchá přibližně 16 hodin při teplotě místnosti a pak se pryskyřice oddělí filtrací. Pryskyřice se promyje 50 mililitry methanolu a energicky se míchá v 100 ml methanolu a 100 ml hydroxidu amonného. Tento postup se ještě dvakrát opakuje, načež se filtráty slijí a odpaří ve vakuu při teplotě 50 CC na 2,09 g žlutého odparku. Tento odparek se uvede do· suspenze ve 25 ml vody a energicky se míchá 15 minut. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 0,25 g pevné látky, která se označí jako sloučenina A. Pak se filtrát od paří ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0,86 g sloučeniny, která se označí jako slou Cenina B. Sloučenina A se rozpustí v.e 20 ml methanolu a roztok se 3 dny míchá s pryskyřicí Bio Rad AG 50WX8 při teplotě místnosti. Pak se pryskyřice odfiltruje a uvede se do suspenze ve 30 ml roztoku methanolu a hydroxidu amonného a objemovém poměru 1:1. Pak se pryskyřice znovu zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 0·,14 g l-fZ-deooy^^-difluor-/J-D-Xýlof uranosyl )cytosinu.
NMR (CDsOD, 90 MHz) á:
3,72 až 4,34 (m, 4H),
4.78 (s, 4H),
5,86 (id, J = 8 Hz, 1H),
6,17 (d, J = 15 Hz, 1H),
7.78 (d, J = 8 Hz, 1H).
Hmotové spektrum = 263 = p.
Sloučenina B se chromatografuje na sloupci Whatman 50 cm ODS-3 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu v objemovém poměru 1:1 jako elučního· činidla, čímž se získá 0,06 g l-(2-deooy-2,2 difluor-a-d-oylof uranosyl Jcytosin.
NMR (CD3OD, 90 MHz) <S:
3,53 až 3,9 (m, 2H),
4,1 až 4,57 (m, 2H),
4,83 (s, 4H),
5,9 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,3 (dd, J = 7 Hz, 1H),
7,55 (d, J = Hz, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 263 = p.
Příklad 10
1- (2,4-dioxo-lH,3H--yrimidln-l-yl) ^-desooy^^-diiluorribóza
Roztok 0,19 g l((2-000(4-amin0(lH-pyri( midin-l(rl)-2-desooy 2,2-difluorribózy v 16 mililitrech ledové kyseliny octové a 4 ml vody se zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem přibližně 24 hodin. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a těkavé složky se odstraní ve vakuu při teplotě' v rozmezí 60 až 70 °C. Odparek se několikrát odpaří s 5 ml toluenu. Pak se odparek rozpustní ve 12 ml methanolu a výsledný roztok se zchladí v lázni s ledem a solí na teplotu přibližně —15 °C. Pak se roztok nasytí bezvodým amoniakem a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Těkavý podíl se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 CC a · odparek se uvede do· suspenze v 5 ml horké vody. Nerozpustný materiál se oddělí filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci Whatman 50 cm. Partisil ODS-3 v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,05 g produktu, který obsa huje malé stopy nezreagovaného výchozího· materiálu. Tento nezreagevaný výchozí materiál se oddělí tak, že se roztok pevné látky v 5 ml methylelcУlorinu s obsahem 10 procent methaulu nechá projít Waters Silica Sep-Pak. Eluent se odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se získá 0,036 g 1-(2,4-nioxd-lH,3H-pprimidin--.-yl) -2-nesdxy-2,2-nifluorribózy.
NMR (CDsOD, 90 MHz) á:
3,54 až 4,48 (m, 4H),
4,83 (s, 3H),
5,69 (i, I = 8 Hz, 1H),
6,10 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1H),
7,8 (d, J = 8 Hz, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 264 = p.
Příklad 11
1- (5-metУyl-2-dxo-4-amino-lH-pyrimidin-l-yi) -2-<^<^'soxy--^,í^--^ifll^<^rribóza
V dusíkové atmosféře se zahřívá roztok 1,86 g 3,5-bir(terc.bbty1dimnttly1liiy1ooy1-l-methansullonyloxy-2-desc)xy-2,2-nifluorribózy, 1,87 g tris(trimetУyl·silyl)ιcytlsilu a 1,34 g trifluormetУalSulflnyldxytrimetУylsilanu ve 37 ml bezvodého· metУylel-cУlorinu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 1 ml methanolu. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na teplotu 45 °C. Odparek se rozpustí v přibližně 20 ml vody a získaný roztok se odpaří na přibližně polovinu svého původ ního objemu ve vakuu při teplotě 50 °C. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací ve · vakuu a filtrát se ve vakuu odpaří při teplotě 50 °C. Odparek se několikrát rozetře vždy s 10 ml teplého acetonu. Organické extrakty se slijí a odpaří do· sucha ve vakuu při teplotě 45 ac, čímž se získá 1,67 g žlutého· oleje, který se rozpustí v · 15 ml směsi methaulu a vody v objemovém .poměru 2 :1 a pak se míchá přes noc s 5 g Bio Rad AG 50WX8. Suspenze se nasytí bezvodým amoniakem a míchá přibližně 10 minut. Pryskyřice se oddělí filtrací ve vakuu a uvede se do suspenze ve 30 ml směsi methaulu a amoniaku v -objemovém poměru 1: 1. Vzniklá suspenze se míchá přibližně 10 minut. Pak se pryskyřice oddělí filtrací, alkalické filtráty se slijí a odpaří se ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se · získá 1,5 g oranžově zbarvené olejovité kapaliny. Těmto olej se rozpustí v 10 ml vody a vzniklý roztok se cУrlmatdgraluje po· podílech 2 ml na sloupci Whatman Partisil ODS-3 50 cm Prep v reverzní fázi při použití vody jako elučního činidla, čímž se získá 0,07 g l-(5-methyl-2-oxo-4-amino--H-pyrimidin-l-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribózy.
NMR (CDsOD, 90 MHz) δ:
1,94 (s, 3H),
3,53 až 4,62 (m, 4H),
4,75 (s, 4H),
6,17 (t, J = 8 Hz, 1H),
7,67 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e = 277 = p.

Claims (1)

  1. Způsob výroby 2,2-diiluorlukledsinu obecného· vzorce I řt 0H2C
    HO f (l) kde
    R znamená některou ze skupin
    О kde
    R1 znamená atom vodíku, methylový zbytek, atom fluoru nebo jodu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického· hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v inertním organickém rozpouštědle při teplotě místnosti až teplotě 200 °C v reakci sloučenina obecného vzorce II kde
    Q znamená skupinu CHX, kde X znamená snadno odštěpitelnou skupinu a
    Y1 a Y2 znamená nezávisle na sobě atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxysikupině se zásadou vzorce R—H, kde R má svrchu uvedený význam, a popřípadě se odstraní ochranné skupiny.
CS841667A 1983-03-10 1984-03-08 Method of 2,2-difluoronucleoside production CS246075B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/473,883 US4526988A (en) 1983-03-10 1983-03-10 Difluoro antivirals and intermediate therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS246075B2 true CS246075B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=23881409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841667A CS246075B2 (en) 1983-03-10 1984-03-08 Method of 2,2-difluoronucleoside production

Country Status (36)

Country Link
US (5) US4526988A (cs)
EP (1) EP0122707B1 (cs)
JP (2) JPS59175498A (cs)
KR (1) KR860001283B1 (cs)
AR (1) AR243533A1 (cs)
AT (1) ATE29726T1 (cs)
AU (1) AU565856B2 (cs)
BG (1) BG40814A3 (cs)
CA (2) CA1218647A (cs)
CS (1) CS246075B2 (cs)
CY (1) CY1489A (cs)
DD (1) DD216468A5 (cs)
DE (2) DE19675003I2 (cs)
DK (2) DK162529C (cs)
ES (1) ES530364A0 (cs)
FI (1) FI77870C (cs)
GB (2) GB2136425B (cs)
GR (1) GR81845B (cs)
HK (1) HK44989A (cs)
HU (1) HU193893B (cs)
IE (1) IE57071B1 (cs)
IL (2) IL80463A (cs)
KE (1) KE3874A (cs)
LU (1) LU88791I2 (cs)
MX (1) MX9203246A (cs)
MY (1) MY102025A (cs)
NL (1) NL950018I2 (cs)
NZ (1) NZ207358A (cs)
PH (2) PH23240A (cs)
PL (1) PL142437B1 (cs)
PT (1) PT78181B (cs)
RO (1) RO89963A (cs)
SG (1) SG21889G (cs)
SU (1) SU1442076A3 (cs)
UA (1) UA5955A1 (cs)
ZA (1) ZA841605B (cs)

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ZA859008B (en) * 1984-12-04 1987-07-29 Lilly Co Eli The treatment of tumors in mammals
DE3587500T2 (de) * 1984-12-04 1993-12-16 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei Säugetieren.
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents
US4681873A (en) * 1985-07-29 1987-07-21 Warner-Lambert Company 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds
US4994558A (en) * 1986-12-24 1991-02-19 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4814438A (en) * 1986-12-24 1989-03-21 Eli Lilly And Company Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
US4965374A (en) * 1987-08-28 1990-10-23 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
DE3856158T2 (de) * 1987-08-28 1998-08-20 Lilly Co Eli Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen verwendbar in der Herstellung von 2',2'-Difluoronucleosiden
US5223608A (en) * 1987-08-28 1993-06-29 Eli Lilly And Company Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US4914028A (en) * 1988-02-10 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides
US4983724A (en) * 1988-02-16 1991-01-08 Eli Lilly And Company Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor
CA1312599C (en) * 1988-02-16 1993-01-12 Larry Wayne Hertel 2',3'dideoxy-2',2'difluoronucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
FI895447A7 (fi) * 1988-03-16 1989-11-15 Scripps Clinic And Res Foundation Substituoidut terapeuttisina aineina käytettävät adeniinijohdannaiset
US5057301A (en) * 1988-04-06 1991-10-15 Neorx Corporation Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents
JPH0232093A (ja) * 1988-06-08 1990-02-01 Merrell Dow Pharmaceut Inc 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
US4954623A (en) * 1989-03-20 1990-09-04 Eli Lilly And Company Recovery of difluoro sugar
CA2012129A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Ramakrishnan Nagarajan Recovery of difluoro sugar
BR9302431A (pt) * 1992-06-22 1994-01-11 Lilly Co Eli Processo de glicosilacao de anion estereosseletivo
US5371210A (en) * 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
YU43193A (sh) * 1992-06-22 1997-01-08 Eli Lilly And Company 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi
US5821357A (en) * 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
EP0576231B1 (en) * 1992-06-22 1997-05-28 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 1-halo-2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribofuranosyl derivatives
US5426183A (en) * 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5594124A (en) * 1992-06-22 1997-01-14 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof
US5401838A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5252756A (en) * 1992-06-22 1993-10-12 Eli Lilly And Company Process for preparing beta-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-arylsulfonates
US5256797A (en) * 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5424416A (en) * 1993-08-25 1995-06-13 Eli Lilly And Company Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides
US5480992A (en) * 1993-09-16 1996-01-02 Eli Lilly And Company Anomeric fluororibosyl amines
US5428176A (en) * 1994-04-14 1995-06-27 Eli Lilly And Company Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and α,α-difluoro-β-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters
US5637688A (en) * 1994-12-13 1997-06-10 Eli Lilly And Company Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
US5559222A (en) * 1995-02-03 1996-09-24 Eli Lilly And Company Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose
CA2171518A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Douglas Patton Kjell Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides
US5633367A (en) 1995-03-24 1997-05-27 Eli Lilly And Company Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran
US5756775A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 Eli Lilly And Company Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters
JP2000501738A (ja) 1995-12-13 2000-02-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー α，α―ジフルオロ―β―ヒドロキシチオールエステル及びその合成
US6001994A (en) * 1995-12-13 1999-12-14 Eli Lilly And Company Process for making gemcitabine hydrochloride
US5808020A (en) * 1996-08-12 1998-09-15 Associated Universities, Inc. Optical reaction cell and light source for 18F! fluoride radiotracer synthesis
US6013790A (en) * 1996-09-25 2000-01-11 Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln Heavily fluorinated sugar analogs
AU6473098A (en) * 1997-03-24 1998-10-20 Eli Lilly And Company Difluoronucleoside phosphonic acids and derivatives thereof
EA200700564A1 (ru) 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
US6326507B1 (en) * 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR100600550B1 (ko) * 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US7435755B2 (en) * 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003059334A2 (en) * 2001-10-25 2003-07-24 Eli Lilly And Company Gemcitabine in the treatment of smallpox
DK1465615T3 (da) * 2002-01-15 2012-11-12 Dartmouth College Tricykliske bisenonderivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
EP1480982A4 (en) * 2002-02-14 2007-08-01 Pharmasset Inc MODIFIED FLUORINATED NUCLEOSIDE ANALOGUES
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
CA2525952A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-09 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising gemcitabine and a liposomal platinum complex
CA2525973A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-09 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex
RU2358979C2 (ru) * 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
JP4303726B2 (ja) * 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
KR20120117943A (ko) 2004-02-06 2012-10-24 쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 항암 치료 방법
US7422741B2 (en) 2004-03-05 2008-09-09 Vegenics Limited VEGFR-3 fusion proteins
US20050249667A1 (en) * 2004-03-24 2005-11-10 Tuszynski Jack A Process for treating a biological organism
ES2386005T3 (es) * 2004-07-21 2012-08-07 Gilead Pharmasset Llc Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
EP1781678A4 (en) * 2004-07-29 2012-04-25 Hanmi Holdings Co Ltd 1 -? - HALOGEN-2,2-DIFLUOR-2-DESOXY-D-RIBOFURANOSEDERIVATE AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN101076536A (zh) * 2004-07-30 2007-11-21 药华医药股份有限公司 β－核苷的立体选择性合成
ES2725457T3 (es) * 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
US8969379B2 (en) * 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US20060089328A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Edgar Schridde Ready-to-use gemcitabine solutions
US7563570B2 (en) * 2004-10-29 2009-07-21 Pangaea Biotech Method of determining a chemotherapeutic regimen for non small cell lung cancer based on BRCA1 expression
US20060173174A1 (en) * 2004-12-08 2006-08-03 Anne-Ruth Born Difluoronucleosides and process for preparation thereof
ES2310860T3 (es) * 2004-12-17 2009-01-16 Eli Lilly And Company Profarmaco amida de gemcitabina, composiciones y uso del mismo.
EP1845974A1 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE602005019626D1 (de) * 2005-03-04 2010-04-08 Fresenius Kabi Oncology Ltd Zwischenprodukt und verfahren zur herstellung von an beta-anomeren angereicherten 2'-desoxy,2',2'-difluor-d-ribufuranosylnukleosiden
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
MX2007015174A (es) * 2005-06-03 2008-04-22 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para elaborar un sulfonato de 2-desoxi-2,2-difluoro-d-ribo furanosilo enriquecido con alfa-anomero y su uso para elaborar beta nucleosido.
AU2011202539B2 (en) * 2005-06-03 2012-07-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside
EP1906948A4 (en) 2005-07-18 2010-03-17 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF CANCER
AT502221A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007015257A2 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of gemcitabine using novel intermediates
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
WO2007049294A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Arch Pharmalabs Limited An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride.
KR101353763B1 (ko) 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
EP1960378A4 (en) * 2005-12-14 2011-05-25 Dong A Pharm Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2 ', 2'-DIFLUORNUCLEOSIDES AND INTERMEDIATE PRODUCTS
JP2009531284A (ja) * 2006-02-06 2009-09-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ゲムシタビンの調製
CA2641719A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US20070249823A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Chemagis Ltd. Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
CN104706637A (zh) * 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
KR100741310B1 (ko) * 2006-08-01 2007-08-01 (주) 유일팜테크 젬시타빈의 합성에 유용한 신규한나프탈렌-2-카르복실레이트 유도체와 그의 제조방법
JP5368096B2 (ja) * 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
EP2094651A1 (en) * 2006-11-17 2009-09-02 Trustees Of Dartmouth College Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (tbes)
US8921340B2 (en) 2006-11-17 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Methods for using synthetic triterpenoids in the treatment of bone or cartilage diseases or conditions
WO2008064132A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
EP2116246A1 (en) 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
WO2008093855A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EP2139884B1 (en) * 2007-03-23 2013-12-04 Dongwoo Syntech Co., Ltd. Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine
CN101024667B (zh) * 2007-03-30 2011-01-26 湖北益泰药业有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8765690B2 (en) * 2007-04-05 2014-07-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with glufosfamide in patients not receiving insulin therapy
US20080262215A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-23 Chemagis Ltd. Gemcitabine production process
CN100475832C (zh) * 2007-05-31 2009-04-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体
JP2010533718A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ジェネラックス・コーポレイション 腫瘍溶解性ウイルス治療に付随する副作用の処置もしくは改善用医薬の製造における化学治療剤の使用
US20090048205A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Colin Meyer Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
TWI436775B (zh) * 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
US20090069354A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched gemcitabine
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
JP4253357B1 (ja) 2007-09-27 2009-04-08 株式会社湯山製作所 手撒き薬剤供給装置、薬剤の手撒き方法、及び、薬剤分包装置
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain Compounds, Compositions and Methods
KR20100102107A (ko) * 2007-11-06 2010-09-20 파마이센시아 코퍼레이션 β-뉴클레오시드의 새로운 합성 방법
WO2009060198A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf antibody compositions and methods
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2008321382A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
ME03529B (me) 2008-01-11 2020-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc Sintetički triterpenoidi i metode njihove upotrebe u tretmanu bolesti
WO2009096377A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
RS58392B1 (sr) 2008-04-18 2019-04-30 Reata Pharmaceuticals Inc Antioksidantni modulatori inflamacije: derivati oleanoličke kiseline sa amino i drugim modifikacijama na c-17
US8071632B2 (en) * 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
HUE033288T2 (en) 2008-04-18 2017-11-28 Reata Pharmaceuticals Inc Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleic acid derivatives
EP2279197B1 (en) 2008-04-18 2014-11-05 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring
TW201006474A (en) 2008-04-18 2010-02-16 Reata Pharmaceuticals Inc Natural products including an anti-flammatory pharmacore and methods of use
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ590058A (en) * 2008-06-12 2012-08-31 Scinopharm Taiwan Ltd Crystalline polymorphs of gemcitabine base
ES2449396T3 (es) 2008-07-22 2014-03-19 Trustees Of Dartmouth College Cianoenonas monocíclicas y métodos de uso de las mismas
US20110207680A1 (en) * 2008-08-13 2011-08-25 Curd John G Administration of Glufosfamide For The Treatment of Cancer
WO2010049947A2 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Accrete Pharmaceutical Private Limited Preparation of gemcitabine and intermediates thereof
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
MX2011006890A (es) 2008-12-23 2011-07-20 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos.
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
UY32546A (es) * 2009-04-06 2010-10-29 Eisai Inc Composiciones y metodos para tratar cancer
US8609631B2 (en) 2009-04-06 2013-12-17 Eisai Inc. Compositions and methods for treating cancer
EP2416781B1 (en) * 2009-04-06 2017-03-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of cytidine-based antineoplastic drugs with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer
TWI477508B (zh) * 2009-04-06 2015-03-21 Otsuka Pharma Co Ltd 用以治療癌症之組成物及方法
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011016049A2 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Astron Research Limited A stable composition of ready-to-use gemcitabine injection
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011028638A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Schering Corporation Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
JP2013519719A (ja) 2010-02-18 2013-05-30 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
EP2547359B1 (en) 2010-03-15 2016-03-09 The Board of Trustees of the University of Illionis Inhibitors of beta integrin-g protein alpha subunit binding interactions
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
AP2012006535A0 (en) 2010-03-31 2012-10-31 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives
WO2011143590A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy compositions and methods using lipoic acid derivatives and an anti-proliferation agent
WO2011143593A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of a lipoic acid derivative and anti-proliferation agent and medical uses thereof
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012040127A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
US9029502B2 (en) 2010-12-20 2015-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of the epidermal growth factor receptor-heat shock protein 90 binding interaction
CN102153602B (zh) * 2011-02-24 2013-11-06 中国农业大学 呋喃糖基修饰的1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与作为杀菌剂的应用
CN102153601A (zh) * 2011-02-26 2011-08-17 湖南欧亚生物有限公司 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法
WO2012123889A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Piramal Healthcare Limited A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
TWI462931B (zh) 2011-04-07 2014-12-01 Pharmaessentia Corp β－核苷的合成技術
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CN102453064B (zh) * 2011-06-30 2014-07-09 江苏豪森药业股份有限公司 制备吉西他滨盐酸盐的方法
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
DK2750683T4 (da) 2011-10-03 2021-04-12 Croda Int Plc Nanopartikler, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse deraf som bærer for amfipatiske eller hydrofobe molekyler inden for medicin, herunder cancerbehandling, og i fødevarerelaterede forbindelser
CN102417533A (zh) * 2011-10-28 2012-04-18 江苏正大清江制药有限公司 盐酸吉西他滨的合成方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
NO2755614T3 (cs) 2012-01-03 2018-03-31
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
EP2833905B1 (en) 2012-04-04 2018-05-02 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and a tumor-targeted taxane
US8921419B2 (en) 2012-05-08 2014-12-30 Trustees Of Dartmouth College Triterpenoids and compositions containing the same
MD20140134A2 (ro) 2012-05-22 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compuşi ai D-aminoacizilor pentru tratamentul bolilor hepatice
CN104379163A (zh) 2012-06-08 2015-02-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
EP2711009A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711007A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711008A1 (en) 2012-09-19 2014-03-26 Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
US9757432B2 (en) 2012-11-14 2017-09-12 Ohio State Innovation Foundation Materials and methods useful for treating glioblastorna
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
WO2014163558A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Moreinx Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from quillaja saponaria molina process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
US20160324885A1 (en) * 2013-07-10 2016-11-10 Asteriapharma Gmbh Composition containing modified derivatives of a cytidine antimetabolite for the treatment of susceptible disease
US20160158253A1 (en) * 2013-07-26 2016-06-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-activated prodrug and a taxane
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
US9834576B2 (en) 2013-10-29 2017-12-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Synthetic route to 2′-deoxy-2′,2′-difluorotetrahydrouridines
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
CN106687476B (zh) 2014-06-26 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 抗brdu抗体及使用方法
EP3187491A4 (en) 2014-08-28 2018-08-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
EP3250611B1 (en) 2015-01-26 2021-04-21 The University of Chicago Car t-cells recognizing cancer-specific il 13r-alpha2
EP3250609A4 (en) 2015-01-26 2018-07-11 The University of Chicago Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment
CN107295800A (zh) * 2015-02-25 2017-10-24 配体药物公司 吉西他滨衍生物
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CN108135894B (zh) 2015-08-20 2021-02-19 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6743135B2 (ja) * 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
PH12018500691B1 (en) * 2015-10-05 2022-08-10 NuCana plc Combination therapy
CA3007347C (en) 2015-12-11 2020-08-04 NuCana plc Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
CN110248673A (zh) 2016-11-21 2019-09-17 百祥制药公司 用于治疗胰腺癌的包括SapC-DOPS的联合疗法
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN110072528B (zh) 2017-02-08 2022-04-26 卫材R&D管理有限公司 治疗肿瘤的药物组合物
PE20200010A1 (es) 2017-04-03 2020-01-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a steap-1
EP3618837A4 (en) 2017-04-26 2020-11-04 Thomas I. Kalman MULTI-DIRECTIONAL NUCLEOSIDE DERIVATIVES
WO2018212202A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
CA3071599A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Amgen Inc. Treatment of triple negative breast cancer or colorectal cancer with liver metastases with an anti pd-l1 antibody and an oncolytic virus
SG11202002114RA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Univ California Claudin6 antibodies and methods of treating cancer
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
US12480162B2 (en) 2017-10-06 2025-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Detection of metastatic disease and related methods
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
AU2019207626B2 (en) 2018-01-10 2023-10-05 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
KR20200118827A (ko) 2018-02-02 2020-10-16 마베릭스 온콜로지, 잉크. 젬시타빈 모노포스페이트의 소분자 약물 컨쥬게이트
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
US12171746B2 (en) 2019-01-11 2024-12-24 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
WO2020191344A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Claudin-6 bispecific antibodies
DK3941946T3 (da) 2019-03-20 2025-03-24 Univ California Claudin-6-antistoffer og lægemiddelkonjugater
AU2020266083A1 (en) 2019-04-30 2021-09-23 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with CDK inhibitors
EP3962521A1 (en) 2019-05-02 2022-03-09 University of Florida Research Foundation, Inc. Compositions for treatment of diffuse intrinsic pontine glioma
MX2021015937A (es) 2019-06-24 2022-02-03 Amgen Inc Inhibicion de sirp-gamma para el tratamiento del cancer.
WO2021011692A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
US12703750B2 (en) 2020-04-11 2026-08-11 Northwestern University Humanized antibody targeting the tumor associated antigen IL13Ra2
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021216431A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Benzyloxy phosph(on)ate compounds
EP4143199B1 (en) 2020-04-21 2025-11-19 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
WO2023091887A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
WO2025019361A1 (en) 2023-07-14 2025-01-23 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating hematolymphoid neoplasms
WO2026082894A1 (en) 2024-10-17 2026-04-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugate for use in cancer therapy
US20260137674A1 (en) 2024-10-23 2026-05-21 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor, and a nucleoside analog, and/or a microtubule inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359208A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha,beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted-beta-hydroxy-gamma-butyrolactones and the methods of preparing them
US2359096A (en) * 1941-03-21 1944-09-26 Lilly Co Eli beta-substituted-delta alpha, beta-gamma-butyrolactones and beta-substituted - beta - hydroxy-gamma-butyrolactones and methods of preparing them
FR1362039A (fr) * 1963-04-17 1964-05-29 Ct D Etudes Experimentales Et Nouveau procédé de préparation du semi-aldéhyde succinique
US3282921A (en) * 1964-06-04 1966-11-01 Syntex Corp Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof
US3870700A (en) * 1973-05-29 1975-03-11 Miles Lab 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production
FR2531962B1 (fr) * 1982-08-17 1986-11-14 Sandoz Sa Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
CA1295998C (en) * 1985-07-29 1992-02-18 Sai P. Sunkara Nucleosides and their use as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PH23593A (en) 1989-09-11
IL71143A0 (en) 1984-06-29
DK114484A (da) 1984-09-11
ATE29726T1 (de) 1987-10-15
US5118820A (en) 1992-06-02
CA1218647A (en) 1987-03-03
NZ207358A (en) 1987-03-06
MY102025A (en) 1992-02-29
PT78181A (en) 1984-04-01
US4692434A (en) 1987-09-08
BG40814A3 (bg) 1987-02-16
JPH06102655B2 (ja) 1994-12-14
PH23240A (en) 1989-06-06
ZA841605B (en) 1985-10-30
GB8610648D0 (en) 1986-06-04
DK190590D0 (da) 1990-08-10
JPH069602A (ja) 1994-01-18
CY1489A (en) 1989-12-08
IL80463A0 (en) 1987-01-30
DE3466224D1 (en) 1987-10-22
GB8405805D0 (en) 1984-04-11
DK170647B1 (da) 1995-11-20
PT78181B (en) 1986-08-05
GR81845B (cs) 1984-12-12
GB2172287B (en) 1987-05-20
KR840007883A (ko) 1984-12-11
FI840890L (fi) 1984-09-11
GB2172287A (en) 1986-09-17
EP0122707B1 (en) 1987-09-16
FI77870B (fi) 1989-01-31
KR860001283B1 (ko) 1986-09-05
AU565856B2 (en) 1987-10-01
US5015743A (en) 1991-05-14
NL950018I1 (cs) 1995-11-01
DE19675003I2 (de) 2003-05-22
US4526988A (en) 1985-07-02
GB2136425A (en) 1984-09-19
IL71143A (en) 1988-07-31
PL246601A1 (en) 1985-08-13
UA5955A1 (uk) 1994-12-29
ES8602840A1 (es) 1985-12-01
DK162529B (da) 1991-11-11
AR243533A1 (es) 1993-08-31
NL950018I2 (nl) 1997-03-03
FI840890A0 (fi) 1984-03-06
LU88791I2 (fr) 1996-11-05
GB2136425B (en) 1987-05-13
MX9203246A (es) 1992-07-31
IE840584L (en) 1984-09-10
DK114484D0 (da) 1984-02-28
DK190590A (da) 1990-08-10
JPH0542438B2 (cs) 1993-06-28
HU193893B (en) 1987-12-28
RO89963A (ro) 1986-09-30
AU2537484A (en) 1984-09-13
US4808614A (en) 1989-02-28
PL142437B1 (en) 1987-10-31
EP0122707A1 (en) 1984-10-24
DD216468A5 (de) 1984-12-12
IE57071B1 (en) 1992-04-22
JPS59175498A (ja) 1984-10-04
IL80463A (en) 1988-07-31
FI77870C (fi) 1989-05-10
CA1223869A (en) 1987-07-07
SU1442076A3 (ru) 1988-11-30
ES530364A0 (es) 1985-12-01
KE3874A (en) 1989-06-30
SG21889G (en) 1989-07-14
HK44989A (en) 1989-06-09
DK162529C (da) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77870C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala difluorsubstituerade nukleosider och difluorkolhydrater anvaendbara som mellanprodukter vid foerfarandet.
US5464826A (en) Method of treating tumors in mammals with 2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0717748A1 (fr) Composes 2&#39; ou 3&#39;-deoxy- et 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-b-lpentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale
CZ545290A3 (en) Process for preparing novel 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides and 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;, 3&#39;-didehydro-2&#39;-fluoronucleosides
HU199153B (en) Process for producing new adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US20030060622A1 (en) Process for the preparation of 2&#39;-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides
EP0727433B1 (en) Process for the preparation of 1-(2&#39;-deoxy-2&#39;,2&#39;-difluoro-d-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-beta-d-ribo-pentopyranose
EP0061283A1 (en) Antiviral agents, their preparation and use
EP0389110B1 (en) Process for the preparation of 2&#39;-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
RU2346948C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2006119347A1 (en) STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
CA1162853A (en) Medicaments containing 5-alkyl-pyrimidine nucleosides and use as cytostatic and virostatic agents
US5644043A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and intermediates
JPH0798833B2 (ja) ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法
BG60756B2 (bg) Дифлуоро противовирусни съединения и техните междинни съединения
JPH1036386A (ja) ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤
JPH1036383A (ja) ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤
JPS58185523A (ja) 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体を含有する制癌剤