DK170799B1

DK170799B1 - 7-[[3-Aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinolin- og -naphthyridin-derivater, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, samt pyrrolidinderivater med mellemproduktanvendelse

Info

Publication number: DK170799B1
Application number: DK390587A
Authority: DK
Inventors: John Michael Domagala; Susan Elizabeth Hagen; Joseph Peter Sanchez
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1987-07-27
Publication date: 1996-01-22
Also published as: KR880001633A; DK390587D0; JPH082896B2; AU595631B2; EP0255908A2; JPH08169876A; FI873248A0; NO873125L; ATE113043T1; FI873248A7; FI873248L; PT85411A; CA1324141C; NO873125D0; DK390587A; US4771055A; PT85411B; PH24681A; JPS6379885A; EP0255908A3

Description

i DK 170799 B1

Det har vist sig, at visse hidtil ukendte 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-l-pyrrolidinyl-quinolin-og -naphthyridin-derivater har samme stærke anti-bakterielle virkning mod både gram-positive og gram-5 negative bakterier som tilsvarende forbindelser uden 3-alkylgruppen, men desuden overraskende har bedre oral virkning mod både gram-positive og gram-negative bakterier.

En særlig foretrukken forbindelse blandt de oven-10 nævnte forbindelser uden 3-alkylgruppen er 7-[3-amino-methyl)-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (nedenfor betegnet forbindelse A). Som det vil fremgå af nedenstående forsøgsdata, har forbindelserne ifølge opfindelsen gene-15 relt en bedre virkning in vitro end forbindelse A, samtidig med at de overraskende har en større oral virkning end forbindelse A mod både gram-positive og gramnegative bakterier.

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen 20 7-t[3 -aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinolin-og -naphthyridin-derivater med formlen (I): 25 /wyc¥i (i) R4R3NCH2'7^N ' R5 R2 30 hvor X er CF, CC1 eller N; Y er H eller NH2; er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, R2 er cyclopropyl; og R4 hver uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer; og r5 er alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer; og farma-35 ceutisk acceptable syreadditions- eller basesalte 2 DK 170799 B1 deraf.

Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter en antibakterielt effektiv mængde af en forbindelse med ovenstående formel (I) eller et farma-5 ceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel.

Opfindelsen kan udnyttes til behandling af bakterieinfektioner hos et pattedyr ved administrering af en antibakterielt effektiv mængde af det overfor defi-10 nerede farmaceutiske præparat til et pattedyr, der har behov herfor.

Alkylgrupperne i ovenstående formel (I) omfatter både ligekædede og forgrenede carbonkæder med fra 1 til omkring 6 carbonatomer, med mindre andet er anført.

15 Typiske for sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen findes i optisk aktive former. Den rene R isomere, den rene S isomere samt blandinger deraf, inklusive de racemiske blandin-20 ger, er omfattet af opfindelsen. Flere asymmetriske carbonatomer kan være til stede i en substituent såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere såvel som blandinger af dem er omfattet af opfindelsen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er i stand til 25 at danne både farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller basesalte. Basesaltene dannes med metaller eller aminer, såsom alkali- eller jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller brugt som kationer er natrium, kalium, magnesium, calcium og 30 lignende. Eksempler på passende aminer er N,N'-dibenzyl-ethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamin og procain.

Farmaceutisk acceptable syreadditions-salte dannes med organiske og uorganiske syrer.

35 Eksempler på passende syrer til saltdannelse er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citron- 3 DK 170799 B1 syre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, glu-consyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, mælkesyre, methansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den fri baseform i kontakt med en 5 tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til at danne enten et mono- eller di- etc. salt på konventionel måde. De fri baseformer kan gendannes ved behandling af saltformen med en base. Fx kan fortyndede opløsninger af vandig base anvendes. Fortyndede vandige opløsninger 10 af natriumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniak og na-triumhydrogencarbonat er passende til dette formål. De fri baseformer er noget forskellige fra de respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene 15 er i øvrigt ækvivalente med deres fri baseformer til opfindelsens formål. Brug af overskud af base, hvor R1 er hydrogen, giver det tilsvarende basiske salt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i ikke-solvatiserede såvel som solvatiserede former, 20 inkl. hydratiserede former. I almindelighed er de solvatiserede former inkl. hydratiserede former ækvivalente med de ikke-solvatiserede former til opfindelsens formål.

Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de 25 med formlen (I), hvor er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- eller basesalte deraf, og herunder foretrækkes forbindelser, hvor R3 og R4 uafhængigt af hinanden er hydrogen, methyl eller ethyl, og R5 er methyl, eller farmaceutisk acceptable syread-30 ditions-eller basesalte deraf.

Særlig værdifulde som oralt aktive antibakteriel-le midler er de følgende: 7-[[3-(aminomethyl)-3-methylJ-l-pyrrolidinyl]-l-cyclo-35 propyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carbo-xylsyre; 4 DK 170799 B1 5-amino-7-[ [ 3- (aminomethyl)-3-methyl]-l-pyrrolidinyl]- l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre; 7-[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclo-5 propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthydrin-3-car-boxylsyre og 7—[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-l-pyrrolidinyl]-8-chlor- l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-car-boxylsyre.

10 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til frem stilling af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen Λ!τ"λ R2 20 hvori L er en fraspaltelig gruppe, som fortrinsvis er fluor eller chlor, og Rj, R2, X og Y har de ovenfor anførte betydninger, med en amin med formlen 25 R5 HN il' CH,NR.jR.

V^ 2 3 4 (IH) 30 hvori R3, R4 og R5 har de ovenfor anførte betydninger, og om ønsket omdanner den opnåede syre til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf ved kendte metoder, eller om ønsket omdanner det opnåe-35 de farmaceutisk acceptable basesalt til den fri syre ved kendte metoder.

5 DK 170799 B1

Til denne reaktion kan aminomethyl- eller alkylaminomethyl-substituenten i forbindelsen (III) om ønsket beskyttes med en gruppe, som gør den praktisk taget inert under reaktionsbetingelserne. Således kan 5 fx beskyttende grupper som de følgende : carboxylacylgrupper såsom formyl, acetyl og trifluor-acetyl; alkoxycarbonylgrupper såsom ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl og 10 β-iodethoxycarbonyl; aryloxycarbonylgrupper såsom benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl og phenoxycarbonyl; silylgrupper såsom trimethylsilyl; og grupper såsom trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxycarbo-nyl, o-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-to-15 luensulfonyl og benzyl, alle anvendes. Beskyttelsesgruppen kan om ønsket fjernes efter reaktionen mellem forbindelsen III og og forbindelsen II ved fremgangsmåder, der er kendt af fagmanden. Fx kan ethoxycarbonyl-gruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, og 20 tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.

Reaktionen mellem forbindelsen med strukturformel II og en forbindelse med formlen III eller en passende beskyttet forbindelse med formlen III, kan udføres med eller uden et opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhø-25 jet temperatur i tilstrækkelig lang tid til, at reaktionen i det store og hele er komplet. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, eller en tertiær amin såsom tri-30 ethylamin, pyridin eller picolin. Eventuelt kan et overskud af forbindelsen med formlen III anvendes som syreacceptor.

Passende opløsningsmidler til denne reaktion er ikke-reaktive opløsningsmidler som acetonitril, tetra-35 hydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, di-methylformamid, dimethylacetamid, pyridin, picolin, 6 DK 170799 B1 vand og lignende. Blandinger af opløsningsmidler kan også anvendes. Passende reaktionstemperaturer er i området på fra ca. 20 til ca. 150°C, højere temperaturer kræver normalt kortere reaktionstider.

5 Udgangsforbindelserne med strukturformel II er enten kendte forbindelser, eller de kan, hvis de er nye, fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standardprocedurer eller varianter deraf.

Forbindelserne med formlen III er nye og kan 10 fremstilles ifølge den følgende almene metode.

/R5 ' /R5

CH2 SCN + NC-CH2N-CH2Si(Me)3 / T'ChN

CH2ph + " 15 R5 0 ^3 *5 S ^Ph

/ -r"C-N 1^. syreaktivering / V~D

R4 2. HNR3R4 ^ LiAlH.

I ^Ph ^Ph /*5 20 F E ry CH2HB2 |LiAlH4 katalysator ^ ph R5 r5 25 r^CH2NR3R4 r-fcH2NR3R4 katalysator k “

Ph H

III

Pyrrolidinomdannelse til D kan udføres ved de 30 kendte metoder, (J. Org. Chem., 5,0 4006 (1985). Når R3 og R4 er H giver direkte reduktion af D med et stærkt reduktionsmiddel, fx, lithium aluminiumhydrid, og katalytisk hydrogenering III (R3 og R4 * H). Når R3 og R4 ikke begge er hydrogen, gennemføres hydrolysen af ni-35 trilet D til syren E med stærk syre som fx, 6N HCL.

Ved anvendelse af en hvilken som helst af de me- 7 DK 170799 B1 toder der er tilgængelige for fagmanden, kan syrefunktionen af E aktiveres via syrechlorid-dannelse, blandet anhydrid-dannelse, ester-dannelse, eller med dicyclohe-xylcarbodiimid eller N,N'-carbonyldiimidazol som eksem-5 pier. Den aktiverede syre kobles derefter med en amin HNR3R4 for at danne amidet F. Reduktion og fjernelse af benzyl-beskyttelsesgruppen giver forbindelser med formlen III, hvor R3 og R4 ikke begge er hydrogen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen viser stærk an-10 tibakteriel virkning mod både gram-positive og gramnegative bakterier, når de prøves ved mikrotitrerings-fortyndingsmetoden som beskrevet i Heifetz, et al., Anti-micr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974).

Fordelen med forbindelserne ifølge opfindelsen er 15 blevet observeret, når de er prøvet oralt og sammenlignet med en standard quinolon, hvor 7-stillingen indeholder en tilsvarende 3-aminomethylpyrrolidinyl-gruppe, men uden 3-alkylsubstituenten. Fx har forbindelsen ifølge Eksempel 1 sammenlignelig in vitro aktivitet, 20 når den sammenlignes med 7-[3-aminomethyl)-l-pyrroli-dinylJ-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, forbindelse A i tabellen nedenfor, men større oral aktivitet hos mus, når målingen af PD50, musebeskyttelsesdata, blev udført i overensstem-25 melse med den beskrevne procedure.

Terapeutiske virkninger af forbindelserne blev sammenlignet med akutte musebeskyttelsesprøver, i hvilke 18- til 22-g hunlige Charles River CD-I mus blev brugt. Orale eller subcutane doser i dobbelt voksende 30 gradvis stigende serier blev administreret samtidig med bakteriel provokation. Provokationerne blev udført ved intraperitoneal injektion af en antaget 100 medial lethal dosis i 0,5 ml volumener af 5% gastrisk mucin fra svin eller tryptisk sojanæringsmedium. Generelt døde 35 over 90% af de ikke-behandlede kontrolindivider indenfor 48 til 72 timer. Endelige overlevelsesprocenter, 8 DK 170799 B1 opnået efter 4 til 7 dages observation blandt grupper fra 8 til 16 mus, blev slået sammen og brugt til at bedømme medianbeskyttende doser (PD5q) ved log-probit metoden. Ideelt skulle et PO/SC forhold for et terapeu-5 tisk relevant antibakterielt middel være £5. Tabel 2 viser forbedringen af PO/SC forholdet.

9 DK 170799 B1 0) 02 i—I 02 Ό .S ^ cn cm cm

η Η H rH

ΐ * ®CM^®®rHOHOO

O O O O o o o o o o 02 02 i—i 02 'S.« m cn co m cn cn

.11 in CM in <—I O rH O rH

7 . OOOrHCMOOOOO

O ooooooooo©

fc. W VI VI

CD

02 rn Ή z Ά h ro n in Z c c m h m cm m X 0 rH^iCM®®00©00 OS ή τ:ο2 »·*··*··*·**··*»

H 4-2 " OOOOOOOOOO

> S £ “

•J 4J

K C —«

H (Di—) CD

^ « 0 g 02

, W c \ rH

ri H 0 O' cd cn cn in cn cn

S&S^a Ό -, fHOCMOH

® < Ww G™ iHrHH^OOOOOO

CQ ζχ ·Η

E-: C U XI' OOOOOOOOOO

I i s og 9 Λ 02 “ 23 " rH (C rij > g rS in cn cn cn 10 in

-H ? CM in rH O rH O CM

z C -H OOfHCM^OOOOO

2 X2· OOOOOOOOOO

* 2-1 02

Or* VI

Ih ω

rH

vo ® cm i cn

<· CM rH ® lO I > O

Φ I I CM P* B W M

CM B »h CM I O »

O D U S 4) U

is rH B D « Η P* ti OB -H tt 4>4>Γ^ηοοα-Ηβα> 4)0ltiH033H0C Η ti O -H C 4) 4) ti I 4) af o>cs-hihmu9o» s ns O 01304)4)0 tt 0-rlg-H3tititifi>i •H iH rH 3 IH W <M ft ft C O O 4) 4) 4) tt tt 10 οβο*<β33αηα 01 M ft <P 0 0 3 3 3

U 4) <0 4-2 tt O O O O O

o 4-)-Hid4)iOOOOOO

OrCrHMGOOOOO id O rH oooooo A-H4)fflgrHTlOOq O M-H 3 O >1 >, 4J 4J 4-) M 4) tt 4) Ό ·β 43 ft ft ft 4) .3 43 4-> 3 ft ft tt 4) 4)

4JO4)O4)<0«IhUM

G tt rH M tt 4-> 4-» 4-» 4J -M

WldZftftWWWWW

TABEL 2 10 DK 170799 B1 S Resultater af kemotherapi hos mus.

Beskyttende dosis 50¾ PDs° (mg/kg) 10 _Organisme_

Forbin- E.coli P.aerug. S. aureus S. pyog. PO/SC de Ise PO SC P0 SC P0 SC PO SC forhold 15 A 13 1 >100 3 10 1 4 0,4 <10

Eksempel 1 2 1 38 18 5 2 9 3 <3 20 _

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles og administreres p& meget forskellige orale, parentera- 25 le, topiske og ophthalmiske dosisformer. Det vil være indlysende for fagmanden at de følgende dosisformer kan omfattes som den aktive komponent, enten en forbindelse med formlen I eller et dertil svarende farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I. Pga.

30 den stcrkere orale aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen, er selvfølgelig orale dosisformer foretrukne til administrering.

Til fremstilling af farmaceutiske præparater fra forbindelserne beskrevne 1 opfindelsen, kan inerte far- 35 maceutisk acceptable bæremidler være enten faste stoffer eller væsker. Fastformpræparater omfatter pulvere, 11 DK 170799 B1 tabletter, dispergerbare korn, kapsler, oblatkapsler, suppositorier og salver. Et fast bæremiddel kan være ét eller flere stoffer som også kan tjene som fortyndingsmidler, aromamidler, opløselighedsfremmende mid-5 ler, smøremidler, opslemningsmidler, bindemidler eller tabletdesintegrerende midler, det kan også være et indkapslingsmiddel. I pulver kan bæremidlet være et fint fordelt fast stof der igen er blandet med det fint fordelte faste stof er blandet med den fint fordelte akti-10 ve forbindelse. I tabellen er den aktive forbindelse blandet med bæremiddel med de nødvendige bindeegenskaber i passende forhold og komprimeret i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne Indeholder helst fra 5 eller 10 til omkring 70% af den aktive in-15 grediens. Egnede faste bæremidler er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavere smeltende voks, kakaosmør og den slags. Begrebet "præparat” er 20 ment at omfatte udarbejdelsen af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som bæremiddel i form af en kapsel i hvilken den aktive komponent (med eller u-den andre bæremidler) omgives af bæremidler, som således er forenet med det. PA samme måde omfatter det 25 oblatkapsler. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan blive brugt som faste doseringsformer der passer til oral administrering.

Præparatet på flydende form omfatter opløsninger, opslemnlnger og emulsioner. Som eksempel kan der 30 nævnes vand eller vand-propylenglycolopløsning til parenteral injektion. Sådanne opløsninger fremstilles således at de er acceptable 1 biologiske systemer (isoto-nisk, pH, etc). Flydende præparater kan også udarbejdes som opløsning i vandig polyethylenglycol. Vandige 35 opløsninger passende til oral anvendelse kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent i vand og til- 12 DK 170799 B1 sætte passende farvestoffer, aromastoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige opslemnlnger passende til oral anvendelse kan fremstilles ved at dispergere den fint fordelte aktive kompo-5 nent 1 vand med viskøst materiale, fx naturlig eller syntetisk gummi, harpikser, methylcellulose, natrlum-carboxymethylcellulose og andre velkendte opslemnings-mldler.

Oet farmaceutiske præparat skal helet være i επί 0 hededoseform. I denne form deles præparatet i enhedsdoser der indeholder passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdoseformen kan være et pakket præparat, hvor pakken Indeholder adskilte mængder præparat, fx, indpakkede tabletter, kapsler, pulvere i små flasker 15 eller ampuller og salver i tuber eller krukker. Enhedsdosisformen kan ogs& selv være en kapsel, en oblatkapsel, tablet, gel, creme eller den kan være et passende antal af hvilke som helst af disse pakkede former.

Mængden af aktiv komponent i en enhedsdose af 20 præparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 100 mg alt efter den specielle anvendelse og styrken af den aktive komponent.

Ved terapeutisk anvendelse som lægemidler til at behandle bakterielle infektioner administreres for-25 bindeiserne der bruges i den farmaceutiske metode af opfindelsen med initialdosis på ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kg pr. dag. Et daglig dosisområde på omkring 6 mg til ca. 14 mg pr. kg foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres afhængig af patientens behov, alvorlighe-30 den af den tilstand der behandles og den forbindelse der anvendes. Fagmanden kan bestemme den passende dosis i den specielle situation. I almindelighed Indledes behandlingen med mindre doser som er mindre end den optimale dose af forbindelsen. Derefter forøges dosen i små 35 trin, indtil den under betingelserne optimale effekt er nået. For nemheds skyld kan den totale dagsdosis deles 13 DK 170799 B1 og administreres i portioner i løbet af dagen om det ønskes.

Følgende ikke-begrsneende eksempler belyser opfindernes foretrukne metoder til at fremstille forbin-5 delserne Ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1 10 7-i f3-(Aminomethyl)-3-methyl1-1-pyrrolidinvll-1-cvclo- propyl-6,8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-quinolin-carbo-xvlsvre.

En opslemning af 1,0 g (3,53 mmol) 1-cyclopropyl-15 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsy- re, 40 ml acetonitril, l,0g (9,9 mmol) triethylamin, og 0,70 g (6,15 mmol) 3-methyl-3-pyrrolidinmethanamin blev refluxet i 5 timer, derefter omrørt ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet blev fjernet ved filtrering og 20 vasket med ether for at give 1,25 g af titelforbindelsen, smp. 245-247°C.

EKSEMPEL 2 25 5-Amino-7-Γ Γ3— faminomethvl)-3-methvl1-l-pvrrolidinvll- l-cvclopropvl-6,8-difluor-1,4-dlhvdro-4-oxo-3-qulnolin-carboxvlsvre.

30 En opslemning af 0,60 g (2,01 mmol) 5-amino-l- cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre, 50 ml acetonitril, 0,60 g (6,0 mmol) triethylamin, og 0,30 g (2,63 mmol) 3-methyl-3-pyrro-lidinmethanamin blev refluxet 1 6 timer, og derefter 35 omrørt ved stuetemperatur natten over. Bundfaldet blev fjernet ved filtrering og vasket med ether for at give 14 DK 170799 B1 0,40 g af titelforbindelsen, smp. 201-204°C.

EKSEMPEL 3 5 7-f f 3-(Aminomethvl)-3-methvll-1-pyrrolidlnvlT-1-cvclo-propvl-6-fluor-1,4-dlhvdro-4-oxo-l,8-naphthvridin-3-carboxvlsvre.

10 Til 1,0 g (3,5 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthydrin-3-carboxylsyre blev der tilsat 12 ni acetonitril, 1 g (9,9 nmol) tri-ethylamin og 0,7 g (6,1 mmol) 3-methyl-3-pyrrolidinme-thanamin. Blandingen blev refluxet i 3 timer, afkølet 15 og filtreret for at give 1,18 g af titelforbindelsen,

Smp. 257-259°C.

EKSEMPEL 4 20 7-Γ 3-(Aminomethvl)-3-methvl-l-pvrrolidinvl1-8-chlor-l-cvclopropvl-6-fluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-guinolin-carbo-xv1syre.

25 Til 1,05 g (3,50 mmol) 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre blev tilsat 15 ml acetonitril, 1,0 g (9,9 mmol) trlethylamin og 0,7 g (6 mmol) 3-methyl-3-pyrrolidinmethanamid. Blandingen blev refluxet i 16 timer og afkølet. Filtre-30 ring gav 1,31 g af titelforbindelsen, smp. 189-191°C.

Følgende forbindelser blev fremstillet p& lignende m&de: 7-[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclo-propyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-qiuinolincarboxylsyre 35 smp. 250-252°C.; l-cyclopropyl-7-l3-I(dimethyl-amino) methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 15 DK 170799 B1 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, og l-cyclopropyl-7-[3-[(dimethylamino)methylj-3-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.

På lignende måde blev 7-[[3-(aminomethyl)-3-5 methyl]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4 dihydro-5-methylamino-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 7-[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-5-dimethylamino-4-oxo- 3-methyl]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-10 1,4-dihydro-5-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, fremstilles ud fra 3-methyl-3-pyrrolidinemethanamin og den passende quinolin som udgangsmateriale.

15

FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER EKSEMPEL A

20 3-Methvl-l-(phenvlmethvl)-3-pyrrolidlncarbonltril

En opslemning af 11,6 g (0,05 mol) N-benzyl-N-(cyanomethyl)-N-[(trimethylsilyl)methyl]amin (J. Orq.

Chem.. 50. 4006 (1985)), 3,5 g (0,052 mol) methacrylo-25 nitril, 7,0 g (0,055 mol) sølvfluorid og 150 ml aceto-nitril blev omrørt i mørke natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derefter fortyndet med chloroform (150 ml) og filtreret gennem Celit. Koncentrering af filtrater gav en olie der blev chromatograferet på 30 eilicagel med 80:20 chloroform:ethylacetat-blanding som elueringsmiddel. Hovedfraktionen indeholdt 2,5 g af titelforbindelsen.

DK 170799 Bl 16

EKSEMPEL B

3-Methyl-l-(phenvlmethvl)-3-pvrrolidinmethanamin 5 Til en opløsning af 2,0 g (10 mmol) 3-methyl-l- (phenylmethyl)-3-pyrrolidincarbonitril i 40 ml tetra-hydrofuran blev tilsat 0,38 g (10 mmol) llthlumalumini-umhydrid i portioner under nitrogen. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, til den 10 resulterende opslemning blev der tilsat 0,3 ml vand, 0,4 ml 40% natriumhydroxid, og 1,4 ml vand. Det kornede bundfald blev filtreret og vasket med tetrahydrofu-ran. De kombinerede filtrater blev koncentreret for at give 1,9 g af titelforbindelsen.

15 Dette materiale blev brugt uden videre oprensning i næste trin, se Eksempel C.

EKSEMPEL C

20 3-Methvl-3-pvrrolldinmethanamin

En opslemning af 1,87 g (9 mmol) 3-methyl-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanamin, 1,0 g 20% pal- 25 ladium p& kul, og 100 ml methanol blev rystet i en hydrogenatmosfære ved omtrent 50 psi og ved stuetemperatur i 18 timer. Katalysatoren blev frafiltreret og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk for at give 1,0 g af titelforbindelsen.

30 17 DK 170799 B1

EKSEMPEL D

W.N.3-Trimethvl-3-pvrrolidinmethanamin 5 Til 2,0 g (10 mmol) 3-methyl-l-(phenylmethyl)-3-

pyrrolidincarbonitril blev tilsat 25 ml 6N HCl og blandingen refluxet i 36 timer. Den blev inddampet til tørhed og inddampningsresten blev opløst i vand og pH justeret til 9,0. Vandet blev ekstraheret tre gange med 10 dichlormethan. Vandlaget blev derefter indstillet på pH

5,5 og produktet blev ekstraheret i dichlormethan som var tørret (MgS04) og koncentreret. Forbindelsen blev behandlet med et overskud af oxalylchlorid i 25 ml te-trahydrofuran med 1,0 ml dimethylformamid tilsat. Da 15 gasudviklingen var færdig blev overskud af dimethylamin tilsat for at give N,N-3-trimethyl-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxamid som blev isoleret som en viskos olie efter koncentrering og oparbejdning med vand. Råproduktet blev så reduceret med brug af lithiumalumini-20 umhydrid og beskyttelsesgrupper blev fjernet ved hydrogenering som beskrevet i eksemplerne B og C for at give titelforbindelsen der blev renset ved destillation. På lignende måde blev også N,3-dimethyl-3-pyrrolidin-me-thanamin fremstillet.

25

EKSEMPEL E

l-Cvclopropvl-6,7,8-trifluor-1,4-dihvdro-5-(methvl-aml-30 no)-4-oxo-3-qulnollncarboxvlsvre.

En opløsning af 5,9 g (20 mmol) 5-amino-l-cyclo-propyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre, 20 ml trifluoreddlkesyreanhydrid, og 100 ml 35 trifluoreddlkesyre blev oprørt natten over ved stuetemperatur. Opløsningen blev inddampet til tørhed og ind- 18 DK 170799 B1 dampningsresten blev tritureret med vand og filtreret for at give 7,S5 g l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-di-hydro-4-oxo-5-[(trifluoracetyl)amino]-3-guinolincarbo-xylsyre, smp. 188°C.

5 En opløsning af 5,53 (14,0 mmol) af trifluoracetyl intermedisre ovenfor, 55 ml af DMF og 1,42 g (30,9 mmol) 50% natrlumhydrid blev omrørt i 35 minutter ved 50-55°· Til denne blanding blev der tilsat 2,8 ml (45 mmol) jodmethan med fortsat omrøring ved 40-55° i 2 ti- 10 mer og derefter 3 timer ved stuetemperatur. Reaktions-blandingen blev inddampet og inddampningsresten blev titureret med vand og filtreret. Det faste stof blev opløst med 60 ml eddikesyre og 30 ml 6N HC1 blev tilsat og opløsningen opvarmet under reflux i 2 timer. Opløs- 15 ningen blev koncentreret og den olieagtige rest blev behandlet med isopropylalkohol for at give 3,0 g af titelforbindelsen, smp. 205$f2°*

20 EKSEMPEL F

l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dlhvdro-5-dimethvlamino- 4-oxo-3-quinolincarboxvlsvre 25 2-(Dimethvlamino)-3,4,5,6-tetrafluorbenzosvre

En opløsning med 10,0 g (41,8 mmol) 2-nitro-3,4,5, 6-tetrafluorbenzosyre, 10 ml 37% formaldehydopløsning, 1,5 g Raney-nikkel og 100 ml ethanol blev hydrogeneret indtil TLC viste at der ikke var noget udgangsmateriale 30 tilbage. Reaktionsblandingen blev filtreret og Inddampet til en olie som blev omkrystalliseret ved ethylace-tat-hexan for at give 2,15 g af titelforbindelsen, smp. 110-112°C. Endnu 2,28 g, smp. 90-100° blev isoleret fra filtratet.

35 19 DK 170799 Bl 2- (Dlmethvlami.no) -3,4,5,6-tetraf luorbenzovlchlorid

Til en opelemning af 4,22 g (17,8 mmol) 2-(dime-thylamlno)-3,4,5,6-tetrafluor-benzosyre og 85 ml di-chlormethan blev tilsat 1,7 ml (19,5 mmol) oxalylchlo-5 rid. Efter at gasudviklingen var holdt op, blev 5 dråber DMF tilsat og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 21 timer. Opløsningen blev inddampet til 4,8 g af en olie som uden videre oprensning blev brugt i næste trin.

10 2-(Dimethvlamlno)-3.4.5,6-tetrafluor-g-oxo-benzenpro-propansvre, ethvlester.

Til en opløsning af 4,76 g (36 mmol) malonsyre monoethylester og 75 ml THF ved -35°C blev der tilsat 15 25 ml (40 mmol) 1,5N n-butyllithiumopløsnlng. De reste rende 25 ml (40 mmol) 1,5N butyllithiumopløsning blev tilsat ved 0°C. Efter afkøling til -78°, blev en opløsning af 4,8 g 2-(dimethylamino)-3,4,5,6-tetrafluorben-zoylchlorid i 50 ml THF tilsat til dilithium-malonatet 20 over en periode på 15 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1,75 timer mens temperaturen steg til -30°C. Reaktionsblandingen blev hældt ud 1 is, vand, og 50 ml IN HCl. Blandingen blev ekstraheret med ether og etherekstraktet blev vasket med H2O, 5% NaHC03, og HCl.

25 Efter tørring over MgS04 blev etheropløsningen koncentreret til 4,4 g olieagtigt produkt. NMR spectra viste det ønskede produkt.

30 2-(Dimethvlamlno)-a-(ethoxvmethvlen)-3,4,5,6-tetrafluor- 6-oxo-benzenpropansvre, ethvlester.

En opløsning af 4,4 g (14,3 mmol) af den rå keto-ester, 3,57 ml (21,5 mmol) triethylorthoformat og 25 ml eddikesyreanhydrld blev varmet under reflux i 2 timer.

35 Opløsningen blev inddampet til 5,2 g olie der blev brugt i næste trin uden oprensning.

DK 170799 B1 20 g-ΐ(Cvclopropylamtno)methvlen)-2-(dimethvlamino)-3.4.5.

6-tetrafluor-fl-oxo-benzenpropansvre, ethvlester

Til en opløsning af 5,2 g (13,3 mmol) af ovennævnte råprodukt i 50 ml t-butanol blev der tilsat 1,2 ml 5 (17 mmol) cyclopropylamin. Reaktionsblandingen blev om rørt i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter filtreret for at give 0,12 g af titelforbindelsen, smp. 122-4°C. TLC af filtratet viste at det var det samme som det faste stof.

10 5-(Dimethvlamino)-l-cvclopropvl-6,7,8-trlfluor-1.4-di-hvdro-4-oxo-3-quinolincarboxvlsvre

Til det ovennævnte filtrat blev der tilsat 1,7 g (15 mmol) kalium t-butoxid og blandingen blev omrørt 15 ved stuetemperatur ved 1,5 timer. TLC viste ingen ændring i reaktanterne. Endnu 1,7 g (15 mmol) kalium t-butoxid blev tilsat og reaktionsblandingen blev opvarmet til 50-55°C i 2 timer. Efter at TLC viste at reaktionen var komplet blev opløsningen Inddampet til 4 g 20 olie. Denne olie blev opvarmet med 100 ml 6N HC1 i 3 på dampbad. Opløsningen blev inddampet og inddampnings-resten blev omkrystalliseret fra lsopropylalkohol for at give 0,3 g af titelforbindelsen, smp. 160-3°C. Endnu 1,0 g fast stof blev tilsat fra filtratet.

25

EKSEMPEL G

l-Cvclopropvl-6,7,8-trlfluor-1.4-dihvdro-5-methoxv-4-30 oxo-3-quino1incarboxvlsyre

Til 22,4 g (100 mmol) 2-methoxy-3,4-5,6-tetrafluor-benzosyre fremstillet som i (J. Fluorine Chem., 28 361 (1985)) blev der tilsat 400 ml tetrahydrofuran, 1 ml 35 dimethylformamld og 13 ml oxalylchlorid. Syrechloridblandingen blev koncentreret, fortyndet med 100 ml te- DK 170799 B1 21 trahydrofuran, og tilsat til en opløsning af dilithio-anion af malonsyremonoethylester (200 mmol) i 800 ml tetrahydrofuran ved -70°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i en time ved -30°C og hældt ud over is og fortyn-5 det saltsyre og taget op i dichlormethan. Produktet blev isoleret ved ekstraktion ved pH 7, dichlormethan blev tørret over MGSO4 og koncentreret. Råproduktet blev derefter behandlet som det var med 2,5 eguivalente triethylorthoformat og 2,8 equivalenter eddikesyrean-10 hydrid ved 150°C. Blandingen blev koncentreret og ved stuetemperatur blev et let overskud af cyclopropylamin (6,0 g) tilsat i 150 ml t-butanol. Blandingen blev omrørt natten over. Til denne blanding blev der tilsat 11,3 g kalium t-butoxid og temperaturen bragt til 50°C.

15 Blandingen blev koncentreret efter 18 timer og inddamp-ningsresten behandlet med 100 ml eddikesyre og 100 ml 4N saltsyre. Fra denne blanding udfældedes efter 4 timer ved 100°C 12,7 g af titelforbindelsen.

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er hydrogen.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at R3 og R4 hver uafhængigt af hinanden er hydrogen, methyl eller ethyl, og R5 er methyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,kendetegnet 25 ved, at den er 7-[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-l-pyrroli-dinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre; 5-amino-7-[[3-(aminomethyl)- 3-methyl]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7-[[3-(aminome-30 thyl)-3-methyl]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre eller 7-[[3-(aminomethyl)-3-methyl]-l-pyrrolidinyl]-8-chlor- l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-car-boxylsyre. DK 170799 B1
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter antitibakterielt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav l i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen :åV"a i R2 15 hvor L er en fraspaltelig gruppe, og Rp R2, X og Y har de i krav l anførte betydninger, med en amin med formlen
20 R5 B\J 'CH2f,R3R4 (III) 25 hvori R3, R4 og R5 har de i krav 1 anførte betydninger, og om ønsket omdanner den opnåede syre til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf ved kendte metoder, eller om ønsket omdanner det opnåede farmaceutisk acceptable basesalt til den fri syre 30 ved kendte metoder.
7. Pyrrolidinderivater med formlen r5 HN P^CH-NR-R. V-J 234 (III) 35 hvor R3 og R4 hver uafhængigt af hinanden er hydrogen DK 170799 B1 eller alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og Rg er alkyl med fra 1 til 3 carbonatomer, og syreadditionssalte deraf.
8. Forbindelser ifølge krav 7, hvor R3 og R4 5 hver uafhængigt af hinanden er hydrogen, methyl eller ethyl, og Rg er methyl.