DK172152B1 - Quinolon- og naphthyridinderivater - Google Patents

Quinolon- og naphthyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK172152B1
DK172152B1 DK467388A DK467388A DK172152B1 DK 172152 B1 DK172152 B1 DK 172152B1 DK 467388 A DK467388 A DK 467388A DK 467388 A DK467388 A DK 467388A DK 172152 B1 DK172152 B1 DK 172152B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
oxo
pyrrolidinyl
dihydro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
DK467388A
Other languages
English (en)
Other versions
DK467388D0 (da
DK467388A (da
Inventor
Joseph Peter Sanchez
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK467388D0 publication Critical patent/DK467388D0/da
Publication of DK467388A publication Critical patent/DK467388A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172152B1 publication Critical patent/DK172152B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

i DK 172152 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte quinolin- og naphthyridinderivater med fremragende opløselighed, kraftig biotilgængelighed og uventet forøget in vivo antibakteriel aktivitet.
7-amino-6-fluor- og 7-amino-6,8-difluorquinolon-3-carboxylsyrer og 5 7-amino-6-fluor-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer kendes særligt for at have kraftig antibakteriel aktivitet, især in vitro mod gramnegative bakterier. Tilsvarende har 7-amino-pyrrolidinyl-quinoloner og -naphthy-ridiner af ovenstående type vist sig at udvide denne kraftige aktivitet mod grampositive bakterier. Ikke desto mindre udviser mange af de oven-10 stående forbindelser ikke kraftig aktivitet ved testning in vivo. Det har nu vist sig, at der ved tilføjelse af en -α-aminosyre til de kendte 7-amino substituenter opnås overraskende forøget in vivo antibakteriel aktivitet, når sådanne forbindelser administreres såvel oralt som subkutant.
15 I EP patentansøgning nr. 117.473 beskrives quinoloncarboxylsyre-derivater, hvilke har god in vitro antibakteriel aktivitet, især mod gramnegative og grampositive bakterier.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er pro-lægemidler med bedre opløselighed og biotilgængelighed i forhold til de kendte forbindelser.
20 Endvidere opnås uventet forøget in vivo antibakteriel aktivitet, sammenlignet med de kendte forbindelser.
Følgelig angår den foreliggende opfindelse hidtil ukendte quinolo-ner og naphthyridiner med formlen
Y O
25 X Il ^CO-R
mT 1 R1 hvori X er N, CH, CF eller CC1, Y er H eller NH2; 30 Z er
-Cl,. -n5X
' 3 · 4 » t -S-v©-\ "0>\ -(DC e11er-$$v 4 ^ v 35 2 DK 172152 B1 R er H, al kyl med fra 1-6 carbonatomer eller en kation;
Rj er al kyl med fra 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med fra 3-6 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, R2 og Rj er, uafhængigt af hinanden, hydrogen eller alkyl med fra 1-4 5 carbonatomer; R^ er -(CR2R3^n 'NR2R5 hvor n er °> 1 eller 2, og R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning; og
Rc er -C-CH-Rg med L-konfiguration, hvor Rg er hydrogen, al kyl med fra
II I
io o nh2 1-10 carbonatomer eller al kyl med fra 1-10 carbonatomer substitueret med 0R2,
NH
15 NR2R3, C02H, C02R2, C0NR2R3, -CNR2R3, SR2, hvor R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, SS-CH2-CH-C02H, CN, NH, phenyl, eller phenyl substitueret med halogen, hydroxy, amino eller 20 alkyl med fra 1-4 carbonatomer, eller Rg er 3-indolyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring indeholdende mindst ét nitrogen-, oxygen- eller svovlatom, eller Rg er phenyl eller p-hydroxyphenyl, eller Rg er trimethylen eller hydroxysubstitueret trimethylen, bundet til a-aminogruppens N-atom; og et pharmaceutisk acceptabelt sy-25 readditionssalt deraf.
Den foreliggende opfindelse angår i det væsentlige L-a-aminosyre-derivater på sidekæden af kendte 7-amino-quinolon og naphthyridin anti-bakterielle midler.
Med udtrykket "L-α-aminosyrer" omfatter opfindelsen L-aminosyre-30 derivaterne af alle naturligt forekommende a-aminosyrer, som defineret af gruppen Rg herunder. De naturligt forekommende a-aminosyrer er glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, phenylalanin, asparagin, glutamin, tryptophan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, 35 og histidin.
De yderligere parametre for forbindelserne med formel I defineres nedenfor.
"Alkyl" er et ligekædet eller forgrenet carbonhydrid med et bestemt 3 DK 172152 B1 antal carbonatomer. Således kan "alkyl" omfatte fx methyl, ethyl, n-pro-pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, hexyl, de-cyl og lignende.
Udtrykket "halo" eller "halogen" betegner et atom fra halogenrækken 5 såsom fluor, chlor, brom, og iod. De foretrukne halogener er fluor eller chlor.
"Cycloalkyl" betegner en mættet cyklisk carbonhydridgruppe, såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, og cyclohexyl. Den foretrukne cycloalkylgruppe er cyclopropyl.
10 I definitionen af a-aminoacylgruppen Rg som -C-CH-Rg, n i 0 NH, defineres Rg også som trimethylen eller hydroxy-substitueret trimethy-len bundet til nitrogenatomet fra a-aminogruppen, således at én terminal 15 methylengruppe bindes til a-aminogruppen til dannelse af acylgrupper afledt af prolin eller hydroxyprolin, der begge er naturligt forekommende aminosyrer.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori Rg er hydrogen, al kyl med fra 1-4 carbonatomer eller al kyl med fra 1-4 carbonatomer sub-20 stitueret med
NH
i OH, NH2, COgH, CONHg, C-NH2, SR2, hvor R2 og Rg har den ovenfor anførte betydning, -SS-C^CHCi^H, phenyl,
25 I
NH2 p-hydroxyphenyl, eller Rg er 3-indolyl, 4-imidazolyl, eller Rg er phenyl, p-hydroxyphenyl, eller Rg er trimethylen eller hydroxysubstitueret trimethylen, bundet til a-aminogruppens N-atom.
30 Endnu mere foretrukket er forbindelser med formel I, hvori Rj er al kyl med fra 1-3 carbonatomer, cyclopropyl, phenyl eller phenyl substitueret med halogen.
Ydermere foretrukket er forbindelser med formel I, hvori Rj er ethyl eller cyclopropyl.
35 Mest foretrukket blandt forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, hvor Z er OS og R, er cyclopropyl.
"nv^J“r3 1 4 DK 172152 B1 Følgende forbindelser er som L-aminosyrederivater særligt værdifulde: 7-[3-[(2-amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 5 7-[3-[(aminoacetyl) ami no]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[(2-ami no-l-oxo-3-phenylpropyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-ami no-l-oxo-3-phenyl propyl) ami no]-1-pyrroli-10 dinyl]-1-cyclopropyl-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre; 7-[3-[(2,5-diami no-1,5-dioxopentyl) ami no]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[(2-amino-4-carboxy-l-oxobutyl}ami no]-1-pyrrolidinyl]-l-15 cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[(2,6-d i ami no-1-oxohexyl) ami no]-1-pyrrol idinyl]-1-cyclopropyl- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[(ami nophenyl acetyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 20 7-[3-[[(2-amino-l-oxo-3-phenylpropyl) ami no]methyl]-3-methyl-1-pyr rol idinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[[(2-amino-l-oxopropyl) amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 25 7-[3-[[(ami noacetyl)amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[[(aminophenyl acetylamino)methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[[(2-amino-4-carboxy-l-oxobutylami no]methyl]-3-methyl-1-pyr-30 rolidinyl]-l-cyclopropry1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-[[(2,6-di ami no-1-oxohexyl) ami no]methyl]-3-methyl -1-pyrrolidi-nyl ]-1-cycl opropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre; 35 7-[3-[[(2,5-diami no-1,5-dioxopentyl amino]methyl]-3-methyl-1-pyrro- 1idinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3 -[(2-amino-l-oxopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl- 5 DK 172152 B1 6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre;
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og med formel I, 5 kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formlen ΐ 0
F ^ JL iL ^CO-R
MjT
10 i hvilken Z' er „ -&>. <£,. <X; . -δ£ .
r3 -3-. -q> . -χ» ' Ryl »- V t 20 4 og R^' er -(CR^^-NRgH, med et L-aminosyrederivat med formlen hoc-ch-r6
II I
25 0 NHPro eller en aktiveret syre deraf, hvor Pro repræsenterer en beskyttelsesgruppe, i nærvær af aktiveret syre og fjerner beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse eller katalytisk hydrogenering og, om ønsket, omdanner på kendt måde det resulterende produkt til en farmaceutisk acceptabel base 30 eller et syreadditionssalt deraf.
Quinolonerne og naphthyridinerne med formel II, som har en fri primær eller sekundær aminogruppe, omsættes med en a-aminosyre ved en koblingsreaktion, hvor ot-aminogruppen er beskyttet ved hjælp af en kendt aminobeskyttelsesgruppe, såsom carboxyl syregrupper, alkoxycarbonylgrup-35 per, såsom t-butyloxycarbonyl, og benzyloxycarbonyl, og carboxylsyre-gruppen i a-aminogruppen lades urørt eller aktiveres som et syrehaloge-nid, fortrinsvis chlorid, et blandet anhydrid eller en hydroxyravsyre-ester. En koblingsreaktionsaktivator, såsom et dicyclohexylcarbodiimid, 6 DK 172152 B1 kan anvendes, når carboxyl syregruppen i den pågældende aminosyre anvendes som sådan. Reaktionen forløber som godt beskrevet for peptidsyntese ved en temperatur på ca. 0° til ca. 100°C i et inert opløsningsmiddel, såsom acetonitril, chloroform, dichlormethan eller dimethyl formamid og, 5 om ønsket, i nærvær af en protonacceptor såsom en base, fx tri ethylamin eller andre aminbaser.
Efter den ovenstående reaktion, fjernes aminobeskyttelsesgruppen ved kendte procedurer. For eksempel fjernes alkoxycarbonylgrupper ved syre- eller basehydrolyse og benzyloxycarbonyl ved hydrogenolyse.
10 En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, når Z er 15 ^ ^ ©vSK -Q)(*3 ener 4 t 20 involverer omsætning af en forbindelse med formlen 25 L^x^ In R1 i hvilken L er en fraspaltelig gruppe, med en amin med formlen ZH, hvori L-a-aminogruppen i Rg er beskyttet, og fjernelse af beskyttelsesgruppen 30 ved sur hydrolyse eller katalytisk hydrogenering, og, om ønsket, omdannelse af den resulterende forbindelse til en farmaceutisk acceptabel base eller et syreadditionssalt deraf på kendt måde.
Reaktionen mellem forbindelsen med formel III og hensigtsmæssigt beskyttet ZH kan udføres i et inert opløsningsmiddel fortrinsvis ved 35 forhøjede temperaturer i tilstrækkelig lang tid for at få reaktionen til at forløbe i det væsentlige til fuldendelse. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af en syreacceptor, såsom et alkalimetal- eller jordal kalimetal carbonat eller bicarbonat, en tertiær amin, såsom triethyl- 7 DK 172152 B1 amin, pyridin, l,5-diazabicyclo[5.4.0]-undecen-5 (DBU), eller picolin.
Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er nonreaktive opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, picolin, vand og lignende.
5 Opløsningsmiddelblandinger kan også benyttes.
Egnede reaktionstemperaturer ligger i området fra ca. 20° til ca. 150°C; højere temperaturer kræver sædvanligvis kortere reaktionstider.
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen kan udføres som nævnt ovenfor enten in situ eller efter isolering af produktet I.
10 Foruden i α-aminosyregruppen kan et yderligere asymmetrisk carbon- atom være til stede i V -delen af forbindelserne med formel II. Således kan forbindelserne med formel I have to asymmetriske carbonatomer og fire optiske isomere, hvor begge asymmetriske carbonatomer findes i Z-gruppen. Det er hensigten, at alle diastereomere, enantiomere samt 15 blandinger deraf er inkluderet i opfindelsen. Den foretrukne syntesefremgangsmåde involverer fremstilling af de rene isomere i Z-gruppen ved omsætning af den optisk aktive beskyttede L-a-aminosyre med en optisk aktiv Z'H til dannelse af ZH, som derefter omsættes som beskrevet ovenfor med en forbindelse med formel III efterfulgt af fjernelse af 20 beskyttelsesgruppen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er i stand til at danne både farmaceutisk acceptable syreadditions- og/eller basesalte. Basesalte dannes med metaller eller aminer, såsom alkali- og jordal kalimetal ler eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, 25 kalium, magnesium, calcium, sølv, og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanol-amin, ethylendiamin, N-methylglucamin, og procain.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
30 Eksempler på egnede syrer til saltdannelser er hydrochlorid, svovl syre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, gluconsyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, malein-syre, methansulfonsyre, mælkesyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den fri baseform i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den 35 ønskede syre til dannelse af enten et mono- eller di- etc. salt på sædvanlig vis. De frie baseformer kan regenereres ved behandling af saltformen med en base. For eksempel kan fortyndede opløsninger af vandig base anvendes. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kaliumcarbonat-, 8 DK 172152 B1 ammoniak- og natriumhydrogencarbonatopløsninger er egnede til dette formål. De fri baseformer adskiller sig en del fra deres respektive saltformer ved visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er ellers ækvivalente med deres respektive frie 5 baseformer, hvad angår opfindelsens formål. Anvendelse af overskydende base, hvor R er hydrogen, giver det tilsvarende basiske salt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere på såvel usolvati-serede som solvatiserede former, inklusive hydratiserede former. Generelt er de solvatiserede former, inklusive hydratiserede former og 1 i g-10 nende, ækvivalente med de usolvatiserede former til opfindelsens formål. Udgangsmaterialer, der anvendes til at fremstille forbindelser med formel I, såsom forbindelser med formlerne II, III, og Z', er kendte og kan fremstilles ved fremgangsmåder beskrevet i følgende liste af patenter og publikationer: 15 US Patent nr. 4.617.308 US Patent nr. 4.442.101 US Patent nr. 4.496.566 US Patent nr. 4.649.144 20 US Patent nr. 4.382.937 US Patent nr. 4.341.784 US Patent nr. 4.663.457 US Patent nr. 4.638.067 US Patent nr. 4.668.680 25 US Patent nr. 4.657.913 US Patent nr. 4.599.334 US Patent nr. 4.571.396
Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 195135 30 Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 167763
Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 195841
Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 178388
Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 191451
Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 172651 35 Europæisk Patentansøgning Publikation nr. 215650
Et udgangsmateriale med formlen Z', hvor V er -n^n-h 9 DK 172152 B1 kan fremstilles ved følgende reaktionstrin.
2,6-Diaminoheptandioidsyre esterificeres, fortrinsvis med thionyl-chlorid og methanol, til dannelse af det tilsvarende 2,6-diaminoheptan-dionsyre, dimethylesterhydrochlorid. 2,6-diaminoheptandionsyren kan være 5 substitueret i 3-, 4-, eller 5-sti 11ingerne uafhængigt af hinanden, med en al kyl-, fortrinsvis med en methyl gruppe. Reaktionen forløber ved tilbagesvaling og omrøres derefter i 10 til 20 timer eller natten over, ved stuetemperatur.
Den esterificerede forbindelse omsættes derefter med en tri al kyl-10 amin og en alkohol, såsom for eksempel 1-pentanol, til dannelse af den tilsvarende 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan-7,9-dion. Tri ethyl aminen er den foretrukne reaktant. En fortyndet opløsning anvendes. Den opvarmes under tilbagesvaling i så meget som fire dage.
Den dannede di on omsættes med et alkalimetalhydrid, fortrinsvis na-15 triumhydrid, og et usubstitueret benzyl halogenid til dannelse af den tilsvarende 6,8-bi s(substitueret benzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan- 7,9-dion. Fortrinsvis anvendes brommethylbenzen eller et a-methylben-zylhalogenid såsom chlor, brom, eller iod.
Ovenstående bisbenzylerede dion-holdige forbindelse reduceres der-20 efter til den tilsvarende 6,8-bis(substitueret benzyl)-6,8-diazabicyclo-[3.2.2]nonan, med 1ithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, diglym, di-ethylether eller dioxan. Tetrahydrofuran er det foretrukne opløsningsmiddel. Den reducerede forbindelse debenzyleres derefter ved katalytisk hydrogenering med, fortrinsvis, palladium-på-kul, til dannelse af et øn-25 sket 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan, hydrochlorid. Reaktionen foregår i methanol og vand i forholdet ca. 2:1.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse som har en yderligere α-aminosyregruppe, er kraftige antibakterielle midler mod både grampositive og gramnegative bakterier. De uventede fordele ved de fore-30 liggende forbindelser er en forbedring i in vivo aktiviteten når de administreres såvel oralt som subkutant. Den følgende tabel illustrerer fordelene ved de foreliggende forbindelser ved hjælp af sammenlignende in vivo data. Referenceforbindelserne er identiske med de eksemplificerede forbindelser, bortset fra a-aminosyredelen.
35 10 DK 172152 B1 TABEL 1
In vivo aktivitet i mus PD^-q (ma/kg) ad oral (POT og subkutan (SE) vei 5 -.....-.....“............................................-......-
E. coli S. pyogenes S. pneumoniae Forbindelse PO SC PO SC PO SC
Enoxacin 3 2 >100 45 >100 >100 10 Reference
Reference A 2 0,6 32 14 58 33
Eksempel 5 1,5 0,6 15 7 28 10 15
Reference B 16 2 87
Eksempel 4 2,5 0,7 12 3 20 Eksempel 6 (#15) 1,3 0,4 22 10 25 12 A: 7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
25 B: 7 -[3 - (ami nomethyl)-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Testen blev udført ved anvendelse af 8 til 16 mus pr. dosis niveau, 30 ifølge den velkendte fremgangsmåde beskrevet i Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, pp 89-94 af Heifetz, et al., og værdierne blev registreret som PD5Q i mg/kg. PD^q betyder middel beskyttelsesdosi s.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan præpareres og administreres i et bredt udvalg af orale, parenterale, og topiske dosisformer. Det vil 35 være klart for fagmanden at de følgende dosisformer som den aktive komponent kan omfatte en forbindelse med formlen I eller et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne 11 DK 172152 B1 ifølge den foreliggende opfindelse, kan inerte farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller flydende. Præparater på fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, oblatkapsler, suppositorier, og salver. En fast bærer kan være ét eller flere stoffer, 5 som også kan virke som fortyndingsmidler, smagsgivende midler, bindemidler, eller tablet desintegrationsmidler; den kan også være et indkapslet materiale. I pulvere er bæreren et fi ndelt fast stof, som er i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med bæreren med de nødvendige bindeegenskaber i egnede 10 mængdeforhold og presset i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 procent af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magne-siumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methyl cel lul ose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavt 15 smeltende voks, kakaosmør, og lignende. Udtrykket "fremstilling” skal omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslet materiale som bærer til dannelse af en kapsel, hvor den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som således er i forbindelse dermed. Tilsvarende er oblatkapsler inkluderet. Tabletter, pulvere, 20 oblatkapsler, og kapsler kan anvendes som faste dosisformer egnet til oral administrering.
Præparater på væskeform omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand eller vand-propylenglycol opløsninger til parenteral injektion. Sådanne opløsninger fremstilles til at 25 være acceptable i biologiske systemer (isotonicitet, pH, etc). Flydende præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylenglycol-opløsning. Vandige opløsninger, som er egnede til oral brug, kan fremstilles ved opløsning af den aktive komponent i vand og tilsætning af egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabilisatorer, og fortykkelsesmidler 30 som ønsket. Vandig suspension egnet til oral brug kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskost materiale, dvs, naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methyl cel lul ose, natri umcarboxymethyl cel lul ose, og andre velkendte suspenderingsmidler.
Salvepræparater indeholder tungmetalsalte af en forbindelse med 35 formlen I med en fysiologisk acceptabel bærer. Bæreren er ønskeligt en konventionel vandopløselig hydrophil eller olie-i-vand bærer, især en sædvanlig semi-blød eller creme-1ignende vanddispergerbar eller vandopløselig olie-i-vand emulsion, som kan påføres en angrebet forbrændt o- 12 DK 172152 B1 verflade eller betændt overflade med et minimum af ubehag. Egnede præparater kan fremstilles ved blot at tilsætte eller homogent blande findelte forbindelser med den hydrofile bærer eller base eller salve.
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis på enhedsdosis form. I 5 sådan form underopdeles præparatet i enhedsdoser indeholdende egnede mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, indeholdende diskrete mængder af præparatet, fx pakkede tabletter, kapsler, pulvere i hætteglas eller ampuller, og salver i tuber eller krukker. Enhedsdosisformen kan også i sig selv være en kapsel, 10 oblatkapsel, tablet, gel eller creme, eller den kan være det passende antal af en hvilken som helst af disse emballerede former.
Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg, i henhold til den pågældende anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
15 I terapeutisk brug som midler til behandling af bakterielle infek tioner, bliver forbindelserne som anvendes ved den farmaceutiske fremgangsmåde ifølge opfindelsen, administreret i en initial dosis på ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kilogram daglig. Et dagligt dosisinterval fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr. kilogram foretrækkes. Doserne kan dog variere af-20 hængigt af patientens behov, alvoren af den tilstand som behandles, og forbindelsen som bliver anvendt. Fastlæggelsen af den rette dosis til en bestemt situation er fagmæssig. Normalt bliver behandlingen påbegyndt med mindre doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter bliver dosen forøget ved små forøgelser ad gangen, indtil den 25 optimale effekt under forholdene er nået. For nemheds skyld kan den totale daglige dosis blive delt og administreret portionsvis over dagen om ønsket.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
30 13 DK 172152 B1
Eksempel 1 7-Γ3-Γ(2-Amino-l-oxopropvllaminol-l-Dvrrolidinvll-l-cvcloDroDvl-6.8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-ouinolincarboxylsvre. monohvdrochlorid 5 Π-Methyl-2-ΟΧΟ-2-Γ (l-(phenvlmethvl 1-3-(pyrrol idinvllami nolethvllcarb-aminsvre 1.1-dimethvlethvlester (Blanding af isomere)
Til en opløsning af 9,46 g (50 mmol) t-butoxycarbonylamino-L-alanin (Sigma) i 100 ml acetonitril sattes 8,1 g (50 mmol) Ι,Γ-carbonyldiimi-10 dazol. Efter at gasudviklingen var ophørt blev reaktionsblandingen opvarmet ved 60°C i én time og hensat ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0°C og behandlet med 8,8 g (150 mmol) af 1-benzyl-3-pyrrolidinamin (J. Med. Chem, 24, 1229 (1981)). Reaktionen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og op-løsningsmidlet blev 15 fjernet i vakuum. Remanensen blev opløst i ethyl-acetat, vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum til opnåelse af 16,1 g af titelforbindelsen, som krystalliserede ved henstand, og havde smp. 83-85°C.
20 fl-Methvl-2-oxo-2-Γ(3-pyrrolidinvllaminolethvllcarbaminsvre 1.1-dimethyl ethvlester (blanding af isomere)
En opløsning af 6,9 g (20 mmol) [1-methyl-2-oxo-2-[(l-(phenyl-methyl)-3-pyrrol i dinyl) amino]ethyl]carbaminsyre 1,1-dimethyl ethyl ester i 100 ml methanol blev behandlet med 1,0 g 20% palladium-på-kul og rystet 25 i en hydrogenatmosfære ved tryk på 33,6 til 52,7 psi og temperaturer på 23,5-27,0°C i 18 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af 5,0 g af titel forbi ndel sen som en viskos væske.
30 1-Cvclooropvl-7-Γ3-ΓΓ2-ΓΓ(1.1-dimethylethoxvlcarbonvllaminol-l-oxopro-pyllami nol-1-pyrrolidinvll-6.8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-auino1incarb-oxvlsvre (blanding af isomerel
En suspension af 1,4 g (50 mmol) l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 1,92 g (7,5 mmol) [1-methyl-2-oxo-35 2-[(3-pyrrolidinyl)amino]ethyl]carbaminsyre 1,1-dimethylethylester, 1,5 g (15 mmol) triethylamin og 75 ml acetonitril blev opvarmet ved tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem chloroform/vand (250 ml hver) og gjort sur til pH
14 DK 172152 B1 2.0 ved 0°C med 6,0 M saltsyre. Det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 2,4 g af titel -forbindelsen, smp. 185-187°C.
7-r3-r(2-Amino-l-oxoDroDvllami nol-1-pyrrolidinvIl-l-cvcloproDvl-6.8-di-5 fluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-auinolin-carboxvlsvre. monohvdrochlorid
En opløsning af 2,3 g (4,4 mmol) l-Cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(l,l-di-methylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxopropyl ]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-di-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i en blanding af 25 ml 1.0 M saltsyre og 25 ml ethanol blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 10 timer. Blandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og remanensen blev tritureret med ethanol/ether (100 ml/1:1). Det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med ethanol/ether, ether og tørret i vakuum til opnåelse af 1,6 g af titelforbindelsen, smp. 238-240°C.
15 Eksempel 2
En enantioselektiv Syntese af både r$-R*.S*l- og rS-(R*.R*)l-7-r3-f(2-amino-1-oxopropvllami nol-1-pyrrol idinvll-l-cvcloDroovl-6.8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-Quinolincarboxvlsvre, monohvdrochlorid 20 (Sl-3-Hvdroxvpvrrolidin
En opløsning af 22,5 g (105 mmol) 1-benzyl-3(S)-pyrrolidinol (J.
Am. Chem. Soc, 1986, 108, 2049) hydrochlorid i 400 ml methanol blev behandlet med 2,0 g 20% palladium-på-kul og omrystet i en atmosfære af hy-25 drogen ved temperaturer på 23-26,5°C og tryk på 48,4-51,2 psi i 21 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem Celite, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 12,9 g af titelforbindelsen som en lysegul olie.
30 (Rl-3-Hvdroxvpvrrolidin
Ovenstående fremgangsmåde blev fulgt under anvendelse af 30,4 g (142 mmol) 1-benzyl-3(R)-pyrrolidinol (J. Am. Chem. Soc, 1986, 108.
2049) hydrochlorid, 600 ml methanol, og 3,0 g 20% palladium-på-kul til opnåelse af 14,8 g af titel forbindelsen som en lysegul olie.
35 (R)-3-Hvdroxv-l-pvrro1idincarboxvlsvre. phenvlmethvlester
En opløsning af 10,2 g (82,6 mmol) af R-3-hydroxypyrrolidin-hydro-chlorid (Chem. Letts, 1966. pp 893-6) i 50 ml vand blev afkølet til 0°C
15 DK 172152 B1 og behandlet med 22,5 ml (90 mmol) af 4,0 N natriumhydroxid. Den neutrale opløsning blev behandlet dråbevis med 15,6 g (87 mmol) carboben-zyloxychlorid under opretholdelse af pH-værdien på 11,0 t 0,5 ved dråbevis tilsætning af 87 ml 1,0 N natriumhydroxid og temperaturen under 5 5°C med et salt-isbad. Da tilsætningen var tilendebragt blev blandingen omrørt ved 5°C i 2 timer og hensat ved 5°C i 18 timer. Reaktionsblandingen blev mættet med natriumchlorid og ekstraheret med ethylacetat (2 x 500 ml). De samlede organiske faser blev vasket med 1,0 g natriumhydroxid (4 x 50 ml), vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum til op-10 nåelse af 17,5 g af titelforbindelsen.
fSl-3-Hvdroxv-l-pvrrolidincarboxvlsvre. phenvlmethvlester Når den ovennævnte fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 12,4 g (0,1 mol) af (S)-3-hydroxypyrrolidin-hydrochlorid, blev udbyttet 15 af titelforbindelsen 20,1 g.
(Rl-3-Γ(Methvlsul fonviloxvl-l-pvrrolidincarboxvlsvre. phenvlmethvlester En opløsning af 17,5 g (84 mmol) (R)-3-hydroxyl-pyrrolidincarboxyl-syre, phenylmethylester i 150 ml tør pyridin blev afkølet til 5°C og 20 behandlet dråbevis med 11,5 g (0,1 mol) methansulfonylchlorid under opretholdelse af en temperatur på 5°C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i 2 timer og hensat ved 5°C i 18 timer. Reaktionsblandingen opnåede stuetemperatur i løbet af 3 timer, og opløsningsmidlet blev derefter fjernet i vakuum. Remanensen blev fordelt mellem ethylacetat/vand (500 25 ml hver) og den vandige genekstraheredes med ethylacetat. De samlede organiske faser blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum til opnåelse af 21,2 g af titelforbindelsen.
(Sl-3-r(Methvlsulfonvlloxvl-l-pvrrolidincarboxvlsvre. phenvlmethvlester 30 Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 19,7 g (89 mmol) af (S)-isomeren, blev udbyttet af titelforbindelsen 26,2 g.
(Sl-3-Azido-l-pvrrolidincarboxvlsvre. phenvlmethvlester
En opløsning af 20,5 g (72 mmol) (R)-3-[(methyl sulfonyl)oxy]-l-pyr-35 rolidincarboxylsyre, phenylmethylester i 100 ml tør Ν,Ν-dimethylformamid blev behandlet med 6,5 g (0,1 mol) natriumazid og opvarmet ved 90°C i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i højvakuum ved 50°C, og remanensen blev fordelt mellem ethylacetat/vand (250 ml hver). Den vandige fase 16 DK 172152 B1 blev genekstraheret med ethylacetat og de samlede organiske fraktioner blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum_til opnåelse af 16,2 g af titelforbindelsen.
5 iR)-3-Azido-l-pyrrolidincarboxvlsvre. phenvlmethvlester Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 21,0 g (70 mmol) af S-isomeren, blev udbyttet af titelforbindelsen 15,2 g.
lS)-3-Amino-l-pyrrolidincarboxvlsvre. ohenvlmethvlester 10 En opløsning af 14,7 g (60 mmol) (S)-3-azido-l-pyrrolidincarboxyl- syre, phenylmethylester i 200 ml methanol blev behandlet med 1,0 g Raney-nikkel og omrystet i en hydrogenatmosfære ved tryk på 49,5-51 psi og temperaturer på 25,3-29,5°C i 9 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 15 13,2 g af titelforbindelsen.
(RI-3-Amino-1-pyrrolidincarboxvlsvre. ohenvlmethvlester Når ovenstående reaktion blev kørt under anvendelse af 15,1 g (61 mmol) af (R)-isomeren, blev udbyttet af titel forbi ndel sen 13,4 g.
20 (Sl-3-ΓΓ Π.1-Dimethvlethoxvlcarbonvi lami nol-1-pyrrolidincarboxvlsvre. ohenvlmethvlester
Til en opløsning af 13,7 g (60 mmol) (S)-3-amino-l-pyrrolidincarbo-xylsyre, phenylmethylester i en blanding af 59 ml 1,0 N natriumhydroxid 25 og 90 ml t-butanol blev dråbevis tilsat en opløsning af 13,1 g (60 mmol) af di-tert-butyldicarbonat i 20 ml t-butanol idet temperaturen holdtes under 40°. Reaktionen opnåede stuetemperatur i løbet af 18 timer og t-butanolen blev afdampet i vakuum. Remanensen blev fordelt mellem ethyl-acetat/vand (250 ml hver) og den vandige fase blev udvundet med ethyl-30 acetat (250 ml). De samlede ethyl acetatfaser blev vasket med vand, tørret (MgSO^), filtreret, og inddampet i vakuum til opnåelse af 18,2 g af titelforbindelsen, smp. 124-125°C.
f RI-3-Γ ΓΠ. 1-Dimethvl ethoxvlcarbonvl lami nol-1-pyrrol idincarboxvlsvre.
35 ohenvlmethvlester Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 17,6 g (80 mmol) (R)-3-amino-l-pyrrolidincarboxylsyre, phenylmethylester, blev udbyttet af titelforbindelsen 24,8 g.
17 DK 172152 B1 (Sl-3-ΓΓ Π.1-Dimethyl ethoxy)carbonvllaminolpvrroli din
En opløsning af 17,7 g (55,2 mmol) (S)-3-[[(l,l-dimethyl-ethoxy)-carbonyl]amino]-1-pyrrolidincarboxylsyre, phenylmethylester, i 400 ml 5 methanol blev behandlet med 2,0 g 20% palladium-på-kul og rystet i en atmosfære af hydrogen ved temperaturer på 22-26,5°C og tryk på 45-50,5 psi i én time. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 10,1 g af titelforbindelsen.
10 (R)-3-ΓΓΠ.1-Dimethyl ethoxvlcarbonvl lami nol pyrrol i din Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 22,4 g (70 mmol) (R)-3-[[(1,1-dimethyl ethoxy)carbonyl ]ami no]-1-pyrrolidincarbo-xylsyre, phenylmethylester, blev udbyttet af ti tel forbindelsen 12,5 g.
15 (Sl-l-CvcloDropyl-7-r3-rr(l.l-dimethv1ethoxvlcarbonvnaminol-l-Dvrro1i-dinvll-6,8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-QUinolincarboxylsvre. ethvlester En opløsning af 12,5 g (40 mmol) 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, ethylester, 8,9 g (48 mmol) (S)-3-[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]pyrrolidin, 8,1 g (80 mmol) tri-20 ethylamin og 75 ml acetonitril blev opvarmet ved tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 5°C og det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, ether og tørret i vakuum til opnåelse af 19,0 g af titelforbindelserne, smp. 148-151°C.
25 (R)-l-Cyclopropyl-7-f3-f f(1,1-dimethylethoxvlcarbonvllaminol-1-pyrrol i -dinyll-6.8-difluor-l.4-dihydro-4-oxo-3-QUino1incarboxvlsvre. ethylester Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 15,6 g (50 mmol) 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincar-boxylsyre, ethylester, 10,2 g (55 mmol) (R)-3-[[(l,l-dimethylethoxy)-30 carbonyl]amino]pyrrolidin, 10,1 g (0,1 mol) triethylamin og 100 ml acetonitril, blev udbyttet af titelforbindelsen 23,8 g.
(S)-7-r3-(Amino)-l-pyrro1idinvll-l-cvclopropyl -6.8-dif1uor-1.4-dihvdro- 4-oxo-3-Quino1 incarboxvlsvre. ethv^tpr 35 En opløsning af 23,9 g (50 mmol) (S)-l-cyclopropyl-7-[3-[[(l,l-di- methylethoxy)carbonyl]amino]-l-Pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, ethylester i 150 ml tri fluoreddikesyre blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet_i va- 18 DK 172152 B1 kuum, og remanensen blev tri tureret med 5°C natriumhydrogencarbonat. Det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket 5°C natriumhydrogencarbonat, vand og tørret i vakuum til opnåelse af 17,8 g af titelforbindelsen, smp. 227-228°C.
5 (RI-7-Γ3(Α>ηιnol-1-pyrrolidinvll-l-cvclopropvl-6.8-difluor-l.4-dihvdro-4-oxo-3-guinolincarboxvlsvre, ethvlester Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 19,1 g (40 mmol) (R)-l-cyclopropyl-7-[3-[[(l,1-dimethyl ethoxy)carbonyl]ami no]-10 1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl syre, ethylester, blev udbyttet af titelforbindelsen 14,0 g.
rS-(R*.R*ll-l-Cvclopropvl-7-Γ3-ΓΓ2-ΓΓ(l-dimethylethoxvlcarbonvllaminol-l-oxopropvllami nol-1-pyrrolidinvl 1-6.8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-oui-15 nolincarboxvlsvre. ethvlester
En opløsning af 8,76 g (50 mmol) N-t-butoxy-L-alanin, 5,1 g (50 mmol) N-methylmorpholin og 100 ml acetonitril blev afkølet til -20°C og behandlet dråbevis med 6,9 g (50 mmol) isobutylchlorformiat idet temperaturen holdtes under -10°C. Den resulterende uklare blanding blev om-20 rørt ved -10 ± 5°C i én time og behandlet med en opløsning af 18,9 g (50 mmol) (S)-7-[3-(amino)-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, ethylester, i 100 ml methylen-chlorid.
Reaktionen blev omrørt ved 0°C i én time og hensat til opnåelse af 25 stuetemperatur, hvor den blev omrørt i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tri tureret med vand. Det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 25,2 g af titel forbindelsen, smp. 100-105°C.
30 rR-(R*.S*n-l-Cvclopropvl-7-r3-rr2-rrn-dimethvlethoxvlcarbonvnaminol-l-oxopropv11amino1-l-pvrro1idinv11-6.8-difluor-1.4-dihvdro-4-oxo-3-aui-nolincarboxvlsvre. ethvlester Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 7,0 g (40 mmol) N-t-butoxy-L-alanine, 4,1 g (40 mmol) af N-methylmorpholin, 35 5,5 g (40 mmol) af isobutylchlorformiat, 15,1 g (40 mmol) (R)-7-[3-(ami-no)-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoli ncarboxyl syre, ethylester i ialt 100 ml acetonitril og 100 ml methyl-enchlorid, blev udbyttet af titel forbindelsen 19,6 g.
19 DK 172152 B1 rS-(R*,R*)1-7-Γ3-Γ(2-Amino-l-oxoDropvllami nol-l-pvrroli di nviΊ-1-cyclo-propvl-6.8-difluor-l.4-dihvdro-4-oxo-3-Quinol incarboxvlsyre, monohydro-chlorid
En opløsning af 27,4 g (50 mmol) [S-(R*,R*)]-l-cyclopropyl-7-[3-5 [[2-[[(l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]-l-pyrrolidi-nyl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, ethylester i 200 ml ethanol og 100 ml 1,0 M saltsyre blev opvarmet ved ti 1 bagesval ing i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tritureret med 100 ml af en blanding af ethanol/ether (1:1). Det faste 10 stof blev fjernet ved filtrering, vasket med ethanol/ether (1:1), ether og tørret i vakuum til opnåelse af 17,9 g af titel forbindel sen, smp.
127-130°C- rR-(R*,S*)l-7-r3-r(2-Amino-l-oxoDroDvl)aminol-l-pyrrolidinvl1-1-cvclo-15 propyl-6.8-difluor-l.4-dihvdro-4-oxo-3-Quinolincarboxvlsvre. monohvdro-chlorid Når ovenstående reaktion blev gennemført under anvendelse af 16,4 g (30 mmol) [R-(R*,S*)j-1-cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(l-dimethylethoxy)carbo-nyl]amino]-l-oxopropyl]ami no]-1-pyrrol i dinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-20 oxo-3-quinolincarboxylsyre, ethylester, 60 ml 1,0 M saltsyre og 125 ml ethanol, blev udbyttet af titel forbi ndel sen 10,4 g, smp. 210-214°C.
20 DK 172152 B1
Eksempel 3 [R-(R*1?;*ll-7-r3r(2-Amino-l-oxo-3-DhenvlDroDv1lami nol-1-pvrrolidinvll-1-cvclopropvl-6-fluor-1.4-dihvdro-4-oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxylsyre 5 rRl-2-ri-fPhenvlmethvl1-3-pyrrol idinvll-lH-isoindole-1.3(2Hl-dion
Til en suspension af 8,9 g (50 mmol) (S)-1-phenylmethyl-3-hydroxy-pyrrolidin [Synth. Commun, 15, 587 (1985)], 9,8 g (50 mmol) af phtha-limid, 13,1 g (50 mmol) af triphenylphosphin og 100 ml tetrahydrofuran 10 blev en opløsning af 8,8 g (50 mmol) af diethylazodicarboxylat dråbevis tilsat ved stuetemperatur. Reaktionen blev omrørt i 18 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev tritureret med ether og det faste stof blev fjernet ved filtrering og kromatograferet på silicagel (E. Merck-240-400 mesh) under eluering med chloroform/ethyl-15 acetat (80:20). Fraktioner blev kombineret baseret på tyndtlagskromato-grafi og inddampet i vakuum til opnåelse af 12,1 g af titelforbindelsen.
rRl-1-fPhenvlmethvl1-3-pvrrolidinamin
En opløsning af 30,6 g (0,1 mol) [R]-2-[l-(phenylmethyl)-3-pyr-20 rolidinyl]-lH-isoindole-l,3(2H)-dion i 300 ml methanol blev behandlet med 6,4 g (0,2 mol) af hydrazin. Reaktionen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og behandlet med 12,5 ml (0,15 mol) koncentreret saltsyre. Det faste stof blev fjernet ved filtrering; bundfaldet blev vasket med ethanol og filtratet inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i 25 vand, gjort basisk med 20% natriumhydroxid mættet med natriumchlorid og ekstraheret med ether (3 x 250 ml). De samlede etherfaser blev vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret (MgSO^), filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen blev destilleret i højvakuum til opnåelse af 14,4 g af titelforbindelsen, kogepkt. 86-87°C/0,15 mm.
30 rR-(R*.S*ll-ri-Phenvlmethvl-2-oxo-2-f Π-fphenvlmethvl1-3-Pvrrolidinvl. aminolethvllcarbaminsvre. 1.1-dimethvlethvlester
En opløsning af 13,3 g (50 mmol) N-t-butoxy-L-phenylalanin, 5,1 g (50 mmol) N-methylmorpholin og 100 ml acetonitril blev afkølet til -20°C 35 og behandlet dråbevis med 6,9 g (50 mmol) isobutylchlorformiat idet temperaturen holdtes under -10°C. Den resulterende uklare blanding blev omrørt ved -10 ± 5°C i én time og behandlet med en opløsning af 8,8 g (50 mmol) af [R]-l-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinamin i 50 ml acetonitril.
21 DK 172152 B1
Reaktionen blev omrørt ved 0°C i én time og hensat til opnåelse af stuetemperatur, hvor den blev omrørt i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethyl acetat og vand. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret (MgSO^), filtreret og ind-5 dampet i vakuum til opnåelse af 17,7 g af titelforbindelsen.
rR-(R*.S*)l-l-Phenvlmethvl-2-oxo-2-r(3-pvrrol idinvllaminolethvllcarba-minsvre. 1.1-dimethvlethvlester
En opløsning af 21,2 g (50 mmol) [R-(R*,S*)]-[l-phenylmethyl-2-oxo-10 2-[(1 -(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl)amino]ethyl]carbaminsyre, 1,1-dimethyl ethyl ester i 200 ml methanol blev behandlet med 1,0 g 20% palla-dium-på-kul og omrystet i en hydrogenatmosfære ved tryk på 32,5-53,4 psi og temperaturer på 23,0-27,5°C i 18 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse 15 af 16,3 g af titel forbindelsen.
Γ R-(R*.S*)1 -1-Cvclopropvl-7-Γ3-ΓΓ2-ΓΓΠ.1-dimethylethoxv)carbon vil amino! -l-oxo-3-phenvi propyl 1 amino!-1-pyrrol idinvll-6-fl uor-1.4.dihvdro-4-oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxvlsvre 20 En suspension af 14,1 g (50 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 18,3 g (55 mmol) af [R-(R*,S*)]-[l-phenylmethyl-2-oxo-2-[(3-pyrroli dinyl) amino]ethyl]carba-minsyre 1,1-dimethylethylester, 15,2 g (0,15 mol) triethylamin og 200 ml acetonitril blev opvarmet ved tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet 25 blev fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i methylenchlorid og vasket med 100 ml kold 1,0 M saltsyre og derefter vand. Efter tørring (MgSO^) og filtering blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum til opnåelse af 26,2 g af titelforbindelsen.
30 rR-fR*.S*)l-7-r3-r(2-Amino-l-oxo-3-DhenvlproDvllami nol-l-pvrrolidinvl1-l-cvclopropvl-6-fluor-l<4-dihvdro-4-oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxv1svre En opløsning af 14,5 g (25 mmol) [R-(R*,S*)]-l-cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(1,1-dimethyl ethoxy) carbonyl]ami no]-1-oxo-3-phenylpropyl]ami no]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-napthyridin-3-carboxylsyre, 35 100 ml 1,0 M saltsyre og 100 ml ethanol blev opvarmet ved tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningen blev filtreret gennem en glasfiber pude til klaring og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Remanensen blev tritureret med 100 ml ethanol/ether (1:1) og det faste stof blev fjernet ved fil 22 DK 172152 B1 trering. Efter vaskning med ethanol/ether (2 x 50 ml-1:1) og ether, blev det faste stof tørret i vakuum til opnåelse af 10,2 g af titel forbindelsen, smp. 215-219°C.
Eksempel 4 5 7-Γ3-ΓΓ (2-Amino-l-oxopropvl laminolmethvl1-3-methvl-1-pyrrolidinvl 1-1-cvclopropvl-6-fluor-1.4-dihvdro-4-oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxvlsvre-monohvdrochlorid 10 Π-Methvl-2-rr(3-methvl -Mohenvlmethvl 1-3-pvrrolidinvl)methv11aminol-2-oxoethvllcarbaminsvre. 1.1-dimethvlethvlester (blanding af isomere)
En opløsning af 14,1 g (75 mmol) t-butoxycarbonyl-L-alanin i 135 ml tør acetonitril blev behandlet med 12,5 g (77 mmol) Ι,Γ-carbonyldiimi-dazol. Efter omrøring ved stuetemperatur i én time og ophør af gasudvik-15 ling, blev reaktionsblandingen opvarmet ved 60°C i én time, afkølet til stuetemperatur og behandlet med 14,2 g (70 mmol) 3-methyl-1-(phenyl -methyl)-3-pyrrolidinmethanamin. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev fordelt mellem ethylacetat/vand og den organiske fase 20 blev fraskilt, vasket med vand, tørret (MgSO^), og inddampet i vakuum til opnåelse af 23,9 g af titelforbindelsen.
Γ1-Methvl -2-ir(3-methvl -3-pyrrol idinvl lmethvnaminol-2-oxoethvl lcarb-aminsvre. 1.1-dimethvlethvlester iblanding af isomere) 25 En opløsning af 23,1 g (61,6 mmol) [1-methyl-2-[[(3-methyl-1-(phe- nylmethyl)-3-pyrrolidinyl)methyl]amino]-2-oxoethyl]carbaminsyre, 1,1-dimethylethyl ester i 400 ml methanol blev behandlet med 3,0 g 20% pal-ladium-på-kul og rystet i en hydrogenatmosfære ved temperaturer på 22-26°C og tryk på 48,7-53,4 psi i 2,5 timer. Katalysatoren blev fjernet 30 ved filtering gennem celite, og filtratet blev inddampet i vakuum til opnåelse af 17,0 g af titelforbindelsen.
7-Γ3-ΓΓΓ2-ΓΓΠ.1-dimethyl ethoxvlcarbonvll ami nol-1-oxopropvllami nol -methvll-3-methvl-1-pyrrolidinvll-l-cvclopropvl-6-fluor-1.4-dihvdro-4-35 oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxvlsvre (blanding af isomere)
En opløsning af 1,2 g (4,3 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 2,43 g (8,5 mmol) [1-methyl-2-[[(3-methyl-3-pyrrolidinyl)methyl]amino]-2-oxoethyl]carb- 23 DK 172152 B1 aminsyre, 1,1-dimethyl ethyl ester, 1,3 g (13 mmol) triethylamin og 50 ml acetonitril blev opvarmet ved tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem methylenchlorid og vand.
5 Den organiske fase blev vasket med vand, tørret (MgSO^), og inddam pet i vakuum til opnåelse af 2,1 g af titel forbi ndel sen.
7-Γ3-ΓΓ(2-Απη no-1-oxopropyllaminolmethvll-3-methvl-1-ovrrolidinvl1-1-cvclopropvl-6-fluor-1.4-dihvdro-4-oxo-1.8-naphthvridin-3-carboxvlsvre-10 monohvdrochlorid (blanding af isomererl
En suspension af 2,6 g (4,9 mmol) 7-[3-[[[2-[[(l,l-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 1,1-dimethylethylester i 50 ml ethanol og 50 ml 1,0 M saltsyre blev 15 opvarmet ved tilbagesvaling i 3 timer. Den resulterende opløsning blev filtreret gennem en glasfiberpude til klaring, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev tritureret med ethanol/ether (30 ml hver) og det faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med ethanol/ether (1:1), ether og tørret i vakuum til opnåelse af 1,7 g af ti-20 telforbindelsen, smp. 270-272°C.
Ved brug af rækkefølgen af reaktioner vist i eksempel 4, blev følgende forbindelser fremstillet: 7-[3-[[(2-Amino-l-oxopropyl) amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl syremono-25 hydrochlorid, (4a); 7-[3-[[(2-Ami no-1-oxopropyl)amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyremonohydro-chlorid, smp. 233-235°C, (4b), og 5-Ami no-7-[3-[[(2-ami no-1-oxopropyl) amino]methyl]-3-methyl-1-pyrro-30 1idinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl -syremonohydrochlorid, (4c).
24 DK 172152 B1
Eksempel 5 7-r3-rf2-AminQ-l-oxoDropv1)aminol-l-Dvrro1idinv11-l-cvc1opropvl-6-fluor- 1.4-dihvdro-4-oxo-l.8-naphthvridin-3-carboxvlsyremonohydrochlorid 5 l-Cvclopropv1-7-r3-rr2-rr(l.l-dimethv1ethoxv)carbonv11amino1-l-oxopro-pvllami nol -l-pvrrol idinvll-6-fluor-1.4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxvlsvre (blanding af isomerer)
En opløsning af 1,2 g (4,2 mmol) 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-10 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 1,7 g (6,6 mmol) [l-methyl-2-oxo-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]ethylJcarbaminsyre 1,1-dimethylethylester, 1,4 g (13,5 mmol) triethylamin og 70 ml acetonitril blev opvarmet ved tilbagesvaling i 3 timer og derefter omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og rema-15 nensen blev fordelt mellem methylenchlorid og vand. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum til opnåelse af 2,0 g af titelforbindelsen.
7-r3-r(2-Amino-l-oxopropv1laminol-l-pvrrolidinvll-l-cvclopropvl-6-fluor-20 1.4-dihvdro-4-oxo-l.8-naphthvridin-3-carboxvlsvremonohvdrochlorid (blanding af isomere)
En suspension af 2,0 g (4,0 mmol) l-cyclopropyl-7-[3-[[2-[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-l-oxopropyl]amino]-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-l,4-di hydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (blanding af 25 isomere) i en blanding af 25 ml ethanol og 25 ml 1,0 M saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev filtreret gennem en glasfiberpude til klaring, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev tri tureret med ethanol/ether (25 ml hver) og det faste stof blev fjernet ved filtrering. Efter vaskning med ethanol/ether 30 (1:1), ether og tørring i vakuum, blev udbyttet af titel forbi ndel sen 1,5 g, smp. 222-224°C.
Ved brug af rækkefølgen af reaktioner vist i eksempel 5, blev følgende forbindelser fremstillet: 7-[3-[(2-Ami no-1-oxopropyl) ami no]-1-pyrrol i di nyl]-1-cyclopropyl-35 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinol incarboxylsyremonohydrochlorid, (5a); 7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-f1uor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinol incarboxylsyremonohydrochlorid, smp.
25 DK 172152 B1 218-221°C, (5b), og 5-Amino-7-[3-[(2-ami no-1-oxopropyl) ami no]-1-pyrrol idinyl]-1-cyclo-propyl -6,8-dif1uor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinol incarboxylsyremonohydro-chlorid, smp. 228-230°C, (5c).
5
Eksempel 6
Ved brug af forskellige kombinationer af chirale aminosyrer og pyrrol idinsidekæde enantiomere, blev følgende eksempler fremstillet med den 10 indikerede stereokemi under anvendelse af de foran beskrevne ruter: 7-[3-[(ami noacetyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl -6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (6), smp. 208-210°C.
7-[3 -[[(2 -Ami no-1-oxopropyl) ami no]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-15 1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid (7), smp. 270-272°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyrehydrochlorid (8), smp. 198-200°C.
20 [R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]-l- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrehydrochlorid (9), smp. 190-193°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-25 carboxylsyrehydrochlorid (10), smp. 200-202°C.
[R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyrehydrochlorid (li), smp. 268-270°C.
7-[3-[(Aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-di-30 fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (12), smp. 273-274°C.
5-Ami no-7-[3-[[(ami noacetyl) ami no]methyl]-3-methyl -1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3- quinolincarboxylsyrehydrochlorid (13), smp. 271-273°C.
35 7-[3-[[(2-Ami no-l-oxo-3-phenylpropyl) amino]methyl]-3-methyl-1-pyr rol idinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl syrehydrochlorid (14), smp. 268-270°C.
[S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Ami no-1-oxopropyl) ami no]-1-pyrrolidinyl ]-l- 26 DK 172152 B1 cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, hydrochlorid (15), smp. 210-213°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinol incarbo-5 xylsyrehydrochlorid (16), smp. 218-220°C.
7-[3-[[(Aminoacetyl)amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l-cy-clopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinol incarboxylsyrehydrochlorid, smp. 287-289°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-5-Amino-7-[3-[[(2-amino-l-oxo-3-phenyl-10 propyl)amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (17), smp. 223-225°C.
7-[3-[[(Aminoacetyl)amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l-cy-clopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehy-15 drochlorid (18), smp. 297-300°C.
[R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-l-oxo-3-phenylpropyl)-amino]methyl]-3-methyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (18), smp. 268-271°C.
20 [R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-Amino-l-oxo-3-phenylpropyl)- amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (20), smp. 195-198°C.
[R-(R*,S*)]-5-Amino-7-[3-[(2-amino-l-oxopropyl) ami no]-1-pyrrol i di -nyl]-l-cyclopropyl-6,8-difl uor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-25 hydrochlorid (21), smp. 267-272°C.
[S-(R*,R*)]-5-Amino-7-[3-[(2-amino-l-oxopropyl) ami no]-1-pyrrolidinyl ]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (22), smp. 228-230°C.
[R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-l-oxo-3-phenylpropyl)-30 amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihy-dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid (23), smp. 190-195°C.
[S-(R*,R*)]- og [R-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl )-amino]methyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl ]-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihy-35 dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid (24)> smp. 190-193°C.
[R-(R*,S*)j- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxo-3-phenylpropyl)-amino]-l-pyrrol idinyl ]-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naph- DK 172152 B1 27 thyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid (25), smp. 108-110°C.
[R-(R*,$*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-1-oxo-3-phenylpropyl )-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (26), smp. 217-219°C.
5 [R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3[[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]me- thyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochlorid (27).
[R-(R*,R*)]- og [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]me-thyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl -6,8-difl uor-l,4-dihydro-4-10 oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (28).
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[[(2-Amino-l-oxopropyl)amino]me-thyl]-3-methyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (£9).
7-[3-[(Aminoacetyl) amino]-1-pyrrol idinyl ]-1-cyclopropyl-6-fluor-15 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrehydrochorid (30), smp. 158-160°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-l-Cyclopropyl-7-[3-[(2,6-diamino-l-oxo-hexyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qui nol in-carboxyl syrehydrochlorid (31), smp. 190-192°C.
20 [R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-Amino-l-oxo-3-phenylpropyl)- amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qui-nolincarboxylsyrehydrochlorid (32), smp. 197-200°C.
[R-(R*,S*)]- og [S-(R*,R*)]-l-Cyclopropyl-7-[3-[(2,6-diamino-l-oxo-hexyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-di hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-25 3-carboxylsyre dihydrochlorid (33), smp. 125-130°C.
5-Ami no-7-[3-[(ami noacetyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl- 6.8- difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrehydrochlorid (34).

Claims (2)

1 I
0 NHj 30 1-10 carbonatomer eller al kyl med 1-10 carbonatomer substitueret med 0R2, NH NRgRj, C02H, C02R2» CONRgR^, -llNRgR^, SR2, hvor R2 og R3 har den 35 ovenfor anførte betydning, SS-CH2-CH-C02H, CN, nh2 phenyl, eller phenyl substitueret med halogen, hydroxy, amino, el- DK 172152 B1 ler alkyl med fra 1-4 carbonatomer, eller Rg er 3-indolyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring indeholdende mindst ét nitrogen-, oxygen- eller svovl atom, eller Rg er phenyl eller p-hydroxy-phenyl, eller Rg er trimethylen eller hydroxy-substitueret trime-5 thyl en, bundet til α-aminogruppens N-atom; og et pharmaceutisk ac ceptabelt syreadditionssalt deraf.
1. Quinolin- og naphthyridinderivater med formlen y o
5 Fv 1 il /CO,R CY (η R1 hvori X er N, CH, CF eller CC1, 10. er H eller NH2; Z er -é-'·.-GC, AK 15 -0-¾ ©"s -©-"s, -QX* *11,r' 20. er H, al kyl med fra 1-6 carbonatomer eller en kation; Rj er al kyl med fra 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, R2 og Rj er hver uafhængigt af hinanden hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer;
25 R4 er -(CR2R3)n 'NR2^5 *1vor n er °» 1 eller 2, og R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning; Rtj er -C-CH-Rg med L-konfiguration, hvor Rg er hydrogen, alkyl med
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oxopropyl) ami no]-1-pyrrol idinyl]Ί-cyclopropyl-6-fluor-10 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, hydrochlorid.
DK467388A 1987-08-21 1988-08-19 Quinolon- og naphthyridinderivater DK172152B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8795087A 1987-08-21 1987-08-21
US8795087 1987-08-21
US22017788 1988-07-20
US07/220,177 US4851418A (en) 1987-08-21 1988-07-20 Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK467388D0 DK467388D0 (da) 1988-08-19
DK467388A DK467388A (da) 1989-02-22
DK172152B1 true DK172152B1 (da) 1997-12-01

Family

ID=26777552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK467388A DK172152B1 (da) 1987-08-21 1988-08-19 Quinolon- og naphthyridinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4851418A (da)
EP (1) EP0304087B1 (da)
JP (1) JP2679818B2 (da)
KR (1) KR0120389B1 (da)
AU (1) AU608881B2 (da)
CA (1) CA1339216C (da)
DE (1) DE3888754T2 (da)
DK (1) DK172152B1 (da)
ES (1) ES2063011T3 (da)
FI (1) FI90237C (da)
IE (1) IE62787B1 (da)
NO (1) NO171979C (da)
NZ (1) NZ225870A (da)
PH (1) PH25460A (da)
PT (1) PT88289B (da)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0207420B1 (en) * 1985-06-26 1992-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
ATE117685T1 (de) * 1988-05-19 1995-02-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Chinoloncarbonsäure-derivate.
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
AU618823B2 (en) * 1988-07-20 1992-01-09 Sankyo Company Limited 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
IL91648A (en) * 1988-09-22 1997-03-18 Abbott Lab Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5057520A (en) * 1989-03-24 1991-10-15 Abbott Laboratories 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
DE3910920A1 (de) * 1989-04-05 1990-10-11 Bayer Ag Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
FI921475A7 (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinijohdannaisia selektiivisesti toksisina n isäkkään antibakteerisina aineina
US5084276A (en) * 1990-01-05 1992-01-28 Abbott Laboratories Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation
KR100204987B1 (ko) 1990-04-18 1999-06-15 제이코버스 코넬리스 레이서 항미생물성 퀴놀로닐 락탐
AU6367690A (en) * 1990-07-10 1992-05-21 Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
CA2058640A1 (en) * 1991-01-25 1992-07-26 Richard R. Scherschlicht Tricyclic pyridone derivative
ZA92803B (en) 1991-02-06 1992-11-25 Igen Inc Method and apparatus for magnetic microparticulate based luminescene asay including plurality of magnets
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5696132A (en) * 1991-05-28 1997-12-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives
US5177217A (en) * 1992-04-27 1993-01-05 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
MX9700497A (es) * 1994-07-18 1997-04-30 Ube Industries Derivado de acido trifluorometilquinolinocarboxilico.
US5602254A (en) * 1995-05-26 1997-02-11 Warner-Lambert Company Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form
ATE221544T1 (de) * 1995-06-15 2002-08-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin- carbonsäure
JP4057088B2 (ja) * 1996-04-22 2008-03-05 株式会社カネカ ピロリジン誘導体の製造方法
EP0945435B1 (en) * 1996-11-28 2003-08-13 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
AU2003304460A1 (en) 2003-09-04 2005-03-29 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
CA2542012A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Teijin Pharma Limited A method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
CN101239937B (zh) * 2007-02-07 2010-05-19 上海雅本化学有限公司 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
JP5450387B2 (ja) * 2008-04-02 2014-03-26 株式会社カネカ （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法
US8445700B2 (en) 2008-11-24 2013-05-21 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of optically active N-benzyl-3 hydroxypyrrolidines
CN114989165B (zh) * 2022-05-30 2024-11-08 青岛大学附属医院 一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途
EP4382529A1 (en) 2022-12-07 2024-06-12 Bayer Consumer Care AG A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS58174367A (ja) * 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60126271A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
ZA85853B (en) * 1984-02-17 1986-09-24 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS60178867A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジハロゲノキノリン誘導体
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60250573A (ja) * 1984-05-25 1985-12-11 富士通株式会社 電気接続用ソケツト
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
JPS62469A (ja) * 1985-06-27 1987-01-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0304087B1 (en) 1994-03-30
PT88289A (pt) 1989-09-14
JPH01125371A (ja) 1989-05-17
FI883807A0 (fi) 1988-08-17
DK467388D0 (da) 1988-08-19
FI90237C (fi) 1994-01-10
FI883807A7 (fi) 1989-02-22
NO171979C (no) 1993-05-26
PH25460A (en) 1991-07-01
DK467388A (da) 1989-02-22
IE62787B1 (en) 1995-02-22
AU608881B2 (en) 1991-04-18
US4851418A (en) 1989-07-25
AU2062988A (en) 1989-02-23
DE3888754D1 (de) 1994-05-05
EP0304087A2 (en) 1989-02-22
CA1339216C (en) 1997-08-05
KR0120389B1 (ko) 1997-11-04
FI90237B (fi) 1993-09-30
NO883722L (no) 1989-02-22
IE882363L (en) 1989-02-21
PT88289B (pt) 1995-03-31
EP0304087A3 (en) 1989-10-25
JP2679818B2 (ja) 1997-11-19
HK1000802A1 (en) 1998-05-01
DE3888754T2 (de) 1994-07-14
KR890003704A (ko) 1989-04-17
NO171979B (no) 1993-02-15
ES2063011T3 (es) 1995-01-01
NO883722D0 (no) 1988-08-19
NZ225870A (en) 1990-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172152B1 (da) Quinolon- og naphthyridinderivater
KR900003494B1 (ko) 항균성 카복실산류
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
CZ289076B6 (cs) Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové
EP0202763B1 (en) 5,6-difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents
US4771055A (en) 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4954507A (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
US5527910A (en) Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US4617308A (en) 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
JP2817907B2 (ja) 抗菌剤製造用の中間体
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4965273A (en) Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
US4968799A (en) Antibacterial agents
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
FI91636C (fi) Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
HK1000802B (en) Quinolone and naphthyridine antibacterial agents containing an alpha-amino acid in the side chain of the 7-substituent
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK