DK171061B1 - Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression - Google Patents

Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression Download PDF

Info

Publication number
DK171061B1
DK171061B1 DK194490A DK194490A DK171061B1 DK 171061 B1 DK171061 B1 DK 171061B1 DK 194490 A DK194490 A DK 194490A DK 194490 A DK194490 A DK 194490A DK 171061 B1 DK171061 B1 DK 171061B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hexahydro
indeno
pyridine
methoxy
trans
Prior art date
Application number
DK194490A
Other languages
English (en)
Other versions
DK194490D0 (da
DK194490A (da
Inventor
John F Debernardis
Michael D Meyer
Kevin B Sippy
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of DK194490D0 publication Critical patent/DK194490D0/da
Publication of DK194490A publication Critical patent/DK194490A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171061B1 publication Critical patent/DK171061B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Read Only Memory (AREA)
  • Manipulation Of Pulses (AREA)
  • Logic Circuits (AREA)

Description

DK 171061 B1
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser og farmaceutiske midler, som er egnede ved behandlingen af ængstelighed (anxietas), depression og hypertension. Nærmere bestemt angår opfindelsen hidtil ukendte hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin-5 forbindelser, som er egnede ved behandlingen af ængstelighed, depression og hypertension i kraft af deres høje affinitet og selektivitet for 5-HT1A-undertypen (5-hydroxy-tryptaminunder-typen) af serotoninreceptorer.
Det serotonerge system udøver en kompleks og på nuværende 10 tidspunkt ikke fuldstændig forstået kontrol af cardiovaskulær funktion og CNS-funktion. Der er blevet beskrevet flere undertyper af serotoninreceptoren, og specifikke funktioner er blevet tilskrevet visse af disse undertyper, som ville indikere, at farmakologisk indgriben ville frembringe fordelagtige tera-15 peutiske resultater.
Især er 5-HT1A-undertypen af serotoninreceptoren blevet vist at udøve signifikant kontrol over den cardiovaskulære funktion og kan være involveret såvel i æthiologien for ængstelighed og depression. Aktivering af centralt anbragte 5-HT1A-receptorer 20 er blevet vist at have en inhiberende virkning på sympatetisk udstrømmen. Selektive agonister for dette receptorsted er blevet vist at være virkningsfulde ved behandling af hypertension hos forsøgsdyr. Selvom den præcise mekanisme af denne antihy-pertensive virkning ikke er blevet entydigt bestemt, antyder 25 det for tiden tilgængelige godtgjorte, at denne reaktion over for 5-HT1A-selektive agonister formidles ved formindsket samlet periferal modstand snarere end formindsket minutvolumen. Derfor repræsenterer modulering af centrale 5-HT1A-receptorer en hidtil ukendt og potentiel egnet metode til reguleringen af 30 hypertension, som ikke ses hos noget for tiden tilgængeligt lægemiddel.
Brugen af 5-HT1A-selektive midler ved behandlingen af ængstelighed er nu blevet et klinisk etableret princip. Igen er de præcise mekanismer, ved hvilke disse midler udøver deres anxi- DK 171061 B1 2 olytiske virkninger, ikke blevet bestemt. Modulering af det serotonerge nervesystem er blevet et lige så godt etableret princip for behandlingen af depression, og det for tiden godtgjorte har antydet, at 5-HT1A-selektive midler kan have tera-5 peutisk virkning. Serotonerge abnormiteter er blevet foreslået for en lang række yderligere sygdomstilstande såsom, men ikke begrænset til, migræne, skizofreni, dementia, spiseforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser og kvalme. Serotone receptorun-dertypeselektive midler kan muligvis finde anvendelse ved be-10 handlingen af sådanne forstyrrelser.
Det er nu blevet bestemt, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, som defineret heri, udviser evnen til at reagere specifikt med serotoninreceptorer, og de er således egnede som terapeutiske midler ved behandlingen af hyperten-15 sion, ængstelighed og depression.
Den foreliggende opfindelse angår visse hidtil ukendte hexahy-dro-lH-indeno[2,1-c]pyridinforbindelser og farmaceutiske midler, som omfatter disse forbindelser. Den foreliggende opfindelse anviser også en anvendelse af forbindelserne ifølge op-20 findelsen til fremstilling af lægemidler til behandlingen af ængstelighed, depression, hypertension og beslægtede forstyrrelser .
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved formlen 25 R> hvor R1 er hydrogen, halogen, mercapto, acylmercapto, alkyl-sulfido, nitro, cyano, acetyl, halogenmethyl eller alkoxyalky-len; DK 171061 B1 3 R2 er hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl; R4 er valgt blandt hydrogen, halogen, 5 lavere alkyl, lavere alkoxy, og aryl(lavere alkyl); og R3 er valgt blandt hydrogen, 10 lavere alkyl, lavere alkoxy, arylamidoalkylen (hvis arylgruppe eventuelt er halogensubstitueret), arylalkylen, 15 aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden, aryl(lavere alkyl)amidoalkylen og benzoalkylendioxyalkylen, a) en gruppe med formlen: '-bs hvor B er en benzzenring, en cyklohexanring eller en bicyklo-20 ring med strukturen (CHi)« Λ (CHj)v DK 171061 B1 4 hvori u og v er uafhængige hele tal med en værdi på fra 1 til 3, A er CO, SO eller S02, og R7 er en bivalent alifatisk hydrocarbongruppe, 5 b) en gruppe med formlen: q \ (V^ , R7-\ V; A-( R9 hvor q er 0 eller 1, R8 og R9 uafhængigt er hydrogen eller lavere alkyl, eller R8 og R9 sammen med det tilknyttede carbon- n atom danner en hydrocarbonring med fra 5 til 7 led, og A og R 10 er som ovenfor defineret, c) en gruppe med formlen: ^ (CH2), v_ \ (CHi)j
A
n hvor s og t er uafhængige hele tal fra 1 til 3, og q, A og R er som ovenfor defineret, 15 d) en gruppe med formlen \ 1 V—N o w o DK 171061 B1 5 hvor R er som ovenfor defineret, og e) en gruppe med formlen , 0 —R7 || hvori R7 er som ovenfor defineret, med det forbehold, at når q er 1, er A kun C=0, 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte forbindelser, som udviser en høj affinitet og selektivitet for S-HTiA-undertypen af serotoninreceptorer. Denne selektivitet gør det muligt for forbindelserne at være egnede til behand-10 ling af hypertension, ængstelighed og depression.
Det serotonerge nervesystem spiller en signifikant rolle ved reguleringen af forskellige sygdomstilstande omfattende, men ikke begrænset til, hypertension, ængstelighed og depression. Selektiv central aktivering af 5-HT^-receptorunder-populatio-15 nen resultaterer i formindsket sympatetisk udstrømning, som kan forårsage sænkning af blodtryk, samlet periferal modstand og hjertefrekvens. Blokering, eller delvis blokering af denne receptorunder-population resulterer i ændring af serotonerg neuronal aktivitet, hvilket er hensigtsmæssig ved behandlingen 20 af ængstelighed og depression.
Den foreliggende opfindelse er også rettet mod farmaceutiske midler og anvendelser af forbindelserne ifølge opfindelsen til DK 171061 B1 6 fremstilling af lægemidler til behandling af ængstelighed, depression, hypertension og beslægtede forstyrrelser.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne med formlen: OR2 5 hvor R·3 er valgt blandt: '•CO V;DQ · ' v°
o ° -O O
'•yX ν-·£φ
Forbindelser, som er særligt foretrukne, er: cis - 2-benzyl- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 10 trans-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-lH-indeno [2,1-c] pyridin; trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin ; 15 cis - 5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a,9 , 9a-hexahydro-IH-indeno -[2,1-c]pyridin; DK 171061 B1 7 cis - 5 - hydroxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; trans-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 5 cis-2-{3-(3,3 - tetramet hylen) glutarimidyl) propyl -5-methoxy- 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2- (3-(3,3-tetramethylen) glutarimidyl)propyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; cis-2-(4 - (3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-10 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2(3-(2-(1,2-benzoisothiazolin-3-on-1,1-dioxid))propyl)- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; 15 trans-2 (4- (2- (1,2-benzoisothiazolin-3-on-1,1-dioxid) ) butyl) - 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2- (2- (4-fluorbenzamido) ethyl) -5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridinhydrochlorid.
Udtrykket "lavere alkyl" refererer til forgrenede eller ufor-20 grenede mættede hydrocarbonradikaler med fra 1 til 6 carbon-atomer. Repræsentative for sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, neo-pentyl, iso-pentyl, tert-pentyl, iso-hexyl og lignende .
25 Udtrykket "alkenyl" betegner et forgrenet eller uforgrenet monovalent hydrocarbonradikal indeholdende i det mindste en carbon -carbondobbe1tbinding, såsom ethenyl (-CH=CH2), propenyl DK 171061 B1 8 (-CH2-CH=CH2) og lignende.
Udtrykket "alkyliden" refererer til et divalent forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonradikal indeholdende i det mindste en carbon-carbondobbeltbinding. Eksempler omfatter ethyliden 5 (-CH=CH-), propyliden (-CH2CH=CH-) og lignende.
Udtrykket "alkynyl" refererer til et monovalent forgrenet eller uforgrenet hydrocarbonradikal indeholdende i det mindst en carbon-carbontriplebinding, f.eks. ethynyl, propynyl og lignende .
10 Udtrykket "lavere alkoxy" betegner en alkylgruppe som ovenfor defineret, forbundet til modermolekyldelen gennem et oxygenatom. Repræsentative sådanne grupper omfatter methoxy, ethoxy, butoxy og lignende.
Udtrykket "(lavere alkyl)thio" refererer til en lavere alkyl-15 gruppe som ovenfor defineret, forbundet til modermolekyldelen gennem et svovlatom. Typiske (lavere alkyl)thiogrupper omfatter methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio og lignende .
Udtrykkene "halo-" og "halogen" refererer til en substituent 20 valgt blandt fluor, chlor, brom og jod.
Udtrykket "aryl" som anvendt heri refererer til aromatiske hydrocarbongrupper uden heteroatomholdige substituenter. Repræsentative arylgrupper er phenyl, naphthyl, biphenyl og triphenyl .
25 Udtrykket "arylalkyl" som anvendt heri refererer til et aryl-ringsystem som ovenfor defineret forbundet til et lavere al-kylradikal som ovenfor defineret.
Udtrykket "benzoalkylendioxyalkylen" som anvendt heri refererer til strukturen (fT^ ^(CH2)m-(CH2)n- DK 171061 B1 9 hvor m og n uafhængigt af hinanden er 1 eller 2.
Udtrykkene "arylamidoalkyliden" og "arylamidoalkylen" refererer henholdsvis til strukturerne aryl-CO-NH-(alkyliden)- og aryl- CO-NH-(alkylen)-, hvor aryl, alkyliden og alkylen er som 5 ovenfor defineret.
Udtrykkene "aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden" og "aryl(lavere alkyl)amidoalkylen" refererer henholdsvis til grupper med strukturerne aryl(lavere alkyl)-CO-NH-alkyliden og aryl(lavere alkyl)-CO-NH-alkylen, idet aryl, alkylen og alkyliden er som 10 ovenfor defineret.
Udtrykkene "bivalent alifatisk hydrocarbon" og "divalent ali-fatisk hydrocarbon" refererer til radikaler hidrørende fra mættede og umættede forgrenede og uforgrenede acykliske hydro-carboner med fra 1 til 12 carbonatomer og med to frie valens-15 bindinger. Sådanne grupper omfatter methylen, ethylen, propy-len, methylethylen, ethylethylen, 4-methyl-2-pentylen og lignende .
Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" refererer til de relativt ikke-toksiske uorganiske og organiske syreadditionssal-20 te, og hvor forbindelserne ifølge opfindelsen også indeholder en sur funktionel gruppe, alkali- og jordalkalimetalsalte. Disse salte kan fremstilles in situ under den endelige isolering og oprensning af forbindelserne eller ved separat at omsætte den oprensede forbindelse i dens frie baseform med en 25 passende organisk eller uorganisk syre og isolere det således dannede salt. Repræsentative salte omfatter hydrobromid-, hy-drochlorid-, sulfat-, bisulfat-, phosphat-, nitrat-, acetat-, oxalat-, valerat-, oleat-, palmitat-, stearat-, laurat-, bo-rat-, benzoat-, lactat-, phosphat-, tosylat-, citrat-, male-30 at-, fumarat-, succinat-, tartrat-, naphthylat-, mesylat-, DK 171061 B1 10 glucoheptonat-, lactiobionat-, laurylsulfonatsaltene og lignende .
Repræsentative alkali- eller jordalkalisalte omfatter natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsaltene og lignende.
5 Visse af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan forekomme i cis-/trans-isomere former og/eller have en eller flere chirale centre og kan forekomme i optisk aktive former. Denne opfindelse omfatter alle isomere former af forbindelserne omfattende cis-/trans-isomerer såvel som individuelle opti-10 ske isomerer og blandinger deraf.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også farmaceutiske midler, som omfatter en eller flere af forbindelserne med formlen (I) ovenfor, som er formuleret sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable bærere. De farma-15 ceutiske midler kan være specielt formuleret til oral administration i fast eller flydende form, til parenteral injektion eller til rektal administration.
De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan indgives til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt (dvs. in-20 travenøst, intramuskulært eller subkutant), intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (som ved hjælp af pulvere, salver eller dråber), bukkalt eller som en oral eller nasal spray.
Farmaceutiske midler ifølge opfindelsen til parenteral injek-25 tion omfatter farmaceutisk acceptable sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger, dispersioner, suspensioner eller emulsioner såvel som sterile pulvere til rekonstitution i sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner umiddelbart før brug. Eksempler på passende vandige og ikke-vandige bære-30 re, fortyndingsmidler, opløsningsmidler eller vehikler omfatter vand, ethanol, polyoler (såsom glycerol, propylenglycol, polyethylenglycol og lignende) og egnede blandinger deraf, ve- DK 171061 B1 11 getabilske olier (såsom olivenolie) og injicerbare organiske estere, såsom ethyloleat. Passende fluiditet kan opretholdes, f.eks. ved brugen af overtræksmaterialer, såsom lecithin, ved opretholdelsen af den krævede partikelstørrelse i tilfældet af 5 dispersioner og ved brugen af overfladeaktive midler.
Disse midler kan også indeholde adjuvanser, såsom konserveringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler og disperge-ringsmidler. Forhindring af indvirkningen af mikroorganismer kan sikres ved indbefatningen af forskellige antibakterielle 10 og antifungale midler, f.eks. paraben, chlorbutanol, phenol sorbinsyre og lignende. Det kan også være hensigtsmæssigt at indbefatte isotoniske midler, såsom sukkerarter, natriumchlo-rid og lignende. Forlænget absorption af den injicerbare farmaceutiske form kan frembringes ved indbefatningen af midler, 15 som forsinker absorption, såsom aluminiummonostearat og gelatine .
Om ønsket og til frembringelse af mere effektiv fordeling kan forbindelserne inkorporeres i systemer med langsom frigivelse eller målrettet udlevering, såsom polymermatrikser, liposomer 20 og mikrosfærer.
De injicerbare formuleringer kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gennem et bakterietilbageholdende filter, eller ved inkorporering af steriliseringsmidler i form af sterile faste midler, som kan opløses eller dispergeres i steril vand eller 25 et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før brug.
Faste dosisformer til oral indgivelse omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I sådanne faste dosisformer blandes den aktive forbindelse med i det mindste en inert farmaceutisk acceptabel excipiens eller bærer, såsom 30 natriumcitrat eller dicalciumphosphat og/eller a) fyldstoffer eller strækmidler, såsom stivelser, lactose, saccharose, glucose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler, såsom f.eks. car-boxymethylcellulose, alignater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, DK 171061 Bl 12 saccharose og akacie, c) befugtningsmidler, såsom glycerol, d) disintegreringsmidler, såsom agar-agar, calciumcarbonat, kar-toffelortapiocastivelse, algininsyre, visse silikater, såsom natriumcarbonat, e) opløsningshæmmende midler, såsom paraffin, 5 f) absorptionsacceleratorer, såsom kvaternære ammoniumforbindelser, g) befugtningsmidler, såsom f.eks. cetylalkohol og glycerolmonostearat, h) absorptionsmidler, såsom kaolin- og bentonitler, og i) smøremidler, såsom talg, calciumstearat, magnesiumstearat, faste polyethylenglycoler, natriumlaurylsul-10 fat og blandinger deraf. I tilfældet med kapsler, tabletter og piller kan dosisformen også omfatte pufringsmidler.
Faste midler af en lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i blødt- og hårdtfyldte gelatinekapsler under anvendelse af sådanne excipienser, som lactose eller mælkesukker 15 såvel som polyethylenglycoler med høj molekylvægt og lignende.
De faste dosisformer af tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med overtræk og skaller, såsom ente-riske overtræk, og andre overtræk, som er velkendte inden for det farmaceutiske formuleringsområde. De kan eventuelt inde-20 holde uigennemsigtighedsmidler og kan også være af en sammensætning, således at de kun eller fortrinsvis frigiver den eller de aktive bestanddele i en bestemt del af tarmkanalen, eventuelt på en forsinket måde. Eksempler på indstøbningsmid -ler, som kan anvendes, omfatter polymere stoffer og vokser.
25 De aktive forbindelser kan også være i mikroindkapslet form, hvis hensigtsmæssigt, sammen med en eller flere af de ovenfor nævnte excipienser.
Flydende dosisformer til oral administration omfatter farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, si-30 rupper og eliksirer. Udover de aktive forbindelser kan de flydende dosisformer indeholde inerte fortyndingsmidler, som almindeligvis anvendes inden for området, såsom f.eks. vand eller andre opløsningsmidler, solubiliserende midler og emulge- DK 171061 B1 13 ringsmidler, såsom ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcar-bonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylen-glycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier (især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie, germolie, olivenolie, 5 ricinusolie og sesamolie), glycerol, tetrahydrofurfurylalko-hol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan og blandinger deraf.
Ud over inerte fortyndingsmidler kan de orale midler også omfatte hjælpestoffer, såsom befugtningsmidler, emulgeringsmid-10 ler, suspenderingsmidler, sødemidler, smagsstoffer og parfumeringsmidler .
Suspensioner kan ud over de aktive forbindelser indeholde suspenderingsmidler, som f.eks. ethoxyleret isostearylalkoholer, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk 15 cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tra-gacanth og blandinger deraf.
Midler til rektal eller vaginal administration er fortrinsvis suppositorier, som kan fremstilles ved blanding af forbindelserne ifølge opfindelsen med passende ikke-irriterende excipi-20 enser eller bærere, såsom kakaosmør, polyethylenglycol eller en suppositorievoks, som er fast ved stuetemperatur, men flydende ved legemstemperatur, og derfor smelter i rektummet eller vaginalhulrummet og frigiver den aktive forbindelse.
Dosisformer til topisk administration af en forbindelse ifølge 25 opfindelsen omfatter pulvere, spraymidler, salver og inhaleringsmidler. Den aktive forbindelse blandes under sterile betingelser med en farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelle nødvendige konserveringsmidler, puffere eller drivmidler, som kan være nødvendige. Opthalmiske formuleringer, øjensalver, 3 0 -pulvere og -opløsninger er også ment at være inden for den foreliggende opfindelses omfang.
Faktiske dosisniveauer for aktive bestanddele i de farmaceu- DK 171061 B1 14 tiske midler ifølge opfindelsen kan varieres således, at der opnås en mængde af den eller de aktive forbindelser, som er effektiv til opnåelse af den ønskede terapeutiske reaktion hos en bestemt patient, midler og administrationsmåde. Det valgte 5 dosisniveau vil afhænge af aktiviteten af den bestemte forbindelse, administrationsvejen, alvoren af den tilstand, som behandles, og den under behandling værende patients tilstand og tidligere medicinske historie. Det er imidlertid inden for en fagmands område at påbegynde doser af forbindelsen ved niveau-10 er, som er lavere end nødvendig, for at opnå den ønskede terapeutiske virkning og gradvis at forøge dosen, indtil der opnås den ønskede virkning.
Generelt indgives dosisniveauer på ca. 0,1 til ca. 200, mere foretrukket på ca. 0,5 til ca. 150, og mest foretrukket ca. 1 15 til ca. 125 mg aktiv forbindelse per kg legemsvægt per dag oralt til en pattedyrspatient, som lider af hypertension. Om ønsket kan den effektive daglige dosis fordeles i flere doser af administrationsformål, f.eks. to til fire adskilte doser per dag.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmåder, som er generelt vist i det følgende reaktionsskema I.
Med henvisning til reaktionsskema I giver cyklisering af syren 1 i polyphosphorsyre ved 90°C indanonen 2. Behandling af indanonen med triethylortoformiat i nærværelse af bortrifluo-25 ridetherat efterfulgt af ethyldiisopropylamin giver acetalen 3. Modificeret Peterson olefinering af 3 giver den umættede ester 4, som ved behandling med Pd/C og H2 giver mellemproduktet 5. Hydrolyse af acetalen efterfulgt af AgO-oxidation og forestring giver diesteren 7. Diesteren omdannes til N-benzyl-30 diamidet ved behandling med et overskud af et l:l-kompleks af benzylamin og trimethylaluminium, som efter behandling med en ækvivalent para-toluensulfonsyre under tilbagesvaling i xylen giver imidet 8 som en blanding af cis- og trans-isomerer, som adskilles. Reduktion af de oprensede imidisomerer giver cis- DK 171061 B1 15 og trans-isomererne af 9, som efter behandling med H2/Pd giver cis- og trans-isomererne af nøglemellemproduktet 10. Alkyle-ring med forskelligt substituerede alkylhalogenider giver slutprodukterne (11).
DK 171061 B1 16
SKEMA I
Syntese af 5-alkoxv-2,3,4,4a,9,9a-hexahvdro-lH-indeno[2.1-c]pvridiner
SS- (Jq-C
ch30 ch3o 0 CH30 O
~ Z LiHMDS 3-
Me3SiCH2C02Et ^
Br H+ H,Pd OEt CH3° ir0Et CH3° IT0Et CH30 Vs_0Et i 0 o 1> AgO 5 4 2)EtOH, H+ Α
V
/0Et 1)We3AI> /W-N O /“Λ y—L. Benzylamin(| // \ / S0 2) ρτϊΰϊΤ- CH30 '^,,-OEt CHjO '-i o o
z 4 BHj, THF
T
/\Λ Br(CH2)„R Ha, Pd /~\ PR:-,»,.— Q9>— 0¾^ ch3o -- ch3o — ch3o 11 J_Q S.
DK 171061 B1 17 I de følgende eksempler 8-21 belyses fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen, medens eksemplerne 1-7 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer.
Eksempel 1 5 Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-l-on
Polyphosphorsyre (600 g) blev opvarmet til 90°C og 30 g 2-brom-5-methoxyphenylpropionsyre blev tilsat i løbet af 25 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 10 minutter og derefter behandlet ved tilsætning til 2 kg is. Reakti-10 onsblandingen blev ekstraheret med methylenchlorid, og de organiske ekstrakter blev vasket med 5% NaHC03, saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet. Produktet blev omkrystalliseret ud fra methanol til opnåelse af 15,10 g af et lysegult fast stof med smeltepunkt 125-128°C. NMR (CDClj) δ 2,70 (m, 2H) , 15 3,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,73 (d, IH), 7,66 (d, IH).
Eksempel 2
Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-l-oxo-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxaldehvddiethvlacetal
Triethylorthoformiat (16,5 ml) blev afkølet til -30°C, og 15,0 20 ml BF3·Et20 i 50 ml methylenchlorid blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0°C i 15 minutter og derefter afkølet til -78°C. Der blev til reaktionsblandingen sat 12,05 g af produktet fra eksempel 1 i 50 ml methylenchlorid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 19,4 ml diisopropylethylamin. Reak-25 tionsblandingen blev derefter opvarmet til -15°C i 2 timer, derefter behandlet i 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet fjernet. Råproduktet blev tritureret med kold hexan, og det krystallinske 30 produkt opsamlet til opnåelse af 14,60 g af et hvidt fast stof med smeltepunkt 76-78°C. NMR (CDCl3) δ 1,05 (t, 3H), 1,27 (t, DK 171061 B1 18 3H), 3,03 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,43-3,80 (m, 4H), 3,95 (s, 3H) , 5,00 (d, IH), 6,71 (d, IH), 7,63 (d, IH).
Eksempel 3
Fremstilling af 4-brom-7-methoxv-2,3-dihvdro-lH-l-carboethoxv-5 methvlen-2-carboxaldehvd. diethvlacetal
Ethyltrimethylsilylacetat (1,12 g) blev opløst i 10 ml tetra-hydrofuran og afkølet til -78°C. Der blev til opløsningen sat 7,0 ml lithiumhexamethyldisilazid (1,0 M i THF). Efter 20 minutter blev 1,71 g af produktet fra eksempel 2 i 10 ml THF til-10 sat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -78°C i 2,5 timer og derefter opvarmet til 25°C, og derefter behandlet i H20 og ekstraheret med ether. De organiske ekstrakter blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 1,96 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smel-15 tepunkt 73-75°C. NMR (CDCI3) δ 0,85 (t, 3H) , 1,37 (t, 3H) , 1,42 (t, 3H), 2,90 (dd, IH), 3,27 (m, 2H), 3,52-3,81 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,78 (d, IH), 6,62 (d, IH), 6,90 (d, IH), 7,39 (d, IH).
Eksempel 4 20 Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxalde-hvd. diethvlacetal-1-eddikesyre. ethvlester
Produktet fra eksempel 3 (10,0 g) blev opløst i ethanol (250 ml), og 3,63 g Na0Ac*H20 blev tilsat efterfulgt af 2,0 g 10% Pd/C. Reaktionsblandingen blev hydrogeneret ved 4 atmosfære i 25 4 timer, filtreret og opløsningsmidlet fjernet. Produktet blev opløst i ether, vasket med 5% NaHC03-opløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af 7,80 g af det ønskede produkt som en farveløs olie. NMR (CDC13) δ 1,20 (m, 9H), 2,49 (dd, IH), 2,70 (dd, IH), 2,85 (m, 3H), 3,52 30 (q, 2H) , 3,70 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,03 (q, 2H) , 4,73 (d, IH), 6,67 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,13 (t, IH).
DK 171061 B1 19
Eksempel 5
Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxalde-hvd-1-eddikesyre. ethvlester
Produktet fra eksempel 4 (2,90 g) blev opløst i 40 ml THF og 8 5 ml 6 N vandig HCl. Efter 45 minutter og 25°C blev reaktionsblandingen behandlet i 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev tørret (MgS04) og inddampet til tørhed til opnåelse af 1,98 g af det ønskede produkt som en blanding af cis- og trans-isomerer. NMR (CDCI3) δ 1,75 (m, 10 3H) , 2,48 (m, IH), 2,90 (m, IH), 3,15 (m, 2H) , 3,70 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,68 (m, IH), 6,82 (m, IH), 7,17 (m, IH), 9,80 og 9,90 (to d, IH).
Eksempel 6
Fremstilling af 7-methoxv-2.3-dihvdro-lH-inden-2-carboxvlsvre-15 1-eddikesvre. diethvlester
Produktet fra eksempel 5 (2,09 g) blev opløst i 35 ml ethanol.
Der blev til opløsningen sat 2,93 g AgN03 i 5 ml H2O efterfulgt af 2,40 g KOH i 35 ml H2O. Efter 40 minutter blev reaktionsblandingen filtreret, og den vandige opløsning blev eks-20 traheret med ether. Den vandige opløsning blev syrnet til pH-værdi 1 og ekstraheret med methylenchlorid, og den organiske fase blev vasket med saltopløsning, tørret (MgS04) og inddampet. Resten blev opløst i absolut ethanol og 0,5 ml 96% H2S04 blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesva-25 ling i 2 timer, behandlet i 5% NaHC03 og ekstraheret med ether. De organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af 1,99 g af det ønskede produkt som en farveløs olie. NMR (CDC13) δ 1,25 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,12 (m, 4H), 6,67 (d, IH), 6,80 (d, IH), 30 7,17 (t, IH).
DK 171061 B1 20
Eksempel 7
Fremstilling af cis- og trans-2-benzvl-5-methoxv-2.3.4,4a,9.-9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-clpvridin-1.3-dion
Benzylamin (4,82 g) blev opløst i 60 ml toluen. Der blev til 5 opløsningen sat 22,5 ml 2,0 M Me2Al i toluen. Efter 1 time ved 25°C blev 4,59 g af produktet fra eksempel 6 i 25 ml toluen tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet til 0°C og 10 ml H2O blev tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i fortyndet 10 HCl-opløsning og ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet. Det opnåede produkt blev suspenderet i 300 ml xylen og 3,14 g pTs0H’H20. Reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 18 timer og derefter inddampet til tørhed. Det opnåede produkt blev opren-15 set ved kromatografi til opnåelse af 1,03 g af trans-isomeren, NMR (CDCI3) δ 2,70 (m, 2H), 3,05 (dd, IH), 3,17 (dd, IH), 3,37 (dt, IH), 3,75 (dd, IH), 3,80 (s, 3H), 4,98 (dd, 2H), 6,72 (d, IH), 6,91 (d, IH), 7,20 (t, IH), 7,22-7,40 (m, 5H). Yderligere eluering gav 2,38 g af cis-isomeren, NMR (CDCI3) δ 2,83 (dd, 20 IH), 3,03 (dd, IH), 3,24 (dd, IH), 3,43 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 6,71 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,20 (m, 6H) .
Eksempel 8
Fremstilling af cis-2-benzvl-5-methoxv-2.3.4,4a.9.9a-hexahv-25 dro-lH-indeno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid
Cis-isomeren fra eksempel 7 (2,35 g) blev opløst i 100 ml te-trahydrofuran. Der blev til opløsningen sat 2,25 g LiAlH4. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 25°C i 3 timer og derefter behandlet ved tilsætning af 2,35 ml H20, 2,35 ml 15% NaOH og 30 7,0 ml H20, filtreret og opløsningsmidlet afdampet. Det opnåe de produkt blev behandlet med etheralt HC1 til opnåelse af 2,26 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smel- DK 171061 B1 21 tepunkt 216-218°C. NMR (dg DMSO) δ 1,70 (τη, IH), 2,00-3,55 (m, 8H) , 3,78 (s, 3H) , 4,18-4,44 (m, 3H) , 6,85 (m, m 2H) , 7,16 (τη, IH), 7,40 (m, 3H), 7,58 (m, IH), 7,70 (m, IH).
Eksempel 9 5 Fremstilling af cis-5-methoxv-2,3,4,4a,9.9a-hexahvdro-lH-inde-no Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid
Produktet fra eksempel 8 (1,80 g) blev forenet med 0,90 g 20% Pd/C i 100 ml methanol og hydrogeneret ved 4 atm. i 4 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet til opnåelse 10 af 1,08 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 140-143°C. NMR (dg DMSO) δ 1,70 (m, IH), 2,02 (m, IH), 2,60 (m, IH), 2,78-3,30 (m, 7H) , 3,77 (s, 3H) , 6,80 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,15 (t, IH).
Eksempel 10 15 Fremstilling af cis-2-(3-(3,3-tetramethvlen)glutarimidvl)-propvl-5-methoxv-2,3,4,4a, 9 , 9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2,1-cl -pyridinhvdrochlorid
Produktet fra eksempel 9 (0,479 g) blev opløst i 20 ml aceto-nitril og 2,3 ml diisopropylethylamin. Der blev til reaktions-20 blandingen sat 1,40 g l-brom-3-(3,3-tetramethylenglutarimi-dyl)-propan, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen blev behandlet i vandig 5% NaHC03-opløsning og ekstraheret med ether, tørret (K2C03) og inddampet. Den opnåede olie blev behandlet med 25 etheralt HCl, og det opnåede hydrochloridsalt blev omkrystalliseret ud fra methylenchlorid/ether til opnåelse af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 170-172°C. NMR (d6 DMSO) δ 1,40 (m, 4H) , 1,62 (m, 4H) , 1,80-3,70 (m, 16H), 2,62 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,83 (d, 30 IH), 7,15 (t, IH).
DK 171061 B1 22
Teoretisk analyse (l/4-H20): C, 66,50; H, 7,92; N, 6,20. Fundet: C, 66,48; H, 7,76; N, 6,12.
Eksempel 11
Fremstilling af cis-2-(4 -(3.3-tetramethvlen)glutarimidvl)bu-5 tvl-5-methoxv-2,3.4.4a. 9.9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-cl pvridin- hvdrochlorid
Produktet fra eksempel 9 (0,479 g) blev forenet med 1,33 g l-brom-4-(3,3-tetramethylenglutarimidyl)-butan og 2,1 ml di-isopropylethylamin i 10 ml acetonitril. Efter 18 timer under 10 tilbagesvaling blev reaktionsblandingen behandlet i vandig 5% NaHCOj-opløsning og ekstraheret med diethylether. Ethereks-trakterne blev tørret (K2C02) og inddampet. Den opnåede olie blev behandlet med etheralt HCl, og det opnåede hydrochlorid-salt blev omkrystalliseret ud fra EtOAc/ether til opnåelse ef-15 ter lyofilisering af det ønskede produkt som et ikke-krystal-linsk amorft pulver. NMR (dg DMSO) δ 1,40 (m, 4H) , 1,65 (m, 6H), 1,90-3,70 (m, 16H), 2,62 (s, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,17 (t, IH).
Teoretisk analyse (1-H20): C, 65,18; H, 8,20; N, 5,85. Fundet: 20 C, 65,65; H, 7,96; N, 5,83.
Eksempel 12
Fremstilling af cis-5-methoxv-2-propvl-2.3.4.4a.9.9a-hexahv-dro-lH-indeno f2.1-clpvridinchlorid
Produktet fra eksempel 9 (0,546 g) blev opløst i 100 ml etha-25 nol. Der blev til reaktionsblandingen sat 2 ml propionaldehyd og 100 mg 10% Pt/C. Reaktionsblandingen blev hydrogeneret i 4 timer ved 3 atm, filtreret og inddampet. Det opnåede produkt blev omkrystalliseret ud fra ethanol og ether til opnåelse af 0,428 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med 30 smeltepunkt 175- 177°C. NMR (d6 DMSO) δ 0,90 (t, 3H), 1,20 (m, DK 171061 B1 23 4H), 1,95-3,55 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 6,78 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,15 (t, IH).
Teoretisk analyse: C, 68,19; H, 8,58; N, 4,97. Fundet: C, 68,01; H, 8,55; N, 4,93.
5 Eksempel 13
Fremstilling af cis-5-hvdroxv-2-propvl-2.3.4.4a.9.9a-hexahv-dro-lH-indeno\2 ,1-clpyridinhvdrobromid
Produktet fra eksempel 12 (0,563 g) blev opløst i 25 ml methy-lenchlorid og afkølet til -78°C. Der blev til reaktionsblan-10 dingen sat 0,69 ml BBr^. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0°C i 4 timer og derefter afkølet til -78°C. Reaktionsblandingen blev behandlet ved tilsætning af 5 ml methanol, og opløsningsmidlet blev afdampet. Det opnåede faste stof blev omkrystalliseret ud fra ethanol og ether til opnåelse af 0,247 g af 15 det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 2 04-206°C. NMR (dg DMSO) b 0,90 (t, 3H) , 1,70 (m, 4H) , 2,05- 3,55 (m, 10H), 6,60 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,95 (t, IH).
Teoretisk analyse: C, 57,70; H; 7,10; N, 4,49. Fundet: C, 57,67; H, 7,12; N, 4,43.
20 Eksempel 14
Fremstilling af trans-2-benzvl-5-methoxv-2.3.44a.9,9a-hexahv-dro-lH-indeno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid
Trans-isomeren fra eksempel 7 (1,00 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 8 til opnåelse af 0,834 g af det ønskede 25 produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt: >260°C. NMR (dg DMSO) b 1,95 (m, IH), 2,28 (m, IH), 2,38-3,55 (m, 8H) , 3,73 (s, 3H), 4,34 (dd, 2H), 6,80 (d, IH), 6,84 (d, IH), 7,13 (t, IH), 7,48 (m, 3H), 7,62 (m, 2H). Fremstilling af trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridinhydro- DK 171061 B1 24 chlorid.
Eksempel 15
Fremstilling af trans-5-methoxv-2.3,4,4a.9,9a-hexahvdro-lH-in-deno Γ2.1-clpvridinhvdrochlorid 5 Det i eksempel 14 opnåede produkt (0,83 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 9 til opnåelse af 0,57 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt >260°C. NMR (dg DMSO) δ 1,60-2,10 (m, 4H) , 2,55-3,55 (m, 6H) , 3,74 (s, 3H) , 6,79 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH).
10 Eksempel 16
Fremstilling af trans-5-methoxv-2-propvl-2.3.4.4a,9.9a-hexahv-dro-lH-indeno Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,118 g) blev behandlet som beskrevet i eksempel 12 til opnåelse af 0,075 g af det ønskede 15 produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt >260°C. NMR (dg DMSO) δ 0,92 (t, 3H) , 1,73 (m, 2H) , 1,85-3,70 (m, 12H) , 3,75 (s, 3H), 6,81 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,14 (t, IH).
Teoretisk analyse: C, 68,19; H, 8,54; N, 4,93. Fundet: C, 68,37; H, 8,54; N, 4,97.
20 Eksempel 17
Fremstilling af trans-2-(3-(3.3-tetramethvlen)qlutarimidvl)-propvl-5-methoxv-2.3.4.4a. 9.9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2,1-cl pvridinhvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,240 g) blev behandlet som 25 beskrevet i eksempel 10 til opnåelse af 0,204 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 221-225°C. NMR (dg DMSO) δ 1,43 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,20 (m, DK 171061 B1 25 2H) , 2,62 (s, 4H), 2,30-3,25 (m, 7H) , 3,52 (m, IH), 3,70 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 6,88 (d, IH), 7,13 (t, IH).
Teoretisk analyse (l/4-H20): C, 66,50; H, 7,92; N, 6,20. Fundet: C, 66,39; H, 7,79; N, 6,13.
5 Eksempel 18
Fremstilling af trans-2-(4-(3.3-tetramethvlen)qlutarimidvl)bu-tvl-5-methoxv-2,3,4.4a, 9,9a-hexahvdro-lH-indeno Γ2.1-cl pvridin-hvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,300 g) blev behandlet som 10 beskrevet i eksempel 11 til opnåelse af 0,310 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 222-224°C. NMR (dg DMSO) δ 1,40 (m, 6H), 1,62 (m, 6H), 2,10- 3,60 (m, 12H), 2,62 (s, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH).
15 Teoretisk analyse: C, 67,73; H, 8,09; N, 6,08. Fundet: C, 67,43; H, 8,02; N, 5,95.
Eksempel 19
Fremstilling af trans-2(3 -(2-(1.2-benzisothiazolin-3-on-1.1-dioxid) ) propyl) -5-methoxv-2,3,4,4a . 9.9a-hexahvdro - IH - indeno-20 Γ2,1-clpvridinhvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,480 g) blev behandlet med 0,730 g 3-brompropyl-2-(1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1-dioxid til opnåelse af 0,463 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 252-253°C. NMR (dg DMSO) δ 1,90 (m, 25 2H), 2,22 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,95-3,45 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,12 (t, IH), 8,08 (m, 3H), 8,34 (d, IH).
Teoretisk analyse (1/2 H20): C, 58,53; H, 5,98; N, 5,94. Fun- DK 171061 B1 26 det: C, 58,03; H, 5,82; N, 6,11.
Eksempel 20
Fremstilling af trans-2(4-(2-(1.2-benzisothiazolin-3-on-l.l-di-oxid) ) butyl)-5-methoxv-2,3,4,4a,9,9a-hexahvdro-IH-indeno-5 Γ 2.1-clpvridinhvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,330 g) blev behandlet med 0,48 g 4-brombutyl-2-(1,2-benzisothiazolin-3-on-1,1-dioxid til opnåelse af 0,363 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 228-230°C. NMR (dg DMSO) δ 1,90 (m, 4H), 10 2,22 (m, 4H) , 2,58 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,95-3,45 (m, 4H) , 3,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,12 (t, IH), 8,08 (m, 3H), 8,34 (d, IH).
Teoretisk analyse: C, 60,43; H, 6,13; N, 5,78. Fundet: C, 60,11; H, 6,07; N, 5,78.
15 Eksempel 21
Fremstilling af trans-2-(2-(4-fluorbenzamido)ethvl)-5-methoxv-2,3.4.4a.9.9a-hexahvdro-lH-indeno f2.1-cl pvridinhvdrochlorid
Det i eksempel 15 opnåede produkt (0,310 g) blev behandlet med 0,34 g 2-brom-l-(4-fluorbenzamido)ethan til opnåelse af 0,170 20 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med smeltepunkt 242-244°C. NMR (dg DMSO) 6 1,95 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,45-2,75 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,05-3,45 (m, 4H), 3,60-3,90 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 6,80 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,13 (t, IH), 7,31 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,98 (m, IH).
25 Teoretisk analyse (1/4 H20): C, 64,54; H, 6,52; N, 6,84. Fundet: C, 64,48; H, 6,52; N, 6,81.
5-HT-selektiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen blev vist ved undersøgelse af forbindelserne i radioligand-bin- DK 171061 B1 27 dingsanalyser. Den terapeutiske aktivitet af forbindelserne blev vist in vivo ved forbindelsernes evne til at påvirke arterielt blodtryk og/eller hjertefrekvens hos forskellige forsøgsdyr, såsom den spontant hypertensive rotte (SH-rotte).
5 Vævsfremstilling til radioligand-bindingsanalyserne blev udført som beskrevet af Pedigo, Yamaraura, og Nelson, J. Neuro-chemistry, 36(1): 220-226 (1980). Sprague-Dawley-hanrotter (150-200 g) blev aflivet og hjernerne blev hurtigt fjernet og anbragt på is. Den frontale cortex omfattende den del umiddel-10 bart over striatummet og dele af den parietale cortex blev udskåret. Væv fra 6-10 rotter blev bragt sammen og homogeniseret i mindst 40 volumer tris-HCl-puffer (0,05 M, pH-værdi 7,4) under anvendelse af en Brinkman Polytron (sat på 5 for 20 sekunder) . Dette homogenat blev centrifugeret (48.000 G i 10 minut-15 ter), pelleten blev gensuspenderet og processen gentaget tre gange mere. Mellem den anden og tredje vask blev vævshomogena-tet inkuberet i 10 minutter ved 37°C. Den endelige pellet blev gensuspenderet i 100 volumer TRIS-puffer til brug ved bindingsanalysen .
20 Radioligand-bindingsaffinitet for undertyper af serotoninre-ceptoren blev bestemt ved metoden beskrevet af Pedigo, Yama-mura og Nelson, op. cit. Vævshomogenat (0,5 ml) fra frontal rottecortex sammen med forskellige koncentrationer af tritie-ret 5-HT og forsøgsforbindelser blev sat til glasrør indehol-25 dende modificeret tris-HCl-puffer til opnåelse af i hvert tilfælde et slutvolumen på 2 ml og med de følgende sammensætninger: 5,7 mM ascorbat, 10 mikromolær pargylin, 4 mM CaCl2, 50 mM TRIS-puffer; pH-værdi 7,4 ved 37°C.
Hver blanding blev inkuberet i 15 minutter ved 37°C og deref-30 ter vakuumfiltreret gennem Whatman GF/B-filtre efterfulgt af 3 5 ml vaske med kold TRIS-puffer. Radioaktivitet blev ekstraheret natten over i 3 ml scintillationsvæske og målt ved væske-scintillationsspektrometri (50% effektivitet). I alle forsøg blev tritieret 5-HT-binding defineret som forskellen mellem DK 171061 B1 28 binding i fravær og nærvær af 10 mikromolær umærket 5-HT og repræsenterede 60-80% af den samlede bundne radioaktivitet.
Bindingsparametre for mætning og lægemiddeldeplaceringsunder-søgelser blev beregnet ved henholdsvis Scatchard-analyse og 5 fra Hill-plots. Statistiske sammenligningsdata tilpasset en et-steds versus en to-stedsmodel blev foretaget under anvendelse af metoden beskrevet af Hancock et al., Mol. Pharmacol., 16: 1-9 (1979) . Høj affinitetsstederne blev bestemt til at være identiske med 5-HT^-stedet ved gennemførelse af bindingsana-10 lyserne i nærværelse af 1 mikromolær siproxatrien, en selektiv 5-HT1A-1igand.
Ved en anden undersøgelse blev en gruppe af spontant hypertensive hanrotter trænet til at være frihedsberøvet i en wire mesh cylinder i en varmekasse, idet mindst to træningscyklus-15 ser blev udført før forsøg. Rotterne blev opvarmet i ca. 1 time før blodtryksmåling, idet varmekassen blev holdt ved en konstant temperatur på 36°C. En okkluderende manchet forbundet til et programmeret sphygmomanometer blev anbragt nær halens basis hos hver rotte, og manchettens tryk blev forøget automa-20 tisk fra 0 til 250 mm kviksølv ved en hastighed på 10 mm kviksølvtryk per sekund. Det samlede tidsrum for hver inflationscyklus og deflationscyklus for manchetten var 50 sekunder og intervallet mellem cyklusser var 1 minut. En fotocelle, som var anbragt distalt i forhold til manchetten, overvågede pul-25 serne, som skyldes den fremadrettede bevægelse af blodstrømmen med hvert hjerteslag. I takt med at manchettens tryk steg, forsvandt pulsen fuldstændig ved det punkt, hvor manchettrykket var lig med og oversteg det arterielle blodtryk. Pulsen genfremkom under deflation ved ca. det samme tryk. Fem interfe-30 ransfrie signaler blev optaget for hver rotte. Rotter med et blodtryk på 180 mm kviksølv eller mere under kontrolperioden blev anvendt ved undersøgelsen.
Blodtryks- og hjertefrekvensaflæsninger blev optaget på en Model VII Grass-polygraf ved forskellige intervaller efter ind-

Claims (6)

25 Patentkrav.
1. Hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridinforbindelser, kende -tegnet ved formlen: R^O DK 171061 B1 hvor R1 er hydrogen, halogen, mercapto, acylmercapto, alkyl-sulfido, nitro, cyano, acetyl, halogenmethyl eller alkoxyalky-len; O R er hydrogen, lavere alkyl eller aralkyl;
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen OR2 hvor R1, R2 og R3 er som defineret i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er valgt blandt: vvO · ν:ζΟ vv° vyX·· Vn^XD,09Vn>^3d1 cf O O7 DK 171061 B1 hvor R7, R8 og R9 er som defineret i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er cis-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9 , 9a-hexahydro-IH-indeno-5 [2,1-c]pyridin; trans-2-benzyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-5-methoxy-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH- indeno [2,1-c] pyridin; trans-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyri-10 din; cis-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis - 5 - hydroxy-2-propyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; 15 trans-5-methoxy-2-propyl-2,3,4,4a, 9,9a-hexahydro-IH-indeno-[2,1-c]pyridin; cis-2 - (3 - (3,3 - tetramethylen) glutarimidyl) propyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c] pyridin; trans-2- (3- (3,3-tetramethylen) glutarimidyl)propyl-5-methoxy-20 2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; cis-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2-(4-(3,3-tetramethylen)glutarimidyl)butyl-5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-IH-indeno[2,1-c]pyridin; DK 171061 B1 trans-2(3-(2-(1,2-benzoisothiazolin-3-on-l,1-dioxid))propyl)- 5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; trans-2 (4 - (2 - (1,2 -benzoi sothi azol in- 3 - on -1,1-dioxid) ) bu tyl) - 5-methoxy-2,3,4,48,9,9a-hexahydro-lH-indeno[2,1-c]pyridin; 5 trans-2 - (2 - (4 -f luorbenzamido) ethyl) -5-methoxy-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-lH-indeno [2,1-c]pyridinhydrochlorid; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en antihypertensivt effektiv mængde af en forbindelse 10 ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5 R4 er valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, og 10 aryl(lavere alkyl); og R^ er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, 15 arylamidoalkylen (hvis arylgruppe eventuelt er halogensubstitueret), arylalkylen, aryl(lavere alkyl)amidoalkyliden, aryl(lavere alkyl)amidoalkylen og 20 benzoalkylendioxyalkylen, a) en gruppe med formlen: O v“wØ hvor B er en benzenring, en cyklohexanring eller en bicyklo-ring med strukturen (CHj), Λ DK 171061 B1 hvori u og v er uafhængige hele tal med en værdi på fra 1 til 3, A er CO, SO eller S02, og R7 er en bivalent alifatisk hydrocarbongruppe, 5 b) en gruppe med formlen: O R7 N \—Ra hvor q er 0 eller 1, R8 og R9 uafhængigt er hydrogen eller lavere alkyl, eller R8 og R9 sammen med det tilknyttede carbon- n atom danner en hydrocaroonring med fra 5 til 7 led, og A og R 10 er som ovenfor defineret, c) en gruppe med formlen: ^ (CH2), -K7- (CH1)' A # n hvor s og t er uafhængige hele tal fra 1 til 3, og q, A og R er som ovenfor defineret, 15 d) en gruppe med formlen O %_ v, 1 ^ R’-N O y 7 DK 171061 B1 hvor R er som ovenfor defineret, og e) en gruppe med formlen . 0 hvori er som ovenfor defineret, med det forbehold, at når q er 1, er A kun C=0, 5 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hypertension, ængstelse eller depression hos et pattedyr. 15
DK194490A 1988-12-15 1990-08-15 Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression DK171061B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28513488A 1988-12-15 1988-12-15
US28513488 1988-12-15
PCT/US1989/005512 WO1990006927A1 (en) 1988-12-15 1989-12-07 5-ht selective agents
US8905512 1989-12-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK194490D0 DK194490D0 (da) 1990-08-15
DK194490A DK194490A (da) 1990-10-12
DK171061B1 true DK171061B1 (da) 1996-05-13

Family

ID=23092880

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK194490A DK171061B1 (da) 1988-12-15 1990-08-15 Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression
DK024595A DK24595A (da) 1988-12-15 1995-03-10 8-alkoxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[1,2-a]-pyrrol- og 9-alkoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benz[e]isoindolforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK024595A DK24595A (da) 1988-12-15 1995-03-10 8-alkoxy-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno[1,2-a]-pyrrol- og 9-alkoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benz[e]isoindolforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0422134B1 (da)
JP (1) JPH03502701A (da)
KR (1) KR910700251A (da)
AT (1) ATE139230T1 (da)
AU (1) AU626621B2 (da)
CA (1) CA2005441A1 (da)
DE (1) DE68926673T2 (da)
DK (2) DK171061B1 (da)
ES (1) ES2090119T3 (da)
WO (1) WO1990006927A1 (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9014061D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0539209A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 The Upjohn Company Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
AU2559392A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Upjohn Company, The Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
US5512566A (en) * 1993-10-25 1996-04-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
KR950014099A (ko) * 1993-11-10 1995-06-15 장기하 N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법
FR2722194B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
ATE374192T1 (de) 2000-11-29 2007-10-15 Lilly Co Eli 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m- trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
KR101257233B1 (ko) * 2004-07-29 2013-04-29 아더시스 인코포레이티드 세로토닌 수용체 조절제로서의 트리사이클릭 인데노-피롤유도체
TW200924752A (en) * 2007-09-17 2009-06-16 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
TW201041851A (en) 2009-03-10 2010-12-01 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
US8546377B2 (en) 2009-04-23 2013-10-01 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
US8518933B2 (en) 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
RU2542103C2 (ru) 2009-05-22 2015-02-20 Эббви Инк. Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения
WO2011146089A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Abbott Laboratories Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4341786A (en) * 1981-03-02 1982-07-27 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity utilizing octahydrobenzo[f]quinoline compounds
US4438346A (en) * 1981-10-15 1984-03-20 Advanced Micro Devices, Inc. Regulated substrate bias generator for random access memory
US4618683A (en) * 1982-06-01 1986-10-21 Abbott Laboratories Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1H-benz[e]isoinodolines useful in the treatment of hypertension and as sedatives
AU560459B2 (en) * 1982-06-01 1987-04-09 Abbott Laboratories Tetrahydro-benzo(e) isoindolines
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
DE3401931C2 (de) * 1984-01-20 1986-06-12 Continental Gummi-Werke Ag, 3000 Hannover Biegsamer Schlauch
EP0170093B1 (en) * 1984-07-25 1990-03-07 Abbott Laboratories 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-(1,2-c)pyrrdes
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4842852A (en) * 1988-03-10 1989-06-27 National Starch And Chemical Corporation Hydrocarbon tolerant hair fixing compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK194490D0 (da) 1990-08-15
DE68926673D1 (de) 1996-07-18
KR910700251A (ko) 1991-03-14
DK194490A (da) 1990-10-12
WO1990006927A1 (en) 1990-06-28
DK24595A (da) 1995-03-10
EP0422134B1 (en) 1996-06-12
ATE139230T1 (de) 1996-06-15
CA2005441A1 (en) 1990-06-15
JPH03502701A (ja) 1991-06-20
DE68926673T2 (de) 1997-01-16
ES2090119T3 (es) 1996-10-16
AU4746090A (en) 1990-07-10
AU626621B2 (en) 1992-08-06
EP0422134A4 (en) 1992-05-06
EP0422134A1 (en) 1991-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171061B1 (da) Hexahydro-1H-indeno(2,1-c)pyridinforbindelser, farmaceutiske midler indeholdende disse samt anvendelsen heraf til fremstilling af lægemidler til behandling af hypertension, ængstelse eller depression
US5049564A (en) 5-HT selective agents
AU677842B2 (en) Tetracyclic compounds as dopamine agonists
DK157552B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno (3,2-c) pyridinderivater
NO833092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av arachidonsyre-analoger med anti-inflammatorisk og anti-allergisk aktivitet
JPH09118676A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬製剤
US5028629A (en) 5-Lipoxygenase inhibitors
CZ67898A3 (cs) Pentacyklické sloučeniny, jejich meziprodukty, způsob jejich výroby a kompozice s jejich obsahem
NO884008L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser.
KR870000824B1 (ko) 5,6,7,7a-테트라하이드로-4H-티에노 [3,2-c]-피리딘-2-온 유도체의 제조방법
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
PL96782B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
CN114728956B (zh) 稠和杂环类衍生物及其应用
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US5244888A (en) 5-HT selective agents
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
JPH09118677A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤
JPH0443917B2 (da)
US5047420A (en) 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
US4950818A (en) Method for treating ulcer
DE69600709T2 (de) Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
EP0257921A2 (en) New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL114547B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed