DK171237B1 - Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler - Google Patents
Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler Download PDFInfo
- Publication number
- DK171237B1 DK171237B1 DK473289A DK473289A DK171237B1 DK 171237 B1 DK171237 B1 DK 171237B1 DK 473289 A DK473289 A DK 473289A DK 473289 A DK473289 A DK 473289A DK 171237 B1 DK171237 B1 DK 171237B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adenosine
- derivative
- chloro
- compound
- methylidene
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 7
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- ASBOLXDCUPEBHB-PRKAOEEVSA-N (2r,3r,4s,5s)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(1-hydroxyethenyl)oxolane-3,4-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](C(O)=C)[C@@H](O)[C@H]1O ASBOLXDCUPEBHB-PRKAOEEVSA-N 0.000 claims description 4
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- LHBFANZKVHVNMJ-FXBZRMGESA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(difluoromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1=C(F)F LHBFANZKVHVNMJ-FXBZRMGESA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- HMWLUJQIGKHJAW-DCRWMOOJSA-N (2r,3s,4z,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(fluoromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)\C1=C\F HMWLUJQIGKHJAW-DCRWMOOJSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001578 disiloxane-1,3-diyl group Chemical group [H][Si]([H])(*)O[Si]([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 4
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N [3,4-diethyl-2-(fluoromethyl)phenyl]sulfonylphosphonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(=O)(=O)P(O)(O)=O)C(CF)=C1CC HMYLOZKRIDEWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWWJPRJTQKEZQL-UHFFFAOYSA-N [difluoromethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C(F)F)C1=CC=CC=C1 BWWJPRJTQKEZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HMWLUJQIGKHJAW-QDFIZQJQSA-N (2r,3s,4e,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(fluoromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)\C1=C/F HMWLUJQIGKHJAW-QDFIZQJQSA-N 0.000 description 1
- XFOURHHGEGHDCN-FXBZRMGESA-N (2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(dichloromethylidene)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1=C(Cl)Cl XFOURHHGEGHDCN-FXBZRMGESA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- MREHPKWTMHZBCQ-UHFFFAOYSA-N FC1(F)OP(=O)O1 Chemical compound FC1(F)OP(=O)O1 MREHPKWTMHZBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N fluoromethylsulfonylbenzene Chemical compound FCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DENHPZASLKBBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004444 tributyltin moiety Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 171237 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler.
S-Adenosy 1 -L-methionin- (AdoMet) -afhængige transme-5 thyleringsreaktioner har været impliceret i en række forskellige biologiske processer relateret til viral vækst og formering, viral transformation af celler, vækst af maligne celler og processer, såsom kemotaxi og sekretion [jfr. P.M. Ue-land, Pharm. Reviews 34, 223 (1982)]. Almindeligvis katalyse-10 res disse transmethyleringsreaktioner af forskellige trans-methylaser, ved hvilke der anvendes AdoMet som methyl-donor-substrat ved methylering af en række methyl-acceptor-sub-strater, såsom catecholer, norepinephrin, histamin, serotonin, tryptamin, membran-phospholipider, lysyl-, arginyl-, 15 histidyl-, aspartyl-, glutamyl- og carboxylgrupper i visse proteiner, tRNA og mRNA samt DNA. Disse forskellige trans-me thylaser producerer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som biprodukt efter overførsel af en methylgruppe fra AdoMet til det pågældende methyl-acceptor-substrat.
2 0 AdoHcy har vist sig at være en kraftig feed-back- inhibitor af AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner.
Denne feed-back-inhibering af transmethylaserne reguleres af bionedbrydningen af AdoHcy ved hjælp af S-adenosyl-L--homocystein-hydrolase, som tilvejebringer en homeostatisk 25 kontrol på AdoHcy1s vævsniveauer. S-Adenosyl-L-homocystein-hydrolases aktivitet anses i almindelighed af fagfolk på området for at spille en vigtig rolle ved regulering af AdoHcy1s vævsniveauer og regulerer derved virkningen af AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen er inhibitorer af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase. Disse forbindelser inhi-berer derfor den naturligt forekommende bionedbrydning af AdoHcy og resulterer i forhøjede vævsniveauer af AdoHcy. Forhøjede AdoHcy-niveauer giver igen en endogen feed-back-35 -inhibering af forskellige AdoMet-afhængige transmethyleringsreaktioner, som er knyttet til biologiske processer DK 171237 B1 2 med hensyn til viral vækst og formering, viral transformation af celler, vækst af maligne celler og processer, såsom kemo-taxi og sekretion. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er derfor anvendelige som inhibitorer af disse 5 biologiske processer og anvendelige til en slutanvendelse som terapeutiske midler ved behandling af patienter, der er ramt af forskellige patologiske tilstande, hvori disse processer er impliceret, såsom virale infektioner og neoplas-tiske sygdomstilstande.
10 Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte adenosinderivater, der kan anvendes som inhibitorer af S-adenosyl-L-homocystein-hydrolase og er anvendelige som anti-virale og anti-neoplastiske midler.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 15 adenosinderivater med formlen NH? 20 \ Λ w
H0CH2^^ 0 /X
V / 25 1-i
OH
/ Xi X2 1 2 3 4 5 6 hvor Xi og X2 hver er hydrogen eller halogen, forudsat at 2 mindst et af symbolerne og X2 er halogen, 3 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4
Opfindelsen angår også et farmaceutisk middel, som 5 er ejendommeligt ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv 6 mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen blandet eller på anden måde associeret med en eller flere farmaceutisk 3 DK 171237 B1 acceptable bærere eller ekscipienser.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen samt 5 en terapeutisk effektiv ADA-inhiberende mængde (ADA = ade-nosin-deaminase) af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med en eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af forbindel-10 ser ifølge opfindelsen, eventuelt kombineret med en ADA--inhibitor, til fremstilling af et farmaceutisk middel til behandling af neoplastiske og virale sygdomme.
Opfindelsen angår derudover: - en fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderivat 15 ifølge opfindelsen, hvor Xi eller X2 er hydrogen, og det andet symbol er halogen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne, og - en fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderivat ifølge opfindelsen, hvor og X2 begge er halogen, hvilken 20 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9·s kendetegnende del angivne.
Som anvendt her refererer udtrykket •'halogen" til et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom.
Adenosin-derivaterne med formlen I kan fremstilles 25 ved hjælp af procedurer og metoder, der er velkendt af en almindelig fagmand på området.
En almen syntesemetode til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor både X^ og X2 er halogen, ses i reaktionsskema A. I de følgende skemaer refererer tegnet 30 "Φ" til en phenylgruppe, "Xhal" refererer til et halogenatom, og "LP=" angiver en ylid-molekyldel [f.eks. kan et difluor-methyliden-phosphonat-ylid have formlen (Φ)2P(0)=C(F)2]· o 35 DK 171237 B1 4
Reaktionsskema A
cl cl yy*.
’ A'-kr° S’ ^
Ύ\ B Ί—kH LP*C ( XhAL ) ( XHAL Γ'"^ \ H H
. ^.0 o -► o O
^ Si trin a — Si ^ / Xhal
10 -""C )““ )— XHAL
(2) (3)
Cl ,Ν ^ ^Λχ.
15 ^Lj
ao^r°S' N H ^ H
trin b 1 NN
20 / *hal xhal NH.
(4) i 2 <N _ Yx ' 'γ*5» H 'k
HO ^ ^ X M
-► Η H—/ H
trin c I xx HO C ^__ / xhal 3 0 xhal (5) I trin a kan ketonderivatet (2), f.eks. 6-chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-/3-D-erythro-pentofuranosyljpurin, omsættes ved en reaktion af Wittig-35 typen med et dihalogenmethyliden-phosphorylid, hvilket giver det tilsvarende 2-dihalogenmethyliden-substituerede derivat (3).
5 DK 171237 B1
Phosphorylider kan fremstilles ved metoder, som er velkendte inden for kemien, såsom beskrevet af J. March i "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Struc-5 ture", McGraw-Hill Book Company, 702-710 (1968). Således kan et phosphorylid fremstilles ved at behandle et passende phosphoran- eller phosphonat-derivat med en passende base.
Der kan anvendes en lang række forskellige baser, herunder alkoxider og organometalforbindelser, såsom alkyllithium 10 eller lithiumdialkylamid. Når man ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både og X2 er halogen, bør der til trin a anvendes et dihalogenmethyliden-phosphorylid.
Passende phosphoraner eller phosphonater kan fremstilles ved at sætte phosphiner eller phosphinoxider, såsom 15 trialkylphosphin, triarylphosphin (herunder triphenylphos-phin) og diarylphosphinoxid (herunder diphenylphosphinoxid) til et passende di- eller tri-halogenmethan-derivat. Det passende phosphoran eller phosphonat omdannes til det tilsvarende phosphorylid ved at behandle phosphoranen eller 20 phosphonatet med base. Dette kan ske ved at foretage fremstillingen af phosphoranen eller phosphonatet i nærvær af en passende base. Når man ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både og X2 er halogen, kan en passende keton (2) omsættes med et dihalogenmethyliden-phosphorylid, der er 25 fremstillet ved at omsætte et phosphin eller phosphinoxid med en trihalogenmethan i nærvær af base.
Når man mere specifikt ønsker en forbindelse med formlen I, hvor både X^ og X2 er fluor, omsættes en passende keton (2) med et difluormethyliden-phosphorylid, fremstillet 30 ved at omsætte et phosphin eller phosphinoxid (såsom diphenylphosphinoxid) med en difluorhalogenmethan (såsom difluor-chlormethan) i nærvær af base (såsom butyllithium).
I trin b fjernes forbindelse (3)'s tetraisopropyl-disiloxan-blokeringsgruppe ifølge gængse metoder inden for 35 området, hvilket giver det afblokerede dihalogenmethyliden-derivat (4) . Tetraisopropyldisiloxan-blokeringsgruppen kan 6 DK 171237 B1 fjernes ved at omsætte forbindelsen (3) med en fluorid-anion eller syre for effektivt af fjerne den blokerende gruppe uden at nedbryde det ønskede produkt. Der kan f.eks. anvendes tetrabutylammoniumfluorid eller fortyndet saltsyre.
5 I trin c substitueres 6-chlor-molekyldelen i purin- basen (4) med NH2, hvilket giver 2'-dihalogenmethyliden-adenosinderivatet (5) ifølge den foreliggende opfindelse. Denne substituering kan ske ved hjælp af velkendte metoder inden for kemien. Forbindelsen (4) kan således omsættes med 10 methanolisk ammoniak for at udvirke substituering af en NH2-gruppe i stedet for 6-chlor-molekyldelen.
Det følgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaktionsskema A.
15 Eksempel 1 21-Desoxv-21-difluormethvliden-adenosin
Trin a: 6-Chlor-9-f(3.5-0-tetraisoproPvldisiloxan- 1.3-divl) -fi-D-ervthro-pentofuran-2-(difluormethyli-den)osvilpurin 20 Diphenyldif luormethylphosphinoxid fremstilles på følgende måde: til en opløsning af 25 g (124 mmol) diphenyl-phosphinoxid i 600 ml tetrahydrofuran (THF), der er blevet afkølet til -50“C, sættes 70 ml af en 1,8 M opløsning af n-butyllithium i hexan, og blandingen henstår ved -50°C i 20 25 min. Der tilsættes langsomt et overskud af difluorchlor-methan, hvorefter der omrøres ved -50°C i 3 timer. Blandingen får lov at komme op på stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen opløses atter i 200 ml chloroform/vand = 1:1 (vol./vol.). Det organiske lag fra-30 skilles, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Der renses ved lynchromatografi på silicagel, idet der elueres med toluen/ethylacetat = 1:1 (vol./vol.). Omkrystallisation fra hexan/dichlormethan giver det rensede diphenyldifluormethylphosphinoxid (smp. 93-94°C).
35 1,7 ml (12 mmol) diisopropylamin i 24 ml THF afkøles til -20*C i chloroform/tøris-bad. Der tildryppes 8,88 ml 7 DK 171237 B1 1,35 M n-butyllithiumopløsning i hexan, og blandingen omrores i 20 min. Blandingen afkøles til -70eC i acetone/tøris-bad, og der tildryppes 3,02 g (12 mmol) diphenyldifluormethyl-phosphinoxid i 12 ml THF med en sådan hastighed, at blandin-5 gens temperatur ikke stiger over -65°C. Blandingen omrøres i 30 min., hvorefter der tildryppes 5,26 g (10 mmol) 6-chlor- 9-[ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-/3-D-ery-thro-pentofuranosyl]purin i 20 ml THF. Blandingen omrøres i én time ved -70°C, hvorefter den gradvis opvarmes til stue-10 temperatur og derefter ved tilbagesvaling i en halv time. Blandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 500 ml ethylacetat, og den organiske blanding vaskes med 100 ml mættet vandigt natriumbicarbonat. Det organiske lag skilles fra, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til 15 tørhed i vakuum. Remanensen chromatograferes på en silicagel-lynkolonne, idet der elueres med ethylacetat/hexan = 1:1 vol./vol., hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Trin b: 6-Chlor-9-r/3-D-ervthro-pentofuran-2-(difluor-20 methvliden)osvllpurin
Til en opløsning af 1,0 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (2,2 ml 2,2 mmol) sættes 560 mg (1 mmol) 6-chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -/3-D-erythro-pento-furan-2-difluormethyliden)osyl]purin, og blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i to timer. Blandingen neutraliseres med eddikesyre, der sættes lynsilicagel til blandingen, og der inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen påføres på en lyn-silicagelkolonne, og der elueres med chloroform/ethanol = 9:1 (vol./vol.), hvilket giver den i overskriften nævnte 30 forbindelse.
Trin c: 21-Deoxv-2*-difluormethvliden-adenosin En opløsning af 954 mg (3 mmol) 6-chlor-9-[0-D-ery-thro-pentofuran-2-(difluormethyliden)osyl]purin i 10 ml methanolisk ammoniak, mættet ved 0eC, opvarmes i et lukket 35 glas ved 100°C i to dage. Opløsningen inddampes til tørhed, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 171237 Bl 8 2 ' -Deoxy-2 ' -dichlormethyliden-adenosin kan fremstilles ved procedurer, der er analoge med de ovenfor i eksempel 1 beskrevne.
En almen synteseprocedure til fremstilling af forbin-5 delserne med formlen I, hvor enten eller X2 er hydrogen, er gengivet i reaktionsskema B.
10 15 20 25 30 35 9 DK 171237 B1
Reaktionsskema B
C1 Cl
OeS /yS
I \ H 1"' (\ H LP=C(XHAL)(S02*)'VY' \ 0 0 o C(Xhal)(S02ø) 1,1 trin a si X)~ (2) (6)
Cl .N /k (l j
X'-kf'S S
— . »Ύν* -i—-► trin b .
o o C(Xhal) (SnBu3) trin C
— Si y~ (7) hh2
Γ L
I o —i ^ w \ N " \ ^ ^ N
9v —< _ “TcrW^
0 n CH ( Χκλτ. ) > u Ί-(H
^_ trln d HO CH(Xhal) (8) (9) 10 DK 171237 B1 I trin a omsættes ketonderivatet (2), f.eks. 6-chlor- 9-[ (3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-/3-D-ery-thro-pentofuranosylJpurin ved en Wittig-reaktion med et phosphorylid som beskrevet generelt for reaktionsskema A.
5 Når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvor enten X^ eller X2 er hydrogen, kan ketonderivatet (2) omsættes med et phenylsulfonylhalogenmethyliden-phosphorylid, hvilket giver det tilsvarende 2-phenylsulfonyl-halogenmethylidenderivat (6) .
10 Det pågældende phenylsulfonyl-halogenmethyliden-phos- phorylid kan fremstilles ved procedurer, der er velkendt inden for kemien. Når der ønskes en forbindelse med formlen I, hvor enten X^ eller X2 er hydrogen, kan f.eks. den pågældende keton (2) omsættes med et phenylsulfonyl-halogen-15 methyliden-phosphorylid, der er fremstillet ved at omsætte et halogenphosphat (såsom diethylchlorphosphat) med en ha-logenmethylphenylsulfon i nærvær af en base (såsom lithium-diisopropylamid).
Når der mere specifikt ønskes en forbindelse med 20 formlen I, hvor enten X3 eller X2 er fluor, kan den pågældende keton (2) omsættes med et phenylsulfonyl-fluormethyl-iden-phosphorylid fremstillet ved at omsætte et halogenphosphat (såsom diethylchlorphosphat) med fluormethylphenyl-sulfon i nærvær af en base (såsom lithiumdiisopropylamid).
25 I trin b omdannes 2-phenylsulfonyl-halogenmethyliden- derivatet (6) til det tilsvarende 2-tributyl-tin-halogen-methyliden-derivat (7). Denne reaktion kan f.eks. foretages ved at omsætte derivatet (6) med tributyl-tin-hydrid (HSnBu3) i nærvær af 2,2'-azobis-isobutylnitril (AIBN) i et 30 passende opløsningsmiddel, såsom benzen. De geometriske isomere af 2-tributyl-tin-halogenmethyliden-derivatet (7) kan eventuelt isoleres ved hjælp af metoder og procedurer, der er kendt på området. Således kan de geometriske isomerer af derivatet (7) bekvemt fraskilles ved lynchromatografi 35 (silicagel), idet der elueres med 7% ethylacetat i hexan.
I trin c fjernes tributyl-tin-molekyldelen i derivatet DK 171237 B1 11 (7) og erstattes med et hydrogenatoro til tilvejebringelse af det tilsvarende 2-halogenmethyliden-derivatet (8). Dette kan ske ved at omsætte derivatet (7) med hexamethyldisilazan i nærvær af en katalytisk mængde ammoniak i formamid. Desuden 5 vil fagmænd på området forstå, at i løbet af fjernelsen af tributyl-tin-molekyldelen i derivatet (7) vil også 6-chlor-molekyldelen i purinbasen i derivatet (7) blive erstattet med en aminomolekyldel.
I trin d fjernes den blokerende tetraisopropyldisil-10 oxan-gruppe fra derivatet (8) som beskrevet under reaktionsskema A (trin b), hvilket giver det tilsvarende afblokerede 2'-halogenmethyliden-adenosin-derivat (9). Der kan f.eks. anvendes et fluoridsalt, såsom cæsiumfluorid. Når der ønskes en forbindelse ifølge opfindelsen, hvor Q ikke er amino, 15 kan 6-amino-molekyldelen i purinbasen i derivatet (9) substitueres med den ønskede molekyldel ved metoder, der er velkendt inden for kemien.
Som det vil være klart for en fagmand foreligger 2'-halogenmethylidenadenosin-derivaterne gengivet ved forbin-20 delsen (9) i reaktionsskema B som to geometriske isomere, der kan betegnes (Z) — og (E)-isomere. Disse isomere kan adskilles ved hjælp af gængse adskillelsesmetoder, der er velkendt på området. F.eks. kan de geometriske isomere adskilles ved søjlechromatografi ved hjælp af en Dowex 1-X2-25 harpiks (0H”form). Eventuelt kan 2-tributyl-tin-halogen-methyliden-derivatet (7) eller det tilsvarende 2-halogen-methyliden-derivat (8) bekvemt opdeles i dets geometriske isomere ved hjælp af kendte metoder. De tilsvarende geometriske isomere af 2'-halogenmethyliden-adenosin-derivater 30 (9) dannes ved at fortsætte syntesen, der er skitseret i reaktionsskema B, ved hjælp af de enkelte isomere af forbindelserne (7) eller (8).
Det følgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaktionsskema B.
35 DK 171237 B1 12
Eksempel 2 fZl- oa fE^-2 *-deoxv-2 *-fluormethvliden-adenosin
Trin a: 6-Chlor-9-Γ(3.5-O-tetraisopropvldisiloxan- 1.3-divl) -g-D-ervthro-pentofuran-2- (2-fluor-2-phenvl-5 sulfonvlmethvliden^ osvllpurin
Diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 2,02 g (11,6 mmol) fluormethylphenylsulfon i 23 ml tør THF, som er blevet afkølet til ca. -78 "C, i en tør 3-halset 100 ml-kolbe med 10 omrører, argonindløbsventil, termometer og gummiskillevæg sættes 4,02 g (3,37 ml, 11,6 mmol) diethylchlorphosphat ved hjælp af sprøjte. Til denne blanding sættes en opløsning af 1,3 M lithiumdiisopropylamid i cyclohexan (17,7 ml, 23 mmol) cyclohexan ved hjælp af sprøjte, hvorefter dannelsen af 15 diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat følges ved hjælp af gaschromatografi (GC).
Til diethylfluormethylphenylsulfonylphosphonat-opløs-ningen ovenfor, der har fået lov at varme op til 0'C, sættes en opløsning af 6,11 g (11,6 mmol) 6-chlor-9-[(3,5-0-tetra-20 isopropyldisiloxan-l,3-diyl)-2-keto-^-D-erythro-pentofura-nosyl]purin i ca. 10 ml tør THF. Reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres under argonatmosfære i 4 timer. Blandingen hældes i en mættet iskold ammoniumchloridopløsning og ekstraheres roed 3 x 75 ml ethyl-25 acetat. De organiske lag kombineres, tørres med vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chroma-tograferes på en silicagel-lynkolonne, idet der elueres med ethylacetat/hexan =1:3 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver den i 30 overskriften nævnte forbindelse som et hvidt skum. Der udrives med hexan, afkøles natten over, hvorefter der filtreres, og bundfaldet tørres, hvilket giver 4,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 13 DK 171237 B1
Trin b; 6-Chlor-9-Γ(3.5-0-tetraisopropvldisiloxan- 1.3-divl)-Æ-D-ervthro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tribu-tvl-tin-methvliden) osvllpurin 769 mg (0,71 ml, 2,6 mmol) tributyl-tin-hydrid og 5 0,6 g (0,88 mmol) 6-chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan- 1,3-diyl) -/3-D-erythro-pentofuran-2- (2-fluor-2-phenylsulfon-ylmethyliden)osyl]purin sættes til 8,8 ml benzen, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling. Der tilsættes 35 mg (0,26 mmol) 2,2'-azobis-isobutylnitril i 0,5 ml benzen i 10 løbet af én time. Isomerene adskilles ved silicagel-lynchro-matografi, idet der elueres med 7% ethylacetat i hexan, hvilket giver 0,31 g af den først eluerende isomer (hurtig isomer) og 0,38 g af den anden eluerende isomer (langsom isomer) af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 Trin c: (Z)- oa -6-amino-9-Γ(3.5-O-tetraisopropvl- disiloxan-1.3-divlΪ-6-D-eruthro-pentofuran-2-(2-flu-ormethvliden)oxvllpurin
Hurtig isomer: 0,7 g (0,8 mmol) af den hurtige isomer af 6-chlor-9-[ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -/3-D-20 erythro-pentofuran-2- (2-fluor-2-tributyl-tin-methyliden) -osyl)purin og 3,5 ml hexamethyldisilazan kombineres i 1,75 ml formamid, der er blevet mættet med ammoniak. Blandingen opvarmes til 100°C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes ved formindsket tryk, og remanensen renses ved silicagel-lyn-25 chromatografi, idet der elueres roed ethylacetat/hexan *» 1:1 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 0,165 g (0,31 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse.
Langsom isomer: 0,3 g (0,36 mmol) af den langsomme isomer af 6-chlor-9-[(3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l,3-30 diyl)-/3-D-erythro-pentofuran-2-(2-fluor-2-tributyl-tin-me-thyl iden) osyl) pur in kombineres med 1,5 ml hexamethyldisilazan i 0,75 ml formamid, der er blevet mættet med ammoniak. Blandingen opvarmes til 100*C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes ved formindsket tryk, og remanensen renses ved silicagel-35 lynchromatografi, idet der elueres med ethylacetat/hexan * 1:1 (vol./vol.). Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 14 DK 171237 B1 0,065 g (0,12 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse.
Trin d: (Z)- οα (E)-21-Deoxv-21-fluormethvliden-ade- nosin
Hurtig isomer: 0,114 g (0,22 mmol) 6-amino-9-[(3,5-5 O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran- 2-(2-fluormethyliden)osyl]purin (hurtig isomer) og 1,32 g (8,7 mmol) cæsiumfluorid kombineres i 30 ml ethanol og omrøres ved omgivelsernes temperatur i ca. 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes i nærvær af silicagel, silicagel-rema-10 nensen anbringes på en lynchromatografikolonne, og der elu-eres med ethylacetat efterfulgt af 10% ethanol i ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 47 mg (0,16 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse i et samlet udbytte på 7,0%.
15 Langsom isomer: 0,206 g (0,4 mmol) 6-amino-9-[(3,5- O-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-β-D-erythro-pentofuran- 2-(2-fluormethyliden)osyl]purin og 2,28 g (15 mmol) cæsiumfluorid kombineres i 60 ml ethanol, og dette omrøres ved omgivelsernes temperatur i ca. 24 timer. Opløsningsmidlet 20 afdampes i nærvær af silicagel, silicagel-remanensen anbringes på en lynchromatografi-kolonne, og der elueres med ethylacetat efterfulgt af 10% methanol i ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 81 mg (0,28 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse i et samlet udbytte på 5,9%.
25 (Z)- og (E)-2'-Deoxy-2'-chlormethyliden-adenosin kan fremstilles ved metoder, der er analoge med de ovenfor i eksempel 2 beskrevne.
Selv om udgangsmaterialerne i hvert af de reaktionsskemaer, der er anført med hensyn til fremstilling af for-30 bindeiserne med formlen I, eksempelvis er anført som et 6--chlor-9- [ (3,5-O-tetraisopropyldisiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-fi-D-erythro-pentofuranosyl]purin-derivat, vil det være klart for fagfolk på området, at forbindelserne med formlerne kan fremstilles ved hjælp af andre 9-[(3,5-O-tetraisopropyl-35 disiloxan-1,3-diyl) -2-keto-fi-D-erythro-pentofuranosyl]purin-derivater som udgangsmateriale i reaktionsskemaer, der er 15 DK 171237 B1 analoge med de gengivne.
Udgangsmaterialer til brug ved den almene syntetiske metode, der er skitseret i reaktionsskemaerne A og B, kan let fås ved hjælp af syntesemetoder og procedurer, der er vel-5 kendt af fagfolk på området. F.eks. kan 6-amino-9-[(3,5-0-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl) -2-keto-S-D-erythro-pen-tofuranosyl]purin anvendes som udgangsmateriale til forbindelserne med formlen I og kan fremstilles ud fra adeno-sin ved den metode, der er beskrevet af Usui og Ueda i Chem.
10 Pharm. Bull. 34, 15 (1986) . 6-Chlor-9-[ (3,5-0-tetraisopropyl-disiloxan-l, 3-diyl) -2-keto-S-D-erythro-pentofuranosyl]purin kan fremstilles ud fra 6-chlor-9-(S-D-ribofuranosyl)purin ved en metode, der er analog med den af Usui og Ueda beskrevne. Andre 2-keto-udgangsmaterialer kan fremstilles ved 15 anvendelse af metoder, der er analoge med dem, der er beskrevet af Usui og Ueda, samt andre gængse metoder, således som det er kendt på området.
Forbindelserne med formlen I menes at udøve deres inhiberende virkning på Ado-Met-afhængig transmethylering 20 ved inhibering af AdoHcy-hydrolase, hvorved der tilvejebringes en stigning i vævets AdoHcy-niveauer, som igen tilvejebringer feed-back-inhibering af AdoMet-afhængig transmethylering. Det skal imidlertid bemærkes, at den foreliggende opfindelse ikke er begrænset af nogen speciel teori eller 25 foreslået mekanisme til forklaring af dens effektivitet til et endeligt anvendelsesformål.
Som det er velkendt og erkendt af fagfolk på området, er forskellige sygdomstilstande, såsom visse neoplastiske sygdomstilstande og virale infektioner, ejendommelige ved 30 for stor Ado-Met-afhængig transmethyleringsaktivitet. Som udtrykket "for stor" anvendes her, betyder det et aktivitetsniveau, der lader sygdomstilstanden videreudvikles.
Mere specifikt er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendelige til behandling af en patient, 3 5 der er ramt af en neoplastisk sygdomstilstand, som er karakteriseret ved en for stor AdoMet-afhængig transmethylerings- 16 DK 171237 B1 aktivitet. Udtrykket "neoplastisk sygdomstilstand", som det anvendes her, refererer til en unormal tilstand, der er karakteriseret af hurtigt proliferende cellevækst eller neoplasma. Neoplastiske sygdomtilstande, der er karakterise-5 ret ved en for stor AdoMet-afhængig transmethyleringsakti-vitet, og hvortil behandling med en forbindelse ifølge opfindelsen især vil være anvendelig, omfatter leukæmier, såsom, men ikke begrænset til lymphoblastær, kronisk lymphocyt-, akut myeloblastær og kronisk myelocyt-leukæmi; carcinomer, 10 såsom, men ikke begrænset til, i cervix, oesophagus, mavesækken, tyndtarmen, colon og lunger? sarcomer, såsom, men ikke begrænset til oesteromer, osteosarcom, lepom, liposarcom, hæmangiom og hæmangiosarcom; melanomer, herunder amelanotiske og melanotiske; samt blandede typer af neoplasi, såsom, men 15 ikke begrænset til carcinosarcom, lymphoid vævstype, fol-likulær reticulum, cellesarcom og Hodgkins sygdom.
En terapeutisk effektiv anti-neoplastisk mængde af en forbindelse med formlen I er en mængde, som er effektiv efter indgift af en enkelt eller flerdobbelt dosis til pa-20 tienten til bekæmpelse af neoplasmaets vækst eller til forlængelse af patientens levetid ud over, hvad der forventes uden en sådan behandling. Som udtrykket anvendes her, betyder "bekæmpelse af væksten" af neoplasmaen en forhaling, afbrydelse, bremsning eller standsning af dens vækst og metastaser 25 og angiver ikke nødvendigvis en total eliminering af neoplasmaen.
Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen anvendelige til behandling af en patient, der er angrebet af en viral infektion, som er karakteriseret ved for stor AdoMet-30 afhængig transmethyleringsaktivitet. Udtrykket "viral infektion", som det anvendes her, refererer til en unormal tilstand, der er karakteriseret ved viral transformation af celler, viral replikation og proliferation. Virale infektioner, der er karakteriserede af en for stor AdoMet-afhængig 35 transmethyleringsaktivitet, og hvortil behandling med en forbindelse med formlen I især vil være anvendelig, omfatter: 17 DK 171237 B1 retrovirusser, såsom, men ikke begrænset til HTLV-I, HTLV-II, human immundefekt-virusser, HTLV-III (AIDS-virus) og lignende; RNA-virusser, såsom, men ikke begrænset til influenza type A, B og C, fåresyge, mæslinger, rhinovirus, 5 dengue-feber, røde hunde, hundegalskab, hepatitis virus A, encephalitis-virus og lignende; DNA-virusser, såsom, men ikke begrænset til herpes, kopper, pappilom-virus (vorter), hepatitis virus B og lignende.
En terapeutisk effektiv antiviral mængde af en for-10 bindelse med formlen I refererer til en mængde, som er effektiv til bekæmpelse af virus. Denne virale bekæmpelse refererer til forhaling, afbrydelse, bremsning eller standsning af den virale transformation af celler eller virus' replika-tion eller proliferation og angiver ikke nødvendigvis en 15 total eliminering af virus.
En terapeutisk effektiv dosis kan let bestemmes af den tilsynsførende læge, som den sagkyndige, ved hjælp af gængse metoder og ved at iagttage de resultater, der opnås under analoge omstændigheder. Ved fastlæggelsen af den te-20 rapeutisk effektive dosis overvejes en række faktorer af den tilsynsførende læge: pattedyrets art, dets størrelse, alder og almene helbredstilstand, den pågældende sygdom, sygdommens udbredelse eller sværhedsgrad, den enkelte patients reaktion, den særlige forbindelse, der indgives, ind-25 giftsmåden, det indgivne præparats biotilgængelighedskarakteristika, det valgte doseringsskema, anvendelsen af sideløbende medicinsk behandling og andre relevante omstændigheder.
En terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I forventes at variere fra ca. 0,1 mg pr. kg legems-30 vægt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mængder forventes at variere fra ca. 0,5 til ca. 10 mg/kg/ dag.
Som ovenfor anført kan forbindelser ifølge opfindelsen kombineres med en ADA-inhibitor.
35 ADA deaminerer forbindelser med formlen I og nedbryder de aktive forbindelser til forholdsvis inaktive metabolitter.
DK 171237 Bl 18 Når en forbindelse med formlen I og en ADA-inhibitor indgives i sideløbende terapi, vil dosis være mindre med hensyn til mængde eller indgiftshyppighed end det, der kræves, når forbindelsen med formlen I indgives alene.
5 Der kan anvendes forskellige farmaceutisk acceptable ikke-toksiske ADA-inhibitorer, herunder, men ikke begrænset til, deoxycoformycin. En terapeutisk effektiv inhiberende mængde ADA-inhibitor varierer fra ca. 0,05 mg/kg/dag til ca. 0,5 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 0,1 mg/kg/dag til 10 ca. 0,3 mg/kg/dag. Deoxycoformycin er den foretrukne ADA-inhibitor til brug ved sideløbende terapi med forbindelser med formlen I.
Ved etablering af en behandling af en patient ramt af en af de ovenfor beskrevne sygdomstilstande kan en for-15 bindelse med formlen I indgives på en hvilken som helst måde, som gør forbindelsen biotilgængelig i effektive mængder, herunder orale og parenterale veje. Således kan forbindelser med formlen I indgives oralt, subcutant, intramusku-lært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rectalt og 20 lignende. Oral indgift foretrækkes almindeligvis. En fagmand inden for fremstilling af tilberedninger kan let udvælge en passende form og indgiftsmåde afhængigt af den valgte forbindelses særlige karakteristika, den sygdomstilstand, der skal behandles, sygdomsstadiet og andre relevante omstæn-25 digheder.
Forbindelserne kan indgives alene eller i form af et farmaceutisk middel kombineret med farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser, hvis andele og art bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og kemiske egenskaber, 30 den valgte indgiftsvej og farmaceutisk standardpraksis. Desuden kan forbindelser med formlen I indgives som ovenfor yderligere kombineret med en ADA-inhibitor. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, selv om de er effektive i sig selv, tilberedes og indgives i form af deres farmaceutisk acceptab-35 le syreadditionssalte af hensyn til stabilitet, let krystallisation, forøget opløselighed og lignende.
19 DK 171237 B1
De farmaceutiske midler fremstilles på en inden for det farmaceutiske område kendt måde. Bæreren eller ekscipi-ensen kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der kan fungere som bærer eller medium for det aktive stof.
5 Egnede bærere eller ekscipienser er velkendt på området.
Det farmaceutiske middel kan være afpasset til oral eller parenteral brug og kan indgives til patienten i form af tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, suspensioner eller lignende.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være omsluttet af gelatinekapsler eller være tabletterede. Med henblik på oral terapeutisk indgift kan forbindelserne inkorporeres roed ekscipienser 15 og anvendes i form af tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende.
Disse præparater bør indeholde mindst 4% af forbindelsen ifølge opfindelsen, det aktive stof, men kan variere afhængigt af den særlige form og kan passende ligge mellem 4 og 20 70 vægt% beregnet på enhedens vægt. Mængden af forbindelsen i midlerne er afpasset således, at der opnås en passende dosering. Foretrukne midler og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral doseringsenhedsform indeholder mellem 5,0 og 300 mg forbindelse ifølge opfindelsen.
25 Tabletter, piller, kapsler, dragéer og lignende kan også indeholde ét eller flere af følgende hjælpestoffer: bindemidler, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragant-gummi eller gelatine? ekscipienser, såsom stivelse eller lactose; disintegrerende midler, såsom algininsyre, Primogel, 30 majsstivelse og lignende; smøremidler, såsom magnesiumstearat eller Sterotex; giidemidler, såsom kolloid siliciumdioxid; samt sødemidler, såsom saccharose eller saccharin, kan tilsættes eller et smagsstof, såsom pebermynte, methylsalicylat eller appelsin. Når enhedsdoseringsformen er en kapsel, kan 35 den ud over materialer af den ovennævnte type desuden indeholde en flydende bærer, såsom polyethylenglycol eller en 20 DK 171237 B1 fed olie. Andre enhedsdoseringsformer kan indeholde forskellige andre materialer, som modificerer doseringsenhedens fysiske form, f.eks. overtræk. Således kan tabletter eller piller være overtrukket med sukker, shellak eller andre 5 enteriske overtræksmidler. En sirup kan ud over forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde saccharose som sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer. Materialer, der anvendes ved fremstilling af disse forskellige midler, bør være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i 10 de anvendte mængder.
Med henblik på parenteral terapeutisk indgift kan forbindelserne ifølge opfindelsen inkorporeres i en opløsning eller suspension. Disse præparater bør indeholde mindst 0,1% af en forbindelse ifølge opfindelsen, men dette kan 15 varieres til mellem 0,1 og 50 vægt% af præparatets vægt. Mængden af forbindelsen ifølge opfindelsen, der er til stede i sådanne midler, er afpasset således, at der opnås en passende dosering. Foretrukne midler og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral 20 dosisenhed indeholder mellem 5,0 og 100 mg af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også indeholde ét eller flere af følgende hjælpestoffer: sterile fortyndingsmidler, såsom vand til injektion, saltopløsning, ikke-25 -flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylen-glycol eller andre syntetiske opløsningsmidler; antibak-terielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparaben? antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumbisulfit; chelateringsmidler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre; 30 puffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til justering af tonicitet, såsom natriumchlorid eller deks-trose. Det parenterale præparat kan være indesluttet i ampuller, éngangssprøjter eller hætteglas med flere doser og fremstillet af glas eller plast.
35 En hvilken som helst af de ovenfor beskrevne far maceutiske midler, der indeholder forbindelser med formlen 21 DK 171237 B1 I, kan ligeledes indeholde en terapeutisk effektiv inhiberen-de mængde af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med de ovenfor beskrevne ingredienser.
Som det gælder for en hvilken som helst gruppe struk-5 turelt beslægtede forbindelser, der er i besiddelse af en særlig generisk anvendelighed, foretrækkes visse grupper og konfigurationer til forbindelserne med formlen I ved deres endelige anvendelsesformål.
Med hensyn til substituenterne og X2 foretrækkes 10 generelt forbindelser med formlen I, hvor X^ er fluor, og X2 er hydrogen, samt sådanne, hvor X^ er hydrogen, og X2 er fluor.
De følgende forbindelser med formlen I er særlig foretrukne: 15 2'-Deoxy-2'-difluormethyliden-adenosin (Z) og (E)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin
BIOLOGISKE FORSØGSRESULTATER
20 Ved en standardtest af antiproliferativ virkning viser forbindelsen ifølge opfindelsen, hvor X^ er fluor, og X2 er hydrogen, sig at inhibere væksten af HeLa-celler i kultur med en Ι050 på 1000-10.000 ng/ml. Forbindelsen ifølge opfindelsen, hvori X! er hydrogen, og X2 er fluor, viser 25 sig at inhibere væksten af HeLa-celler i kultur med en IC50 på over 10.000 ng/ml.
♦
Claims (9)
1. Adenosinderivater, kendetegnet ved, at de har formlen NH2
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Xj er fluor, og X2 er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X1 er hydrogen, og X2 er fluor.
4. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 blandet eller på anden måde associeret med én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller ekscipienser.
5. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 samt en terapeutisk effektiv ADA-inhi-berende mængde af en ADA-inhibitor blandet eller på anden måde associeret med én eller flere farmaceutisk acceptable 35 bærere eller ekscipienser.
5 I N w < i i 10 m V / H \_/ H V /Xi
15 OH X2 hvor og X2 hver er hydrogen eller halogen, forudsat at mindst et af symbolerne og X2 er halogen, 20 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1, even- DK 171237 B1 23 tuelt kombineret med en ADA-inhibitor, til fremstilling af et farmaceutisk middel til behandling af neoplastiske og virale sygdomme.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at forbindelsen er 2'-deoxy-2'-difluormethyliden-ade- nosin, (Z)-2'-deoxy-2'-fluormethyliden-adenosin eller (E)-2'-deoxy-2'-fluormethylidenadenosin.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderi-vat ifølge krav 1, hvor eller X2 er hydrogen, og det 10 andet symbol er halogen, kendetegnet ved, at (a) et 21-phenylsulfonyl-halogenmethyliden-adenosin-deri- vat, der bærer passende blokerende grupper, omsættes med tributyltinhydrid i nærvær af en 2,21-azobis-isobutylnitril til dannelse af det tilsvarende 2'-tributyl-tin-halogen- 15 methyliden-derivat, (b) det således dannede 2 1-tributyl-tin-halogenmethyliden-derivat omsættes med hexamethyldisilazan i nærvær af en katalytisk mængde ammoniak i formamid, og (c) de blokerende grupper fjernes.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et adenosinderi- vat ifølge krav 1, hvor og X2 begge er halogen, kendetegnet ved, at (a) et 6-chlor-2'-keto-adenosin-derivat, der bærer passende blokeringsgrupper, omsættes med et dihalogenmethy- 25 liden-phosphorylid til dannelse af et 6-chlor-21-dihalogen-methyliden-adenosin-derivat, der bærer passende blokerende grupper, (b) afblokering af 6-chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin-derivatet ved omsætning med syre og 30 (c) substituering af 6-chlor-molekyldelen i det af blokerede 6-chlor-2'-dihalogenmethyliden-adenosin-derivat med NH2. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24991188A | 1988-09-27 | 1988-09-27 | |
| US24991188 | 1988-09-27 | ||
| US38939189A | 1989-08-03 | 1989-08-03 | |
| US38939189 | 1989-08-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK473289D0 DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| DK473289A DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| DK171237B1 true DK171237B1 (da) | 1996-08-05 |
Family
ID=26940460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK473289A DK171237B1 (da) | 1988-09-27 | 1989-09-26 | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365849B1 (da) |
| JP (1) | JP2968002B2 (da) |
| KR (1) | KR0146333B1 (da) |
| CN (1) | CN1046334A (da) |
| AR (1) | AR248283A1 (da) |
| AT (1) | ATE111477T1 (da) |
| AU (1) | AU621664B2 (da) |
| CA (1) | CA1336903C (da) |
| DE (1) | DE68918215T2 (da) |
| DK (1) | DK171237B1 (da) |
| ES (1) | ES2063796T3 (da) |
| FI (1) | FI94763C (da) |
| HU (1) | HU204843B (da) |
| IE (1) | IE63561B1 (da) |
| IL (1) | IL91773A (da) |
| NO (1) | NO171857C (da) |
| NZ (1) | NZ230766A (da) |
| PT (1) | PT91803B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206244A (en) * | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5340816A (en) * | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| DK0640092T3 (da) * | 1992-05-12 | 1996-12-30 | Merrell Pharma Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af ribonucleotid-reduktaseinhibitorer |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| US5811408A (en) * | 1994-07-12 | 1998-09-22 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides |
| AU784794B2 (en) * | 1999-06-09 | 2006-06-22 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| WO2003068162A2 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Pharmasset Ltd. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| SG10201610936RA (en) | 2011-12-22 | 2017-02-27 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0267878A1 (en) * | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives |
| WO1988007049A1 (fr) * | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Derives de nucleosides de 2'-alkylidene pyrimidine, procede de preparation et utilisation de ces composes |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
-
1989
- 1989-09-22 HU HU894982A patent/HU204843B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 IL IL9177389A patent/IL91773A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 NZ NZ230766A patent/NZ230766A/en unknown
- 1989-09-26 PT PT91803A patent/PT91803B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 IE IE308089A patent/IE63561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 JP JP1250413A patent/JP2968002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 KR KR1019890013825A patent/KR0146333B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 FI FI894546A patent/FI94763C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DK DK473289A patent/DK171237B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 NO NO893826A patent/NO171857C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 CN CN89108169A patent/CN1046334A/zh active Pending
- 1989-09-26 ES ES89117735T patent/ES2063796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 AT AT89117735T patent/ATE111477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE68918215T patent/DE68918215T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 EP EP89117735A patent/EP0365849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 AU AU41760/89A patent/AU621664B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 AR AR89315002A patent/AR248283A1/es active
- 1989-09-27 CA CA000613429A patent/CA1336903C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI894546A0 (fi) | 1989-09-26 |
| PT91803A (pt) | 1990-03-30 |
| IE893080L (en) | 1990-03-27 |
| EP0365849A2 (en) | 1990-05-02 |
| NZ230766A (en) | 1992-07-28 |
| KR0146333B1 (ko) | 1998-08-01 |
| HUT50844A (en) | 1990-03-28 |
| CA1336903C (en) | 1995-09-05 |
| ATE111477T1 (de) | 1994-09-15 |
| KR900004736A (ko) | 1990-04-12 |
| JPH02160769A (ja) | 1990-06-20 |
| FI94763C (fi) | 1995-10-25 |
| DE68918215T2 (de) | 1995-02-02 |
| HU204843B (en) | 1992-02-28 |
| AR248283A1 (es) | 1995-07-12 |
| IE63561B1 (en) | 1995-05-17 |
| FI94763B (fi) | 1995-07-14 |
| DE68918215D1 (de) | 1994-10-20 |
| PT91803B (pt) | 1995-05-31 |
| IL91773A (en) | 1994-02-27 |
| NO171857B (no) | 1993-02-01 |
| DK473289A (da) | 1990-03-28 |
| IL91773A0 (en) | 1990-06-10 |
| CN1046334A (zh) | 1990-10-24 |
| AU4176089A (en) | 1990-04-05 |
| DK473289D0 (da) | 1989-09-26 |
| JP2968002B2 (ja) | 1999-10-25 |
| NO893826D0 (no) | 1989-09-26 |
| NO171857C (no) | 1993-05-12 |
| ES2063796T3 (es) | 1995-01-16 |
| NO893826L (no) | 1990-03-28 |
| FI894546A7 (fi) | 1990-03-28 |
| AU621664B2 (en) | 1992-03-19 |
| EP0365849A3 (en) | 1990-12-27 |
| EP0365849B1 (en) | 1994-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171844B1 (da) | 2'-Halogenmethyliden-cytidin-derivater, deres fremstilling og anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater samt 2-arylsulfonylhalogenmethyliden-nucleosid | |
| DK171237B1 (da) | Adenosinderivater, deres fremstilling, farmaceutiske midler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske midler | |
| NO179710B (no) | Nye fosfolipidderivater av nukleosider, og legemiddel inneholdende disse | |
| US5792841A (en) | 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'-ethynl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| DK166355B (da) | Adenosin-derivater samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne derivater | |
| US20030109484A1 (en) | Novel 2'-halomethylidene, 2'-ethenylidene and 2'ethynyl cytidine, uridine and guanosine derivatives | |
| Génu-Dellac et al. | Systematic synthesis and antiviral evaluation of α-L-arabinofuranosyl and 2′-Deoxy-α-L-erythro-pento-furanosyl nucleosides of the five naturally occurring nucleic acid bases | |
| CZ74894A3 (en) | Thiaxanthene antitumor-active preparations | |
| JPH02189A (ja) | １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| US5607925A (en) | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |