DK171276B1 - 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler og antibaktielle præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler og antibaktielle præparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK171276B1
DK171276B1 DK445886A DK445886A DK171276B1 DK 171276 B1 DK171276 B1 DK 171276B1 DK 445886 A DK445886 A DK 445886A DK 445886 A DK445886 A DK 445886A DK 171276 B1 DK171276 B1 DK 171276B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
oxo
carboxylic acid
dihydro
diazabicyclo
Prior art date
Application number
DK445886A
Other languages
English (en)
Other versions
DK445886A (da
DK445886D0 (da
Inventor
Martin Raymond Jefson
Paul Robert Mcguirk
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK445886D0 publication Critical patent/DK445886D0/da
Publication of DK445886A publication Critical patent/DK445886A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171276B1 publication Critical patent/DK171276B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 171276 B1
Denne opfindelse angår substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl)- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler samt antibakterielle præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Siden introduktionen af nalidixinsyre, 1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxo-7-methyl-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, i 1963 er der blevet publiceret et betydeligt antal patentskrifter og videnskabelige artikler vedrørende forbindelser med en beslæg-10 tet struktur.
F.eks. angiver AU patentskrift nr. 107 300 forbindelser med formlen O 1 i hvori X kan være CF eller CH, R kan være lavere alkyl, og Z kan være en heterocyclisk gruppe, såsom 1-pyrrolidinyl, eller en spirogruppe, såsom 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl.
25 JP patentskrift nr. 56 219 angiver norfloxacin, l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-piperazino-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, EP offentliggørelsesskrift nr. 78 362 angiver ciprofloxacin, 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-piperazinoquinolin-30 3-carboxylsyre, og EP offentliggørelsesskrift nr. 47 005 an giver lignende piperazinoquinoliner, hvori en tredie ring forbinder carbonatomerne i 1- og 7-stilling i quinolongrup-pen. Diazabicycloalkan-hydroquinolin- og -benzoxazin-carbo- DK 171276 B1 2 xylsyre er angivet i JP fremlæggelsesskrifterne nr. 59219293, 59204194, 59204195, 59137481, 60023381 og 60023382. De ovenstående referencer angiver alle antibakteriel aktivitet for de pågældende forbindelser.
5
Sammenfatning af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer antibakterielle forbindelser med den almene formel 10
O
...I
15
Y
og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 20 a) Rl betyder hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation eller (C^-Ce)alkyl, Y betyder (Ci-CjJalkyl, (C1-C3)halogenalkyl eller cyclo-propyl R2 betyder l,4-diazabicyclo[3,2,2]non-4-yl, 1,4-diaza-25 bicyclo[3,3,l]non-4-yl, DK 171276 B1 3
I I
r"N_> kTV·*1·' <y>!
5 I I
Q ' Q
(i) Ui) 10 hvor Q betyder hydrogen eller (C1-C3)alkyl; eller b) R1 betyder hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation eller (Ci-Cg)alkyl, 15 Y betyder ((^-03)alkyl eller cyclopropyl, og R2 betyder 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]oct-3-yl, (IS,4S )-2,5-diazabicyclo[2,2,l]hept-2-yl, (IS,4S)-5-me-thyl-2,5-diazabicyclo[2,2,l]hept-2-yl eller 2,5-diaza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl.
20
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er de med formlen I, hvori R1 er hydrogen eller en farmaceutisk acceptabel kation, såsom natrium eller kalium. 1
Andre foretrukne forbindelser med formlen I er de, hvori Y er ethyl.
Specifikke foretrukne forbindelser er: 30 l-ethyl-6-fluor-l, 4-dihydro-7-( 8-methyl-3,8-diazabicyclo- [3,2,l]oct-3-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, DK 171276 B1 4 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazacyclo- [3.2.2] non-4-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo-5 [2,2,l]hept-2-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-6-(8-methyl-3,8-diaza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, 10 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo[2,2,1]- hept-2-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.
En udførelsesform af opfindelsen omfatter forbindelser med formlen I, hvori R1, Y og R2 er som defineret under (a) oven-15 for.
I en specifik udførelsesform er R1 hydrogen. Specifikke eksempler på sådanne forbindelser er 20 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3,2,2] - non-4-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3,3,1]-non-4-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, 25 l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-( 1,4-diazabicyclo- [3.2.2] non-4-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diaza-30 bicyclo[4,2,l]non-3-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.
DK 171276 B1 5
En anden udførelsesform af opfindelsen omfatter forbindelser med formlen I, hvori R1, Y og R2 er som defineret under (b) ovenfor.
5 I mere specifikke udførelsesformer er R1 hydrogen, og/eller Y er ethyl eller cyclopropyl. Foretrukne forbindelser er l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[(1S,4S)-5-methyl-2,5-di-azabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-4-oxo-quinolin-3-carboxyl-10 syre, 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo- [2.2.2] oct-2-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, 15 l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diaza- bicyclo[3,2,l]oct-3-yl]oct-3-yl)-4-oxo-quinolin-3-car-boxylsyre, 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[(lS,4S)-2,5-diaza-20 bicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre, 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[ (IS, 4S)-5-methyl- 2,5-diazabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-4-oxo-quinolin-3-car-boxylsyre, 25 l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2, 5-diazabicyclo- [2.2.2] oct-2-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan have chirale centrer i 30 betragtning af brostrukturene, hvilket resulterer i dannelse af stereoisomere. Disse stereoisomere kan betegnes med henvisning til R- og S-rotation i overensstemmelse med standard- DK 171276 B1 6 nomenklatur. Forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer ra-cemiske blandinger og optiske isomere.
Opfindelsen inkluderer farmaceutiske præparater omfattende en 5 farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel og en forbindelse med formlen I i en antibakteriel effektiv mængde.
De farmaceutise præparater indeholder fortrinsvis de ovennævnte specifikke, foretrukne og specifikt foretrukne forbindelser.
10
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af dyr, herunder mennesker, som har en bakteriesygdom, hvorved dyret indgives en antibakterielt effektiv mængde af en forbindelse med formlen 15 I eller et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
Detailbeskrivelse af opfindelsen
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan fremstil-20 les ved omsætning af en forbindelse med formlen: 0 F 'γ^Χ/Χ/ΓΟ-,Κ1
II
25 Hal
Y
med en forbindelse med formlen R2H eller derivater deraf, i 30 hvilke formler R^, R^ og Y er som defineret ovenfor i forbindelse med formlen I, og Hal betyder halogen, såsom fluor, chlor eller brom.
DK 171276 B1 7
Reaktionen kan gennemføres med eller uden et opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur og i et tilstrækkeligt tidsrum til i det væsentlige at fuldføre reaktionen. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærvær af en syreacceptor, så-5 som en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetal-eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat eller en tertiær amin, såsom triethylamin, pyridin eller picolin.
Opløsningsmidlerne for denne reaktion er sådanne, som er ik-10 ke-reaktive under reaktionsbetingelserne, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid, pyridin, vand eller blandinger deraf.
15 Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis i området fra omkring 20 til omkring 150 °C.
Udgangsmaterialerne med formlen II er kendte indenfor faget, f.eks. som angivet AU patentskrift nr. 107 300 og US patent-20 skrifterne nr. 4 382 892 og 4 416 884.
Udgangsmaterialerne med formlen R2H er enten kendte eller kan fremstilles ved fremgangsmåder analoge med dem, der er beskrevet i den kendte teknik, ud fra kendte udgangsmaterialer.
25
Forbindelser R^H, hvori R^ er (ii), er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 75, 975 (1953).
Forbindelsen R^H, hvori R^ er (i), hvor Q er methyl, frem-30 stilles ud fra kommercielt tilgængeligt tropinon 23 som skitseret i reaktionsskema (I). Tropinon omsættes med hydroxyla-min i natriumhydrogencarbonat til dannelse af den tilsvarende oxim, som omlejres med varm svovlsyre til lactamen 2A og re- DK 171276 Bl 8 duceres med LiAlH4 i THF ved tilbagesvalingstemperatur til dannelse af 25.
Reaktionsskema I 5
O OH H
10 i l I
CH3 CHj ch3 23 24 25 15
Reaktionsskema II viser fremstillingen af et derivat af forbindelsen R2H, hvori R2 er (i), og Q er hydrogen. Den kendte forbindelse 2L·, 2,6-cycloheptadienon, J. Org. Chem., 44, 4285 (1979), omsættes med benzylamin til dannelse af den bicycli-20 ske keton 2Z- Standard-Beckmann-omlejringen via oximen i varm svovlsyre resulterer i lactamen 28. som reduceres med LiAlH4 i THF til 9-benzyl-3,9-diazabicyclo[4,2, l]nonan 22.· Ved omsætning med forbindelse (II) og debenzylering dannes forbindelsen (I), hvori R2 er (i), hvor Q er hydrogen.
25 DK 171276 B1 9
Rftaktionsskema_Jt I
• O ør rø ί„ 26 2Ί_ 2Q_
- NH
k~>i
Ph 29 15 -
Forbindelser R^H, hvori R^ er (IS,4S)-2,5-diazabicyclo- [2,2, l]hept-2-yl, kan fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 3 947 445 og J. Org. Chem., 31, 1059 (1966). Forbindelser (I), hvori R2 er (IS,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-20 [2,2, l]hept-2-yl, kan fremstilles ved standardmethylering med myresyre og paraformaldehyd (Eschweiler-Clark) af tilsvarende forbindelser (I), hvori R^ er (IS,4S)-2,5-diazabicyclo- [2,2, l]hept-2-yl.
25 Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser (I), hvori R^ er 2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl, er beskrevet i Heterocyclic Chem., 11, 449 (1974).
Forbindelsen l,4-diazabicyclo[3,3,l]nonan, fremstilles ud fra 30 den kendte forbindelse nipecotinsyre-ethylester 4Q, som vist i reaktionsskema III. Den sekundære amin alkyleres med brom-eddikesyre-ethylester til dannelse af 41. Diethylesteren behandles med kalium-t-butoxid i toluen til dannelse af ketonen DK 171276 B1 10 42, som omdannes til oximen 42 som beskrevet tidligere ved behandling med hydroxylamin i vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Oximen omlejres i varm svovlsyre til lactamen 44. Reduktion med LiAlH4 fører til forbindelsen R^H, hvori R^ er 5 1,4-diazabicyclo[3,3, l]non-4-yl.
Forbindelsen 1,4-diazabicyclo[3,2,2]nonan er beskrevet i Org. Syn., Coll. Vol. V, 989 (1973) og Zh. Org. Khim., 1 (7), 1336 (1965).
10
Reaktionsskema III o σ'- o'- d> 15 H I OEt 40 il 0
41 H
N-OH N i—0 20 (t> ~" 0 43 ϋ -► 1,4-diazabicyclo[3,3, ljnonan 1 2 3 4 5 6
Forbindelser (I), hvori R^ er (i) eller (ii), hvor Q er 2 (Ci-Cjialkyl, kan fremstilles ved anvendelse af den nødvendi 3 ge alkylamin i stedet for methylamin eller det nødvendige al 4 dehyd i stedet for formaldehyd ved de ovenfor beskrevne reak 5 tioner.
6
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne (I) fremstilles på konventionel måde ved behandling af en opløsning eller suspension af den frie base (I) med om- DK 171276 B1 11 kring ét kemisk ækvivalent af en farmaceutisk acceptabel syre. Konventionel koncentrerings- og omkrystallisationsteknik anvendes til isolering af saltene. Belysene for egnede syrer er eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, ci-5 tronsyre, gluconsyre, askorbinsyre, benzoesyre, methansulfon-syre, kanelsyre, fumarsyre, phosphonsyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre, hydrogeniodidsyre, sulfamidsyre og sulfonsyre.
De farmaceutisk acceptable kationsalte af forbindelserne (I) 10 kan fremstilles ved konventionelle metoder ud fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved omsætning med omkring en ækvimolær mængde af en base. Disse kationsalte forøger ikke forbindelsens toxicitet over for dyreorganismer. Eksempler på egnede kationsalte er sådanne med alkalimetalkationer, såsom natrium 15 eller kalium, jordalkalimetalkationer, såsom magnesium eller calcium, og ammoniumionen eller kationer af organiske aminer, såsom diethanolamin eller N-methylglucamin.
De hidtil udkendte forbindelser med formlen I og de farmaceu-20 tisk acceptable syreadditionssalte deraf er nyttige til behandling af bakterieinfektioner af et bredt spektrum, især til behandling af Gram-positive bakteriestammer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives alene, men vil 25 almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt eller i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller 30 blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. I tilfælde af dyr inkorporeres de med fordel i dyrefoder eller drikkevand i en koncentration på 5-5000 ppm, fortrinsvis 25-500 DK 171276 B1 12 ppm. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salt eller 5 glucose til at gøre opløsningen isotonisk. I tilfælde af dyr, kan forbindelserne indgives intramuskulært eller subkutant i doseringsniveauer på fra omkring 0,1 til omkring 50 mg/kg/dag, med fordel 0,2-10 mg/kg/dag givet i en enkelt daglig dosis eller op til 3 delte doser.
10
Opfindelsen tilvejebringer også farmaceutiske præparater omfattende en antibakterielt effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyn-15 dingsmiddel eller bærestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives mennesker til behandling af bakteriesygdomme ad enten den orale eller den parenterale vej, og de kan indgives oralt i doseringniveauer 20 på fra omkring 0,1 til omkring 500 mg/kg/dag, med fordel 0,5-50 mg/kg/dag givet i en enkelt dosis eller op til 3 delte doser. Til intramuskulær eller intravenøs indgivelse er doseringsniveauerne fra omkring 0,1 til omkring 200 mg/kg/dag, med fordel 0,5-50 mg/kg/dag. Medens intramuskulær indgivelse 25 kan være en enkelt dosis eller op til 3 delte doser, kan intravenøs indgivelse inkludere en kontinuert drypning. Variationer vil nødvendigvis forekomme afhængigt af vægten og tilstanden af det individ, som behandles, og den bestemte valgte indgivelsesvej, som det vil være kendt af fagfolk.
30
Den antibakterielle aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen påvises ved prøvning ifølge Steers' replikatorteknik, som er en standard in vitro bakteriel prøvningsmetode beskre DK 171276 B1 13 vet af E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfin-5 delsen.
EKSEMPEL 1 l-Ethyl-6-fluor-1.4-dihYdro-7-(8-methvl-3.8-diazabicYclo-10 Γ 3.2.Πoct-3-γ!)-4-oxo-auinolin-3-carboxvlsvre
En omrørt suspension af 1-ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre (3,0 g, 11,9 mmol) og e-methyls' -diazabicyclo[3,2,1]octan-dihydrochlorid (4,5 g, 22,7 15 mmol) i 15 ml tørt pyridin under N2 blev behandlet med 1,8-diazabicyclo[5,4,0)undec-7-en (7,0 g, 4,6 mmol). Blandingen blev opvarmet til 80 °C i 3 timer. Den dannede opløsning blev afkølet til stuetemperatur og hældt ud i 50 ml vand. Den vandige opløsning blev vasket 5 gange med 100 ml chloroform. De 20 kombinerede organiske lag blev tørret over Na2S04, filtreret og koncentreret i vakuum. Det resulterende faste stof blev vasket med diethylether, opløst i vand ved pH=l med 1 N saltsyre og vasket med chloroform. Det vandige lag blev neutraliseret med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og 25 produktet blev ekstraheret med chloroform (5 x 100 ml). Chlo-roformlaget blev tørret over Na2S04, filtreret og koncentreret til omkring 25 ml chloroformopløsning. Det rene produkt blev udfældet som et hvidt fast stof med 75 ml diethylether. Det faste stof blev opsamlet ved sugefiltrering og vasket med 30 diethylether, hvilket gav 2,77 g (65% udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 244-245 °C.
l-Methvl-6-fluor-1.4-dlhvdro-7-(8-methvl-3.8-diazabicvclo- Γ3.2.noct-3-vl)-4-oxo-cminolin-3-carboxylsyre 5 DK 171276 B1 EKSEMPEL 2 14
Den i overskriften angivne forbindelse (68% udbytte) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved omsætning af l-methyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre med 8-me-thyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan-dihydrochlorid, smp. 251-10 252 °C.
EKSEMPEL 3 l-Ethvl-6-fluor-l.4-dihvdro-7-(1.4-diazablcyclor3.2.21non-4-15 yl)-4-oxo-ouinolin-3-carboxylsyre
En omrørt suspension af l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihy-dro-quinolin-3-carboxylsyre (76 mg, 0,302 mmol) og 1,4-diaza-bicyclo[3,2,2]nonan (95 mg, 0,754 mmol) i 3 ml tørt pyridin 20 under N2 blev opvarmet til 90 °C i 18 timer. Blandingen blev afkølet til stuetemperatur og fortyndet med 50 ml vand. Den vandige opløsning blev ekstraheret 2 gange med 50 ml chloroform. De kombinerede organiske lag blev derpå vasket 2 gange med vand, tørret over Na2S04, filtreret og koncentreret i va-25 kuum. Det faste stof blev udrevet flere gange med diethylet-her og frafiltreret, hvilket gav et bleggult fast stof (27 mg, 25% udbytte), smp. 223-225 °C.
EKSEMPEL 4 DK 171276 B1 15 1-(2-fluorethvl)-6-fluor-1.4-dihvdro-7-(1.4-diazabicvclo- Γ3.2.21non-4-γΙ)-4-oxo-aulnolln-3-carboxvlsvre 5 A. 3-oxo-1,4-diazabicyclo[3,2,2]nonan
Quinuclidon*HCl (200 g, 1,24 mol) blev opløst i koncentreret svovlsyre (500 ml) og afkølet til 0-5 °C i et me-10 get stort is-vand-bad. Der tilsattes NaN3 (200 g, 3,07 mol) i små portioner i løbet af 2 timer. Den resulterende blanding blev omrørt ved 0 °C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derpå langsomt og forsigtigt fortyndet med 1 liter vand og langsomt udslukt med en opløsning af natri-15 umhydroxid (900 g, 22,5 mol) i 1,5 liter vand. Efter ud- slukningen var reaktionsblandingens pH-værdi omkring 13,5. Det resulterende natriumsulfat blev frafiltreret og derpå vasket med 2 liter chloroform. Den vandige supernatant blev ekstraheret med 3 gange 2 liter chloroform. De 20 kombinerede ekstrakter blev tørret med magnesiumsulfat og koncentreret, hvilket gav 94,9 g af en fast remanens. Denne remanens blev chromatograferet (2,0 kg Si02; 9:1 chloroform/methanol), hvilket gav 13,59 g af den i overskriften angivne forbindelse som hvide krystaller, smp.
25 210-211 °C, udbytte 7,8%.
Desuden blev 42,9 g af et biprodukt indentificeret som 2-(3,4-dehydropiperidin-l-yl)acetamid, isoleret som hvide plader, smp. 121-122 °C, udbytte 24,7%.
30 DK 171276 B1 16 B. 1,4-diazabicyclo[3,2,2]nonan
Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g, 51,4 mmol) blev opslænunet i 250 ml tørt hydrofuran, og 3-oxo-l,4-diazabicyclo-5 [3,2,2]nonan (3,6 g, 25,7 mmol) tilsattes forsigtigt som fast stof i én portion ved stuetemperatur. Den resulterende blanding blev derpå opvarmet til tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, og reaktionen udslukt ved langsom tilsætning af 10 2,5 ml vand. Saltene blev frafiltreret og vasket flere gange med diethylether, i alt 1,0 liter. Disse vaske væsker og supernatanten blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvilket gav 2,09 g (64,5%) af den i overskriften angivne forbindelse som en bleggul 15 olie.
NMR(13C; 63 MHz, CDClj): 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 C. 6,7-Difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin- 2 3-carboxylsyre (271 mg, 1,0 mmol) blev opløst i 5 ml tørt 3 pyridin og opvarmet til 90 °C. Der tilsattes 1,4- 4 diazabicyclo[3,2,2]nonan (315 mg, 2,5 mmol) i 1 ml tørt 5 pyridin, og den resulterende blanding blev opvarmet til 6 90 °C i 2,5 timer. Opløsningen blev derpå afkølet til 10 7 °C, hvorved der dannedes et bundfald, som blev frafiltre 8 ret og vasket flere gange med ethylacetat og tørret under 9 vakuum, hvilket gav 191 mg (50,1%) af den i overskriften 10 angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof med smp.
11 256-258 °C.
DK 171276 B1 EKSEMPEL 5 17 l-cvclopropvl-6-fluor-7-(1.4-diazabicvclor3.2.21-non-4-vl)- 1.4- dihydro-4-oxo-auinolin-3-carboxvlsvre 5
Den ± overskriften angivne forbindelse blev fremstillet i 68,4% udbytte ifølge eksempel 4 ved omsætning af 6,7-difluor-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre med 1.4- diazabicyclo[3,2,2]nonan, smp. 296-297 °C.
10 EKSEMPEL 6 l-Ethyl-6-fluor-1.4-dlhydro-7-(9-methyl-3 f 9-diazabicyclo-Γ3.3.llnon-3-vl)-4-oxo-auinolin-3-carboxvlsvre 15
Den i overskriften angivne forbindelse (172 mg, 47% udbytte) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved omsætning af 1-ethyl- 6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (250 mg, 0,99 mmol) med 9-methyl-3,9-diazabicyclo[3,3,l]nonan (526 mg, 20 2,47 mmol); dihydrochlorid, smp. 180-182 °C.
EKSEMPEL 7 A. l-Ethvl-6-fluor-1.4-dihvdro-7-f(lS.4S)-5-benzyl-2.5-di-25 azabicvclor2.2.llhept-2-vl) )-4-oxo-auinolin-3-carboxyl syre
Den i overskriften angivne forbindelse (70 mg, 33% udbytte) blev fremstillet ifølge eksempel 1 ved omsætning af 30 l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carbo- xylsyre (126 mg, 0,5 mmol) med (lS,4S)-5-benzyl-2,5-di-azabicyclo[2,2,1]heptan-dihydroiodid (444 mg, 1,0 mmol) i DK 171276 B1 18 1.8- diazabicyclo[4,5,0]undec-7-en (305 mg, 2,0 mmol) og pyridin (5 ml) ved 80 °C i 2 timer, smp. 208-209 °C.
B. l-Ethvl-6-fluor-l.4-dlhvdro-7-f(IS.4S)-2.5-diazabicvclo-5 Γ2.2. llhept-2-vl) ~y-4-oxo-auinolin-3-carboxvlsyre
En omrørt suspension af l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-di-hydroquinolin-3-carboxylsyre (506 mg, 2,0 mmol) og (lS,4S)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptan-dihydrochlorid (680 10 mg, 4,0 mmol) i 20 ml tørt pyridin blev behandlet med 1.8- diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,2 g, 8,0 mmol). Blandingen blev opvarmet til 80 °C i 3 timer, afkølet til stuetemperatur og hældt ud i vand. Den vandige fase blev ekstraheret med chloroform (3 x 50 ml). Produktet udfæl- 15 dede fra det vandige lag ved henstand og blev opsamlet ved sugefiltrering, lufttørret og omkrystalliseret fra varmt acetonitril, hvilket gav 90 mg (14% udbytte) af et næsten hvidt fast stof, smp. 283-285 °C.
20 EKSEMPEL 8 l-Cyclopropvl-6-fluor-1.4-dihydro-7-f(lS.4S)-2.5-diazabl- cyclc>r2,2, llhept-2-yl)}-4-QXQ-guinc>L;in-3-carbc>xylgyre 1 2 3 4 5 6
Den i overskriften angivne forbindelse (167 mg, 63% udbytte) 2 blev fremstillet ved omsætning af 6,7-difluor-1-cyclopropyl- 3 1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre (207 mg, 0,78 mmol) 4 med (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptan-dihydrochlorid (249 5 mg, 1,46 mmol) i l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (450 mg, 6 2,96 mmol) og pyridin (3 ml) ved 80 °C i 2 timer, smp. 301- 302 °C under dekomponering (omkrystalliseret fra chloro-form/methan i volumenforholdet 1:1).
EKSEMPEL 9 DK 171276 B1 19 l-Cvclopropyl-6-fluor-l.4-dihvdro-7-(8-methvl-3.8-diazabi-5 cvclo Γ3.2.11oct-3-vl)-4-oxo-quinolin-3-carboxvlsvrft
En omrørt suspension af 6,7-difluor-l-cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre (1,5 g, 5,66 nunol) og 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan-dihydrochlorid (1,45 g, 10 7,32 nunol) i 10,0 ml pyridin blev behandlet med 1,8-diazabi- cyclo[5,4,0]undec-7-en (2,26 g, 14,9 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet til 80 °C i 4 timer, afkølet til stuetemperatur og hældt ud i 250 ml chloroform. Chloroformlaget blev vasket med vand (2 x 200 ml), tørret over natriumsulfat, fil-15 treret og koncentreret i vakuum. Det rå produkt bestående af et næsten hvidt fast stof blev opløst i 1 N saltsyre under opvarmning, og denne opløsning blev vasket med chloro-form/methanol i volumenforholdet 9:1. Den vandige opløsning blev derefter gjort basisk med mættet vandig natriumhydrogen-20 carbonatopløsning og ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml). Chloroformlaget blev tørret med natriumsulfat, filtreret, koncentreret i vakuum og vasket med diethylether, hvilket gav 1,80 g (86% udbytte) af et næsten hvidt fast stof, smp. 278-279 °C under dekomponering.
25

Claims (3)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3,2,l]oct-3-yl)-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som læ gemiddel .
  3. 4. Antibakterielt præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i blan-20 ding med en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK445886A 1985-09-18 1986-09-17 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler og antibaktielle præparater indeholdende disse forbindelser DK171276B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77747185A 1985-09-18 1985-09-18
US77747185 1985-09-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK445886D0 DK445886D0 (da) 1986-09-17
DK445886A DK445886A (da) 1987-05-27
DK171276B1 true DK171276B1 (da) 1996-08-19

Family

ID=25110350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK445886A DK171276B1 (da) 1985-09-18 1986-09-17 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler og antibaktielle præparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (42)

Country Link
US (3) US4861779A (da)
EP (1) EP0215650B1 (da)
JP (1) JPH0798819B2 (da)
KR (1) KR870000961B1 (da)
CN (1) CN1014789B (da)
AT (1) ATE72245T1 (da)
AU (1) AU576302B2 (da)
BG (2) BG49275A3 (da)
CA (1) CA1340734C (da)
CY (1) CY1774A (da)
CZ (1) CZ277825B6 (da)
DD (1) DD259190A5 (da)
DE (2) DE3683711D1 (da)
DK (1) DK171276B1 (da)
EG (1) EG18184A (da)
ES (1) ES2001428A6 (da)
FI (1) FI87565C (da)
GR (1) GR862363B (da)
HK (1) HK132795A (da)
HU (1) HU200462B (da)
IE (1) IE58966B1 (da)
IL (1) IL80033A (da)
IN (1) IN166416B (da)
LU (1) LU90356I2 (da)
MA (1) MA20770A1 (da)
MW (1) MW5886A1 (da)
MX (1) MX173358B (da)
MY (1) MY102518A (da)
NO (1) NO170335C (da)
NZ (1) NZ217614A (da)
OA (1) OA08410A (da)
PH (2) PH24048A (da)
PL (1) PL149987B1 (da)
PT (1) PT83388B (da)
SG (1) SG28094G (da)
SK (1) SK278605B6 (da)
SU (1) SU1482531A3 (da)
UA (1) UA6340A1 (da)
YU (1) YU45024B (da)
ZA (1) ZA867063B (da)
ZM (1) ZM8586A1 (da)
ZW (1) ZW19386A1 (da)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
FI921475A0 (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinderivat som selektivt toxiska antibakteriella aemenn hos daeggdjur.
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
DE69200921T2 (de) * 1991-03-01 1995-05-04 Pfizer 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-aminderivate.
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
US6114531A (en) * 1998-07-28 2000-09-05 Pfizer Inc. Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids
NZ513575A (en) * 1999-05-04 2003-07-25 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
NZ527006A (en) * 2001-03-02 2005-02-25 Neurosearch As Novel 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
CA2498291C (en) * 2002-09-10 2009-04-07 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
CA2499128C (en) 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
PL1697378T3 (pl) * 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
WO2005092890A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
DE602005024677D1 (de) * 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
RU2386633C2 (ru) * 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
JP2008525464A (ja) * 2004-12-22 2008-07-17 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
EP1984365A1 (en) * 2006-02-10 2008-10-29 NeuroSearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7687523B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2007090887A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3, 9-diazabicyclo [3.3. 1]nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
CA2755120C (en) * 2009-03-11 2017-05-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
JP2013539772A (ja) 2010-10-12 2013-10-28 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 非澱粉を基にしたソフトチュアブル
AU2013361760B2 (en) 2012-12-19 2018-07-05 Elanco Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
CA3141337A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting injectable formulations and use thereof
WO2021046305A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
IL80033A0 (en) 1986-12-31
IL80033A (en) 1992-05-25
IN166416B (da) 1990-05-05
ZM8586A1 (en) 1987-03-27
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
SK667886A3 (en) 1997-11-05
BG61091B2 (bg) 1996-10-31
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
CZ667886A3 (en) 1993-02-17
DK445886A (da) 1987-05-27
SK278605B6 (en) 1997-11-05
NO170335C (no) 1992-10-07
PH24048A (en) 1990-03-05
YU45024B (en) 1991-06-30
NO170335B (no) 1992-06-29
DE19675019I2 (de) 2004-01-29
HK132795A (en) 1995-09-01
US4861779A (en) 1989-08-29
DE3683711D1 (de) 1992-03-12
HUT43070A (en) 1987-09-28
FI87565C (fi) 1993-01-25
SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
ZA867063B (en) 1988-04-27
ES2001428A6 (es) 1988-05-16
KR870003106A (ko) 1987-04-15
CA1340734C (en) 1999-09-14
EP0215650A3 (en) 1987-12-02
PL149987B1 (en) 1990-04-30
KR870000961B1 (ko) 1987-05-14
CN86106385A (zh) 1987-06-03
CY1774A (en) 1995-10-20
EP0215650B1 (en) 1992-01-29
GR862363B (en) 1987-01-19
JPS62103083A (ja) 1987-05-13
US4775668A (en) 1988-10-04
AU6276886A (en) 1987-03-19
PT83388B (pt) 1989-05-12
OA08410A (fr) 1988-06-30
NO863718D0 (no) 1986-09-17
FI87565B (fi) 1992-10-15
IE862479L (en) 1987-03-18
PT83388A (en) 1986-10-01
DK445886D0 (da) 1986-09-17
YU161786A (en) 1987-10-31
SG28094G (en) 1994-10-28
MW5886A1 (en) 1987-12-09
HU200462B (en) 1990-06-28
MX173358B (es) 1994-02-23
MY102518A (en) 1992-07-31
CN1014789B (zh) 1991-11-20
CZ277825B6 (en) 1993-06-16
AU576302B2 (en) 1988-08-18
PL261410A1 (en) 1987-11-16
US5091383A (en) 1992-02-25
LU90356I2 (fr) 1999-04-26
PH25338A (en) 1991-04-30
UA6340A1 (uk) 1994-12-29
JPH0798819B2 (ja) 1995-10-25
ATE72245T1 (de) 1992-02-15
BG49275A3 (en) 1991-09-16
ZW19386A1 (en) 1986-12-10
NZ217614A (en) 1989-11-28
EG18184A (en) 1992-12-30
FI863756L (fi) 1987-03-19
FI863756A0 (fi) 1986-09-17
IE58966B1 (en) 1993-12-01
NO863718L (no) 1987-03-19
MX3751A (es) 1993-09-01
DD259190A5 (de) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5091383A (en) Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids
US4571396A (en) Antibacterial agents
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
US5434161A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US8236793B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergic receptor modulators
EP1177196B1 (en) Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
CZ297938B6 (cs) Derivát indol-2,3-dion-3-oximu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice ho obsahující
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
SK123895A3 (en) Derivatives of quinolone carboxylic and naphtyridone carboxylic acid, manufacturing process thereof, drugs containing same and their use
EP3597642A1 (en) Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
IE61370B1 (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired