DD259190A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten bruecken-diazabic ycloalkyl-chinolon-carbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten bruecken-diazabic ycloalkyl-chinolon-carbonsaeuren Download PDF

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DD259190A5 DD86294486A DD29448686A DD259190A5 DD 259190 A5 DD259190 A5 DD 259190A5 DD 86294486 A DD86294486 A DD 86294486A DD 29448686 A DD29448686 A DD 29448686A DD 259190 A5 DD259190 A5 DD 259190A5
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Abstract

Erfindungsgemaess hergestellte, antibakterielle Verbindungen haben die Formel, worin R1 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder Alkyl ist; A ist CH, CF, CCl oder N; Y ist Alkyl, Halogenalkyl, Cyclopropyl, Vinyl, Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl; oder A ist Kohlenstoff und wird zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines, gegebenenfalls substituierten, 5- bis 6gliedrigen Ringes verwendet; und R2 ist eine Bruecken-Diazabicycloalkylgruppe. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Brücken-Diazabicycloalkylchinoloncarbonsäuren und Säurederivaten derselben, diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Seit der Einführung von Nalidixinsäure, lADihydro-i-ethyl^-oxo^-methyl-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, im Jahr 1963 sind zahlreiche Patentschriften und wissenschaftliche Veröffentlichungen über Verbindungen mit verwandter Struktur erschienen. So beschreibt z. B. die australische Patentschrift 107300 Verbindungen der Forme!
worin X CF oder CH sein kann, R Niederalkyl sein kann und Z eine heterocyclis.che Gruppe, wie 1-Pyrrolidinyl, oder eine Spiro-Gruppe, wie 2,7-Diazaspiro[4,4]non-2-yl, sein kann.
Die japanische Patentschrift 056219 beschreibt Norfloxacin, i-Ethyl-e-fluoro-IAdihydro^-piperazino^-oxo-chinolin-S-carbonsäure, die europäische Patentveröffentlichung 78362 beschreibt Ciprofloxacin, 1 -Cyclopropyl-1 ^-dihydro^-oxo-e-fluoro-7-piperazinochinolin-3-carbonsäure, und die europäische Patentveröffentlichung 47005 beschreibt ähnliche Piperazinochinoline, in welchen ein dritter Ring den Kohlenstoff in der 1-und 7-Stellung der Chinolongruppe bindet.
Diazabicycloaikanhydrochinolin- und -benzoxazincarbonsäuren werden in den japanischen Patentveröffentlichungen 59219293, 59204194,59204195,59137481,60023381 und 60023382 beschrieben.
Alle diese Literaturstellen geben für diese Verbindungen eine antibakterielle Aktivität an.
Ziel der Erfindung
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden antibakterielle Verbindungen der Formel I
-4- 259 T90
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben bereitgestellt, in welchen R1 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder (Ci—Cs)-Alkyl ist;
Afür CH, CF, CCI oder N steht;
Yfür (Ci-C3)-Aikyl, (Ci-C3)-Halogenalkyl, Cyclopropyl, Vinyl, Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl steht; oder
A bedeutet Kohlenstoff und wird zusammen mit Y und dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes verwendet, der 0 enthalten kann und an. welchen R', das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R2 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus
(CH2>n
(CH2>in
(CB2>»
(CH
2' η
I Q
. c
e I
η = 1,2 oder 3 ist;
m = 1 oder 2 ist;
p = 0 oder 1 ist; und * ,
Q Wasserstoff, (C1-C3J-AIkYl, (d-Cel-Alkylcarbonyl oder (Ci-CeJ-Alkoxycarbonyl ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen tricyclische Verbindungen, worin A Kohlenstoff ist, und A und Y werden zusammen mit dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche sie jeweils gebunden sind, zur Bildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes verwendet, welcher Sauerstoff enthalten kann. Der Sauerstoff kann in jeder verfügbaren Stellung am Ring anwesend sein, ist jedoch vorzugsweise an A gebunden. Bei den tricyciischen Verbindungen der Formel I, in welchen R' Methylen ist, befindet sich die Methylengruppe vorzugsweise an dem an das Chinolinstickstoffatom gebundenen Kohlenstoff.
Verbindungen (I), in welchen A und Y zusammengenommen werden, haben vorzugsweise die Formel
worin X CH2 oder O ist, q = Ooderi ist und Z für CH2, CH(CH3) oder C=CH2 steht.
Erfindungsgemäß werden bevorzugt hergestellt Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation, vvie Natrium oder Kalium, ist.
In weiteren, bevorzugt hergestellten Verbindungen (I) steht Y für Ethyl, Besondere, bevorzugt hergestellte Verbindungen sind:
1-Ethyl-6-fluoro-'l,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6-f I uo ro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo [3.2.2.]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsä ure, 1-Vinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Vinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(T,4-diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 10-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin carbonsäure, 1-(2-Fluoroethyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-CycIopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-6-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]pct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo-{3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(4-Fluorophenyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-IVlethylamino-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(2-Fluoröethyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure und 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen mit der folgenden Formel
IA
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben hergestellt, worin R3 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder (Ci-C6)-Alkyl ist; A ist CH, CF, CCI oder N; Y1 ist Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl; oder A ist Kohlenstoff und wird zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines 6gliedrigen Ringes verwendet, der Sauerstoff enthalten kann, und an welchen R'r das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R4 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus
m = 1 oder 2 ist;
η = 2 oder 3 ist; und
Q Wasserstoff, (C1-C3I-AIkYl, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder (Ci-CeJ-Alkylcarbamoyl ist.
Innerhalb dieser Auführungsform bevorzugt hergestellte Verbindungen haben die Formel IA, worin R3 Wasserstoff ist, A für CH, CF oder N steht und Y1 Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl ist.
Weitere, bevorzugt hergestellte Verbindungen haben die Formel
Die beiden obigen, bevorzugt hergestellten Klassen von Verbindungen können eine Gruppe R4 aufweisen, die ausgewählt ist aus S-Methyl-S^-diazabicycloP^.Uoct-S-yl; 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yi; 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl; 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl; 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl; 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]-non-3-yl; 2,5-. Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl; 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl; 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]non-4-yl; 5-Methyl-2,5-diazabicycio[2.2.2]oct-2-yl und 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl.
Besondere, bevorzugt hergestellte Verbindungen sind i-Methoxy-e-fluoro^-IS-methyl-S^-diazabicyclolS^.il-oct-S-ylj-IA dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure, i-Methoxy-e-fluoro-y-fi^-diazabicycloIS.2.2]non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Methoxy-6-fluoro-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methoxy-6-fluoro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methoxy-6-ffuoro-7-(1,4-diazabicyclo[3.3.1]non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methoxy-6-fluoro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methoxy-6-fluoro-7-i2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(p-Fluorophenyl)-6-fluoro-7-(1,4-diazabicyclo[3.3.2]-non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(p-Fluorophenyl)-6-fluoro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(p-Fluorppheny I )-6-f I uoro-7-(1,4-diazabicyclo [3.3. IJ-non^-yD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure, "
1-(p-Fluorophenyl)-6-fluoro-7-(5-methyl-2/5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-(p-Fluorophenyl)-6-fluoro-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]-oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methylamino-6-fluoro-7-(1,4-diazabicycio[3.2.2]non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methylamino-6-fluoro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methylamino-6-fiuoro-7-(1,4-diazabicyclo[3.3.1jnon-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methylamino-6-fluoro-6-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Methylamino-6-fluoro-7-(2/5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben hergestellt, worin R5 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder (d-C6)-Alkyl ist; A ist CH, CF, CCI oder N; Y2 ist (C,-C3)-Alkyl, (CH^l-Halogenalkyl, Cyclopropyl oder Vinyl; oder A ist Kohlenstoff und wird zusammen mit Y2 und dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y2 gebunden sind, zur Bildung eines 6gliedrigen Ringes verwendet, der Sauerstoff enthalten kann und an welche R', das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R6 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus 1,4-Diazabicyclo[3;3.2]non-4-yl, 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]non-4-yl, 1,4-Diazabicyclo[4.2.2]dec-4-yl,
und
worin Q Wasserstoff, (C-,-C3)-Alkyl, (d-Cel-Alkylcarbonyl oder (d-CeJ-Alkylcarbamoyl ist. In einer besonderen Ausführungsform ist Rs Wasserstoff. Besondere Verbindungen der Formel IB sind i-Ethyl-e-fluoro-i^-dihydro^-OAdiazabicyclofS^^Jnon^-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.3.1]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Vinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure und 10-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen mit der folgenden Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben hergestellt, worin R7 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder (C1-C6I-AIkyl ist; Y3 ist (C,-C3)-Alkyl oder Cyclopropyl; und R8 ist 3,8-Diazabicyclo-[3.2.1 ]oct-3-yl, S-Methyl-S^-diazabicyclotS^.Uoct-S-yl, (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, (1S,4S)-5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]-oct-2-yl oder 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl. In spezifischeren Ausführungsformen ist R7 Wasserstoff, und/oder Y3 ist Ethyl oder Cyclopropyl. Bevorzugt hergestellte Verbindungen sind i-Ethyl-e-fluoro-i^-dihydro-?- [(1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]oct-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyciopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolip-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-[(1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo-[2.2.2]oct-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure und 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3,8-diazabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können im Hinblick auf die Brückenstrukturen chirale Zentren haben, was zur Bildung von Stereoisomeren führt. Verbindungen (I), in welchen R2 eist, haben ein chirales Zentrum am Kohlenstoffatom R2 eist, haben ein chirales Zentrum am Kohlenstoffatom in der Brücke in α-Stellung zum Stickstoffatom. Verbindungen (I), in welchen R2d ist, haben ein chirales Zentrum am Kohlenstoffatom, das in α-Stellung zum Stickstoffatom steht, welches R2 an die Chinolongruppe bindet. Diese Stereoisomeren können bezüglich der R- und S-Rotation gemäß der Standard-Nomenklatur bezeichnet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen racemische Mischungen und optische Isomere.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein.Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formeln I, IA, IB oder IC in einer antibakteriell wirksamen Menge umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die oben genannten, erfindungsgemäß hergestellten, bevorzugt hergestellten und besonders bevorzugt hergestellten Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein Verfahren zur Behandlung von Mensch und Tier, die an einer bakteriellen Erkrankung leiden, bereit, das die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, IA, IB oder IC oder eine pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß obiger Definition an den Patienten umfaßt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Verbindungen (I) können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I
" o
Hai
mit einer Verbindung der Formel R2H oder Derivaten derselben umsetzt, wobei R1, R2, A und Y der obigen Definition im Zusammenhang mit Formel I entsprechen und Hai Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, ist.
Die Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und für eine ausreichende Dauer durchgeführt werden, um die Reaktion im wesentlichen zu beenden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. einer anorganischen oder organischen Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder Picolin.
Für diese Reaktion sind Lösungsmittel geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen nicht -reaktionsfähig sind, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, Pyridin, Wasser oder Mischungen
derselben. ·
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich in einem Bereich von etwa 20 bis etwa 150°C.
Die Ausgangsmaterialien der Formel Il sind bekannt und werden z. B. in der australischen Patentschrift 107300 und in US PS 4382892 und 4416884 beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel R2H haben die folgenden, spezifischeren Formeln
H δ m ί H (( Z m \ (C H
I Q I I
^s N ^_ N
f ^^ CH.)
^CH2)n' H-.)
/ (Ch2)n^ ^^-. ν "^ N -"""""^
I
Q
I
Q
III
IV
(CH.
VI
worin Q, m, η und ρ wie oben definiert sind.
Die Verbindungen der Formeln III bis VII sind entweder bekannt, oder sie können nach analogen Verfahren des Standes der Technik aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die Verbindung (III), in welcher m und η jeweils = 1 sind und Q Methyl ist, wird nach dem Reaktionsschema I aus Glutarsäure
hergestellt. Zuerst wird der Dibromglutaratdiethylester durch Behandlung von Glutarsäure mit Thionylchlorid, Entfernung des überschüssigen Reagenz, Behandlung mit Brom und Quenchen mit überschüssigem Ethanol nach dem in Org. Syn., Sammelband III, 623 (1955) beschriebenen Verfahren gebildet. Der Dibromdiester wird mit wasserfreiem Methylamin in einem verschlossenen Autoklaven bei 9O0C in Toluol gemäß US PS 3947445 zum Aminoester3 umgesetzt. Das Monobenzamid 4 (Ph = Phenyl) erhält man durch Reaktion mit Benzylamin in rückfließendem Xylol. Die Cyclisation zum Imid 5, erfolgt durch etwa 48stündiges Erhitzen auf 200 bis 2100C. Das7-Benzylderivat der Verbindung (III), worin m und η jeweils = 1 sind, erhält man nach Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (Red-Al).
Die katalytische Debenzylierung im Palladium-auf-Kohle in saurem Methanoil liefert das gewünschte Produkt.
Die Verbindung (I), in welcher R2 abgeleitet ist aus Verbindung (III), worin η und m = 1 sind und Q Wasserstoff ist, kann man durch die in Reaktionsschema Il beschriebene Folge, ausgehend vom Dibromdiester 2 aus Schema I, erhalten.
Der Diester 2 wird mit Benzylamin (3 Äquivalente) in rückfließendem Toluol zum N-Benzyl-2,4-dicarboethoxy-azetidin 7 umgesetzt. Nach katalytischer Entfernung der Benzylgruppe, z. B. mit einem 10% Pd-Kohle-(Pd/C)-Kata!ysator, zu Verbindung 8, wird das Benzamid 9, durch Reaktion mit etwa 1 Äquivalent Benzylamin gebildet und zum Irnid 10 durch etwa 48stündiges Erhitzen auf etwa 200 bis 210°C cyclisiert. Nach Reduktion mit Red-ΑΙ zu Verbindung 11 liefert die Reaktion mit Ethylchlorformiat das Carbamat 12, das durch katalytische Hydrierung mit 10% Pd-C zu Verbindung 13 debenzyliert wird. Das Zwischenprodukt 13 wird mit Verbindung (II) umgesetzt, in welcher R1 Wasserstoff ist und A und Y der Definition entsprechen, die oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel I angegeben wurde. Das Reaktionsprodukt wird unter Standard-Bedingungen in wässriger Säure oder Base zwecks Entfernung der Ethoxycarbonylgruppe hydrolysiert und ergibt Verbindung (I), worin R2 = 3,7-Diazabicyclo[3.1.1]-heptyl.ist ((HI), worin n=m = 1 und Q=H sind).
Die Verbindungen (I), in welchen R2 aus Formel IV abgeleitet ist, worin η und m = 1 sind und Q Wasserstoff oder Methyl ist, können hergestellt werden, indem man die Verbindung 11 aus Schemall nach einer Standard-Verdrängungsreaktion mit Verbindung (II) umsetzt, worin R1 Wasserstoff ist und A und Y der oben im Zusammenhang mit Verbindung (I) angegebenen Definition entsprechen. Da,s gebildete Produkt wird durch katalytische Hydrierung, z.B. mit 10% Pd-C, zur Verbindung (I) debenzyliert, in welcher R^ 3,7-Diazabicyclo[3.1.1 ]-heptyl ist. Die Reaktion mit Formaldehyd und Ameisensäure ergibt die entsprechende Verbindung (I), in welcher Q Methyl ist.
Die Verbindungen (III) und (IV), in welchen η = 2 und m = 1 sind, werden in U. K. PS 937183 beschrieben.
Die Verbindungen (III), in welchen η = 3 und m = 1 sind, werden in J. Amer. Chem. Soc.,75, 975 (1953) beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA I
EtO2C
EtO2C
N CH.
III
REAKTIONSSCHEMA II
EtO2C
CO2Et
H Pih
Ph
Ph
N \
H N
10
CO2Et
N
CO Et 12
Die Verbindung (III),1 in welcher η = 1 und m = 2 sind und Q Methyl ist, nämlich 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[4.,1.1 ]octan, kann nach dem Verfahren von Reaktionsschema 111, ausgehend vom handelsüblichen Pimelinsäurediethyiester 15, hergestellt werden. Der EsteF 15 wird mit Lithiumdiisopropylamin in Tetrahydrofuran behandelt und ergibt das Dianion das mit etwa 2 Äquivalenten Phenylselenchlorid gequencht wird. Das gebildete Diselenid wird mit m-Chlorperbenzoesäure oxydiert und zwecks Bildung des Dienoates 16 erhitzt. Eine doppelte Michael-Addition von Monoethylamin liefert das Azetidin 17. Das Keton 18 wird durch Dieckmann-Cyclisation aus 17 mit Kalium-t-butoxid in Toluol bei Rückflußtemperatur gebildet. Das Oxim 19 wird durch Reaktion mit Hydroxylamin in wässrigem Natriumbicarbonat gebildet und mit heißer Schwefelsäure zum Lactam 20 umgelagert. Die gewünschte Verbindung 21 wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4) gebildet.
Die Verbindung (I), in welcher R2 aus Verbindung (IM) abgeleitet ist, worin η = 1 und m = 2 sind und Q Wasserstoff ist, wird durch Umsetzung von Benzylamin anstelle des Monomethylamins mit Verbindung 16 in Schema III gebildet. Durch Arbeiten wie in Schema III wird das8-Benzyl-3,8-diazabicyclo-[4.1.1]octan gebildet, das mit Verbindung (II) gekuppelt und dann wie oben durch katalytische Hydrierung debenzyliert wird.
Die Verbindung (IV),in weichern = 1 undm = 2 sind und Q Methyl ist, nämlich 3-Methyl-3,8-diazabicyclo[4.1.1]-octan, wird wie in Schema III durch Umsetzung von 16 mit Benzylamin anstelle von Monomethylamin und Umsetzung des N-benzylsubstituierten Lactams 20 mit Methyljodid in Anwesenheit von Natriumhydrid und Dimethylformamid vor der Reduktion des Lactams mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Debenzylierung durch katalytische Hydrierung ergibt die gewünschte Verbindung.
Die Verbindung (I), in welcher R2 von Verbindung (IV) abgeleitet wird, worin η = 1 und m = 2 sind und Q Wasserstoff ist, wird hergestellt, indem man das Lactam 20, das, wie oben beschrieben, N-benzylsubstituiert ist, mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (THF) umsetzt. Die sekundäre Aminogruppe in der Verbindung wird mit Ethylchlorformiat in einem inerten Lösungsmittel mit Pyridin umgesetzt und ergibt das Carbamat 22
C02Et
Nach Stahdard-Debenzylierung wird das gebildete sekundäre Amin mit Verbindung (II) umgesetzt, und das erhaltene Zwischenprodukt wird in wäßriger Säure oder Base zum Endprodukt der Formel I hydrolysiert, in welcher R2 von Verbindung (IV) abgeleitet ist.
Die Verbindung (III), in welcher m und η gleich 2 sind und Q Methyl ist, wird aus ha η delsüblichemTropinon 23 hergestellt, wie in Reaktionsschema IV dargestellt wird. Tropinon wird mit Hydroxylamin in Natriumcarbonat zum entsprechendem Oxim umgesetzt, das mit heißer Schwefelsäure zum Lactam 24 umgelagert und mit LiAIH4 in THF bei Rückflußtemperatur zu Verbindung 25 reduziert wird.
REAKTIONSSCHEMA III
CCuEt.
N-OH
19
REAKTIONSSCHEMA IV
20
23
24
Das Reaktionsschema V zeigt die Herstellung eines Derivates von Verbindung (III), worin m und η jeweils = 2 sind. Die bekannte Verbindung 26, nämlich 2,6-Cycloheptadienon, J. Org. Chem., 44,4285 [1979), wird mit Benzylamin zum Acyclischen Brücken-Keton 27 umgesetzt. Die Standard-Beckmann-Umlagerung über das Oxim in heißer Schwefelsäure ergibt das Lactam 28, das mit LiAIH4 in THF zum 9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan 29 reduziert wird. Durch Reaktion mit Verbindung (II) und Debenzylierung in oben beschriebener Weise wird die Verbindung (I) gebildet, in welcher R2 von Verbindung (III) abgeleitet ist, worin m und η jeweils = 2 sind und Q Wasserstoff ist.
Die Verbindung (IV), worin m und η jeweils = 2 sind und Q Methyl ist, kann hergestellt werden, wie in Reaktionsschema Vl dargestellt wird. Das Lactam 28 aus Schema V wird mit Methyljodid und Natriumhydrid in DMFzum N-Methyllactam 30 methyliert, das mit LiAIH4 in THF bei Rückflußtemperatur reduziert und in oben beschriebener Weise zum 3-Methy 1-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan debenzyliert wird.
Wie oben in Verbindung mit Reaktionsschema Il beschrieben, kann die Verbindung 29 (analog zu Verbindung 1 T) mit Ethylchlorformiat zum entsprechenden Carbamat umgesetzt, die Benzyigruppe durch katalytische Hydrierung entfernt und die" erhaltene Verbindung mit Verbindung (II) umgesetzt werden. Durch Hydrolyse kann die Verbindung (I) gebildet werden, in welcher R2 aus Verbindung (III) abgeleitet ist, worin m und η jeweils = 2 sind und Q Wasserstoff ist.
Die Verbindungen (III) und (IV), worin m = 2 ist, η = 3 ist und Q Wasserstoff oder Methyl ist, können hergestellt werden, wie in Schema IV, V und Vl und der obigen Beschreibung dargestellt, wobei als Ausgangsmaterial Cyclooctadionon verwendet wird, wie in J. Org. Chem., 44, 4285 (1979) beschrieben.
REAKTIONSSCHEMA V
26
2 7
29
REAKTI.ONSSCHEMA VI
NCH.
28
NCH
31
Die Verbindungen (V), in welchen η = 1 ist und Q Wasserstoff ist, können, wie in US PS 3947445 und J. Org. Chem., 31,1059
(1966) beschrieben, hergestellt werden. Die Verbindungen (I), in welchen R3 aus Verbindung (V) abgeleitet ist, worin η = 1 ist und Q Methyl ist, können durch Standard-Methylierung mit Ameisensäure und Paraformaidehyd (Eschweiler-Ciark) aus den entsprechenden Verbindungen (I), in welchen Q Wasserstoff ist, hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (V), in welchen η = 2 ist und Q Wasserstoff oder Methyl ist, sind in Heterocyclic Chem., 11, 449 (1974) beschrieben. Dieselben Verfahren können zur Herstellung von Verbindungen (V), in welchen η = 3 ist, angewendet werden, wobei Adipinsäure durch Pimelinsäure als Ausgangsmaterial ersetzt wird.
Die Verbindung (Vl), in welcher η = 1 und ρ = 0 sind, nämlich 1,3-Diazabicyclo[2.1.1]hexan, kann aus i-Benzhydryl-3-aminoazetidin32 hergestellt werden, wie in Chem. Pharm. Bull., 22,1490 (1974) beschrieben und in Reaktionsschema VII dargestellt.
Das Diamin 33 wird aus Verbindung 32 durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Pd auf Kohle (10%), gebildet. Die 1,3-Brücke bildet sich mit 30%igem wäßrigem Formaldehyd gemäß den in'Aust. J. Chem., 20,1643 (1967) beschriebenen allgemeinen Verfahren.
Die Verbindung (Vl), in welcher η und ρ jeweils = 1 sind, kann aus der bekannten Verbindung Pyrazylmethanol 34 in Reaktionsschema VIII hergestellt werden. Das Pyrazin 34 wird, z. B. mit PtO2 als Katalysator, katalytisch zum 2-(2-Hydroxymethyl)-piperazin 35 reduziert, wie in US PS 3281423 beschrieben. Der Ringschluß zur Verbindung Vl erfolgt durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Erhitzen mit wäßrigem Natriumhydroxid.
REAKTIONSSCHEMA VII
NH
VI
REAKTIONSSCHEMA VIII
OH
34
.2HCl
36
VI
Die Verbindung (Vl), in welcher η = 2 und ρ = O sind, nämlich 1,3-Diazabicyclo[2.2.1 !heptan, kann aus handelsüblichem N-Benzylpyrrolidon 37 durch reduktive Aminierung mit Benzylamin und Natriumborhydridzum 1,3-Dibenzyl-3-aminopyrrolidin38 hergestellt werden, wie in Reaktionsschema IX dargestellt. Das Pyrrolidin wird durch katalytische Hydrierung wie oben debenzyliert, und der Ringschluß von 39 erfolgt mit wäßrigem Formaldehyd zu Verbindung (Vl).
Die Verbindung (Vl), in welcher η = 2 und ρ = 1 sind, nämlich 1,4-Diazabicyclo[3.2.1 !octan, ,st m US PS 3954766 beschrieben, öle Verbindung (VI)! in welcher η = 3 und ρ = 0 sind, nämlich 1,3-Diazabicyclo[3.2.1 !octan, kann nach dem ,m Reaktionsschema IX dargestellten Verfahren aus handelsüblichem N-Benzylpiperidon hergestellt werden.
Die Verbindung (Vl), in welcher η = 3 und ρ = 1 sind, nämlich 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, wird aus dem bekannten Nipecotinsäure-ethylester 40 hergestellt. Das sekundäre Amin wird mit Bromessigsäure-ethylester zur Verbindung 41 alkyliert. Der Diethylester wird mit Kalium-t-butoxid in Toluol zur Bildung des Ketons 42 behandelt, das, wie oben beschrieben durch Behandlung mit Hydroxylamin in wäßrigem Natriumbicarbonat zum Oxim 43 umgewandelt wird. Das Oxim wird in heißer ^ Schwefelsäure zum Lactam 44 umgelagert. Die Reduktion mit LiAIH4 führt zur Verbindung (Vl), in welcher η = 3 und ρ - 1 sind.
REAKTIONSSCHEMA IX
VI
37
39
REAKTIONSSCHEMA X
40
43
44
Die Verbindung (VII), in welcher η = 1 ist, nämlich 1,3-Diazabicyclo[2.2.2]octan, kann, wie in Reaktionsschema Xl dargestellt, aus
handelsüblichem 4-Amino-N-benzylpiperidin 45 hergestellt werden. Die Benzylgruppe wird durch katalytische Hydrierung, z. B.
mit Pd/C (10%), entfernt, um das 4-Aminopiperidin 46 zu ergeben. Die Kohlenstoffbrücke wird durch Behandlung mit wäßrigem Formaldehyd unter Bildung von Verbindung (VII) gebildet.
Die Verbindung (VII), in welcher η = 2 ist, nämlich 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, wird in Org. Syn., Sammelband V, 989, (1973) und Zh. Org.Khim., 1 (7), 1336 (1965) beschrieben.
Die Verbindung (VII), in welcher η = 3 ist, nämlich 1,5-Diazabicyclo[4.2.2ldecan, kann aus handelsüblichem 4-Amino-N-benzylipieridin 45 hergestellt werden; vgl. Reaktionsschema XII. Das Aminobromid 46 wird durch reduktive Aminierung von 45
mit 3-Brompropionaldehyd und Natriumborhydrid gebildet. Durch Erhitzen bildet sich das quaternäre Ammoniumbromid 48.
Durch übliche Debenzylierung, wie oben beschrieben, wird die gewünschte Verbindung (VII) gebildet.
REAKTIONSSCHEMA XI
VII
45
46
REAKTIONSSCHEMA XII .
45 / N ,Λ > VII
•Br Ph
42 AI '
Die Verbindungen (I), in welchen Q (Ci-C3)-Alkyl ist, können hergestellt werden, indem man anstelle von Methylamin das erforderliche Alkylamin und anstelle von Formaldehyd den erforderlichen Aldehyd in den oben beschriebenen Reaktionen einsetzt.
Verbindungen (I), in welchen Q (C!-C6)-Alkylcarbonyl der Formel -C-O-(C1-C,) Alkyl
0 oder (Ci-C6)-Alkylcarbamoyl der Formel . .
-C-NH-(C,-C,j-Alkyl „ Ib
ist, dienen als Proarzneimittel. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man die Verbindungen (III) bis (VII), in welchen Q Wasserstoff ist, mit (d-CeJ-Alkylchlorformiaten oder (d-C^-Alkylisocyanaten in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 1000C umsetzt.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindung (I) werden in üblicher Weise hergestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt. Zur Isolierung der Salze werden übliche Konzentrations- und Umkristallisationsverfahren angewendet. Geeignete Säuren sind z. B. Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Methansulfon-, Zimt-, Phosphon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin- und Sulfonsäure.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der Verbindungen (I) können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Säuren, z. B. durch Umsetzung mit einer etwa äquimolaren Menge einer Base, hergestellt werden. Diese kationischen Salze erhöhen die Toxizität der Verbindung gegenüber dem Organismus des Patienten nicht. Geeignete kationische Salze stammen z. B. von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, und Ammonium oder organischen Aminen, wie Diethanolamin oder N-Methylglucamin.
Die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze eignen sich zur Behandlung eines breiten Spektrums von bakteriellen Infektionen, insbesondere zur Behandlung von grampositiven Bakterienstämmen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der gemäß der beabsichtigten Verabreichungsweise und pharmazeutischer Standard-Praxis ausgewählt wird. Sie können z.B. oral oder in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder als Kapseln, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Bei Tieren sind sie zweckmäßig im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000ppm, vorzugsweise 25 bis500ppm, enthalten. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subcutan, injiziert werden. Zum parenteralen Verabreichen werden sie am zweckmäßigsten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salz oder Glucose, enthält, um die Lösung isotonisch zu machen. Bei Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan in Dosen von etwa 0,1 bis 50mg/kg/Tag verabreicht werden, wobei zweckmäßig 0,2 bis 10mg/kg/Tag in einer Tageseinzeldosis oder bis zu 3 Dosen unterteilt gegeben werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oderTräger umfassen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können an den Menschen auf oralem oder parenteralem Weg zur Behandlung bakterieller Erkrankungen verabreicht werden; sie können oral in Dosen von etwa 0,1 bis 500mg/kg/Tag verabreicht werden, wobei zweckmäßig 0,5 bis50mg/kg/Tag in einer Einzeldosis oder bis zu 3 Dosen unterteilt gegeben werden. Für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung betragen die Dosen etwa 0,1 bis 200 mg/kg/Tag, zweckmäßig 0,5 bis 50 mg/kg/ Tag. Während die intramuskuläre Verabreichung in einer Einzeldosis oder bis zu 3 Dosen unterteilt erfolgen kann, umfaßt die intravenöse Verabreichung auch einen kontinuierlichen Tropf. Änderungen treten selbstverständlich in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und der besonderen gewählten Verabreichungsweise auf, wie dem Fachmann geläufig.
Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung zeigt sich beim Test nach dem Steerschen Replikationsverfahren; dies ist ein bakterielles in vitro Standard-Testverfahren, wie es von E. Steers et al in Antibiotics and Chemotherapy, 9,307 (1959) beschrieben ist.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-4-oxo-3-chinoliri-carbonsäure (Y= Ethyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; η = 2; m = 1, Q = Methyl)
Eine Suspension aus i-Ethyl-ej-difluoro-^oxo-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure (3,0g; 11,9mMol) und 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dibydrochlorid (4,5g; 22,7mMol) in 15ml trockenem Pyridin wurde unter N2 und unter Rühren mit !,S-DiazabicycloIöAOlundec^-en (7,0g; 4,6mMol) behandelt. Die Mischung wurde 3h auf 800C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde 5 Mal mit 100 ml Chloroform gewaschen. Die kombinierte organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, in Wasser bei pH = 1 mit 1 N Salzsäure gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert (5 x 100 ml). Die Chloroformschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu etwa 25 ml Chloroform konzentriert. Das reine Produkt wurde mit 75 ml Diethylether als weißer Feststoff ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Ansaugfiltration gesammelt und mit Diethylether gewaschen; so erhielt man 2,77g (65% Ausbeute) der oben genannten Verbindung; F.244 bis 2450C.
Beispiels 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3,2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Ethyl; R1 = H; A = CF; R2 = a; Q = Methyl; η = 2; m = 1)
Die oben genannte Verbindung wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzung von i-Ethyl-SJ.S-trifluoro^-oxo-IA-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid hergestellt; F. 215-219°C.
Beispiel 3 1-Fluorethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yi)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Fluoroethyl; R1 = H; A = CF; R2 = a; η = 2; m = 1; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung wurde erfindungsgemäß Bespiel 1 durch Umsetzung von 1-Fluoroethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxo-i,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.2]octan-dihydrochlorid hergestellt; F. 216-2190C.
Beispiel 4 1-Methyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-f8-methyl-3,8-diazabicYclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbon9äure (Y = CH3; R1 = H; A = CH; R2 = a; η = 2; m = 1; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung (68% der Ausbeute) wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-Methyl-6,7-dif!uoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid hergestellt; F.251-252°C.
Beispiel 5 1-Vinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Vinyl; R1 = H; A = CH; R2 = a, Q = Methyl; η = 2; m = 1; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung (276mg; 66% Ausbeute) wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-Vinyl-6,7-difluoro-4-OXO-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (296mg; 1,18mMol) mit 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid (471 mg; 2,36mMol) hergestellt; F.225-2320C u.Zers.
Beispiel 6 .
1-p-Fluorophenyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-{8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = p-Fluorophenyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; η = 2; m = 1; Q = CH3)
Eine Suspension aus i-p-Fluorophenyl-e^-difluoro^-oxp-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure (319mg; 1,OmMoI) und 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid (400mg; 2,02mMol) in 8ml trockenem Pyridin wurde mit Rühren und unter N2 mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (609 mg; 4,0OmMoI) behandelt. Die Mischung wurde 3 h auf 800C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 25ml Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde 5mal mit 75ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde einige Male mit Diethylether gewaschen und mit 1 N HCL behandelt, bis der pH-Wert 1 betrug. Das wasserunlösliche Hydrochloridsalz wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab 150 mg (35% Ausbeute) eines weißen Feststoffes; F.319-320°Cu.Zers.
Beispiel 7 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Ethyl; R1 = H; A = CH; R2 = e; η = 2)
Eine Suspension aus 1-Ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure (76mg; 0,302mMol) und 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (95mg; 0,754mMol) in 3 ml trockenem Pyridin wurde mit Rühren und unter N2 18 h auf 900C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde 2mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Na4SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde einige Male mit Diethylether ausgerieben und filtriert; er ergab 27mg (25% Ausbeute) eines blaßgelben Feststoffes; F.223-2250C.
- 18 - 25S 190
Beispiel 8 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]non-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Ethyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; η = m = 2; Q = CH3)
Eine Suspension aus i-Ethyl-e^-difluoro-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure (578mg; 2,2SmMoI) in 20ml trockenem Pyridin wurde unter N2 mit9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]nonan (800mg; 5,71 mMol) behandelt. Die Mischung wurde 3h auf 900C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde 3mai mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden 2mal mit 150ml 1 N Salzsäure gewaschen. Die wäßrigen Extrakte wurden einmal mit 300 ml Chloroform gewaschen, und dann wurde der pH-Wert mit 6 N NaOH auf 6,8 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde 3mal mit 200ml Chloroform extrahiert. Die endgültigen Chloroforrnextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem blaßgelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde mit Diethylether und Ethylacetat in einem VoIu men verhältnis von 1:1 gewaschen und ergab 453 mg (53% Ausbeute) eines blaßgelben Feststoffes; F. 187-1880C.
Beispielä
(Y = Ethyl; R1 = H; A = CF; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = H)
A. 3-Oxo-iAdiazabicycloß.2.2]nonan
Chinuclidon.HCL (200g; 1,24 Mol) wurde in konz. Schwefelsäure (500 ml) gelöst und in einem sehr großen Eis-Wasser-Bad auf 0 bis 50C abgekühlt. Innerhalb von 2 h wurde NaH3 (200g; 3,07 Mol) in kleinen Anteilen zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 4 h bei O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam und vorsichtig mit11 Wasser verdünnt und langsam mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (900g; 22,5 Mol) in 1,51 Wasser gequencht. Nach dem Quenchen betrug der pH-Wert der Reaktionsmischung etwa 13,5. Das erhaltene Natriumsulfat wurde abfiltriert und dann mit 21 Chloroform gewaschen. Das wäßrige überstehende Material wurde 3mal mit 21 Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu 94,9g eines festen Rückstandes konzentriert. Dieser wurde chromatographiert (2,0kg SiO2; 9:1 Chloroform !Methanol) und ergab 13,59 g der Titelverbindung als weiße Kristalle; F. 210-2110C; Ausbeute 7,8%. Weiterhin wurden 42,9g eines als 2-(3,4-Dehydropiperidin-1-yl)-acetamid identifizierten Nebenproduktes als weiße Plättchen isoliert; F. 121-1220C; Ausbeute 24,7%.
B. 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
Lithiumaluminiumhydrid (2,0g; 51,4mMol) wurde in 250ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, und 3-0x0-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan (3,6g; 25,7 mMol) wurden vorsichtig als Feststoff auf einmal bei Raumtemperatur zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mischung 20h zu einem milden Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch langsame Zugabe von 2,5 ml Wasser gequencht. Die Salze wurden abfiltriert und einige Male mit insgesamt 1,01 Diethylether gewaschen. Diese Waschmaterialien und die überstehende Flüssigkeit wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2,09g (64,5% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl konzentriert. NMR (13C; 63MHz, CDCi3): 59,11; 47,97; 46,67; 43,67; 29,43.
C. 6,7,8-Trifluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (271 mg; 1,OmMoI) wurde in 5ml trockenem Pyridin gelöst und auf 900C erhitzt. 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (315mg; 2,5mMol) in 1 ml trockenem Pyridin wurde zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 2,5h auf 900C erhitzt. Dann wurde die Lösung auf 1O0C abgekühlt, was zur Bildung eines Niederschlages führte, der abfiltriert und einige Male mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde; so erhielt man 103 mg (27% Ausbeute) der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff; F. 261-2630C.
Beispiel 10 1-(2-Fluoroethyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo-[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = 2-Fluoroethyl; R1 = H; A = CH; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = H)
Die oben genannte Verbindung wurde in 50,1 %iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-(2-fluoroethyO-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt: F. 256-258°C.
Beispiel 11 1-Vinyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Vinyl; R1 = H; A = CH; R2 = d; η = 2; p = 1; Q = H)
Die oben genannte Verbindung wurde in 49,6%iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt; F. 255-257°C.
Beispiel 12 1-(4-FIuorophenyl)-6-f!uoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = 4-Fluorophenyl; R1 = H; A = CH; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = H)
Die oben genannte Verbindung wurde in 68%iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-(4-fluorophenyO-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt; F. 3200C.
NMR: (CDCI3 und DMSOd6, 250MHz): 8,60 (1 h, s); 7,98 (1 H, d,J = 13Hz); 7,54 (2 H, m); 7,41 (2H, m); 6,28 (1 H, d, J = 7Hz);3,39 (1H, m); 3,26 (2H,t); 2,9-3,15 (6H, m); 1,95-2,10 (2H, m); 1,75-1,90 (2H, m).
Beispiel 13 1-Methylamino-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo-[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Methylamino; R1 = H; A = CH; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = H)
Die oben genannte Verbindung wurde in 73%iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt; F. 245-2470C.
Beispiel 14 10-(1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido(1,2,3-de)-1/4-benzoxazin-6-carbonsäure (A-Y = CH-O-CH2-C(CH3)H; R1 = H; R2 = d; η = 2; ρ = 1; Q = H) 9,10-Difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure(281 mg; 1,OmMoI) wurde in 5ml
DMSO gelöst und auf 120°C erhitzt. 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (315mg; 2,5mMol) in 1 ml trockenem Pyridin wurde zugefügt, unddieerhaltene Mischung wurde 4,5h auf 1200C erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 250 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde 3mal mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden weitere 3m a I mit 1,0N HCI (250 ml) extrahiert. Die wäßrigen sauren Extrakte wurden kombiniert, mit 6 N NaOH auf pH 7,0 neutralisiert und dann 3mal mit 250ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit und ergaben einen festen Rückstand, der in Ethylacetat aufgeschlämmt, abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und zur Titel verbindung (55 mg; 14% Ausbeute) als blaßgelber Feststoff getrocknet wurde; F. 230 bis 232°C.
Beispiel 15 1-Vinyl-6-fluoro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Vinyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; m = η = 2; Q = CH3)
A. 9-Methyl-4-oxo-3,9-diazabicycio[4.2.1]nonan
Tropinin (5,0g; 35,97 mMol) wurde in einer Mischung aus konz. Schwefelsäure (20ml) und Chloroform (50ml) gelöst und in einem wirksamen Eis-Wasser-Bad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Innerhalb von 15min wurde NaN3 (5,8g; 89,9 mMol) in kleinen Anteilen zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1 h bei 0'0C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit 50 ml Wasser verdünnt, und es wurde ausreichend festes K2CO3 zugefügt, um den pH-Wert der Mischung auf 9,5 zu erhöhen. Dann wurden 250 ml Chloroform zugefügt, und die gesamte Mischung wurde filtriert. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 250 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergaben einen festen Rückstand, der aus Diethylether umkristallisiert wurde und 3,36g (60,6% Ausbeute) der Titelverbindung Aalsfarblose Nadeln ergab; F.78-80°C. , ,
B. Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan
Lithiumaluminiumhydrid (1,56g; 40 mMol) wurde in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, und9-Methyl-4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan (3,36g; 21,8mMol), in 20ml Tetrahydrofuran gelöst, wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 28h zum milden Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig durch langsame Zugaben von 3 ml Wasser gequencht. 500 ml Diethylether wurden zugefügt, und die Mischung wurde durch Filtrieren von Feststoffen befreit, diese wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergaben 2,45g (80,3% Ausbeute) derTitelverbindung B als farbloses Öl
NMR (250MHz, DMSOd6): 4,0-4,2 (2H, m); 3,45-3,6 (2H, m); 3,2-3,35 (2H, m), 2,84 (3H, s); 1,9-2,5 (6H, m).
C. Die Titelverbindung wurde in 44,7%iger Ausbeute gemäß Beispiel 8 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure mit 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt; F. 214-2150C.
Beispiel 16 1-Methyl-6-fluoro-7-{9-methyl-3,9-diaHabicyclo[4.2.1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = Methyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; m = η = 2; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung wurde in 8,5%iger Ausbeute gemäß Beispiel 8 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-methyl-1,4-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt; F. 220-2220C.
Beispiel 17 1-(2-Fluoroethyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-ciiazabicyclo[4.2.1]non-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Y = 2-Fluoroethyl; R1 = H; A = CH; R2 = a; m = η = 2; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung wurde in 13%iger Ausbeute gemäß Beispiel 8 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-(2-fluoroethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure mit 9-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt; F. 202-203°C.
Beispiel 18 1-(2-Fluoroethyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y = 2-Fluoroethyl; A = CF; R2 = d; η = 2; ρ = 1)
Die oben genannte Verbindung wurde in 13,3%iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7,8-Trifluoro-1-(2-fluoroethyD-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt; F.238-239°C.
Beispiel 19 1-Cyclopropyi-6-fluoro-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y = Cyclopropyl; A = CH; R2 = d; η = 2; ρ = 1)
Die oben genannte Verbindung wurde in 68,4%iger Ausbeute gemäß Beispiel 9 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro~1-cyclopropyl-IAdihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan hergestellt; F. 296-2970C.
Beispiel 20 i-Ethyl-6-fluoro-7-(9-benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.13non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäiire (R1 = H; Y = Ethyl, A = CH; R2 = a; m = η = 2; Q = Benzyl)
A. Die oben genannte Verbindung wurde gemäß Beispiel 8 in 63%iger Ausbeute durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure mit 9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt; F. 218-22O0C. 1-Ethyl-6-fluoro-7-(3,9-diazabicyclot4.2.1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y = Ethyl; A = CH; R2 = a; m = η = 2; Q = H)
B. 7-(9-Benzyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl)-6-fluoro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (963mg; 2,15mMol) wurde in 125 ml Methanol gelöst, das vorher mit HCI gesättigt worden war. Zu dieser Lösung wurden 1,25g 10% Pd/C zugefügt, und die Mischung wurde in einer Atmosphäre von 3,1 x 105Pa (45psi) Wasserstoff in einer Parr-Hydriervorrichtung 4,5 h bie 600C behandelt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt; der Katalysator wurde durch einen Celite-Bausch abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, in Wasser (50 ml) aufgenommen, und der pH-Wert wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Diese wäßrige Schicht wurde 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, das über
Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft wurde. Dieser Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform und Ether aufgenommen, aus weicher ein weißliches Material kristallisierte, das abfiltriert und zu 149mg (19,3% Ausbeute) der Titelverbindung getrocknet wurde; F. 147-1500C.
Beispiel 21 1-Ethy!-6-fluoro-7-(3-methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl)-1,4-dihydrO-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Ri = H; Y = Ethyl; A = CH; R2 = b; η = 2;.Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung wurde in geringer (5%) Ausbeute gemäß Beispiel 1 durch Umsetzung von 6,7-Difluoro-1-ethyl-
lAdihycro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure mit 3-Methyl-3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan hergestellt; F. 234-236°C.
Beispiel 22 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydtO-7-(9-methyl-3,9-diazabicyclo-[3.3.1]non-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (Ri = H; Y = Ethyl; A = CH; R2 = a; m = 1; η = 3; Q = CH3)
Die oben genannte Verbindung (172rn'g; 47% Ausbeute) wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzung von 1-Ethyl-6,7-difluoro-4-
oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure (250mg; 0,99mMol) Dihydrochlorid hergestellt; F. 180-1820C.
Beispiel 23
carbonsäure
(R1 = H; A-Y = C-O-CH2-C(CH3)H; R2 =a; m = 1; η = 2; Q = Methyl)
9,10-Difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure (425mg; 1,51 mMol), 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-'dihydrochlorid (425mg; 2,14mMol) und 1,8-Diazabicyclo[5.5.0]undec-7-en (672mg; 4,41 mMol) wurden in 8,0 m! trockenem DMSO gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 29 h auf 800C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100ml Wasser gegossen. Dann wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu einem kleinen Volumen getrocknet.
Dann wurde Ether zur Ausfällung beigefarbener Kristalle zugefügt, die durch Säure-Base-Behandlung gereinigt wurden und 125mg (21% Ausbeute) eines chremefarbenen Feststoffes ergaben; F. 248-252°C.
Beispiel 24 1-(2-Fluoroethyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclot3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y = 2-Fluoroethyl; A = CH; R2 = a; m = 1; η = 2; Q = Methyl)
Die oben genannte Verbindung (288mg; 52% Ausbeute) wurde gemäß Beispiel 1 durch 3stündige Umsetzung von 1-Ethyl-6,7-difiuoro^-oxo-IA-dihydrochinoiin-S-carbonsäure (363mg; 1,34mMol) mitS-Methyl-S^-diazabicyclotS^.ijoctandihydrochlorid (400mg; 2,OmMoI) in 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (610mg; 4,01 mMol) und Pyridin (4,0ml) bei 80°C hergestellt; F. 270-2730C(HCI-SaIz).
Beispiel 25 ".
Ri = H; Y = Ethyl; A = CH; R2 = c; π = 1; Q = Benzyl)
A. Die oben genannte Verbindung (70 mg; 33% Ausbeute) wurde gemäß Beispiel 1 durch 2stündige Umsetzung von 1-Ethyl-BJ-difluoro^-oxo-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure (126mg; 0,SmMoI) mit (IS^SJ-B-Benzyl^S-diazabicyciote^.ilheptan- dihydrojodid (444mg; 1,OmMoI) in 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en (305mg; 2,OmMoI) in Pyridin (5ml) bei 80°C hergestellt; F. 208-209 °C
1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-{(1S,4S)-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)}-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y= Ethyl; A = CH; R2 = c; η = 1; Q = H)
B. Eine Suspension aus i-Ethyl-ej-difluoro^-oxo-IA-dihydro-S-chinolin-carbonsäure (50£mg; 2,OmMoI) und (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-dihydrochlorid (680mg; 4,OmMoI) in 20ml trockenem Pyridin wurde unter Rühren mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,2g; 8,OmMoI) behandelt. Die Mischung wurde 3h auf 8O0C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (3 χ 50ml) extrahiert. Das Produkt fiel beim Stehen aus der wäßrigen Schicht aus und wurde durch Ansaugfiltration gesammelt, luftgetrocknet und aus heißem Acetonitril umkristallisiert; dies ergab 90 mg (14% Ausbeute) eines weißlichen Feststoffes; F. 283-285°C.
Beispiel 26
1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-{(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)}-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y = Cyclopropyl; A = CH; R2 = c; η = 1; Q = H)
Die oben genannte Verbindung (167 mg; 63% Ausbeute) wurde hergestellt, indem man ej-Difluoro-T-cyclopropyl-M-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (207mg; 0,78mMol) mit (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-dihydrochlorid (249mg; 1,46mMol) in 1,8-Diazabicyclo[5.4'0]undec-7-en (450mg; 2,96mMol) und Pyridin (3ml) 2h bei 8O0C umsetzte; Fl 301-3020C u.
Zers. (umkristallisiert aus 1:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol).
Beispiel 27 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure (R1 = H; Y= Cyclopropyl; A = CH; R2 = a;m = 1; η = 2; Q=-Methyl)'
Eine Suspension aus e^-Difluoro-i-cyclopropyl^-oxo-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure (1,5g; 5,66mMol) und 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-dihydrochlorid (1,45g, 7,32mMol) in 10,0ml Pyridin wurde unter Rühren mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (2,26g; 14,9mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4h auf 800C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 250 ml Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum konzentriert. Der rohe weißliche Feststoff wurde in 1 N Hydrochlorid unter Erwärmen gelöst, und diese Lösung wurde mit 9:1 (Vol./Vol.) Chloroform: Methanol gewaschen. Dann würde die wäßrige Lösung mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Chloroform (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, unter Vakuum konzentriert und mit Diethylether gewaschen, was 1,80g (86% Ausbeute) eines weißlichen Feststoffes ergab; F. 278-279°C u.Zers.

Claims (9)

  1. Patentansprüche:
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes derselben, worin R1 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder (C1-C6)-Alky! ist;
    A ist CH, CF, CCI oder N;
    Y ist (C1-Cs)-AIkYl, (d-CaJ-Halogenalkyl, Cyclopropyl, Vinyl, Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl und p-Aminophenyl; oder A ist Kohlenstoff und wird zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes verwendet, der 0 enthalten kann und an welchen R3, das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R2 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus
    (CH.) 2 κι
    und
    worin
    m = 1 oder 2 ist, η = 1,2 oder 3 ist; p=0 oder 1 ist; und
    Q Wasserstoff, (C1-Ca)-AIlCyI, (d-C6)-Alkoxycarbonyl oder (d-Ce-Alkylcarbamoyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel
    Hai
    - i— £33
    worin R1, Y und A wie oben definiert sind und Hai Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel R2H, worin R2 wie oben definiert ist, umsetzt und, gegebenenfalls, die gebildete Verbindung der Formel I in ein Säure-Additionssalz umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und A wie in Punkt 1 definiert sind, Y unabhängig Methoxy, N-Methylamino, p-Fluorophenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl ist, oder
    A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines 6g!iedrigen Ringes verwendet wird, der Sauerstoff enthalten kann und an welchen R', das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R2 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus
    (CH ) 2 m
    und
    worin
    m = 1 oder 2 ist;
    η = 2 oder 3 ist; und
    Q Wasserstoff, (d-CsJ-Alkyl, (Ci-C5)-Alkoxycarbonyl oder (C^-C^-Alkylcarbamoyl ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R1 Wasserstoff ist, A CH, CF oder N ist und Y Methoxy, N-Methylamino, p-FIuorphenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Aminophenyl ist.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    F
    \
    hergestelltwird, worin X1ICH2 oder Ö ist und Z1 CH2 oder C=CH2 ist.
  5. 5. Verfahrennach Punkt 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß R2 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl, 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl, 9-Methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1 ]non-3-yl, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]non-3-yl,9-Methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl,2,5-Diazabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]non-4-yi, 5-Methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]oct-2-yl oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl ist.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und A wie in Punkt 1 definiert sind, Y (Ci-C3)-Alkyl, (C^CsJ-Halogenalkyl, Cyclopropyl oder Vinyl ist; oder A ist Kohlenstoff und wird zusammen mitYunddem Kohlenstoff und Stickstoff, an welche A und Y gebunden sind, zur Bildung eines 6gliedrigen Ringes verwendet, der Sauerstoff enthalten kann und an welchen R', das Methyl oder Methylen ist, gebunden sein kann; und R2 ist ein Brücken-Diazabicycloalkylsubstituent, ausgewählt aus 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl, 1,4-Diazabicyclo[3.3.1]non-4-yl, 1,4-
    . Diazabicyclo[4.2.2]dec-4-yl,
    und
    worin Q Wasserstoff, (C1-C3I-AIkYl, (C^CeJ-Alkoxycarbonyl oder (C^CeJ-Alkylcarbamoyl ist.
  7. 7. Verfahren nach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Ethyl-6-f!uoro-1,,4-dihydro-6-(1,4-diazabicyclop.2.2]-non-4-yl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure hergestellt wird.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 wie in Punkt 1 definiert ist, ACH ist, Y (C1-Cs)-AIIyI oder Cyclopropyl ist; und R2 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yi, 8-Methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, (1S,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, (1S,4S)-5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-Diazabicyc!o[2.2.2]oct-2-yl oder 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl ist.
  9. 9. Verfahren nach Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1 loct-S-ylM-oxo-S-chinolin-carbonsäure hergestellt wird.
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