JPS58174367A - キノリン誘導体及びその製法 - Google Patents
キノリン誘導体及びその製法Info
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- JPS58174367A JPS58174367A JP5850982A JP5850982A JPS58174367A JP S58174367 A JPS58174367 A JP S58174367A JP 5850982 A JP5850982 A JP 5850982A JP 5850982 A JP5850982 A JP 5850982A JP S58174367 A JPS58174367 A JP S58174367A
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- dihydroquinoline
- difluoro
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規キノリン誘導体及びその製法に関し、更に
詳しくは一般式 （但し、Ｐは水素原子又は低級Ｔルキル基を表わす。） で示されるキノリン誘導体及びその製法に関する。
詳しくは一般式 （但し、Ｐは水素原子又は低級Ｔルキル基を表わす。） で示されるキノリン誘導体及びその製法に関する。
本発明の化合物（Ｉ）は新規化合物であり、また優れた
抗菌活性を有するため抗菌剤として有用な医薬化合物で
ある。
抗菌活性を有するため抗菌剤として有用な医薬化合物で
ある。
従来２本発明の化合物（Ｉ）や−造が類似し、かつ抗菌
活性を有する化合物としては、１−エチル−６−フルオ
ロ−ツーメチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸（特開昭５５−１００３６５号）、
１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボンｗ（特
開昭５６−５３６５６号）、１−エチル−６−フルオロ
−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン＃（特公昭５５−３４１
４４号）などが知られている。
活性を有する化合物としては、１−エチル−６−フルオ
ロ−ツーメチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸（特開昭５５−１００３６５号）、
１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボンｗ（特
開昭５６−５３６５６号）、１−エチル−６−フルオロ
−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン＃（特公昭５５−３４１
４４号）などが知られている。
本発明者らは前記既知化合物に較べて抗菌剤として一層
優れた化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結果、前
記一般式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体（Ｉ）が各種
細菌に対して強力かつ広範囲な抗菌活性を有すると共に
経口投与での吸収性が良く、高い血中濃度を長時間持続
し、しかも臓器への移行性が良好であることを見い出し
本発明を完成するに至った。
優れた化合物を見い出すべく種々研究を重ねた結果、前
記一般式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体（Ｉ）が各種
細菌に対して強力かつ広範囲な抗菌活性を有すると共に
経口投与での吸収性が良く、高い血中濃度を長時間持続
し、しかも臓器への移行性が良好であることを見い出し
本発明を完成するに至った。
本発明の化合物としては、一般式（Ｉ）において。
Ｒが水素原子又はノー・、チル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基であ
る化合物が挙げられる。これらのうちより好ｔＬい化合
物としては、１−エチル−５−アミ 、ノー６．８
−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又は１−
エチル−５−ｙミノ−６゜８−ジフルオロ−７−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられる。
基、ブチル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基であ
る化合物が挙げられる。これらのうちより好ｔＬい化合
物としては、１−エチル−５−アミ 、ノー６．８
−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又は１−
エチル−５−ｙミノ−６゜８−ジフルオロ−７−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられる。
本発明によれば、化合物（Ｉ）は式
で示される１、４−ジヒドロキノリン誘導体を−（但し
、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるピペラジ
ン類化合物と反応させることにより製造することができ
る。
、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるピペラジ
ン類化合物と反応させることにより製造することができ
る。
化合物（［［）と化合物（［）との反応は適当な溶媒中
容易に実施することができる。溶媒としては。
容易に実施することができる。溶媒としては。
例えばピリジン、ジオキサン、エチレングリコール、３
−メトキシブタノール、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド等を好適に用いることができる。本反応
は１００〜２００℃で実施するのが好ましい。
−メトキシブタノール、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド等を好適に用いることができる。本反応
は１００〜２００℃で実施するのが好ましい。
かくして得られる本発明の化合物（■）は黄色ブドウ球
菌、大腸哨、肺炎桿菌、プロテウス哨、緑噂菌、赤痢菌
、サルモネラ菌などのダラム陽性乃至陰性情に対して優
れた抗攬活性を有すると共に。
菌、大腸哨、肺炎桿菌、プロテウス哨、緑噂菌、赤痢菌
、サルモネラ菌などのダラム陽性乃至陰性情に対して優
れた抗攬活性を有すると共に。
アノピシリン耐性菌、ナリジクス着耐性菌、オキソリニ
ン酸耐性菌、ゲンタマイシン耐性菌などの各檀耐性菌に
対しても優れた抗菌活性を有している。このため・本発
明化合物（Ｉ）は、ダラム陽性菌やグラム陰性菌により
惹き起こされる細菌感染症の対俄に家きん及び人間を含
めた哺乳動物に対る抗菌剤として有用である。特に１本
発明の化合物（Ｉ）は経口投与後の吸収性が良く、高い
血中濃度を長時間持続するという利点を有していると共
に腎臓、肺、肝ｊなどの臓器への移行性が優れており、
と杓わけ腎臓への移行性がよいため尿路感染症や腎炎に
対して優れた治療効果を発揮するという利点をも有して
いる。
ン酸耐性菌、ゲンタマイシン耐性菌などの各檀耐性菌に
対しても優れた抗菌活性を有している。このため・本発
明化合物（Ｉ）は、ダラム陽性菌やグラム陰性菌により
惹き起こされる細菌感染症の対俄に家きん及び人間を含
めた哺乳動物に対る抗菌剤として有用である。特に１本
発明の化合物（Ｉ）は経口投与後の吸収性が良く、高い
血中濃度を長時間持続するという利点を有していると共
に腎臓、肺、肝ｊなどの臓器への移行性が優れており、
と杓わけ腎臓への移行性がよいため尿路感染症や腎炎に
対して優れた治療効果を発揮するという利点をも有して
いる。
本発明の化合物（Ｉ）を医薬用途に用に％る場合。
遊離の形としても、また薬理的に許容しうる塩の形とし
ても使用することができる。薬理的に許容しうる塩とし
ては２例えばナトリウム塩、力１Ｊウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等の非毒性金属塩；ジメチルアミン
塩、ベンジルアミン塩。
ても使用することができる。薬理的に許容しうる塩とし
ては２例えばナトリウム塩、力１Ｊウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等の非毒性金属塩；ジメチルアミン
塩、ベンジルアミン塩。
ジシクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミ／塩等の非
毒性有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性
アミノ酸塩：戚し１番ま塩酸塩、臭（１，水ＪＡＭ塩、
リン酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩：シュウ酸塩、酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、）７レエンスルホ／酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。
毒性有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性
アミノ酸塩：戚し１番ま塩酸塩、臭（１，水ＪＡＭ塩、
リン酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩：シュウ酸塩、酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、）７レエンスルホ／酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は経口的番こも非経口的にも投与
することができる。投与剤型として１３．例えば錠剤、
丸剤、カプセル剤の如き固型剤、或＆Ｎｉよ溶岐、けん
濁液、乳液の如き液剤が挙げられる。
することができる。投与剤型として１３．例えば錠剤、
丸剤、カプセル剤の如き固型剤、或＆Ｎｉよ溶岐、けん
濁液、乳液の如き液剤が挙げられる。
さらに非経口的に投与する場合は注射剤又１よ半割とし
て用いることもできる。
て用いることもできる。
また１本発明の化合物（１）は適当な医薬賦形剤と混合
して用いることもできる。賦形剤として＆嘘。
して用いることもできる。賦形剤として＆嘘。
例えばゼラチン、乳糖、ブドウ糖１食塩、でん粉。
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油などが挙げ
られる。
られる。
尚１本発明の原料化合物（［）も新規化合物であり１例
えば下記反応式で示される方法により製造することがで
きる。
えば下記反応式で示される方法により製造することがで
きる。
（ＩＶ）（い （■）
（■）（Ｘ）
（創 （Ｏ）（上記式中
ＦｌＦ及びＲ２は低級Ｔルキル基を表わし。
ＦｌＦ及びＲ２は低級Ｔルキル基を表わし。
Ｘはハロゲン原子を表わす。）
すなわち９本発明の原料化合物（璽）は、（１）化合物
（ＩＶ）を金属粉末（例えば、鉄粉）の存在下５０〜１
３０ｔで酸（例えば、酢＃Ｉ）で処理して化合物（Ｖ）
とし、（２）該化合物（■）と化合物（■）とを溶媒（
例えば、エタノール）中９０〜１５０ｔ″で縮合反応さ
せて化合物（Ｖｌ）とし、（３）該化合物（■）を溶媒
（例工ば、ジフェニルエーテル’１中１５（１〜３００
ｔで分子内閉環反応させて化合物（■）とし、（４）該
化合物（■）を溶媒（例えは、ジメチルホルムアミド）
中水素化す） ＩＪウムと１０〜５０υで反応させ−・
該化合物（■）のナトリウム塩としたのち、該ナトリウ
ム塩と化合物（■）とを溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド）中′１７７Ｍ湿〜１００℃で反応させて化合物
（Ｘ）とし、（６）該化合物（Ｘ）を溶媒（例えば。
（ＩＶ）を金属粉末（例えば、鉄粉）の存在下５０〜１
３０ｔで酸（例えば、酢＃Ｉ）で処理して化合物（Ｖ）
とし、（２）該化合物（■）と化合物（■）とを溶媒（
例えば、エタノール）中９０〜１５０ｔ″で縮合反応さ
せて化合物（Ｖｌ）とし、（３）該化合物（■）を溶媒
（例工ば、ジフェニルエーテル’１中１５（１〜３００
ｔで分子内閉環反応させて化合物（■）とし、（４）該
化合物（■）を溶媒（例えは、ジメチルホルムアミド）
中水素化す） ＩＪウムと１０〜５０υで反応させ−・
該化合物（■）のナトリウム塩としたのち、該ナトリウ
ム塩と化合物（■）とを溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド）中′１７７Ｍ湿〜１００℃で反応させて化合物
（Ｘ）とし、（６）該化合物（Ｘ）を溶媒（例えば。
酢ｉ！！＆）中触媒（例えば、パラジウム・炭素）の存
在下に￥温〜１００′ｃで接触還元して化合物（Ｘ［）
とし、（６）次いで、該化合物（Ｘ［）を溶媒（例えば
、ジオキサン）中水酸化アルカリ金属水溶液（例えば水
酸化ナトリウム水溶猷）・で加水分解することにより製
造することができる。
在下に￥温〜１００′ｃで接触還元して化合物（Ｘ［）
とし、（６）次いで、該化合物（Ｘ［）を溶媒（例えば
、ジオキサン）中水酸化アルカリ金属水溶液（例えば水
酸化ナトリウム水溶猷）・で加水分解することにより製
造することができる。
実験例１
（抗菌活性）
下記検体化合物（化合物は０．２Ｎ水酸化すｌ−ＩＪウ
ムに溶解後、滅菌蒸留水で希釈して使用）の最小発１１
ｉｆ１５１１１止濃度（Ｍ、■、Ｃ）ｃμり／ｌｊ）を
ハート・イン７ユージヨン（Ｈｅａｒｔ １ｎｆｕｓｉ
ｏｎ ）寒天培地を使用して平板希釈法（３７℃で培養
、２０時間後に判定）により測定して求めた。その結果
は下記第１表の辿りである。
ムに溶解後、滅菌蒸留水で希釈して使用）の最小発１１
ｉｆ１５１１１止濃度（Ｍ、■、Ｃ）ｃμり／ｌｊ）を
ハート・イン７ユージヨン（Ｈｅａｒｔ １ｎｆｕｓｉ
ｏｎ ）寒天培地を使用して平板希釈法（３７℃で培養
、２０時間後に判定）により測定して求めた。その結果
は下記第１表の辿りである。
（本発明化合物）（以下同じ）
（１）１−エチル−５−了ミノー６．８−ジフルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸 （２）１−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−
７−（４−メチルビペラジン−１−イル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 第 １ 表 （抗菌活性） 各櫨耐性薗に対する抗菌活性を実験例１と同様にして測
定した。その結果は下記第２〜４表の通りである。
７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸 （２）１−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−
７−（４−メチルビペラジン−１−イル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 第 １ 表 （抗菌活性） 各櫨耐性薗に対する抗菌活性を実験例１と同様にして測
定した。その結果は下記第２〜４表の通りである。
＠２表
（アノピシリン耐性菌に対する抗菌活性）第３表
（ゲンタフイシン耐性菌に対する抗菌活性）第４表
（ナリジクス酸耐性菌に対する抗菌活性）実−例３
（マウス実験的感染症に対する治療効果）各種試験微生
物をトリプトツヤ・ブロース（Ｔｒｙｐｔｏｓｏｙａ、
ｂｒｏｔｈ ）で３７′？：、１８時間培養した。
物をトリプトツヤ・ブロース（Ｔｒｙｐｔｏｓｏｙａ、
ｂｒｏｔｈ ）で３７′？：、１８時間培養した。
菌体の一定蓋を５ヂムチン液にけん濁シ１．該けん濁液
を４１ｄＹ系雄性マウス（１群；１０匹２体電；２０土
］り）の腹腔に接種した。接種１時間後横体化合物ｃ本
発明化合物（１））の０．５チニコールけん濁液を杯ロ
投−！了した。投与１週間後マウスの生死を観察し、そ
の生存率よりマウスの５０９ｇが生存するに必要な投与
１（ＥＤ６ｏ）を求めた。その結果は下記第５表の通り
である。
を４１ｄＹ系雄性マウス（１群；１０匹２体電；２０土
］り）の腹腔に接種した。接種１時間後横体化合物ｃ本
発明化合物（１））の０．５チニコールけん濁液を杯ロ
投−！了した。投与１週間後マウスの生死を観察し、そ
の生存率よりマウスの５０９ｇが生存するに必要な投与
１（ＥＤ６ｏ）を求めた。その結果は下記第５表の通り
である。
＠５表
＊（Ｌｏ５． ） ニマウスに菌体を接種した場合、接
種後７日以内にマウスの５０優を死亡させ るに必要な菌体量（ｍ数）。
種後７日以内にマウスの５０優を死亡させ るに必要な菌体量（ｍ数）。
実験例４
（検体化合物のマウス内における血中濃度及び体内分布
） 検体化合物を０６丁系雄性マウス（平均体重：２０ＪＩ
）にゾンデを用いて強制投与（投与量：１００智９／Ｖ
ａ）した。投与虎一定時間後断頭により採血し、該血液
を静置して血清を分離した。血清中の化合物の濃度をバ
イオアッセイ（ｂ４１’ｏａｓｓａｙ ）により測定し
た。才た１屠殺したマウスより臓器（肺臓、肝臓及び腎
臓）を採取し、各臓器を生理食塩水で洗浄後４重緻倍の
１／１５ＭＩＪン酸緩衝液を加え、ガラスホモジナイザ
ーによりホモジネートとし、遠心分Ｉｌｌ （１０，Ｏ
ＯＯｒｐｍ、 １５分間）シテ上清を採取した。上清中
の化合物濃度をバイオアッセイにより測定した。これら
の結果は下記＠６〜第６表 （兜 中 濃 度） （※）対照化合物（以下同じ）二 １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（特公昭５５−３４１４４号記載の化合物） 第７表 （Ｉｔ！臓での濃度） 第８表 （肝臓での濃度） ｓ９表 （腎臓での濃度） 実験例５ （マウス実験的搬路感染症に対する治療効果）−夜給水
制限した＋１ｄＹ系雄性マウス（４退会）をベントパル
ビタールナトリウム（５０１９／Ｉ！ｆ”ｌ 腹腔内注
射により麻酔し、露出した膀胱内にエツジエリヒフ−コ
リ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、 ）２００４
のけん濁液０．０５−１／（１０’ ＣＦＵ／マウス）
を接種した。
） 検体化合物を０６丁系雄性マウス（平均体重：２０ＪＩ
）にゾンデを用いて強制投与（投与量：１００智９／Ｖ
ａ）した。投与虎一定時間後断頭により採血し、該血液
を静置して血清を分離した。血清中の化合物の濃度をバ
イオアッセイ（ｂ４１’ｏａｓｓａｙ ）により測定し
た。才た１屠殺したマウスより臓器（肺臓、肝臓及び腎
臓）を採取し、各臓器を生理食塩水で洗浄後４重緻倍の
１／１５ＭＩＪン酸緩衝液を加え、ガラスホモジナイザ
ーによりホモジネートとし、遠心分Ｉｌｌ （１０，Ｏ
ＯＯｒｐｍ、 １５分間）シテ上清を採取した。上清中
の化合物濃度をバイオアッセイにより測定した。これら
の結果は下記＠６〜第６表 （兜 中 濃 度） （※）対照化合物（以下同じ）二 １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（特公昭５５−３４１４４号記載の化合物） 第７表 （Ｉｔ！臓での濃度） 第８表 （肝臓での濃度） ｓ９表 （腎臓での濃度） 実験例５ （マウス実験的搬路感染症に対する治療効果）−夜給水
制限した＋１ｄＹ系雄性マウス（４退会）をベントパル
ビタールナトリウム（５０１９／Ｉ！ｆ”ｌ 腹腔内注
射により麻酔し、露出した膀胱内にエツジエリヒフ−コ
リ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、 ）２００４
のけん濁液０．０５−１／（１０’ ＣＦＵ／マウス）
を接種した。
開腹部を縫合鋲で止め、約３時間外尿道をセルフインで
閉鎖し排尿を止めた。マウスをさらに２４時間給水制限
して飼育した。検体化合物は菌接種２４時間後から１日
１回７日間経ロ的に連続投与した。検体化合物の最終投
与の翌日にマウスから向背を摘出してホモジナイズした
。該ホモジナイズを１０倍希釈し、該希釈液を１０１１
９／ｄストレプトマイシンを含むＤＨＬ寒天平板培地に
接種、培養することにより贅肉の薗体数を定置した。贅
肉菌数が１０”ｃｐｕ／腎以下を有効と判定し、投与量
における有効率から５０１！効量（ＩＣＤ５０）を算出
した。
閉鎖し排尿を止めた。マウスをさらに２４時間給水制限
して飼育した。検体化合物は菌接種２４時間後から１日
１回７日間経ロ的に連続投与した。検体化合物の最終投
与の翌日にマウスから向背を摘出してホモジナイズした
。該ホモジナイズを１０倍希釈し、該希釈液を１０１１
９／ｄストレプトマイシンを含むＤＨＬ寒天平板培地に
接種、培養することにより贅肉の薗体数を定置した。贅
肉菌数が１０”ｃｐｕ／腎以下を有効と判定し、投与量
における有効率から５０１！効量（ＩＣＤ５０）を算出
した。
その結果は下記爾ｌＯ表の通りである。
第１０表
〔原料化合物（！［）の合成〕
（１１２，６−ジフルオロ−３，５−ジニトロクロロベ
ンゼン１９．ｌりを酢酸１５０ｄに溶解し・該溶液を１
０５〜１１０″Ｃに加熱し、この溶液に鉄粉１３ 、４
７をかく押下に加え、混合物を還流させる。反応液の還
流終了後、該溶液を冷却する６反応液を氷水３Ｅ中に注
入し、不溶物をろ取する。不溶物をクロロホルムに加え
、クロロホルムに不溶な物質をろ別する。ろ液を乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。
ンゼン１９．ｌりを酢酸１５０ｄに溶解し・該溶液を１
０５〜１１０″Ｃに加熱し、この溶液に鉄粉１３ 、４
７をかく押下に加え、混合物を還流させる。反応液の還
流終了後、該溶液を冷却する６反応液を氷水３Ｅ中に注
入し、不溶物をろ取する。不溶物をクロロホルムに加え
、クロロホルムに不溶な物質をろ別する。ろ液を乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。
残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム）で精製することにより、 ２．４−ジフルオロ−
３−クロロ−５−二トロアニリ７５．６ Ｆを得る。
ルム）で精製することにより、 ２．４−ジフルオロ−
３−クロロ−５−二トロアニリ７５．６ Ｆを得る。
Ｍ、Ｐ、 ９０−９２で
ＮＭＲ（ｃＤｃら）−二
３．９８ （’ｂｒｏａｄ ８ｍ ２Ｈ） 、７．４３
（７，ＩＨ，、ｒ−８Ｌ５．Ｊ−＋７Ｈｚ）（２１２，
４−ジフルオロ−３−クロロ−５−二トロγニリ７３５
．４Ｆ、エトキシメチレンマロン酸ジエチル３６．７２
及びエタノールａｓｙの混合物を１２０’Ｃでかく拌し
ながら混合物中のエタノールを留去する。混合物を同温
で１時間かく押漬、さらに減圧下同温でエタノールを留
去する。反応混合物を冷却し・該混合物にイソプロピル
エーテルを加える。
（７，ＩＨ，、ｒ−８Ｌ５．Ｊ−＋７Ｈｚ）（２１２，
４−ジフルオロ−３−クロロ−５−二トロγニリ７３５
．４Ｆ、エトキシメチレンマロン酸ジエチル３６．７２
及びエタノールａｓｙの混合物を１２０’Ｃでかく拌し
ながら混合物中のエタノールを留去する。混合物を同温
で１時間かく押漬、さらに減圧下同温でエタノールを留
去する。反応混合物を冷却し・該混合物にイソプロピル
エーテルを加える。
析出晶をろ取し、インプロパツールから再結晶すること
により、［Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ−５
−二トロフェニル）７ミノメチレン〕マロン酸ジエチル
エステル５Ｂ、３ｐを黄色リン片状晶として得る。
により、［Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ−５
−二トロフェニル）７ミノメチレン〕マロン酸ジエチル
エステル５Ｂ、３ｐを黄色リン片状晶として得る。
Ｍ−ｐ、１２８−１３ｌ２
８−１３０ｔＮも）♂：
１．３６（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ） 、１−３９（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４−３０（ｑ、２Ｈ，：ｒ−７ａｚ
）、４−３５（ｑ、２Ｅ１．、Ｔ＝７Ｈｚ）７．９５（
ｔ、ｌＨ，：ｆ ＝８Ｈｚ）、８−３６（ｄ、ＩＨ−Ｊ
−１３＆）１１−２１ （ｔｌ、 ｌＨ，Ｊ−１３Ｈｚ
）（ａｔ Ｃ５−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ
−５−二トロフェニル）アミノメチレンコマロン酸ジエ
チルエステル３０．３ Ｆとジフェニルエーテル５００
ｗ７との混合物を２５０〜２５５ｔで３０分間かく拌す
る。
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４−３０（ｑ、２Ｈ，：ｒ−７ａｚ
）、４−３５（ｑ、２Ｅ１．、Ｔ＝７Ｈｚ）７．９５（
ｔ、ｌＨ，：ｆ ＝８Ｈｚ）、８−３６（ｄ、ＩＨ−Ｊ
−１３＆）１１−２１ （ｔｌ、 ｌＨ，Ｊ−１３Ｈｚ
）（ａｔ Ｃ５−（２，４−ジフルオロ−３−クロロ
−５−二トロフェニル）アミノメチレンコマロン酸ジエ
チルエステル３０．３ Ｆとジフェニルエーテル５００
ｗ７との混合物を２５０〜２５５ｔで３０分間かく拌す
る。
混合物を冷却後、該混合物ＧＣｎ−ヘキサン５０〇−を
加える。析出晶をろ取し・メタノールで洗浄後乾燥する
ことにより、５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−７−ク
ロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１８．６Ｆを得る。
加える。析出晶をろ取し・メタノールで洗浄後乾燥する
ことにより、５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−７−ク
ロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１８．６Ｆを得る。
Ｍ、ｐ、２８Ｑｐ以上
ＮＭＩ（（ＯＦ３ＣＯ２Ｄ ） ｔ ：１．５７（ｔ、
３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、４．７５（ｑ ＋２Ｈ＋Ｊ−７Ｈ
ｚ）９．５６（日、ＩＨ） １４）５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−７−クロロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル１１．５５Ｆをジメチルホルムアミド１００ｄにけん
濁し、該けん濁液に６０．５１水素化ナトリウム１．７
１を室温かく押下に加える。混合物を１時間かく拌する
（この混合物中には５−ニトロ−６・８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
エチルエステルのナトリウム塩が生成している）。混合
物にヨウ化エチル１０．９Ｆ ヲ加え、混合物を５５〜
６ｏ′ｃで２０時間かく拌する。混合物を減圧下シこ濃
縮して溶媒を留去する。Ｓ査に水を加え、析出晶をろ取
する。結晶をクロロホルムに溶解後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することに
より、１−エチル−５−二トロー６．８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−】、４−ジヒドロキノリ／−
３−カルボン酸エチルエステル９．５ｐを得る。
３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、４．７５（ｑ ＋２Ｈ＋Ｊ−７Ｈ
ｚ）９．５６（日、ＩＨ） １４）５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−７−クロロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル１１．５５Ｆをジメチルホルムアミド１００ｄにけん
濁し、該けん濁液に６０．５１水素化ナトリウム１．７
１を室温かく押下に加える。混合物を１時間かく拌する
（この混合物中には５−ニトロ−６・８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
エチルエステルのナトリウム塩が生成している）。混合
物にヨウ化エチル１０．９Ｆ ヲ加え、混合物を５５〜
６ｏ′ｃで２０時間かく拌する。混合物を減圧下シこ濃
縮して溶媒を留去する。Ｓ査に水を加え、析出晶をろ取
する。結晶をクロロホルムに溶解後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することに
より、１−エチル−５−二トロー６．８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−】、４−ジヒドロキノリ／−
３−カルボン酸エチルエステル９．５ｐを得る。
Ｍ−ｐ、１９２−１９５１１１″（エタノールから再結
晶、無色針状晶）ＮＭＦｌ（ｄ６−Ｄｙｓｏ）ｊ ： ］−３０（ｔ、３Ｈ，ｒ−７Ｈｚ）、１．５４（ｔ、３
Ｔｉ、Ｊ−７Ｈｚ）４．２６（ｑ、２Ｈ，、Ｔ−７Ｈｚ
）、４．２−４．７５（ｍ、２Ｈ）８−７７（ｓ、ＩＨ
） Ｃ５）１−エチル−５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ１７
ノー ３−カルボン酸エチルエステル９．５ Ｆ、５１
ｇパラジウム・炭素１ｙ及び酢酸３００ｄの混合物を接
触還元反応に付す０反応終了後、触媒をろ別し。
晶、無色針状晶）ＮＭＦｌ（ｄ６−Ｄｙｓｏ）ｊ ： ］−３０（ｔ、３Ｈ，ｒ−７Ｈｚ）、１．５４（ｔ、３
Ｔｉ、Ｊ−７Ｈｚ）４．２６（ｑ、２Ｈ，、Ｔ−７Ｈｚ
）、４．２−４．７５（ｍ、２Ｈ）８−７７（ｓ、ＩＨ
） Ｃ５）１−エチル−５−ニトロ−６，８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ１７
ノー ３−カルボン酸エチルエステル９．５ Ｆ、５１
ｇパラジウム・炭素１ｙ及び酢酸３００ｄの混合物を接
触還元反応に付す０反応終了後、触媒をろ別し。
ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査にインプ
ロパツールを加え、析出晶をろ取する。結晶をエタノー
ルから再結晶することにより、１−エチル−５−γミノ
−６，８−ジフルオロ−７−１０ロー４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７．７ｙを得ル。
ロパツールを加え、析出晶をろ取する。結晶をエタノー
ルから再結晶することにより、１−エチル−５−γミノ
−６，８−ジフルオロ−７−１０ロー４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７．７ｙを得ル。
ｙ、ｐ、２１０−２１２で
ＮＭＢ （ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）コニ
１．５６（ｔ、３Ｈ，ｙ＝’／Ｈｚ）、１−７３（ｄ、
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝ｍ７Ｈｚｔ、ｒ−１Ｈｚ）４−７０（ｔ
、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６−５−１５（，２Ｈ）
９・１０（ｓ、 ＩＨ’） （６）１−エチル−５−７ミノー６．８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ４−
３−カルボン酸エチルエステル９．５１をジオキサン５
００ｄにけん濁し、該けん濁液に水酸化ナトリウム２．
９Ｆ含有水２５０４を室温で加え１．５時間かく拌する
。混合物を１０幅塩酸で中和し、 ′該混合物を２
時間かく拌する。析出晶をろ取し。
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝ｍ７Ｈｚｔ、ｒ−１Ｈｚ）４−７０（ｔ
、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６−５−１５（，２Ｈ）
９・１０（ｓ、 ＩＨ’） （６）１−エチル−５−７ミノー６．８−ジフルオロ−
７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ４−
３−カルボン酸エチルエステル９．５１をジオキサン５
００ｄにけん濁し、該けん濁液に水酸化ナトリウム２．
９Ｆ含有水２５０４を室温で加え１．５時間かく拌する
。混合物を１０幅塩酸で中和し、 ′該混合物を２
時間かく拌する。析出晶をろ取し。
水洗後乾燥する。結晶をジメチルホルムアミドとエタノ
ールとの混成から再結晶することにより。
ールとの混成から再結晶することにより。
１−エチル−５−，７ミノー６．８−ジフルオロ−７−
クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボンｍ ８−２１を得る。
クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボンｍ ８−２１を得る。
Ｍ−ｐ−２９８−３００ｔ（分解）
ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）Ｊ ：
１．５−２−０ （ｒｎ、 ３Ｈ）、 ４−６−５．１
５（ｍ、 ２Ｈ）９−１６（ｓ、１ａ） 〔目的化合物（ＩＩの合成〕 １−エチル−５−７ミノー６．８−ジフルオロ−７−ク
ロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸５．２Ｆ、ピペラジン７．４Ｆ、３−メトキシ
ブタノール１８ゴの混合物を１４０〜１５０ｔで５時間
かく拌する。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残査に３０嗟酢酸水溶液１５０−を加え、不溶物
をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
５（ｍ、 ２Ｈ）９−１６（ｓ、１ａ） 〔目的化合物（ＩＩの合成〕 １−エチル−５−７ミノー６．８−ジフルオロ−７−ク
ロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸５．２Ｆ、ピペラジン７．４Ｆ、３−メトキシ
ブタノール１８ゴの混合物を１４０〜１５０ｔで５時間
かく拌する。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残査に３０嗟酢酸水溶液１５０−を加え、不溶物
をろ別する。ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
析出晶をろ取し、エタノールで洗浄する。結晶を水２０
０ｄにけん濁し。
０ｄにけん濁し。
該けん濁液の液性をＴンモニア水でｐＨ７，５〜８．５
とする。析出晶をろ収し、結晶をジメチルホルムアミド
から再結晶することにより、１−エチル−５−アミノ−
６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
．９５５Ｆを淡黄色針状晶として得る。
とする。析出晶をろ収し、結晶をジメチルホルムアミド
から再結晶することにより、１−エチル−５−アミノ−
６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
．９５５Ｆを淡黄色針状晶として得る。
Ｍ−ｐ−２６２−２６５℃（分解）
ｖａｓｓ （ｍ／ｅ）： ３５２（Ｍ”）ＮＭＲ（ＣＦ
３ＣＯ２Ｄ ） ｊ ： １−７３ （ｔ 、３Ｈ９，ｒ＝７Ｈｚ ） ｅ ３−
４ ４．３ （ｒｎ ＊ ８Ｈ）４−５−５−２（＋ｎ
、２Ｈ）、９．１２（ａ、ＩＨ’）実施例２ １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−り
ロウ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸１−１ｐ＋ Ｎ−メチルピペラジン１．８２Ｐ
及び３−メトキシブタノール３．５ｗ１ｌの混合物を１
５０〜１６０℃で６時間かく拌する。混合物を減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残査に３０嗟酢酸水溶液を加
え、不溶物をろ別する。ろ液を減圧ドに＃−シて溶媒を
留去する。残査にエタノールを加え、析出晶をろ取する
。結晶を水にけん濁し、該けん濁液に１０係水酸化ナト
リウム水溶液を加えて不溶物を溶解させる。この溶液の
液性を１０９１塩酸で中性とし、析出晶をろ取する。結
晶をエタノールから再結晶することにより、１−エチル
−５−ｙミノ−６，８−ジクルオ口−７一（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−４−才キソー１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸０．５ｙを黄色針状晶とし
て得る。
３ＣＯ２Ｄ ） ｊ ： １−７３ （ｔ 、３Ｈ９，ｒ＝７Ｈｚ ） ｅ ３−
４ ４．３ （ｒｎ ＊ ８Ｈ）４−５−５−２（＋ｎ
、２Ｈ）、９．１２（ａ、ＩＨ’）実施例２ １−エチル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７−り
ロウ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸１−１ｐ＋ Ｎ−メチルピペラジン１．８２Ｐ
及び３−メトキシブタノール３．５ｗ１ｌの混合物を１
５０〜１６０℃で６時間かく拌する。混合物を減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残査に３０嗟酢酸水溶液を加
え、不溶物をろ別する。ろ液を減圧ドに＃−シて溶媒を
留去する。残査にエタノールを加え、析出晶をろ取する
。結晶を水にけん濁し、該けん濁液に１０係水酸化ナト
リウム水溶液を加えて不溶物を溶解させる。この溶液の
液性を１０９１塩酸で中性とし、析出晶をろ取する。結
晶をエタノールから再結晶することにより、１−エチル
−５−ｙミノ−６，８−ジクルオ口−７一（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−４−才キソー１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸０．５ｙを黄色針状晶とし
て得る。
Ｍ−１）、２４７−２４９℃ （角Ｉ？１％）Ｍａ ｓ
ｓ （ｍ／ｅ ） 二 ３６６ （Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｏ
ＤＣｆｉ３） Ｊ ：
ｓ （ｍ／ｅ ） 二 ３６６ （Ｍ＋）ＮＭＲ（Ｏ
ＤＣｆｉ３） Ｊ ：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わす。） で示されるキノリン誘導体もしくはその薬理的に許容し
うる塩。 ２、化合物が１−エチル−５−アミノ−６，８−ジフル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸もしくはその薬理
的に許容しうる塩である特許請求の範囲第１ＪＪＩ記載
の化合物。 ３、化合物が１−エチル−５−アミノ−６，８−ジフル
オロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリ７−３−カルボン酸も
しくはその薬理的に許容しうる塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４、式 で示される１、４−ジヒドロキノリン誘導体を一般式 （但し、Ｒは水素原子又は低級Ｔルキル基を表わす。） で示されるピペラジン類化合物と反応させ、要すれば生
成物をその薬理的に許容しつる塩に変換することを特徴
とする特許 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるキ
ノリン誘導体もしくはその薬理的に許容しつる塩の製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5850982A JPS58174367A (ja) | 1982-04-07 | 1982-04-07 | キノリン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5850982A JPS58174367A (ja) | 1982-04-07 | 1982-04-07 | キノリン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174367A true JPS58174367A (ja) | 1983-10-13 |
Family
ID=13086383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5850982A Pending JPS58174367A (ja) | 1982-04-07 | 1982-04-07 | キノリン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58174367A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6143186A (ja) * | 1984-07-20 | 1986-03-01 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | 抗菌剤−２ |
| EP0221463A2 (en) | 1985-10-29 | 1987-05-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
| JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
| JPH01230558A (ja) * | 1987-04-16 | 1989-09-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
| US5097032A (en) * | 1984-07-20 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents - II |
-
1982
- 1982-04-07 JP JP5850982A patent/JPS58174367A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6143186A (ja) * | 1984-07-20 | 1986-03-01 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | 抗菌剤−２ |
| US5097032A (en) * | 1984-07-20 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents - II |
| JPH0748354A (ja) * | 1984-07-20 | 1995-02-21 | Warner Lambert Co | 抗菌剤製造用の中間体 |
| EP0221463A2 (en) | 1985-10-29 | 1987-05-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| JPS62277362A (ja) * | 1985-10-29 | 1987-12-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4795751A (en) * | 1985-10-29 | 1989-01-03 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents |
| US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
| JPS62187459A (ja) * | 1985-12-12 | 1987-08-15 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ５−アミノおよび５−ヒドロキシ−６，８−ジフルオロキノロン化合物 |
| JPH01230558A (ja) * | 1987-04-16 | 1989-09-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
| JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
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