DK172748B1

DK172748B1 - (1H-azol-1-ylmethyl)substituerede quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og

Info

Publication number: DK172748B1
Application number: DK198905994A
Authority: DK
Inventors: Alfons Herman Marg Raeymaekers; Eddy Jean Edgard Freyne; Marc Gaston Venet; Gerard Charles Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-11-29
Filing date: 1989-11-28
Publication date: 1999-06-28
Also published as: CN1042912A; CY1920A; IL92486A; DK599489A; HU211686A9; NO174509C; HUT52498A; AU4564689A; CN1036003C; JP2916181B2; AU620946B2; EP0371564A2; FI895687A0; MY105871A; HK118196A; PT92448B; CA2002864A1; ATE124941T1; PT92448A; FI101964B1

Description

i DK 172748 B1

Europæisk patentansøgning nr. 260.744, der er offentliggjort d. 23. marts 1988 og svarer til US patentskrift nr. 4.859.684, beskriver (1H-azol-l-ylmethyl)substituerede benzimidazolderivater, hvilke forbindelser er værdifulde som androgenhormonbiosynteselnhibitorer. Forbindelserne 5 ifølge den foreliggende opfindelse afviger fra de citerede kendte forbindelser ved den omstændighed, at de indeholder en quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalingruppe i stedet for en benzimidazolgruppe og ved deres gunstige og uventede farmaceutiske egenskaber. Forbindelserne ifølge opfindelsen undertrykker specielt 10 plasmaeliminering af retinsyrer. Det har endvidere vist sig, at nogle forbindelser ifølge opfindelsen inhiberer dannelsen af androgener ud fra progestiner og/eller inhiberer virkningen af enzymkomplekset aromatase, som katalyserer dannelsen af østrogener ud fra androgensteroider hos pattedyr.

15 Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte (lH-azol-1- ylmethyl)substituerede quinolin-, quinazolin- eller quinoxalderivater med formel

R

N-l-X' 20 lN> • 0) /C\ Y z hvor 1 2 -X =X - er en bivalent gruppe med formlen 25 -CH=CH- (x), -CH=N- (y) eller -N=CH- (z) 30 R er hydrogen eller C, ,al kyl, i -o 12 Y er hydrogen, Cj ^alkyl, ^cycloalkyl, Ar , Ar -Cj galkyl, C2 alkenyl eller C2_galkynyl, Z er en gruppe med formel * -€&.-€&.-€00“-0&

R3 R« R9 O

(a-l) (a-2) (a-3) (a4) 2 DK 172748 B1 hvor R*, og R10 hver især uafhængigt er hydrogen, C, galkyl eller ’ 1-0

Ar -C, ,-alkyl, 9 ^fl 1? 2.

R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, C, 6alkyl eller Ar ,

C i Λ ID

5 R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Chalky!, R7 og R9 hver især uafhængigt er hydrogen, Cj^alkyl, Cjgalkyloxy, halogen, amino, eller mono- eller di(Cj_galkyl)amino eller Z er en gruppe med formel R15 10 N ,R13 m x3 ,N .R17

__ίΓΥ Y _jrfY Y _jlY Y

(b-1) (b-2) O3-3) 15 R18 R™ -rrVX3 J^rVXeller^YNYR22 νγΝ , YyN^R2i 20 (b-4) (b-5) (b-6) hvor R^3, R*7 og R33 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, C, ,alkyl, 2 2 1 trifluormethyl, Cj galkyloxy, Ar , Ar -C^ galkyl, amino eller mono-25 eller di(C,_,alkylJamino, 1 - i g 1-o« λ 2 R , R10 og RiJ hver især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl, Ar eller Ar3-C, fialkyl, IC MB 0Λ R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, ga1kyl eller Ar^-Cj galkyl, 30 R19 er hydrogen eller C, alkyl, OT 2 R er hydrogen, Cj_6alkyl, Ar -Cj galkyl, amino eller mono(C16alkyl)-amino, X3 er 0 eller S, eller Z er en gruppe med formel 35 3 DK 172748 B1 r26 R28 R30 R33

iYvR” _tyV° -^yY -^rNr° xnA

V-A' IL^'N'i'R)l

5 <c-'> ^ Y Y ;“" *M

(c-2) ( ) (c) (c-5) hvor R24 er hydrogen, halogen, Cj_galkyl, Cj galkyloxy, amino, mono- eller 10 di(C, ,al kyl)am1no, Ar2 eller imidazolyl, yc 1 R er hydrogen, C, ,-alkyl eller Ar ,

Pfi in **o 2 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl, Ar -Cj galkyl, amino eller mono(C, ..alkyl)amino, 27 1*0 i 2 R er hydrogen, Cj galkyl, Ar , Cjgalkyl-carbonyl, Ar -carbonyl, 15 Cj galkyloxycarbonyl, carboxyl, Cj galkyloxy-carbonyl-Cj ^alkyl, aminocarbonyl eller cyano, Ί1 1 2 R er hydrogen, Cj galkyl, C3 ^cycloalkyl, Ar , Clgalkyl carbonyl, Ar - carbonyl, Cj galkyloxycarbonyl, carboxyl, Cj galkyloxycarbonyl-

Cj^alkyl, aminocarbonyl eller cyano, 20 R2®, R29, R32, R33 og R34 hver Især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl eller Ar2-Cj galkyl, n er O eller 1, og

Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, pyridinyl, imid- azolyl, triazolyl, thienyl, furanyl eller thiazolyl, og Ar er phenyl 1 2 25 eller substitueret phenyl, idet Ar eller Ar som substitueret phenyl er phenyl substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj galkyl,

Cj galkyloxy, cyano, amino, mono- og di(Cj g-al kyl)amino, nitro, carboxyl, formyl og Cj galkyloxycarbonyl, 30 og farmaceutisk acceptable syreadditionssaltformer og stereokemisk isomere former deraf.

Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk med fluor, chlor, brom og lod, udtrykket "Cj_galkyl" betegner ufor-grenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 car-35 bonatomer som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, "Cj 10alkyl" betegner de højere homologer af C16alkylgrupper indeholdende 1-10 car- 4 DK 172748 B1 bonatomer, udtrykket "C^ ycycloalkyl" er generisk med cyclopropyl, cyc-lobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl, "C2_6alkenyl" betegner uforgrenede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende en dobbeltbinding med fra 2 til 6 carbonatomer som f.eks. ethenyl, 2-propenyl, 3-5 butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl eller 3-methyl-2-butenyl, og "C2_galkynyl" betegner uforgrenede og forgrenede carbonhydridgrupper indeholdende én tredobbelt binding og med fra 2 til 6 carbonatomer som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl eller 3-pentynyl, 4-pentynyl.

10 Det er åbenbart, at

R

N- -X1 l >

N

15 I

CH— delen i det følgende omtalt som lH-azol-1-Y ylmethyldel en 20 kan være bundet til enten 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen af det bicykliske ringsystem, idet 6- og 7-stillingen foretrækkes, med 6-stil -lingen som den mest foretrukne.

Endvidere skal det bemærkes, at forbindelserne med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-1), betegnes som forbindelser med formel 25 (I-a-1), forbindelser, hvor Z er en gruppe med formel (a-2), betegnes som forbindelser med formel (I-a-2), forbindelser, hvor Z er en gruppe med formel (a-3), betegnes som forbindelser med formel (I-a-3), forbindelser, hvor Z er en gruppe med formel (a-4), betegnes som forbindelser med formel (I-a-4), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med 30 formel (b-1), betegnes som forbindelser med formel (I-b-1), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-2), betegnes som forbindelser med formel (I-b-2), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-3), betegnes som forbindelser med formel (I-b-3), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-4), be-35 tegnes som forbindelser med formel (I-b-4), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-5), betegnes som forbindelser med formel (I-b-5), og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-6), betegnes som forbindelser med formel (I-b-6), forbindelser 5 DK 172748 B1 med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-1), betegnes som forbindelser med formel (I-c-1), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-2), betegnes som forbindelser med formel (I-c-2), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-3) beteg-5 nes som forbindelser med formel (I-c-3), forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-4) betegnes som forbindelser med formel (I-c-4), og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c - 5) betegnes som forbindelser med formel (I-c-5).

De ovenfor omtalte syreadditionssalte omfatter de terapeutisk akt i -10 ve ikke-toksiske syreadditionssaltformer, som forbindelserne med formel (I) er i stand til at danne. Sidstnævnte kan hensigtsmæssigt opnås ved at behandle baseformen med egnede syrer, som f.eks. uorganiske syrer, såsom halogenbrintesyre, f.eks. saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, eller organiske syrer som f.eks.

15 eddike-, hydroxyeddike-, propan-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi-, (E)-2-butendi -, 2-hydro-xybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy-1,2,3-propantri carboxyl -, methansulfon-, ethansulfon-, benzensul fon-, 4-methylbenzensulfon-, cyclohexansulfamin- eller 2-hydroxybenzoesyre. Omvendt kan saltformen 20 omdannes ved behandling med alkali til den fri baseform. Udtrykket syreadditionssalt omfatter ligeledes hydrater, og opløsningsmiddeladditionsformer, som forbindelserne med formel (I) er i stand til at danne. Eksempler på sådanne former er f.eks. hydrater og alkoholater.

Ud fra formel (I) er det åbenbart, at forbindelserne ifølge opfind-25 el sen kan have flere asymmetriske carbonatomer i deres struktur. Rene isomere former af forbindelserne »ed formel (I) kan separeres fra blandingen ved konventionelle separationsmetoder. Hvis en specifik stereoisomer ønskes, syntetiseres forbindelsen fortrinsvis ved stereoselektive fremstillingsmetoder. Ved disse metoder anvendes med fordel enantiome-30 risk rene udgangsmaterialer.

Det er endvidere åbenbart, at forbindelserne med formel (I) i deres struktur også kan indeholde et tautomert system, og disse forbindelser kan derfor være til stede på enhver af deres tautomere former.

Specielle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er for-35 bindeiserne med formel (I), hvor R er hydrogen eller Cj 4alkyl, og/eller Y er hydrogen, Cj 6alkyl, C^.^cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, imidazolyl eller thienyl, og/eller Z er en gruppe med formel (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4), hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R10, 6 DK 172748 B1 111? 79

R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj^alkyl, og R og R

hver især uafhængigt er hydrogen, Cj ^alkyl, Cj ^alkyloxy eller halogen, og/eller 2 er en gruppe med formel (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) eller (b-6), hvor R13 er hydrogen, ^alkyl, trifluormethyl eller 5 phenyl, R*4 er hydrogen, Cj ^alkyl, phenyl eller phenylCj .alkyl, R^ er hydrogen, eller C, .alkyl substitueret med phenyl, R16, R* , R*®, R^ og 20 *““ 21 R hver især uafhængigt er hydrogen eller C, .alkyl, R er hydrogen, 22 *

Cj^alkyl eller phenylCj_4alkyl, R er hydrogen, amino eller mono- eller di(Cj_4alkylJamino, og R23 er hydrogen, og/eller Z er en gruppe med 10 formel (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) eller (c-5), hvor R24 er hydrogen, Cj 4a1ky1, halogen, ^alkyloxy, amino, mono- eller di(Cj ^alkyl)amino,

2B

phenyl, substitueret phenyl eller imidazolyl, R er hydrogen, C,.- 26 A" ^ alkyl, phenol eller substitueret phenyl, R er hydrogen, Cj ^alkyl, amino, Cj_^alkylamino eller Cj^-alkyl substitueret med phenyl eller 15 substitueret phenyl, R27 er hydrogen, Cj ^alkyl, Cj_4alkyloxycarbonyl-

Cj_4alkyl, phenyl, substitueret phenyl, carboxyl, C^^alkyloxycarbonyl, phenyl carbonyl, substitueret phenyl carbonyl, naphthalenyl, thienyl, 28 29 furanyl, pyridinyl eller imidazolyl, R og R hver især er hydrogen eller Cj ^alkyl, R3® er hydrogen, Cj ^alkyl, amino eller Cj ^-alkyl 20 substitueret med phenyl eller substitueret phenyl, R31 er hydrogen, C, 4a1ky1, phenyl, substitueret phenyl, ?cycloalkyl, naphthalenyl, thienyl, pyridinyl eller imidazolyl, R er hydrogen eller C, .alkyl, og 33 34 R og R er begge hydrogen.

1 2

Mere specielle forbindelser er forbindelserne, hvor -X =X i er en 25 gruppe med formel (x) eller (y), og Y er hydrogen, Cj ^alkyl, cyclo-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, imidazolyl, pyridinyl, thienyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter hver især uafhængigt valgt blandt halogen, Cj ^alkyl, Cj ^alkyloxy og trifluormethyl .

30 Blandt forbindelserne i de ovennævnte undergrupper lægges der sær lig vægt på forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-1), 12 3 hvor R og R er hydrogen, R er hydrogen eller Cj ^alkyl, og Y er hydrogen, Cj ^alkyl eller phenyl eventuelt substitueret med et eller to 35 halogenatomer, og forbindelser med formel (1), hvor Z er en gruppe med formel (a-2), 4 5 6 hvor R , R og R alle er hydrogen, og Y er hydrogen, Cj 4alkyl, cyclo-propyl eller phenyl eventuelt substitueret med et eller to halogen- 7 DK 172748 B1 atomer, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-3), 7 8 9 hvor R er hydrogen, halogen eller Cj ^alkyloxy, R er hydrogen, R er hydrogen, C^^alkyl eller Cj ^alkyloxy, og Y er hydrogen, Cj ^-alkyl, 5 cyclopropyl, cyclohexyl, imidazolyl, thienyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter hver især uafhængigt valgt blandt halogen, Cj^alkyl, Cj ^alkyloxy og trifluormethyl, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-4), hvor R10 og R^ er hydrogen, R^ er Cj ^alkyl, og Y er hydrogen, og 10 forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-2), hvor R13 er hydrogen, R er hydrogen eller Cj ^al kyl, og Y er hydrogen, C^alkyl, pyridinyl eller phenyl eventuelt substitueret med et eller to halogenatomer, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-3), 15 hvor R^ er C, ,alkyl, og Y er phenyl eller halogenphenyl, og forbindel- J20 ser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-5), hvor R er 21 hydrogen, R er hydrogen, Cj ^alkyl eller phenylCj ^alkyl, og Y er hydrogen, phenyl eller halogenphenyl, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-6), 22 13 20 hvor R er hydrogen eller amino, R er hydrogen, og Y er hydrogen, phenyl eller halogenphenyl, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-1), O i hvor R^ er hydrogen, Cj 4alkyl, Cj_4alkyloxy, halogen, amino, di(Cj 4* alkyl) ami no, phenyl eller Imidazolyl, R^ er hydrogen, Cj^-alkyl eller 25 phenyl, og Y er hydrogen, Cj^alkyl, thienyl, imidazolyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, Cj^alkyl, Cj 4alkyloxy eller trifluormethyl, og forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-2), 26 hvor R er hydrogen, Chalky], amino eller Cj ^alkyl substitueret med 30 phenyl, og R^ er hydrogen, Cj_4alkyl, carboxyl, Cj ^-alkyloxycarbonyl, naphthalenyl, thienyl, pyridinyl, imidazolyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1,2 eller 3 substituenter hver især uafhængigt valgt blandt Cj ^alkyl, Cj^alkyloxy, halogen, hydroxy og trifluormethyl, og Y er hydrogen, Cj ^alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, imid-35 azolyl, thienyl, pyridinyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, Cj^alkyl, Cj ^alkyloxy og trifluormethyl.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med 8 DK 172748 B1 formel (a-1), er forbindelserne, hvor R er hydrogen, -X*=x^- er en gruppe med formel (x) eller (y), Y er isopropyl, phenyl eller halogen- 12 3 phenyl, R og R er begge hydrogen, og R er methyl.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe 5 med formel (a-1) er valgt blandt 6-[(4-fluorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)me- thyl]-2(lH)-quinolinon, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereoisomere former deraf.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a - 2), er forbindelserne, hvor R er hydrogen, -X =X - er en 10 gruppe med formel (x) eller (y), Y er cyclopropyl, phenyl eller halogen-4 5 6 phenyl, og R , R og R er alle hydrogen.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-2), er valgt blandt 6-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)-methyl]-3,4-dihydro-2(lH)-quinolinon og 3,4-dihydro-6-[(lH-imidazol-1-15 yl)phenylmethyl]-2-(lH)-quinolinon, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereoisomerer deraf.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-3), er forbindelserne, hvor R er hydrogen, -X =X - er en gruppe med formel (x) eller (y), Y er phenyl, halogenphenyl, dihalogen-20 phenyl, methoxyphenyl eller cyclohexyl.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-3) er valgt blandt 6-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)[3-(trifluor-methyl)phenyl]methyl ]qu i nol in, de farmaceutisk acceptable syreadditions-salte og mulige stereoisomerer deraf.

25 Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med 1 2 formel (b-2), er forbindelserne, hvor -X -X - er en gruppe med formel (x) eller (y), R er'hydrogen, R^ er hydrogen, R^ er hydrogen, og Y er phenyl, halogenphenyl eller propyl.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe 30 med formel (b-2), er valgt blandt 3,4-dihydro-6-[(lH-imidazol-l-yl)phe-nylmethyl]-2(lH)-quinazolinon, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-5), er forbindelserne, hvor -X =X - er en gruppe med formel 20 21 35 (x) eller (y), R er hydrogen, R er hydrogen, R er hydrogen, methyl eller Cj_^alkyl phenyl, og Y er phenyl eller halogenphenyl.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-5), er valgt blandt 6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-3- 9 DK 172748 B1 methyl-2,4(IH,3H)-quinazolindion, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med 1 2 formel (b-6), er forbindelserne, hvor -X =X - er en gruppe med formel 2? 23 5 (x) eller (y), R er hydrogen, R er hydrogen, R er hydrogen, og Y er phenyl eller halogenphenyl.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (b-6), er valgt blandt 6-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-4- (3H)-quinazolinon, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mu- 10 lige stereokemisk isomere former deraf.

Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-1), er forbindelserne, hvor -X =X - er en gruppe med formel 24 25 (x) eller (y), R er hydrogen, R og R er begge hydrogen, og Y er phenyl eller halogenphenyl.

15 De mest foretrukne forbindelser med formel (1), hvor Z er en gruppe med formel (c -1), er valgt blandt 6-[(lH-imidazol -1-yl)phenylmethyl]-quinoxalin og 6-[(4-fluorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)methyl)quinoxalin, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf.

20 Foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med 1 2 formel (c - 2), er forbindelserne, hvor -X =X - er en gruppe med formel (x) eller (y), R er hydrogen, Y er hydrogen, C, „alkyl, cyclopropyl, 26 * z7 cyclopentyl eller cyclohexyl, R er hydrogen, R er hydrogen, Cj ^-alkyl, naphthalenyl, thienyl, pyridinyl, imidazolyl, phenyl eller phenyl 25 substitueret med 1 eller 2 substituenter hver især uafhængigt valgt blandt methyl, halogen, hydroxy og methoxy, og n er 0.

Andre foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe 1 2 med formel (c-2), er forbindelserne, hvor -X =X - er en gruppe med 26 formel (x) eller (y), Y er phenyl eller halogenphenyl, R er hydrogen, 27 30 R er hydrogen eller Cj ^alkyl, og n er 0.

De mest foretrukne forbindelser med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-2), er valgt blandt 6-[l-(ΙΗ-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl] -3 -phenyl -2(lH)-quinoxalinon, 6-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl ]-3-propyl-2 (IH)-quinoxal inon, 3-(3-fluorphenyl)-6-[1-(IH-imidazol-1-35 yl)-2-methylpropyl]-2(lH)-quinoxal inon, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf.

Endvidere angår opfindelsen et præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en inert bærer og om ønsket andre additiver og som ak- 10 DK 172748 B1 tiv bestanddel en effektiv mængde af en kemisk forbindelse i form af et (lH-azol-l-ylmethyl)substitueret quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med den almene formel (I) angivet ovenfor.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af en 5 forbindelse med den almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) N-al kyl erer en azol med formel (II) eller et alkalimetalsalt 10 deraf

R

N-l-X*

H

15 1 2 hvori R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin eller quinoxalinderivat med formel 20 W—CH—Z (III)

Y

hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv 25 fraspaltelig gruppe, b) N-alkylerer en azol med formel

P,'N0 <M

30 N

hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og P* betegner en beskyttelsesgruppe, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxal inderivat med formel 35 W—CH—Z (III)

Y

hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, og afbeskytter den dannede forbindelse, hvorved der opnås en forbindelse med formel 11 DK 172748 B1

R

N—/—s 5 ^ - i

Y-CH-Z

10 c) endo-N-alkyl erer en azol med formel

R

|j-/-N-NH2 (Π-y)

N

15 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formel W—CH—Z (III)

20 I

Y

hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, dernæst deaminerer det således opnåede tri-25 azoliumsalt R + J-/-N-NH,

V

30 L Y-CH-Z j W

til fremstilling af en forbindelse med formel

R

35 π—/—N

O

N (i-y)

Y-CH-Z

d) omsætter en forbindelse med formel 12 DK 172748 B1

OH

(V) Y Nz 5 hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med et reagens med formel

N=\ O /=N

,n R—I- N-X-N —l-R

10 I · ' , I (VT) x‘=x2 x2=x’ hvor X er C eller S, og 1 2 R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, i et egnet opløsningsmiddel, 15 e) reduktivt al kyl erer en keton eller et aldehyd med formel

O

II

C (VID

Y XZ

20 hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med en azol med formel

R

N-/-X1 i; > ©

N

25 H

1 2 hvor R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, ved omrøring og opvarmning af reagenserne i myresyre eller formamider i nærvær af en syrekatalysator, 30 f) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-l-X1 _

II I II o O

1· x2 II II

Xn" ^,NR'-C-CHR2-C-R3 35 /CH—£- j Y/ to 12 3 12 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre til opnåelse af en forbindelse med formel 13 DK 172748 B1

R

N-I-x1

’ V'ryV

R3 10 hvor R, R1, R2, R3, X*, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, g) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

n-I-x’ O

15 i χΐ II

NR'-C-CRl^CR’-CtHs 20 hvor R, R1, R2, R3, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en egnet Lewissyre til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), h) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

25 n-I-x' II i ii o

•I ,χ1 , II

N -^NR'-C-CRlzCR’-O-C^aricyl Y (XI) 30 hvor R, R1, R2, R3, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), i) ringslutter et mellemprodukt med formel N-x1 35

>-øC

Y ^s^cr3=cr2-coor37 37 hvor R er hydrogen eller Cj^alkyl, og 14 DK 172748 B1 hvor R, R1, R2, R3, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), j) ringslutter et mellemprodukt med formel 5 f N-/-X1 I X2 >-C( ^ Y ^s/XCHR6-CHR5-COOR37 10 hvor R37 er H eller Cj ^alkyl, og hvor R, R4, R5, R6, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 15 til opnåelse af en forbindelse med formel

R

N-|-X' l > o ACQC, *·* R6 hvor R, R4, R5, R6, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 25 k) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-/-X1 Q

1 " „ \ 'χ2 ^ n=cr1-chr2-c-r3 N (XIV) 30 8 9 12 2 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 3 i nærvær af et dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med 35 formel 15 DK 172748 B1

R

N-/-X1 VVvv·' s /“-ζλΛ. wi R9 hvor R, R7, R8, R9, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 1) kondenserer en anilin med formel 10

R

N-l-X' II x>

V

15 XCH—CVDD

i 2 hvor R, X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 20 med en o^-umættet carbonylsynthon med formel ^R7

HC

II

0=c/CvR8 ^ 25 R9 7 8 9 hvor R , R og R har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre og et mildt oxidationsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-3), 30 m) kondenserer en ortho-acylanilin med formel

R

N-/-X1 II > „ >-f T ^ 35 Y/ ^^C-R9 11

O

9 12 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 16 DK 172748 B1 med en keton eller et aldehyd med formel °Y-R7 H2Cx (XVII) 5 r8 7 8 hvor R og R har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-3), 10 n) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N—I—X1 O

II y2 II

N=CRn-CHR,2-C-0-CMalkyl 15 γ/ 11 12 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af et passende dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel

20 R

N-| —X1 l/> «

, /VNY

CH—jj— T i (l-a-4-a) γ Ru

25 O

11 12 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, o) ringslutter et mellemprodukt med formel 30

R

N—| —X1 ti i ii ^Ν'χ2

>-£X

35 Y CH2-NHR14 hvor R, R14, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 17 DK 172748 B1 med en carboxylsyre med formel 0

II

5 R13—C—OH (XX) 13 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel 10 til opnåelse af en forbindelse med formel

R

N—|—X* V” 15 >-tAARM ™ hvor R, R^3, R^, X^, X^ og Y har den i krav 1 angivne betydning, p) ringslutter et mellemprodukt med formel 20

R

N—/—X* O

v-L-(Y

25 ^^ah-NHR1* hvor R, R^3, R^, X^, X^ og Y har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b-1), 30 q) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-/-X1 II n

\Ν^χ2 NHR,S

CH2-NHR16 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 18 DK 172748 B1 med et reagens med formel L-C(=X3)-L (XXII), hvori L betegner en reaktiv fraspalte!ig gruppe, og X3 er oxygen eller svovl til opnåelse af en forbindelse med formel

«- R

N-/-X1 15 l > ' x3 . (TY T O-b-2) Y-CH_x JL J* vr16 10 hvor R, R15, R1®, X*, X^, X3 og Y har den i krav 1 angivne betydning, r) reducerer og kondenserer et mellemprodukt med formel

15 ,R

N—X1 X3 l > Y-CH—7- I (ΧΧΠΙ) ^^XCH=NR16 20 hvor R, R15, R*®, X1, X^, X3 og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe i et reaktionsinert opløsningsmiddel og 1 nærvær af et reduktionsmiddel til opnåelse af en 25 forbindelse med formel (I-b-2), s) omsætter et mellemprodukt med formel

R

N—/-X1 O

30 i (^v Y-CH—Ϊ- (XXIV) ^CHO 1 1 2 35 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med ammoniak i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 19 DK 172748 B1

R

N —/-X1 l Xx2 Rn Y-CH—f T J, Q4*-3) 17 1 2 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, t) kondenserer et mellemprodukt med formel

10 ,R

N-/-X1 X3 l > KRtS—C—L1 y_ch-|^Y· (XXV) 15 o 18 19 1 2 3 hvor R, R , R , X , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor L* betegner en fraspaltelig gruppe, med ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formel 20

R

Rt8 V /χ2 ^ X’ Y—CH—[p T J.

25 R19 18 19 1 2 3 hvor R, R , R , X , Xc, X° og Y har den i krav 1 angivne betydning, 30 u) ringslutter et mellemprodukt med formel «-l-f ?> X’ o

|l v2 I II II

X/ ^ N—C—NH-C-R19* 35 ^CH—(XXV1) hvor R19'a er Cj galkyl, og hvor R, R18, X1, X2, X3 og Y har den i krav 20 DK 172748 B1 1 angivne betydning, i nærvær af et dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b-4), w) kondenserer et mellemprodukt med formel 5

R

N-l-X1 l X2 ..NHR20 y>^X „ ^ 10 C-NHR21

1%J II

O

hvor R, R20, R21, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, med et reagens med formel L-C(=X3)-L (XXII), hvor L er en reaktiv 15 fraspaltelig gruppe, og X har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel

R

N-l-X1 7ø ti I ii R20 20 ^ ,Χ2 I χ3

O

25 20 21 1 ? hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, x) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-l-X’

Il 1 n 30 V ,x’ μη, ? (XXV1D1 Y/CH ^^c-NHR”

II

o 73 i 2 35 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en carboxylsyre med formel R22-COOH (XXIX), hvor R22 har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf til opnåelse af en forbindelse med formel 21 DK 172748 B1

R

N-l—X1

II 1 II

ϊ>γν· 5 / ***

O

hvor R, R22, R23, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, y) kondenserer en ortho-benzendiamin med formel 10 N-l—X' i' X* CH-tT ^

Y

15 med en 1,2-diketon med formel R24a-C(=0)-C(=0)-R2^ (XXXI), hvor R24 a 2 25 er hydrogen, Cj galkyl eller Ar og R har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 20 * N-/-X1 i ryV^ iH ^

Y N

25 hvor R24~a er hydrogen, Cj galkyl eller Ar2, og R, R25, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, z) ringslutter en (lH-azol-1-ylmethyl)substitueret ortho-diamln med formel 30 r N-/-X* V2 T (XXX·« | NHz

35 Y

26 1 2 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 22 DK 172748 B1 med en Q-ketosyre med formel H0-C(=0)-C(=0)-R27, hvor R27 har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 5 N-/-X1 ..

0;* f I .rW0 • ch—u I 1 a-c-2-a)

10 Y

pc 27 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 15 aa) reducerer og ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-/-X' ? ? N —C—RZ7

20 CH-—Γ" T

I (XXXm-b)

Y

pc 27 I 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 25 i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-c-2-a), bb) ringslutter et ortho-nitroanilid indeholdende en passende aktiveret methylengruppe med formel 30 N-f-X1 xn' ^^,nr“-c-ch2-r27 oæov-,)

Y

35 26 27 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 23 DK 172748 B1

R

N—f—X1 l ,X2 R26 s MJQA» i pc 2j i 2 hvor R, R , R * X . X og Y har den i krav 1 angivne betydning, cc) ringslutter et ortho-anilid med formel

1° R

N-f-X1 V X2 ? XN/ ^ ^nr26-c-chr27-p

i ir T

CH—Y" Jl (XXXTV-b) I X;/1 NOz

15 Y

27 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor P er en aktiverende gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-c-2-b), 20 dd) kondenserer et mellemprodukt med formel

R

N-l-X1 V ίί^γΝΗΚ <XXX<)

25 CH- jT- JL

I k's'*sS^XNHR29

Y

hvor R d28 pq i o ’ K » R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med ny,, 30 nn.i , xa’sYre HO-C(«0)-C(»0)-0H eller et funktionelt derivat deraf til uPnaelse ap _ en forbindelse med formel

R

N-j-X1 |i ' X2 R28 hXC ·** Y R29 hvor R r28 29 1 7 K > R, X1, X£ og Y har den i krav 1 angivne betydning, 24 DK 172748 B1

ee) kondenserer en orthodiamin med formel R

N-j-X1 l' X2 CH-χΎ VXX4

Y

30 32 1 2 10 hvor R, R , R , X , X og Y har den 1 krav 1 angivne betydning, med en o-halogensyre med formel

OH

c=o

15 I

halogen—CH (XXXVI) R31 31 20 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel

R

N- -X1 25 L R30

V rvV

Y R32 30 31 32 1 2

30 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav I angivne betydning, ff) reducerer en substitueret ortho-nitrophenylglycin med formel R

N- -X1 i ✓'V** 35 CH' f I (XXXVII)

I \^"~NH-CH-C-OH

Y I I li

Y R32 R31 O

hvor R, R3*, R3^» X^, X^ og Y har den i krav 1 angivne betydning, 25 DK 172748 B1 i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel

R

n4-x' 5 N n ,Ο iHXXXR), ^ Y R32 10 hvor R, R^, R^, X*, og Y har den i krav 1 angivne betydning, gg) ringslutter et mellemprodukt med formel

R

N-CH2—l-CHiOR36^ 15 R35 (XXXVin)

Y-CH-Z

OC iC

hvor R er hydrogen eller Cj^alkyl, R er Cj galkyl, og R, Y og Z har 20 den i krav 1 angivne betydning, og desulforiserer det således opnåede mellemprodukt med formel Λ

p3S

25 R S N (KL)

Y-CH-Z

35 hvor R er hydrogen eller Cj galkyl, og R, Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, opnåelse af en forbindelse med formel tb

Y-CH-Z

35 hvor R, Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, hh) omsætter et mellemprodukt med formel 26 DK 172748 B1 NH—NH2 I (XL)

Y—CH—Z

5 hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med s-triazin til opnåelse af en forbindelse med formel N-r-a 1/ 0-y) tn ·

10 Y—CH-Z

hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, eller eventuelt omdanner forbindelserne med formel (I) til hinanden ved at følge de i teknikken kendte gruppetransformationsfremgangsmåder, og 15 om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke toksisk syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf.

Forbindelserne med formel (I) kan således fremstilles ved N-20 alkylering af en azol med formel (II) eller et alkalimetalsalt deraf med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formel (III) 25 r I , N-alkylering N-j-x1 (I χ2 (Π) + W-CH-Z (ΙΠ)--— (I) y

H

30 formel (III) betegner W en egnet reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks. halogen, f.eks. fluor, chlor, brom eller iod eller en sulfonyl-35 oxygruppe f.eks. 4-methylbenzensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, 2-naph-thalensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy.

Ovennævnte N-alkyler1ng udføres hensigtsmæssigt ved omrøring af reaktanterne i nærvær af et egnet opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk 27 DK 172748 B1 carbonhydrid f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethyl benzen, en ester f.eks. ethylacetat eller γ-butyrolacetone, en keton f.eks. 2-propanon eller 4-methyl-2-pentanon, en ether f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan eller tetrahydrofuran, et polært aprot opløsningsmiddel f.eks. N,N-5 di methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyl sul foxid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, hexamethylphosphortriamid, 1,3-dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,3-dimethyl -2-imidazolidinon el -ler benzonitril, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reak-10 tionshastigheden, og i nogle tilfælde kan reaktionen endog udføres ved reaktionsblandingens ti 1 bagesvalIngstemperatur. Tilsætning af en egnet base som f.eks. et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat, -hydrogen-carbonat, -hydroxid, -amid eller -hydrid f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat eller natriumhydrid eller en organisk base som 15 f.eks. Ν,Ν-dimethyl-4-pyridinam1n, pyrldin, Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til opsamling af syren, der frigøres under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at anvende et overskud af azolen (II) eller først omdanne azolen til en passende saltform deraf som f.eks. et alkali- eller jordalkali-20 metaltsalt ved at omsætte (II) med en passende base som defineret ovenfor og derefter anvende saltformen i omsætningen med alkyleringsreagen-set med formel (III). Endvidere kan det være fordelagtigt at udføre N-alkyleringsreaktionen under en Inert atmosfære som f.eks. oxygenfri argon- eller nitrogengas. Alkyleringen kan ligeledes udføres ved at an-25 vende de i teknikken kendte betingelser for faseoverførelseskatalysereaktioner.

Forbindelser med formel (I-x), hvor -X =X - er en bi valent gruppe med formel (x), kan ligeledes fremstilles ved at omsætte en qulnolin, quinazolin eller quinoxalin med formel (III) med en 1-beskyttet imidazol 30 med formel (II-x) ved at følge de ovenfor beskrevne N-alkyleringsfrem-gangsmåder for fremstiling af forbindelserne med formel (I) ud fra (II) og (III) R f p’ —N—/—'S-aDcvlerinc 'j| 35 y * <“> —- y

Y-CH-Z

(Π-χ) (1-x) 28 DK 172748 B1 I (II-x) betegner P1 en beskyttelsesgruppe som f.eks. Cj g-alkyl-carbonyl, Cj galkyloxycarbonyl, arylcarbonyl eller en tri(C^g-alkyl)si -lylgruppe. I nogle tilfælde giver omsætningen af (II-x) med (III) først et 1-beskyttet imidazoliumsalt med formel (IV), som in situ eller om øn-5 sket efter isolation og yderligere oprensning, kan afbeskyttes ved omrøring i en vandig basisk eller sur opløsning R Ί + lo KJ ro

N

Y-CH-Z J w’ I (IV) betegner W’ en anion, der kommer fra en syre som f.eks.

15 saltsyre, brombrintesyre, methansulfonsyre eller 4-methylbenzensulfonsyre.

1 2

Forbindelser med formel (I-y), hvor -X «X - er en bivalent gruppe med formel (y), kan ligeledes fremstilles ved endo-N-alkylering af en triazolamin med formel (II-y) med en quinolin, quinazolin eller 20 quinoxalin med formel (III) og efterfølgende deaminering af det således fremstillede triazol iumsalt, hvor W" er en anion som defineret ovenfor R Γ /R /ϋ.Ν-

25 |j-/-N-NH2 N-alkylerihg deaminering J

N ^ + (Π0 —--- Ns J -- N N i

L γ—CH—Z J Y"CH-Z

Oi-y) 0-y) 30

Endo-N-alkyleringsreaktionen af (ΙΙ-y) med (III) udføres i overensstemmelse med tilsvarende fremgangsmåder som beskrevet ovenfor for fremstilling af en forbindelse med formel (I) ud fra (III) og (II). Deamine-35 ringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt ved omsætning med en sur nitritopløsning i nærvær af et egnet reduktionsmiddel, eller ved omsætning med et alkylnitrit som f.eks. 1,1-dimethylethylnitrit eller isoamylnitrit. Oeamineringsreaktionen udføres fortrinsvis med en vandig opløsning af 29 DK 172748 B1 salpetersyrling eller et nitritsalt i en egnet syre i nærvær af et reduktionsmiddel som f.eks. hypophosphorsyrling eller myresyre ved en lavere temperatur.

Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved omsæt -5 ning af et mellemprodukt med formel (V) med et reagens med formel (VI) som f.eks. 1,r-carbonylbis[lH-imidazol]

?H O

CH + R—f- N-X-N -- (O

10 Ύ xz x'=x2 (V) (VI) I (VI) betegner X C eller S.

Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres i et egnet opløsningsmiddel 15 som f.eks. ether, f.eks. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. di- eller trichlormethan, et carbonhydrid f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dime-thylacetamid eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Til forhøjelse af reaktionshastigheden kan det være fordelagtigt at opvarme reak-20 tionsblandingen.

Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved omsætning af en keton eller et aldehyd med formel (VII) med en azol (II) i nærvær af myresyre eller formamider som reduktionsmidler 25 R .

i? I| " j reduktiv Y^x7 + -- 0) Y z H aUcylering (VII) ^ (Π) 30

Den reduktive alkylering kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring og opvarmning af reagenserne i myresyre eller formamider eventuelt i nærvær af en syrekatalysator. En egnet syrekatalysator i denne omsætning 35 er f.eks. en mineral syre såsom saltsyre eller svovlsyre eller en sul fonsyre såsom methansulfonsyre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzensul -fonsyre. Det kan være hensigtsmæssigt at fjerne vandet, som dannes under omsætningen ved azeotrop destillation, destillation, kompleksdannelse og 30 DK 172748 B1 lignende metoder.

Ved alle foregående og efterfølgende fremstillinger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt yderligere oprenses i overensstemmelse med de i teknikken generelt kendte metodik-5 ker som f.eks. ekstraktion, destillation, krystallisation, triturering og kromatografi.

Nogle forbindelser med formel (I-a) kan alternativt fremstilles under lignende betingelser som beskrevet i litteraturen for fremstilling af quinoliner eller quinolinoner ved ringslutning af et mellemprodukt 10 med formel

R

N—I—X« ! 1 i> σ2 (VIII) eller et egnet derivat deraf.

F.eks. kan forbindelserne med formel (I - a -1) fremstilles ved ring-slutning af et mellemprodukt med formel (IX) 20

R R

N-l-X1 Λ N-l-X1 II I li O O II ' II i II γϊ ii ii xJ r _

^ NR'-C-CHR2—C —R3 r^g . /¾. N

N slutning , if T

25 yCH~l· T ---X X

(IX) Oa-1) r3 30 Den syrekatalyserede ringslutning af (IX) kan generelt udføres ved behandling af mellemproduktamidet (IX) med en egnet syre som f.eks. svovlsyre, hydrohalogenidsyre f.eks. saltsyre eller polyphosphorsyre, eventuelt ved forhøjet temperatur som f.eks. beskrevet i J. Med. Chem.

1986, 29, 2427-2432.

35 Forbindelserne med formel (I-a-1) kan ligeledes opnås ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (X) 31 DK 172748 B1

R R

N-|-x' o Rl nr'-C-CR—CR3-C6H5 ring- .NL a°

? slutning . (TY T

s y/CHO -- (X) G-a-1) R3

Ringslutningsreaktionen af (X) kan udføres i overensstemmelse med de i teknikken kendte ringslutningsfremgangsmåder som beskrevet f.eks. i 10 Synthesis 1975, 739. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærvær af en egnet Lewissyre f.eks. aluminiumchlorid enten rent eller i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, chlor-benzen eller methyl benzen, halogenerede carbonhydrider f.eks. trichlor-methan eller tetrachlormethan, en ether f.eks. tetrahydrofuran eller 15 1,4-dioxan eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede temperaturer, fortrinsvis mellem 70*C-100*C og omrøring kan forøge reaktionshastigheden.

Quinoliner med formel (I-a-1) kan ligeledes fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XI) 20

R

N-l-X1 O

H x> " ^^W'-C-CR^CR3-0-CMalkyl ring_ 25 3lutniJlg - o-.·.) (XI) 30

Ringslutningen af (XI) kan generelt udføres ved behandling af mel-lemproduktpropenamidet (XI) med en egnet syre som f.eks. svovlsyre, en hydrohalogenidsyre f.eks. saltsyre eller polyphosphorsyre ved stuetemperatur eller eventuelt ved en forhøjet temperatur som f.eks. beskrevet i 35 J. Med. Chem. 1989, 32, 1552-1558 eller J. Med. Chem. 1988, 31, 2048-2055.

Alternativt kan forbindelserne med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (a-1) eller (a-2) fremstilles ved ringslutning af et mellem- 32 DK 172748 B1 produkt med formel (XII) eller (XIII) . t? - X? '5' o >-£X >-£Ύ 1 Y CR3=CR2-COOR37 Η2θ γκ '\*ί!ίίΥίί^κ2 (ΧΠ) α-a-l) R3

R R

10 N—/—X1 M / vl II II N-/-X1 VVv™’ ^Λ<ν0

/CH“X Jv aXutnlJjcr. ^ ^_£V Y

Y Xv^N,CHR6-CHRs-COOR37 - H2O γ/ *\Y\Yv.Rs 15 (ΧΠΙ) ^'a‘2) R6 37 I (XII) og (XIII) betegner R enten et hydrogen eller en Cj^-alkylgruppe.

De ovennævnte ringslutningsreaktioner kan udføres ved omrøring og 20 om ønsket ved opvarmning af mellemproduktudgangsmaterialet, eventuelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel. Passende opløsningsmidler til ringslutningsreaktionerne er f.eks. aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylbenzen og dimethylbenzen, halogenerede carbonhydrider, f.eks. trichlormethan, tetrachlormethan og chlorbenzen, ethere f.eks.

25 I,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan og 1,2-dimethoxyethan, al-kanoler, f.eks. ethanol, propanol og butanol, ketoner f.eks. 2-propanon og 4-methyl-2-pentanon, dipolære aprote opløsningsmidler f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, methylacetamid og pyridin eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Vandet, som fri - 30 gøres under ringslutningsreaktionen, kan fjernes fra reaktionsblandingen ved azeotrop destillation.

Nogle forbindelser med formel (I-a-3) kan fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XIV) 35 33 DK 172748 B1 R * ϊ-'-ϊ! o rl-f

V ^.N=CR’-CHR'-C-R> ling- K ^ N RT

1 fT slutning i (iV'^

CH—I -*- CH—J- I

5 γκ -H20 y7 (I-a-3) p9

(XIV) R

Ringslutningsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved at følge tilsvarende ringslutningsfremgangsmåder som beskrevet ovenfor for 10 fremstilling af (I-a-1) ud fra (IX) ved ringslutning af et mellemprodukt (XIV) i nærvær af et egnet dehydreringsmiddel som f.eks. polyphosphorsyre, phosphorpentoxid, polyphosphatester eller svovlsyre.

Alternativt kan forbindelserne med formel (I-a-3) fremstilles ved at omsætte en anilin med formel (VIII) med en ar,0-umættet carbonylsyn-15 thon med formel (XV) i nærvær af et oxidationsmiddel

R

N-l-x1 l > nN ,ΝΗϊ μ kondensation < rj C -- Ø-a-3) 20 /CH^J - o=c" 'R*

Y I

R9 (vra) (xv)

Omsætningen kan udføres ved opvarmning af reaktanterne i nærvær af 25 en syre som f.eks. svovlsyre, en halogenbrintesyre, f.eks. saltsyre eller polyphosphorsyre og et mildt oxidationsmiddel. Passende oxidationsmidler er f.eks. arsensyre, arsenoxid, borsyre, ferrichlorid, sølvnitrat, nitrobenzen, 4-nitrobenzensulfonsyre eller en blanding af 4-nitrobenzoesyre og 4-aminobenzoesyre.

30 Forbindelser med formel (I-a-3) kan ligeledes fremstilles ved kondensation af en ortho-acylanilin med formel (XVI) med en keton eller et aldehyd med formel (XVII) R f N-l-x' N-l-X* 35 l x2 Γ x* V v^7 V /w^r7 v' O-c-R. H^r. - /CH^V-r.

(XVI) ° (XVID °*3) R? 34 DK 172748 B1

Ringslutninger kan hensigtsmæssigt udføres ved blanding af reaktanterne 1 et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkohol, f.eks. methanol eller butanol, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen eller dimethylbenzen, en ester, f.eks. ethylacetat, et ha-5 logeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller dichlormethan, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, fortrinsvis i nærvær af en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre, en carboxylsyre som f.eks. myresyre eller eddikesyre, eller en sulfonsyre som f.eks. methansulfonsyre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzensul fonsyre eller 10 i nærvær af et dehydreringsmiddel såsom polyphosphorsyre eller phosphor-pentoxid. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i nogle tilfælde kan omsætningen udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Det kan være hensigtsmæssigt at fjerne vandet, der frigøres under kondensationsreak-15 tionen ved azeotrop destillation.

Forbindelserne med formel (I-a-4-a), hvor Z er en gruppe med formel (a-4), og R*® er hydrogen, kan fremstilles ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XVIII) 20 N„-i-r o ϊ-κ*; ij y2 >· X2 H .,

N=CR"-CHRI2-C-0-CMalkyl ring- .. N

>-ø >-GOC

(XVm) (l-a-4-a) O

25 Ovennævnte ringslutningsreaktion udføres fortrinsvis ved omrøring af mellemproduktet (XVIII) i nærvær af et egnet dehydreringsmiddel som f.eks. polyphosphorsyre, phosphorpentoxid, polyphosphatester, svovlsyre og lignende, om ønsket i et reaktionsinert opløsningsmiddel.

Nogle forbindelser med formel (I-b) kan alternativt fremstilles 30 ifølge tilsvarende i litteraturen beskrevne fremgangsmåder for fremstilling af quinazoliner og deres analoge ved ringslutning af en passende udgangsforbindelse.

F.eks. kan forbindelser med formel (I-b-1) fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (XIX) med en carboxylsyre med formel 35 (XX) eller et funktionelt derivat deraf 35 DK 172748 B1 R * N— —X1 N--X1 V’ ^ o VWvR1’

/CH_1+ r,3“c-°h -* /CH

5 Y ^^CH^NHR" Y nr1< (XIX) (XX) 0-b-l)

Det funktionelle derivat af (XX) omfatter halogenid-, anhydrid-, amid- og esterformen af (XX), herunder ortho- og iminoesterformen deraf. Ringslutningen af (XIX) og (XX) udføres fortrinsvis ved at blande reak-10 tanterne, eventuelt i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks.

vand, en Cj galkanol, f.eks. methanol, ethanol eller 1-butanol, en ester f.eks. ethylacetat, et halogeneret carbonhydrid f.eks. trichlormethan eller dichlormethan, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, fortrinsvis i nærvær af en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre, 15 eller en carboxylsyre som f.eks. myresyre eller eddikesyre, eller en sulfonsyre som f.eks. methansulfon-, benzensul fon- eller 4-methylbenzen-sulfonsyre, eller i nærvær af et passende dehydreringsmiddel som f.eks. polyphosphorsyre eller phosphorpentoxid. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i 20 nogle tilfælde kan omsætningen endog udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I det tilfælde, hvor (XX) er en syre eller den tilsvarende alkylester deraf, kan ringslutningsreaktionen af (ΧΓΧ) og (XX) udføres i nærvær af et egnet dehydreringsmiddel som f.eks. polyphosphorsyre, phosphorpentoxid eller polyphosphatester. Ved en foretruk-25 ken fremgangsmåde til udførelse af ovennævnte ringslutningsreaktion anvendes iminoesterformen af (XX) i et surt medium som f.eks. eddikesyre eller en Cj^alkanol, hvortil en passende syre f.eks. saltsyre er tilsat i tilfælde af, at iminoesteren Ikke er 1 form af et syreadditionssalt.

Forbindelserne med formel (I-b-1) kan ligeledes opnås ved ringsi ut-30 ning af et mellemprodukt med formel (XXI)

R

N—/—X* O

(I γΐ II ring- V λΛ1" a-w) 35 Y—CH—^ 1 (XXI) 36 DK 172748 B1

Ringslutningsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved opvarmning af mellemproduktet (XXI) i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk carbonhydrid f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethyl benzen, et halogeneret carbonhydrid f.eks. trichl ormethan eller 5 tetrachl ormethan, en alkanol f.eks. ethanol, propanol eller bijtanol, en keton f.eks. 2-propanon eller 4-methyl-2-pentanon, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, acetonitril eller pyridin, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, og eventuelt fjerne vandet, der frigøres under 10 ringslutningsreaktionen ved azeotrop destillation. Til reaktionsblandingen kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte en syrekatalysator som f.eks. en mineralsyre f.eks. saltsyre eller svovlsyre, en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre eller tri fluoreddikesyre, en sulfonsyre f.eks. methansulfon-, benzensulfon- eller 4-methylbenzensulfonsyre.

15 Forbindelserne med formel (I-b-2) kan opnås ved omsætning af et

mellemprodukt med formel (ΧΙΧ-a) med et reagens med formel L-C(=X )-L

(XXII), hvor L betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, og X^ er oxygen eller svovl 20

R R

N-/-X' N—/—X*

l X2 ,S 3 l X2 R,J

V /V-'1 2 3

Y~CH—ΤΓ 7 (ΧΧΠ) Y-CH—jf I

25 ^^Oh-NKR16 (ΧΙΧ-a) (l-t>-2) 30 Som eksempler på reagenser med formel L-C(=X )-L (XXII) kan nævnes 2 urinstof, thiourinstof, l,r-sulfinylbis[lH-imidazol], Ι,Γ-carbo-nylbis[lH-imidazol], al kyl carbonyl halidater f.eks. ethyl carbonylchlori-dat, dialkylcarbonater, carbonsyredichlorid, carbonylthiodichlorid, trichlormethylchlorformiat, carbondisulfid og trifluormethylcarbonyl - 3 35 hal idat. Omsætningen kan udføres ved omrøring af reaktanterne, eventuelt i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. en ether, f.eks. Ι,Γ-oxybisethan eller tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan eller trichlormethan, et carbonhydrid, f.eks. benzen eller 37 DK 172748 B1 methyl benzen, en alkohol f.eks. methanol eller ethanol, en keton f.eks.

2-propanon eller 4-methyl-2-pentanon, et polært aprot opløsningsmiddel f.eks. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, acetonitril, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. I nogle tilfælde kan det være hen-5 sigtsmæssigt til reaktionsblandingen at sætte en base som f.eks. et alkali- eller jordalkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid eller-oxid f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbo-nat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller en organisk base f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin. Til forøgelse 10 af reaktionshastigheden kan det være fordelagtigt at opvarme reaktionsblandingen.

Alternativt kan forbindelserne med formel (I-b-2) ligeledes fremstilles ved reduktion og kondensation af et mellemprodukt med formel (XXIII) i et reaktionsinert opløsningsmiddel 15

K

N-/-X1

I Μ X

l x2 n N'N/ ^^^_NR15—C—L1 i) reduktion Y—CH—— (I-b-2) t 2) kondensation 20 CH—NR16 (ΧΧΠΙ) I formel (XXIII) betegner L* en reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks. amino eller alkyloxy, f.eks. methoxy eller ethoxy. Reaktions-25 inerte opløsningsmidler er f.eks. alkanoler f.eks. methanol, ethanol og butanol, aromatiske carbonhydrider f.eks. benzen og methyl benzen, halo-génerede carbonhydrider f.eks. trichlormethan og tetrachlormethan. Reduktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved behandling af (XXIII) med et reduktionsmiddel som f.eks. et alkalimetalborhydrid f.eks. lithium, 30 kalium- eller fortrinsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid.

Forbindelserne med formel (I-b-3) kan fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt med formel (XXIV) med ammoniak

R R

Nfh' o «-/-?' 35 \N>"X NH—C—R17 ^3 N R17 Y—CH—Y-CH—£- 1

CHO

(xxiv) a-b-3) 38 DK 172748 B1

Omsætningen kan hensigtsmæsssigt udføres ved omrøring af reaktanterne i et passende opløsningsmiddel som f.eks. en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, en ether, f.eks. l,l'-oxybisethan, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan, et aromatisk carbonhydrid f.eks. benzen, methylbenzen 5 eller dimethylbenzen, et halogeneret carbonhydrid f.eks. trichlormethan eller tetrachlormethan.

På tilsvarende måde kan forbindelserne med formel (I-b-4) opnås ud fra et mellemprodukt med formel (XXV), hvor L* betegner en fraspaltelig gruppe som defineret ovenfor, ved omsætning med ammoniak ved at følge de 10 ovenfor beskrevne fremgangsmåder for fremstilling af forbindelserne med formel (I-b-3) ud fra mellemprodukterne (XXIV)

f R

N-/-X1 X3 N-/-X1 I χ2 Η II "2 R18 \M^X NR18—C —L1 nth3 \ 1 γ3

Y_CH_T I Y-CH—- T I

(XXV) q (I-b-4) R19

Forbindelser med formel (I-b-4), hvor R er 6alkyl, kan frem-20 stilles ved at ringslutte et mellemprodukt med formel (XXVI) i nærvær af et egnet dehydreringsmiddel som f.eks. polyphosphorsyre eller phosphor-pentoxid. I (XXVI) og (I-b-4) betegner R^"a Cj ^-alkyl ’H-?' R" X3 O N-|-X« .

25 l .x2 1 11 11 ,0 l x* ? (XXVI) (I-b-4) rI9-, 30

Forbindelserne med formel (I-b-5) kan fremstilles ved kondensation af et mellemprodukt (XXVII) med et reagens L-C(=X3)-L (XXII) som defineret ovenfor 35 39 DK 172748 B1

R R

N-|-X' N—I—X1 20 i UX2 11 1 2 f0

5 γ/ 21 o««) S

C-NHR21 Y Y ^R2i

(XXVI!) o α-b-S) O

Ringslutningsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved at følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder for fremstilling af forbindelserne med 10 formel (I-b-2) ud fra mellemprodukterne (ΧΙΧ-a) og reagenset L-C(«X )-L (XXII).

Forbindelserne med formel (I-b-6) kan fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt (XXVIII) med en carboxylsyre med formel (XIX) eller et funktionelt derivat deraf

15 R R

N-/-X1 N-/-X1 I ia II ' 'i:

^_rvNH2 s? ^VVR

Y/CH ΚΛ 23 + R22-C-OH -- /CH il N

Y C-NHR23 y Y \n

20 (XXVin) q (XXIX) a-b-6) O

Det funktionelle derivat af (XXIX) omfatter halogenid-, anhydrid-, amid- og esterformen af (XXIX), herunder ortho- og iminoesterformen der af. Ringslutningen udføres i overensstemmelse med de tilsvarende frem- 25 gangsmåder beskrevet ovenfor for fremstilling af (I-b-1) ud fra (XIX) og (XX).

Quinoxalinforbindelserne med formel (I-c) kan alternativt fremstilles under samme betingelser som beskrevet i litteraturen ved kondensation af en passende ortho-disubstitueret benzen med en to-carbonsynthon.

30 Forbindelserne med formel (I-c-l-a), hvor Z er en gruppe (c-1), og R24 er hydrogen, Cj ^alkyl eller Ar2, kan opnås ved kondensation af en passende ortho-benzendiamin med formel (XXX-a) med en 1,2-diketon med formel (XXXI) 35 40 DK 172748 B1

I R

N--X' N-/-X' R2- l'> ^ (Γ^5%!%Υ^ΝΗ2 C=0 kondensation *[*

9H—έ” JL + C=0 CH-ij J T

5 I ^^NH2 .m I ^^n^R25 (XXX- a) (XXXI) (1-c-l-a) I (XXXI) og (I-c-l-a) betegner R^*"a hydrogen, Cj galkyl eller Ar^. Kondensationen af (lH-azol-1-ylmethyl)substitueret ortho-diamin med for-10 mel (XXX-a) og 1,2-diketon med formel (XXXI) kan udføres ved at blande reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. en alkanol f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en ether f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan eller l,l'-oxybisbutan, et halogeneret carbonhydrid f.eks. trichlormethan eller dichlormethan, et dipolert aprot opløsningsmiddel 15 f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller dimethyl- sulfoxid, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethylbenzen eller blandinger af sådanne opløsningsmidler eventuelt i nærver af en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre eller en sulfonsyre som f.eks. methansulfon-20 syre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzensul fonsyre. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i nogle tilfælde kan reaktionen endog udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Vandet, som frigøres under kondensationen, kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillation, de-25 stillation og lignende metoder. Som egnede 1,2-diketoner med formel (XXXI) kan f.eks. nævnes ethandial, diphenylethandion og 2,3-butandial.

Forbindelserne med formel (I-c-2-a), hvor Z er en gruppe med formel (c-2), og n er 0, kan opnås ved kondensation af en passende ortho-ben-zendiamin med formel (XXX-b) med en passende o-ketosyre med formel 30 (XXXII) eller et funktionelt derivat deraf som f.eks. en ester eller et halogenid

R R

N-/-X1 N-J-x1 l ,X2 OH ,x2 l 35 ί . 9=0 kondensation f

CH--i" 1 + c=0 CH-—jr I I

Y R2 Y

(XXX-b) (ΧΧΧΙ0 (I-c-2-a) 41 DK 172748 B1

Kondensationen af (lH-azol-l-ylmethyl) substitueret ortho-diamin med formel (XXX-b) og α-ketosyren eller -esteren med formel (XXXII) kan udføres ved at blande reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkanol, f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en 5 ether f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan eller 1,Γ-oxybisbutan, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller dichlormethan, et dipolært aprot opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di -methylacetamid eller dimethyl sul foxid, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethyl benzen, og blandinger af sådanne op-10 løsningsmidler eventuelt i nærvær af en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre eller en sulfonsyre som f.eks. methansulfonsyre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzen-sulfonsyre. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i nogle tilfælde kan reaktionen 15 endog udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Vandet, som frigøres under kondensationen, kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillation, destillation og lignende metoder. Som egnede a-ketosyrer med formel (XXXII) kan nævnes 2-oxopentansyre, 2-oxoeddikesyre og 2-oxopropansyre. Som egnede α-ketoestere kan f.eks. nævnes ethyl-2-20 oxopropanoat, ethyl-4-methyl-2-oxopentanoat, ethyl-3-methyl-2-oxo-butanoat, methyl-Ø-oxobenzenacetat, diethyl-2-methyl-3-oxo-l,4-butan-dioat og diethyl-l,3-propandioat. Som egnede halogenider kan nævnes 2-oxopropanoylchlorid, dichloracetylchlorid og diethoxyacethylchlorid.

I nogle tilfælde giver omsætningen af (XXX-b) med (XXXII) først et 25 mellemprodukt med formel (XXXIII-a), der in situ eller om ønsket efter isolation og oprensning kan ringsluttes ved opvarmning 1 nærvær af en syre som f.eks. en carboxylsyre f.eks. eddikesyre, en mineral syre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre eller en sulfonsyre som f.eks. methansulfonsyre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzensul fonsyre 30 r N-/-X1 II 'vi 00 \ .X μ ii N ^NR“-C-C-R27

I (Γ Y

?H^Anh2 «xxxnhi

35 Y

Alternativt kan forbindelserne med formel (I-c-2-a) fremstilles ved reduktion af et mellemprodukt med formel (XXXI11-b) 42 DK 172748 B1

R

N-/-X1 # ' "xi . 0 0 \ ,* ii il N ^^.NR^-C—C-R27 CH-jp T -- (I-c-2-a)

5 I

(XXXDl-b)

Reduktionen og ringslutningen af (XXXIII-b) kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring af udgangsforbindelsen i et reaktionsinert opløs-10 ningsmiddel som f.eks. en alkanol, f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en ester f.eks. ethylacetat eller butylacetat, et aromatisk carbon-hydrid, f.eks. benzen eller methyl benzen, et halogeneret carbonhydrid f.eks. chlormethan i nærvær af hydrogen og en passende metal katalysator som f.eks. palladium-på-aktivkul eller Raney nikkel, eventuelt ved for-15 højet temperatur og/eller tryk.

Forbindelserne med formel (I-c-2-b), hvor Z er en gruppe med formel (c - 2), hvor n er 1, kan fremstilles ved at ringslutte et ortho-nitroani-lid indeholdende en passende aktiveret methylengruppe med formel (XXXIV-a) 20

R R

N-f-X1 N-p-X1

Ij > J l1 > ? SS,,, v fvy 25 Y Y t

(XXXIV-a) (I<-2-b) O

Den base-aktiverede ringslutning af (XXXIV-a) kan udføres i overensstemmelse med de i teknikken beskrevne ringslutningsfremgangsmåder 30 f.eks. i 0. Chem. Soc. 1963, 2429, 0. Med. Soc., 1966, 2285 og J. Org.

Chem., 1968, 30, 201 ved omrøring og eventuelt ved opvarmning af ortho-nitroani1 idet (XXXIV-a) i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, et polært aport opløsningsmiddel f.eks. pyridin, en keton, f.eks. propanon, et aromatisk carbonhydrid 35 f.eks. benzen eller dimethylbenzen, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller tetrachlormethan, en ether f.eks. tetrahydrofuran eller en blanding af sådanne opløsningsmidler 1 nærvær af en passende base. Egnede baser er f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetal- 43 DK 172748 B1 carbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid eller -hydrid, f.eks. natrium-carbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid eller natriumhydrid, eller en organisk base som f.eks. en tertiær amin, f.eks. N-(l-methylethyl)-2-propanamin. Afhængigt af reaktionsbetingelserne og 5 arten af den aktiverende gruppe R kan det opnåede 3-substituerede quinoxalin-N-oxid med formel (I-c-2-b) dekomponeres til dannelse af det tilsvarende usubstituerede N-oxid, hvor R er hydrogen.

Forbindelserne med formel (I-c-2-b) kan ligeledes fremstilles ved ringslutning af et orthoanilid med formel (XXXIV-b)

10 R

N-y-X1 v > 9

n' ^^.NR2«-C-CHR27-P

---

Y

15 (XXXIV-b) I (XXXIV-b) betegner P en egnet aktiverende gruppe som f.eks. Cj 4-alkylcarbonyl eller aryl carbonyl.

Den base-aktiverede ringslutning af (XXXIV-b) kan udføres i over-20 ensstemmelse med tilsvarende fremgangsmåder som beskrevet ovenfor for ringslutning af (XXXIV-a). Tilsvarende ringslutningsfremgangsmåder er også angivet i J. Chem. Soc. 1963, s. 2431 og 0. Chem. Soc. 1964, s.

2666.

Quinoxalin-2,3-dioner med formel (I-c-3) kan fremstilles véd kon-25 densation af et mellemprodukt med formel (XXX-c) med oxalsyre (XXXV) eller et funktionelt derivat deraf som f.eks. en ester eller et halogenid N-f-X’ i1 "xj y r’> 30 f' ? ? i1 «^VNT°

ΓΗ—=- «· ho-c-c-oh -- CH—~h~~ I I

' Vs«» ' y N (xxxv) y rm (xxxo a<-3) 35 Kondensationen af (XXX-c) og (XXXV) udføres hensigtsmæssigt ved blanding af reaktanterne, eventuelt i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller dichlormethan, en ether 44 DK 172748 B1 f.eks. tetrahydrofuran, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller dimethyl sul foxid, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethyl benzen, en ester f.eks. ethylacetat eller en blanding af sådanne opløsningsmidler 5 eventuelt i nærvær af carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, en mineralsyre som f.eks. saltsyre eller svovlsyre eller en sul fonsyre som f.eks. methansulfonsyre, benzensul fonsyre eller 4-methylbenzensul fonsyre. I nogle tilfælde kan omsætningen endog udføres i et overskud af carboxylsyre, f.eks. eddikesyre. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigts-10 mæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i nogle tilfælde kan reaktionen endog udføres ved blandingens tilbagesvalingstemperatur. Vandet eller syren, som frigøres under kondensationen, kan fjernes fra blandingen ved azeotrop destillation, destillation, kompleksdannelse, saltdannelse og lignende metoder.

15 Forbindelserne med formel (I), hvor Z er en gruppe med formel (c-4) kan fremstilles ved kondensation af en orthodiamin med formel (XXX-d) med en a-halogensyre med formel (XXXVI) eller esterformen deraf

N-l-x1 VrlK

20 II 1 χ2 OH Ί. 'x R o

CH-irl + haio-CH I

lY ^^NHR5- r31 Y R32 (XXXVI) M · 25

Ovennævnte kondensation kan udføres ved omrøring af reaktanterne ved forhøjet temperatur i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. vand, en alkanol f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan eller tetrahydrofuran, en ester, f.eks. ethyl -30 acetat, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller tetra-chlormethan, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. Ν,Ν-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller dimethyl sul foxid, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen eller dimethyl benzen, en keton, f.eks. 2-propanon eller 4-methyl-2-pentanon og blandinger af så-35 danne opløsningsmidler. Tilsætning af en passende base som f.eks. et alkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat eller -hydroxid, f.eks. natrium-carbonat eller natriumhydrogencarbonat, ammoniumhydroxid eller en organisk base som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin kan anvendes til opsamling af 45 DK 172748 B1 syren, der frigøres i løbet af reaktionen.

Alternativt kan α-ketotetrahydroquinoxalinerne med formel 30 (I-c-4-a), hvor R er hydrogen, fremstilles ved reduktion af en hensigtsmæssigt substitueret ortho-nitrophenylglycin med formel (XXXVII) 5

R R

N-/-X1 I , n / «, N—x‘ Γ OV-Pt- ' ihOCnXr=· r32 r3I o Y r32 (xxxvni) a^-a) 15

Reduktion af ortho-nitrophenylglycinen med formel (XXXVII) kan hensigtsmæssigt udføres ved at omrøre udgangsmaterialet i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. en alkanol, f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en ester f.eks. ethylacetat eller butylacetat, et aromatisk 20 carbonhydrid, f.eks. benzen eller methyl benzen, et halogeneret carbon-hydrid f.eks. chlormethan i nærvær af hydrogen og en passende metalkatalysator som f.eks. palladium-pÅ-aktivkul eller Raney nikkel, eventuelt ved forhøjet temperatur og/eller tryk. Alternativt kan reduktionen udføres med natriumdithionit i nærvær af eddikesyre eller i vandig alkanol, 25 f.eks. en vandig ethanolopløsnlng.

Alternativt kan nogle forbindelser med formel (I) ligeledes fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåder analoge med de i litteraturen beskrevne for fremstilling af azoler ved ringslutning af et passende udgangsmateriale.

30 Forbindelserne med formel (I-x) kan ligeledes fremstilles ved f.eks at ringslutte et mellemprodukt med formel (XXXVIII) og afsvovle det således opnåede mellemprodukt med formel (IXL)

ν,-chH-ckcok»,, N-h J

35 R-J-S« -- R-S^V -- V

I I I

Y-CH-Z Y-CH-Z Y-CH-Z

(xxxviii) aXL) a.x) 46 DK 172748 B1 I formel (XXXVIII) og (IXL) betegner R35 hydrogen eller C, ,-alkyl, 36 36 og R betegner C16alkyl, eller de to R danner tilsammen en C2 3- alkandiylgruppe.

Ringslutningen kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring og opvarm-5 ning af mellemprodukt (XXXVIII) i et vandigt surt opløsningsmiddel f.eks. i vandig saltsyre eller svovlsyre. Mellemprodukt (IXL) kan af-svovles ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder f.eks. ved behandling med Raney nikkel i nærvær af en alkanol, f.eks. methanol eller ethanol, eller ved behandling med salpetersyre, eventuelt i nærvær af 10 natriumnitrit.

Forbindelserne med formel (I-y) kan fremstilles ud fra et hydrazinderivat med formel (XL) ved omsætning med s-triazin ved at følge fremgangsmåden beskrevet i J. Org. Chem., 1956, 1037 15 ^ il

nh—NH2 kNJ yN

Y-CH-Z ---*- Y—CH-Z

(XL) 0-y) 20

Mel lemprodukt-hydrazin (XL) og det tilsvarende mellemprodukt-amin med formel Y-CH(NH,)-Z (XLI) kan ligeledes med fordel omdannes til azo-12^ ler, hvor -X =X - er en bivalent gruppe med formel (x), (y) eller (z) ved at følge de i US patentskrift nr. 4.267.179 beskrevne fremgangs-25 måder, der er optaget heri ved henvisning.

Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes omdannes til hinanden ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af funktionelle grupper.

Forbindelserne med formel (I-a-1), hvor R^ er hydrogen, kan om-30 dannes til forbindelser med formel (I-a-3), hvor R7 er halogen, ved behandling med et halogeneringsmiddel som f.eks. thionylchlorid, penta-chlorphosphoran, phosphorylchlorid eller sulforylchlorid. De således opnåede forbindelser med formel (I-a-3), hvor R7 er halogen, kan yderlige- 7 re omdannes til forbindelser med formel (I-a-3), hvor R er Cj galkyloxy 35 ved at omsætte udgangsforbindelsen med en passende alkohol, fortrinsvis et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt af alkoholen.

Afhængigt af arten af substituenter kan forbindelserne med formel (I-a-1) ligeledes omdannes til forbindelser med formel (I-a-2) ved se- 47 DK 172748 B1 lektiv hydrogenering af udgangsforbindelsen med et passende reduktionsmiddel som f.eks. med en ædel katalysator såsom platin-på-aktivkul eller palladium-på-aktivkul. Dehydrogenering af forbindelserne med formel (I-a-2) kan resultere i en forbindelse med formel (I-a-1). Dehydrogenerin-5 gen kan fuldføres ved omrøring og eventuel opvarmning af udgahgsforbin-delsen med alkaliperoxid, ammoniaksølvnitrat, 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoquinon, mangan(IVJoxid, brom i nærvær af brombenzen og lignende i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler til dehydrogeneringen er f.eks. vand, alkanoler, f.eks. methanol eller 10 ethanol, ketoner f.eks. 2-propanon, halogenerede carbonhydrider f.eks. trichlormethan eller tetrachlormethan, ethere f.eks. 1,1-oxybisethan, dipolære aprote opløsningsmidler f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid eller pyridin eller en blanding af disse opløsningsmidler. Nogle forbindelser med formel (I) kan ligeledes N-alkyleres eller 15 N-amineres ifølge de i teknikken kendte fremgangsmåder.

Forbindelserne med formel (I-b-4), hvor R og R begge er hydrogen, kan omdannes til forbindelser med formel (I-b-3), hvor R*7 er halogen, ved behandling med et halogeneringsmiddel som f.eks. phosphoryl-chlorid, thionylchlorid, pentachlorphosphoran eller sulfurylchlorid. De 20 således opnåede forbindelser med formel (I-b-3), hvor R*7 er halogen, kan yderligere omdannes til forbindelser, hvor R*7 er Cj_g-alkyloxy ved omsætning af udgangsforbindelsen med en passende alkohol, fortrinsvis et alkalimetal- eller jordal kalimetal salt af alkoholen. Ifølge de samme reaktioner til omdannelse af funktionelle grupper kan forbindelserne med 25 formel (I-b-2), hvor R15 er hydrogen, omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-b-1).

Forbindelserne med formel (I-b-3) kan ligeledes opnås ved oxidation af en forbindelse med formel (I-b-1) med et passende oxidationsreagens i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel. Passende oxidationsreagenser 30 er f.eks. permanganat eller mangan(IV)oxid, sølvoxid, sølvnitrat, tert. butylhydroperoxid, hypochlorit, kromsyre, ferrichlorid eller ferri-cyanid, blytetraacetat. Egnede opløsningsmidler til disse oxidationsreaktioner er f.eks. vand, alkanoler f.eks. methanol eller ethanol, ketoner f.eks. 2-propanon eller 4-methyl-2-pentanon, halogenerede car-35 bonhydrider f.eks. trichlormethan eller tetrachlormethan, ethere f.eks. Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan, dipolære aprote opløsningsmidler f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller pyridin, eller en blanding af disse opløsningsmidler. Ved at følge ana- 48 DK 172748 B1 loge oxidationsfremgangsmåder kan forbindelserne med formel (I-b-4) opnås ud fra forbindelserne med formel (I-b-2).

Deoxygeneringen af N-oxidet med formel (I-c-2) kan udføres ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangsforbindelserne i et egnet op-5 løsningsmiddel i nærvær af hydrogen eller hydrazin og en passende metal -katalysator som f.eks. Raney nikkel, Raney kobalt, platin-på-aktivkul eller palladium-på-aktivkul. Egnede opløsningsmidler er vand, en alka-nol, f.eks. methanol eller ethanol, en ether f.eks. tetrahydrofuran og blandinger af disse opløsningsmidler, hvortil en passende base er tilsat 10 f.eks. et al kalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat eller -hydroxid, f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller natriumhydroxid. Alternativt kan deoxygeneringen af N-oxidet med formel (I-c-2) udføres med natriumdithionit i nærvær af eddikesyre eller i en vandig alkanol, f.eks. en vandig ethanolopløsning. Det viste sig endvidere at være mu-15 ligt at fuldføre deoxygeneringen ved omrøring af N-oxidet i nærvær af zink og eddikesyre.

α-ketotetrahydroquinoxalinerne med formel (I-c - 4) kan ligeledes omdannes til en quinoxalin med formel (I-c-2) ifølge de i teknikken kendte dehydrogeneringsfremgangsmåder som beskrevet f.eks. i J. Chem. Soc., 20 1953, 2816. Dehydrogeneringen af forbindelserne med formel (I-c-4) kan f.eks. udføres ved opvarmning af udgangsforbindelsen i en vandig alkaliopløsning eventuelt i nærvær af et passende oxidationsmiddel som f.eks. peroxid, sølvnitrat eller mangan(IV)oxid.

pc

Forbindelserne med formel (I-c-2), hvor R er hydrogen, og n er 0, 25 kan ligeledes omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel

Λ J

(I-c-1), hvor R er halogen, ved behandling med et halogeneringsmiddel som f.eks. thionylchlorid, phosphorylchlorid, pentachlorphosphoran eller sulfurylchlorid. De således opnåede forbindelser, hvor R er halogen, n j kan yderligere omdannes til quinoxaliner med formel (I-c-1), hvor R" er 30 Cj galkyloxy eller mono- eller di(Cj galkyl)amino ved omsæt-ning af udgangsforbindelserne med en passende amin eller alkohol, for-trinsvis et alkalimetal- eller jordalkal i metal salt af alkoholen. Nogle forbindelser med formel (I-c) kan ligeledes N-alkyleres eller N-amineres ifølge de i teknikken kendte fremgangsmåder.

35 Forbindelserne med formel (I-c-5) kan opnås ved reduktion af de tilsvarende forbindelser med formel (I-c-1) med et passende reduktionsmiddel som f.eks. et alkalimetalborhydrid, f.eks. lithium-, kalium- eller fortrinsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et reak- 49 DK 172748 B1 tionsinert opløsningsmiddel.

Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer i de foregående fremstillinger er kendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge de i teknikken kendte metodikker til fremstilling af disse eller lignende for-5 bindeiser. Nogle mellemprodukter i de tidligere reaktionsskemaer er hidtil ukendte og er især udviklet for omdannelse til forbindelserne ifølge opfindelsen.

Mellemprodukter med formel (III), (V) og (Vll-a), hvor Y er forskellig fra hydrogen, kan fremstilles ud fra et passende substitueret 10 quinolin- eller quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formel (XL 11) ifølge nedenstående reaktionssekvens O OH w II i i

HO—CH2—Z -- HC-Z -- CH -- CH

YX NZ y' XZ

15 (VD-a) (V) (Π0

Hydroxymethyl gruppen i udgangsmellemproduktet med formel (XL 11) omdannes først til en formylgruppe med et egnet oxidationsmiddel f.eks. mangan(IV)oxid eller kaliumpermanganat og omsættes derefter med et me-20 talalkyl, f.eks. methyl lithium eller butyll ithium, metalaryl, f.eks.

phenyllithium eller med et kompleks af metalalkyl eller -aryl i et egnet opløsningsmiddel f.eks. tetrahydrofuran eller 1,Γ-oxybisethan til dannelse af de sekundære alkoholer (V). De ønskede mellemprodukter med formel (III) kan derefter opnås ved omdannelse af al kohol funktionen af 25 mellemproduktet med formel (V) til en passende fraspaltelig gruppe W ved at følge de i teknikken kendte standardfremgangsmåder. F.eks. fremstilles halogenider generelt ved omsætning af (V) med et passende halogene-ringsmiddel som f.eks. thionylchlorid, sulfurylchlorid, pentachlorphos-phoran, pentabromphosphoran, phoSphorylchlorid, saltsyre eller 30 brombrintesyre. Mellemprodukterne med formel (III), hvor Y er hydrogen, kan opnås direkte ud fra mellemprodukterne med formel (XIII) ved at følge den ovenfor for omdannelse af (V) til (III) beskrevne fremgangsmåde.

Nogle mellemprodukter med formel (III), hvor Y er forskellig fra 35 hydrogen, kan ligeledes fremstilles ved acylering af en quinolin eller quinolinon, quinazolin eller qulnoxalin med formel (XLIV) med et passende reagens med formel (XL 111) i overensstemmelse med de i teknikken kendte Friedel-Crafts acyleringsreaktionsfremgangsmåder, idet den såle- 50 DK 172748 B1 des opnåede keton (VII-b) reduceres med et passende reduktionsmiddel f.eks. natriumborhydrid i et egnet opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol f.eks. methanol, ethanol eller blandinger deraf med tetrahydrofuran eventuelt i nærvær af natriumhydroxid og derefter omdannes al koholfunk-5 tionen til en passende fraspaltelig gruppe som beskrevet ovenfor ? i? ?h r

/x + H-Z - c -- CH -- CH

Y W Y Y/ XZ Y NZ

(XLM) (XLIV) (VC-b) (V) (IU) 10

Nogle mellemprodukter med formel (III) kan ligeledes fremstilles ved ringslutning af et passende benzaldehyd- eller ketonderivat med den almene formel {XLV) i overensstemmelse med tilsvarende ringsiutnings-15 fremgangsmåder som beskrevet ovenfor for syntesen af forbindelserne med formel (I-a-1), (I-a-2), (I-a-3), (I-a-4), (I-b-1), (I-b-2), (I-b-3), (I-b-4), (I-b-5), (I-b-5), (I-c-I), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4) eller (I-c-5), idet den således opnåede quinolin, quinazolin, quinoxalin eller quinolinon reduceres med et passende reduktionsmiddel, f.eks.

20 natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, og derefter omdannes alkohol funktionen af (V) til en passende fraspaltelig gruppe. Afhængigt af ringslutningsfremgangsmåden kan det være nyttigt at beskytte ketoneller aldehydgruppen i følge de i teknikken kendte fremgangsmåder f.eks. ved acetal i sering 25

O .. NH-E1 ring- O OH W

/X] s1·^ - } —- i« —- > Y '''Z γ'' y ΝΖ (XLV) (Vil) (V) (Π0 30 I (XLV) er betydningerne af E og E valgt på en sådan måde, at en ringslutningsreaktion kan gennemføres. Som passende mellemprodukter med formel (XLV) kan f.eks. nævnes: 51 DK 172748 B1 O „.XU-R’ J ^^NR'-C-CR?=CR3-QH5

.'!O -'CO

(XLV-a) (XLV-b)

O

° ^^^NR'-C-CR2-CR3-0-CMalkyl j| (/^!γ'ΝΗΚ Y l\^v'CR1:=CR2-COOR37 (XLV-c) (XLV-d) γ^ί^ΡγΝΗΚ4 n ^^^C^-CHR’-C-R9

^^^^CHR^CHR^COOR37 Y

(XLV-c) (XLV-0

O

° N=CR,I-CHR]2-C-0-C,.4alkyl

^C~^AC_R, ^c~kJ

II

(XLV-g) ° (XLV-h)

O

il ^%^nr26-c-ch2-r27 O ^.NHR2* NOi ^^NNHR29 (XLV-i) (XLV-j)

O

11 jr^N

V ϋ II

^^^NHR32-CHR3 1-C—OH (XLV-k) 52 DK 172748 B1

Mere specielle mellemprodukter til fremstilling af quinolinforbind-elserne kan fremstilles i overensstemmelse med de følgende fremgangsmå der.

Mellemprodukter med formel (IX), (X) og (XI) kan hensigtsmæssigt 5 fremstilles ved at omsætte en anilin (V111 - a) med henholdsvis en carboxylsyre med formel (XLVI-a), (XLVI-b) eller (XLVI-c) eller et funktionelt derivat deraf

O O

R HO-C-CHR2-C-R3 -- mo 10 N- -X1 (’ { 1 "2 (XLVIa)

Yy + ho-c-cr^cr3-c6h5--*- w 1S (VI Π-a)

O

II

H0-C-CR2-CR3-0-CMalkyl---*- (XI) (XLVI-c) 20

De funktionelle derivater med formel (XLVI-a), (XLVI-b) og (XLVI-c) omfatter halogenid-, anhydrid-, amid- og esterformer af (XLVI-a), (XLVI- b) og (XLVI-c). (XLVI-a) kan ligeledes være i form af en reaktiv lacton som f.eks. 4-methylen-2-oxetanon.

25 Funktionelle derivater kan fremstilles ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder f.eks. ved omsætning af carboxylsyren med formel (XLVI) med thionylchlorid, phosphortrichlorid, polyphosphorsyre, phos-phorylchlorid og lignende eller ved omsætning af carboxylsyren med formel (XLVI) med et acylhalogenid f.eks. acetylchlorid eller 30 ethylcarbonylchloridat. Eller mellemprodukterne (VIII-a) og (XLVI) kan kobles i nærvær af et egnet reagens, der er 1 stand til at danne amider f.eks. l,l'-carbonylbis-[lH-imidazol], dicyclohexylcarbodiimid eller 2-chlor-1-methylpyridini umi odid.

Amideringsreaktionerne kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring af 35 reaktanterne i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et halogeneret carbonhydrid f.eks. dichlormethan eller trichlormethan, et aromatisk carbonhydrid f.eks. methylbenzen, en ether f.eks. 1,1'-oxybisethan eller tetrahydrofuran eller et dipolært aprot opløsningsmid- 53 DK 172748 B1 del f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-d1methylacetamid. Tilsætning af en egnet base kan være hensigtsmæssig, især en tertiær amin såsom Ν,Ν-diethylethanamin. Vandet, alkoholen eller syren, som frigøres under reaktionsforløbet, kan fjernes fra reaktionsblandingen i overensstemmel -5 se med de i teknikken generelt kendte metodikker f.eks. azeotrop destillation, kompleksdannelse og saltdannelse.

Når en reaktiv lacton med formel (XLVI-a) anvendes, kan omsætningen udføres ifølge tilsvarende fremgangsmåder som angivet i Organic Synthesis, Willy New York, 1955, Collect. Bind III, side 10.

10 Mellemproduktet med formel (XII) og/eller (XIII) kan fremstilles ved reduktion af ni troderivatet med formel (XLVII) i nærvær af hydrogen og en egnet metal katalysator som f.eks. palladium-på-aktivkul eller platinoxid. Nitroderivatet med formel (XLVII) kan igen fremstilles ud fra et aldehyd med formel (XLVIII) ved omsætning af sidstnævnte med et 15 phosphorylid med formel (IL) eller med et ylid med formel (L) fremstillet ud fra et phosphonat

N-/-X1 ,, /R

(K £2 (QHjhPVcHCOOR3, N-/-X' 20 i (IL) S'*' NO, i V® T - - reduktion| t\^\CHo (KOW’O'CHCOOR37 JL " oq/eller OCLVnn <U · ^N^CH-COOR37 (ΧΠΙ) (XLVIII) (XLVII) v 25 I formel (XLVII) betegner hydrogen eller Cj 4alkyl.

Omsætningen af (XLVIII) med (IL) eller (L) kan hensigtsmæssigt udføres ved at behandle et phosphonlumsalt eller et phosphonat med en passende base som f.eks. butyllithium, methyl lithium, natriumamid, natrium-hydrid, et natrium- eller kaliumalkoxid eller 30 sulfinylbis(methan)natr1umsalt under en inert atmosfære og 1 et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et carbonhydrid f.eks. hexan, heptan eller cyclohexan, en ether f.eks. Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydro-furan eller 1,2-dimethoxyethan, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. dimethyl sul foxid eller hexamethylphosphortriamid.

35 Udgangsmellemproduktet (XLVIII), hvor lH-azol-1-ylmethyl gruppen substitueres i parastillingen, kan f.eks. fremstilles ifølge den følgende reaktionssekvens 54 DK 172748 B1

CN

WV"VCHiOCH3)2 Y-CH2-CNt oxldatlon (LII) ^^NOj b 5 (LI) 3 (LUI)

0 OH

vArYH^_yArr»* ^looerørl^ C \ί!#ί!>^'Νθ2 d 10 (LIV) (LV)

R R

N-/-X' N-/-X1

II X* ί V

7 i' ^N" 15 Y''\/V-CH<OCH,)I into- YAY^N^«t°CH* tkyttelse

XX rr- XX«,, , iX

C (LVH) (XLVID-a) 20 1 formel (LI) betegner W1 en reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks. halogen, f.eks. chlor eller fluor, nitro, 4-methyl benzensulfonyloxy, phenyloxy eller alkyloxy.

a) Den aromatiske nucleofile substituering på en nitrobenzén med 25 formel (LI) med et cyanid med formel (LII) kan udføres ved omrøring af reaktanterne i nærvær af en base 1 et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. Ν,Ν-dimethylform-amid, Ν,Ν-dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid, pyridin, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrim1dinon, 1,3-dimethyl imidazoli -30 dinon, 1,1,3,3-tetramethylurinstof, 1-methyl-2-pyrrolidinon, nitrobenzen eller blandinger deraf. Passende baser er natriumhydrid, natriumamid, sulfinylbis(methan)natriumsalt og lignende baser. Det kan være fordelagtigt til reaktionsblandingen at sætte en kroneether f.eks. 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan eller et kompleksdannelsesmiddel 35 som f.eks. tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

b) Oxidation af cyanidet med formel (Lill) kan fuldføres ved at følge de i teknikken kendte oxidationsfremgangsmåder som beskrevet 1 J.

55 DK 172748 B1

Org. Chem., 1975, 40, 267.

c) Reduktion af aldehydet eller ketonen med formel (LIV) kan udføres ved omrøring af sidstnævnte med et passende reduktionsmiddel f.eks. natriumborhydrid i et egnet opløsningsmiddel f.eks. methanol 5 eller ethanol.

d) Halogenering af alkoholen med formel (LV) kan fuldføres ved omsætning af alkoholen med et egnet halogeneringsmiddel f.eks. thionyl-chlorid eller methansulfonylchlorid.

e) Indførelse af azolen kan udføres ifølge de ovenfor angivne frem-10 gangsmåder for syntese af (I) ud fra (II) og (III).

f) Afbeskyttelse af carboxaldehydgruppen i forbindelsen med formel (LVII) kan let udføres ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder for hydrolysering af acetaler, f.eks. ved syrehydrolyse i et vandigt medium.

15 Mellemprodukter med formel (XIV) og (XVIII) kan fremstilles ved om sætning af en anilin med formel (VIII) med en 1,3-dicarbonyl med formel R7-C(=0)-CHR8-C(«0)-R9 (LVIII) eller RH-C(=0)-CHR12-C(=0)-0-Cj 4alkyl (LIX) i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en passende katalysator som f.eks. en sulfonsyre, f.eks. methansulfonsyre, benzensulfon-20 syre eller 4-methylbenzensulfonsyre.

Udgangsforbindelserne med formel (VIII) kan let fremstilles ifølge fremgangsmåderne beskrevet i US patentskrift nr. 4.859.684 svarende til EP-A-260.744, for fremgangsmåden til fremstilling af mellemproduktet med formel (VIII).

25 Mere specielle mellemprodukter til fremstilling af quinazolinfor- bindelser kan fremstilles som følger.

Mellemprodukter med formel (XIX) kan generelt fremstilles ud fra amider, urinstoffer eller carbamater med formel (XXI-a) ved at følge de i teknikken kendte hydrolysefremgangsmåder f.eks. ved at behandle ami-30 derne, urinstofferne eller carbamaterne (XXI-a) med en sur eller basisk vandig opløsning eventuelt ved forhøjet temperatur

R R

N—I —X1 N—I—X1 li il 9 li · 2 NH-C-R3» \N'X NH2 35 · h^rlrol'^sG , Y-CH—Ί --- - y-ch-|- 1 ^C^-NHR14 ^CH2-NHRm (XXI-a) (XIX) 56 DK 172748 B1 3fi I formel (XXI-a) og i det følgende betegner R enten C, /--alkyl, 2 2 1 trifluormethyl, Ar eller Ar -Chalky 1 eller Cj galkyloxy, amino eller mono- eller di(Cj_6alkyl)amino.

Mellemprodukterne med formel (XXI-a) kan fremstilles ved reduktion 5 af en imin med formel (XXIII-a) ved at følge de i teknikken kendte reduktionsfremgangsmåder som f.eks. reduktion med et alkalimetalborhydrid f.eks. lithium-, kalium- eller fortrinsvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. en alkanol f.eks. methanol eller ethanol 10 N-l-X' H ''2 o S' Y—ΓΗ—T reduktion.

---- (X*l-a) 15 CH=NR'< (XXID-a)

Iminerne med formel (XXIII-a) fremstilles igen ud fra et aldehyd med formel (XXIV-a) ved omsætning med en amin med formel R^-NHg i et 20 reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en passende syrekatalysator som f.eks. en sulfonsyre, f.eks. methansulfon-, benzensulfon- eller 4-methyl-benzensul fonsyre

R

N—| —X1

II ", O

25 VX _ nh-c-r" i R -nh2 Y—CH—T -- OCXTSU)

CHO

(XXIV-a) 30 Aldehyderne med formel (XXIV-a) kan fremstilles ud fra et derivat med formel (LX), hvor P betegner en beskyttet carboxaldehydgruppe eller en beskyttet hydroxymethyl gruppe, ved hydrolyse af den beskyttende gruppe og i tilfælde af hydroxymethyl gruppen oxidation til carboxaldehyd-gruppen 35 57 DK 172748 B1

R

N-|—X1

II " 2 O

V NH-C-R3* , n /^y skyttel se 5 Y—CH—j— I —-- <X»V-a)' (oxidation)

P

(LX) 10 Eksempler på egnede beskyttende grupper for hydroxymethyl er f.eks.

tetrahydropyranyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-methoxypropyl, 2-acetoxypro-pyl og 1-ethoxyethyl, en trial kylsllylgruppe f.eks. trimethylsilyl eller tert.butyldimethylsilyl. Eksempler på egnede beskyttende grupper for carboxaldehyd er acykliske acetaler dannet med Cj galkanoler såsom 15 methanol eller ethanol, eller cykliske acetaler dannet med dioler såsom 1,2-ethandiol eller 1,3-propandiol. Afbeskyttelsesreaktionerne kan let udføres ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder til hydrolysering af acetaler og silylethere f.eks. ved sur hydrolyse i vandige medier. Oxidationen af et hydroxymethyl til en carboxaldehydgruppe kan 20 hensigtsmæssigt udføres ved oxidation med et egnet oxidationsmiddel som f.eks. mangan(IV)oxid, permanganatsalte f.eks. kaliumpermanganat eller dimethyl sul foxid med et dehydreringsreagens f.eks. oxalylchlorid, svovl-trloxid eller dicyclohexylcarbodiimid. Egnede opløsningsmidler til oxidationen er f.eks. vand, halogenerede carbonhydrider f.eks. dichlor- 25 methan, trichlormethan eller tetrachlormethan.

De beskyttede mellemprodukter med formel (LX) fremstilles generelt ud fra ketoner med formel (LXI) ved at følge de ovenfor beskrevne reaktionssekvenser for omdannelse af ketoner med formel (VII) til forbindelser med formel (I) 30 n O N—|—X1

"s« 0 ‘i* O

O NH-C-R31 1) reduktion \M'X νη-γ-κ3®

v » iTV 2) introduktion af ? C R

V\p azol - Y-CHtA

35 p (LXI) (LX) 58 DK 172748 B1

Mellemprodukterne med formel (LXI) opnås ud fra en hensigtsmæssigt substitueret nitrobenzen (LXII) ved reduktion ved at følge de i teknikken kendte nitro-til-amino, reduktionsfremgangsmåder f.eks. katalytisk hydrogenering med Raney nikkel eller palladium-på-aktivkul, og derefter 5 acylering af den således opnåede anilin med et Cj_galkanhalogénid eller anhydrid eller et Cj 6alkyl carbonyl hal idat f.eks. ethylcarbonylchloridat eller 1,1-dimethylethylcarbonylchloridat

O

10 ? 02 1) reduktion O NH—C-R1 v-c_£ T ----- γ-ί-^Ύ 2) ti-i acylering (LXD) (LXI) 15 20 21

Mellemprodukterne med formel (XXVII), hvor R og R er hydrogen, eller mel lemprodukter med formel (XXVIII), hvor R er hydrogen, idet mellemprodukterne er repræsenteret med formel (LXIV) kan f.eks. fremstilles ud fra en hensigtsmæssigt substitueret nitrobenzenamin med 20 formel (LXII) ved omdannelse af sidstnævnte til det tilsvarende nitro-benzennitril ved diazotering og efterfølgende omsætning med et cyanidsalt f.eks. kobbercyanid og/eller natriumcyanid, og reduktion af det således opnåede nitrobenzennitril under hydrogenatmosfære i nærvær af en egnet katalysator som f.eks. Raney nikkel 25

f , R R

t't tt t't v ^v05 v ^γΝ0ϊ v ✓v* 30 /H-yx Y nh2 Y v ncn y c-nh2 (LX1II) (LXIV) q i 59 DK 172748 B1

Mellemprodukterne med formel (LXIV) kan ligeledes opnås ud fra en keton med formel (LXV) ved at følge de ovenfor beskrevne reaktionssekvenser for omdannelse af ketoner med formel (VII) til forbindelser med formel (I)

5 R

N-l-X1

Il " Y-C-iT'Y™2 l) reduktion n' NH2 2) introduktion af _ 10 o aio1 2

(LXV) (LXIV) O

Mellemproduktketonerne med formel (LXV) kan fremstilles ud fra en hensigtsmæssigt substitueret 2-nitrobenzaldehyd med formel (LXVI) ved 15 omsætning af aldehydet med hydroxylamin eller et syreadditionssalt deraf og dehydrering af mellemproduktoximen til en benzennitril med formel (LXVI I). Den således opnåede nitril hydrolyseres yderligere til en amidgruppe, og nitrogruppen reduceres til en aminogruppe ved at følge de i teknikken kendte hydrolyse- og reduktionsfremgangsmåder 20 y-c-Jl I -- y-c-Jl T--- (lxv) 25 (LXVI) (LXVI I)

Mellemprodukterne med formel (XXVII) og (XXVIII), hvor R^° er hydrogen, idet mellemprodukterne er betegnet med formel (LXVIII) kan alternativt fremstilles ud fra en keton med formel (LXIX) ved at følge de 30 ovenfor beskrevne reaktionssekvenser for omdannelse af ketoner med formel (VII) til forbindelser med formel (I)

R

n-|-x‘ » ^V-NH2 ^Ν'χ2 Nlfc 35 V'CO^c-nhkI. -~ Y-“-CCc_NHR, 0 n (LXIX) (LXVTO) ° 60 DK 172748 B1

Mellemprodukterne med formel (LXIX) kan igen opnås ud fra en 2-ni- 21 trobenzoesyre med formel (LXX) ved N-acylering af en amin R -NH2 ved at følge de i teknikken kendte amidationsfremgangsmåder og reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe ifølge de ovenfor beskrevne fremgangs-5 måder f.eks. ved omdannelse af (LXII) til (LXI) ___ v-I-TV™2 10 ^^COOH ^^^C-NHR21

O

(LXX) (LXIX)

Mere specielle mellemprodukter til fremstilling af quinoxalinfor -15 bindeiser kan fremstilles ifølge de nedenstående fremgangsmåder. Mellemprodukterne med formel (XXXIII-b), (XXXIV-a) og (XXXIV-b) kan hensigtsmæssigt fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt (LXXII) med en carboxylsyre med formel (LXXI-a), (LXXI-b) eller (LXXI-c) eller et funktionelt derivat deraf 20 o o ,R ^ 4 HO-C—C—R27 -- (XXXCI-b) Ϊ / ? (LXXI-a) ‘L R26 N ' CH « 27 γ/ \ T 4 HO—C—CH2—R--- (XXXIV-a) (LXXI-b) (LXXII) 4 HO-C-CH2-P —*- WR27 -►- (XXXIV-b) (LXXI-c) 61 DK 172748 B1

Det funktionelle derivat af (LXXI-a), (XXI-b) eller (LXXI-c) omfatter halogenidet, et symmetrisk eller blandet anhydrid, amid- eller esterformerne af (LXXI-a), (LXXI-b) eller (LXXI-c). I det til fælde, hvor 77 R betegner en C, .-al kyl carbonyl gruppe i formlen (LXXI-b), kan i ··* 27 5 hydroxyl gruppen sammen med R ligeledes danne en reaktiv 1 acton som f.eks. 4-methylen-2-oxetanon.

Funktionelle derivater kan ligeledes fremstilles ved at følge de i teknikken kendte fremgangsmåder f.eks. ved omsætning af carboxylsyren med formel (LXXI) med thionylchlorid, phosphortrichlorid, polyphosphor-10 syre eller phosphorylchlorid eller ved omsætning af carboxylsyren med formel (LXXI) med et acylhalogenid, f.eks. acetylchlorid eller ethylcarbonylchloridat. Eller mellemprodukterne (LXXI) og (LXXII) kan kobles i nærvær af et egnet reagens, der er i stand til at danne amider, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, l,l'-biscarbonyl[lH-imidazol] eller 2-15 chlor-1-methyl-pyridiniumiodid.

Amideringsreaktionerne kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring af reaktanterne i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et halogeneret carbonhydrid f.eks. dichlormethan eller trichlormethan, et aromatisk carbonhydrid f.eks. methylbenzen, en ether f.eks. 1,1'-20 oxybisethan eller tetrahydrofuran eller et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid. Tilsætning af en egnet base kan være hensigtsmæssig, især en tertiær amin såsom Ν,Ν-diethylethanamin. Vandet, alkoholen eller syren, som frigøres under reaktionsforløbet, kan fjernes fra reaktionsblandingen ifølge de i tek-25 nikken generelt kendte metodikker som f.eks. azeotrop destillation, kompleksdannelse og saltdannelse.

Mellemprodukter med formel (XXX) og (LXXII) kan let fremstilles ifølge fremgangsmåder beskrevet i US patentskrift nr. 4.859.684 svarende til EP-A-2609744 og US patentskrift nr. 223.486 svarende til EP-A-30 0.293.278, for fremstillingen af mellemprodukterne med formel (XXX) og (XXXIV-a).

Mel!emprodukthydrazinerne (XL) og -aminerne (XLI) kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra en keton med formel (VII) ved omsætning med enten et syreadditionssalt deraf eller med hydroxylamin eller hydrazin el-35 ler et syreadditionssalt eller et solvat deraf og reduktion af den således opnåede oxim eller hydrazon ved f.eks. katalytisk hydrogenering i nærvær af hydrogen og en passende hydrogeneringskatalysator f.eks. Raney nikkel.

62 DK 172748 B1

Mellemprodukterne med formel (XXXVIII) kan fremstilles ud fra en amin med formel (XLI) ved omsætning med et reagens med formel (LXXIII) og eventuel S-alkylering af det således opnåede thiourinstof med et Cj galkylhalogenid 5

R

N-CH2 l-CH(ORM)2 C

NH2 r r35s' 'nh f I 1

Y-CH—Z + S=C=N-CH2i-CH-(OR36)2 -— Y-CH-Z

10 (XLI) (LXXIII) (XXXVm)

Forbindelserne med formel (I) og nogle af mellemprodukterne har et asymmetrisk carbonatom 1 deres struktur. Dette chirale center kan være 15 til stede i en R- og S-konfigurat1on, idet R- og S-notationen er i overensstemmelse med de i Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30 beskrevne regler.

Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne ifølge opfindelsen kan opnås ved anvendelse af de i teknikken kendte fremgangsmåder.

20 Diastereoisomererne kan separeres ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv udkrystallisering og kromatografiske teknikker f.eks. modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hinanden ved selektiv udkrystallisering af deres diastereomere salte med optisk aktive syrer.

Rene stereokemisk isomere former kan ligeledes udledes fra de ti 1 -25 svarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsmaterialer, forudsat at omsætningen finder sted stereospecifikt.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og deres mulige stereokemisk isomere former har værdifulde farmakologiske egenskaber. F.eks. undertrykker 30 forbindelserne ifølge opfindelsen plasmaelimineringen af retinoider som f.eks. fuldt-trans-retinsyrer, 13-cis-retlnsyre og derivaterne deraf.

Sidstnævnte resulterer i mere vedvarende/højere vævskoncentration af re-tinsyre og forbedret kontrol af differentiering og vækst af forskellige celletyper. Endvidere inhiberer nogle forbindelser dannelsen af androge-35 ner ud fra progestiner og/eller inhiberer virkningen af enzymkomplekset aromatase, der katalyserer dannelsen af østrogener ud fra androgenstero-ider hos pattedyr. Et antal forbindelser udviser også en inhiberende virkning på biosyntesen af thromboxan Ag.

63 DK 172748 B1

Denne egenskab hos forbindelserne Ifølge opfindelsen, at de forsinker metabolismen af retinsyre, kan let påvises i forskellige in vivo forsøg. En særlig testprocedure beskrives i det følgende som "Metabolism of endogenous or exogenously administered all-trans-retinoic acid"-te-5 sten og påviser suppression af plasmaeliminering af endogent eller exo-gent administreret fuldt-trans-retinsyre. Som sådanne kan forbindelserne med formel (I) anvendes til kontrol af væksthastigheden og differentieringen af forskellige celletyper, hvilke virkninger vides at være påvirket af retinoider. Evnen hos retinoider såsom 13-cis-retinsyre, fuldt-10 trans-retinsyre og derivater deraf til at modulere differentiering og proliferation i flere celletyper, uanset om de er af epitel eller mesenchymal oprindelse, har været undersøgt i vidt omfang og er omtalt i J.

Cl in. Chem. Cl in. Biochem., 26, 479-488 (1983), Pharmacological Reviews, 36, 935-1005 (1984) og Arch. Dermatol., 117, 160-180 (1981) og Journal 15 of Medicinal Chemistry 25, 1269-1277, (1982).

På grund af deres evne til at forsinke metabolismen af retinsyre kan forbindelserne ifølge opfindelsen således anvendes ved behandling af sygdomme, som er karakteriseret ved forhøjet proliferation og/eller abnorm differentiering af epitelceller. Forbindelserne ifølge opfindelsen 20 kan især anvendes til behandling af carcinoma, der i det væsentlige er en afsporing af cellulær differentiering, som forekommer i epitelvæv.

Andre anvendelser omfatter foruden behandling af kræft behandling af forskellige sygdomme, keratiniseringssygdomme som f.eks. acne, psoriasis, lamellær ichthyosis, fodvorter, fortykkelser, acanthosis nigricans, 25 lichen planus, molluscum, melasma, corneaepitelabrasion, landkorttunge, Fox-Fordyce's sygdom, kutane metastatiske melanomer og heloider, epider-molytisk hyperkeratosis, Darlers sygdom, pityriasis rubra pilaris, kon-genital ichthyosiform erythroderma, hyperkeratosis palmaris og piantaris.

30 Anti-tumoraktiviteten kan påvises i adskillige retinsyrefølsomme og -ufølsomme cellelinjer og faste tumorer som f.eks. Ta3-Ha inducerede brysttumorer hos mus af hunkøn.

Inhiberingen af androgen og/eller østrogen-dannelse kan påvises ved analyse af virkningerne af forbindelserne Ifølge opfindelsen på omdan-35 nel sen af progestiner til androgener 1 nærvær af testi kulære microsomer eller på omdannelsen af androstendion til østron og østradiol i nærvær af humane placentamicrosomer. In vivo-inhiberingen af androgen- eller østrogendannelsen kan f.eks. påvises ved måling af suppressionen af 64 DK 172748 B1 plasmatestosteron- eller østrogenkoncentration hos hunde, rotter eller mus. Et antal relevante tests er beskrevet i EP-A-260.744 og EP-A-293.978. På grund af deres evne til at inhibere biosyntesen af østrogener og/eller androgener kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes 5 ved behandling af østrogen- eller androgenafhængige sygdomme som f.eks. brystkræft, endometriosis, endometrial cancer, polycystisk ovariesygdom, godartet brystsygdom, prostatacancer og hirsutisme.

Den gavnlige virkning af androgeninhibitorer ved disse sygdomme, især ved behandling af prostatacancer, beskrives f.eks. i Journal of 10 Urology 132, 61-63 (1984). Den gunstige virkning af aromataseinhibitorer ved disse sygdomme, især ved behandling af brystkræft, beskrives f.eks. i Cancer Research, 42. Suppl. 8:3261s (1982).

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer forbindelser til behandling af pattedyr, der lider af sygdomme, som er karakteriseret ved for-15 højet proliferation og/eller abnorm differentiering af normale, præneo-plastiske eller neoplastiske celler, uanset om de er epitele eller mesenchymale, uanset om de er af ectodermal, endodermal eller mesodermal oprindelse, eller uanset om de er østrogenafhængige, androgenafhængige eller non-østrogen- og non-androgenafhængige. Forbindelserne anvendes i 20 en mængde, der er effektiv med hensyn til behandling af sygdommene, af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomer form deraf.

Fagmanden med hensyn til behandling af sygdomme, der er karakteriseret ved overdreven proliferation og/eller abnorm differentiering af 25 væv, kan bestemme den effektive mængde ud fra de i det følgende viste testresultater. I almindelighed regner man med, at en effektiv mængde vil være fra 0,001 mg/kg til 50 mg/kg legemsvægt og mere foretrukket fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg legemsvægt.

De pågældende forbindelser kan formuleres i forskellige farmaceuti-30 ske former til administreringsformål. Som egnede præparater kan nævnes alle de præparater, der sædvanligvis anvendes til systemisk eller topisk administrering af lægemidler. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den specielle forbindelse, eventuelt på syreadditlonssaltform som den aktive be-35 standdel i Intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på enhedsdosisform især egnede til oral, rektal og perkutan ad- 65 DK 172748 B1 ministrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne f.eks. på oral dosisform kan ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes som f.eks. vand, glycoler, olier og alkoholer i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, sirupper, 5 eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelsesafter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler cg desintegreringsmidler 1 tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af deres lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, 1 hvilket tilfælde det er indlysende at 10 anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor del, selv om andre bestanddele f.eks. til at fremme opløseligheden kan indgå. Der kan f.eks. fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvand og 15 glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan ligeledes fremstilles, i hvilket tilfælde egnede flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes. Omfattet er ligeledes præparater på fast form, der kort før brug skal omdannes til præparater på flydende form. I præparater, der er egnede til perkutan administrering, omfatter bæreren eventuelt et 20 penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel eventuelt kombineret med egnede additiver af enhver art i mindre forhold, idet disse additiver ikke medfører en signifikant skadelig virkning på huden.

Som egnede præparater til topisk anvendelse kan nævnes alle præparater, der sædvanligvis anvendes til topisk administrering af lægemid-25 ler, f.eks. cremer, geleer, bandager, shampooer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer og pulvere. Applikation af disse præparater kan foretages ved hjælp af aerosol f.eks. med et drivmiddel såsom nitrogen, carbondioxid, freon eller uden et drivmiddel såsom en pumpespray, drops, lotioner eller et halvfast stof såsom et fortykket præparat, der kan ap-30 pliceres med en vatpind. I specielle præparater kan halvfaste præparater såsom balsamer, cremer, geleer og salver.

Det er særligt fordelagtigt at formulere de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og ensartet dosering. Det i det foreliggende anvendte udtryk "enhedsdosis-35 form" refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning 1 forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne 66 DK 172748 B1 enhedsdos isformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller over-trukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og segregerede multipler deraf.

5 Andre sådanne præparater er af kosmetisk art såsom eau dé toilette, masker, lotioner, skinmilks eller mælkeagtige lotioner. Præparaterne indeholder foruden den aktive bestanddel komponenter, der sædvanligvis anvendes i sådanne præparater. Eksempler på sådanne komponenter er olier, fedtstoffer, vokser, overfladeaktive midler, fugtighedsbevarende midler, 10 fortykkelsesmidler, antioxidanter, viskositetsstabilisatorer, kelate-ringsmidler, puffere, konserveringsmidler, parfumer, farvestoffer og lavere alkanoler. Om ønsket kan yderligere bestanddele Inkorporeres i præparaterne, f.eks. anti-inflammatoriske midler, antibakterielle midler, anti-svampemidler, desinfektionsmidler, vitaminer, solskærmende midler, 15 antibiotika eller andre anti-acnemidler.

Eksempler på olier omfatter fedtstoffer og olier såsom olivenolie og hydrogenerede olier, vokser såsom bi voks og lanolin, carbonhydrider såsom flydende paraffin, ceresin og squalan, fedtsyrer såsom stearinsyre og oleinsyre, alkoholer såsom cetyl al kohol, stearylal kohol, lanolinalko-20 hol og hexadecanol, og estere såsom isopropylmyrlstat, isopropyl palmi tat og butylstearat. Som eksempler på overfladeaktive midler kan nævnes anioniske overfladeaktive midler såsom natriumstearat, natriumcetylsul-fat, polyoxyethylenlauryl-etherphosphat, natrium-N-acylglutamat, katio-niske overfladeaktive midler såsom stearyldimethyl-benzylammoniumchlorid 25 og stearyltrimethylammoniumchlorid, amfolytiske overfladeaktive midler såsom alkylaminoethylglycin.hydrochloridopløsninger og lecitin, og ikke-ioniske overfladeaktive midler såsom glycerinmonostearat, sorbitanmono-stearat, sakkarosefedtsyreestere, propylenglycolmonostearat, polyoxy-ethylenoleylether, polyethylenglycolmonostearat, polyoxyethylensorbitan-30 monopalmitat, polyoxyethylenkokosnøddefedtsyremonoethanolamid, polyoxy-ethylenpolyoxypropylenglycol (f.eks. materialer solgt under navnet "Plu-ronic"), polyoxyethylenricinusolie og polyoxyethylenlanolin. Eksempler på fugtighedsbevarende midler omfatter glycerin, 1,3-butylenglycol og propylenglycol, eksempler på lavere alkoholer omfatter ethanol og iso-35 propanol, eksempler på fortykkelsesmidler omfatter xanthangumml, hydro-xypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cel lul ose, polyethylenglycol og natriumcarboxymethylcel lul ose, eksempler på antioxidanter omfatter buty-leret hydroxytoluen, butyleret hydroxyanisol, propylgallat, citronsyre 67 DK 172748 B1 og ethoxyquin, eksempler på kelateringsmidler omfatter dinatriumedetat og ethanhydroxydiphosphat, eksempler på puffere omfatter citronsyre, natriumcitrat, borsyre, borax og di natriumhydrogenphosphat, og eksempler på konserveringsmidler er methylparahydroxybenzoat, ethylparahydroxyben-5 zoat, dehydroeddikesyre, salicylsyre og benzoesyre.

Til fremstilling af salver, cremer, eau de toilette, skinmilks og lignende vil typisk fra 0,01 til 10%, især fra 0,1 til 5% og mere specielt fra 0,2 til 2,5% af den aktive bestanddel være inkorporeret i præparaterne. I salver eller cremer består bæreren f.eks. af 1 til 20%, 10 især 5 til 15% af et fugtighedsbevarende middel, 0,1 til 10%, især fra 0,5 til 5% af et fortykkelsesmiddel og vand, eller bæreren kan bestå af 70 til 99%, især 20 til 95% af et overfladeaktivt middel, og 0 til 20%, specielt 2,5 til 15% af et overfladeakt ivtmiddel, og 0 til 20%, især 2,5 til 15% af et fedtstof, eller 80 til 99,9%, især 90 til 99% af et for-15 tykkelsesmiddel eller 5 til 15% af et overfladeaktivt middel, 2-15% af et fugtighedsbevarende middel, 0 til 80% af en olie, meget små (<2%) mængder konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume og vand. I eau de toilette består bæreren f.eks. af 2 til 10% af en lavere alkohol, 0,1 til 10%, eller især 0,5 til 1% af et overfladeaktivt middel, 1 til 20%, 20 især 3 til 7% af et fugtighedsbevarende middel, 0 til 5% af en puffer, vand og små mængder (<2%) konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume. I skinmilk består bæreren typisk af 10-50% olie, 1 til 10% overfladeaktivt middel, 50-80% vand og 0 til 3% konserveringsmiddel og/eller parfume. I de ovenfor nævnte præparater refererer enhver % del til 25 vægt%. Det fugtighedsbevarende middel, det overfladeaktive middel, olien etc., hvortil der henvises i præparaterne, kan være en hvilken som helst af de i kosmetik anvendte komponenter, men vil fortrinsvis være en eller flere af de ovenfor nævnte komponenter. Endvidere er det Indlysende, at når en eller flere af bestanddelene udgør størsteparten af sammensæt-30 ningen i de ovennævnte præparater, kan andre bestanddele ikke være til stede i deres angivne maksimumskoncentration og vil derfor udgøre den resterende del af præparatet.

Særlige præparater er sådanne, hvori den aktive bestanddel formuleres i 1iposomholdige præparater. Liposomer er kunstige vesikler, der er 35 dannet af amfiphatiske molekyler såsom polære lipider, f.eks. phosphatidylcholiner, ethanolaminer og seriner, sphingomyeliner, cardiolipiner, plasmalogener, phosphatidsyrer og cerebiosider. Liposomer dannes, når egnede amfiphatiske molekyler får lov at kvælde i vand eller 68 DK 172748 B1 vandige opløsninger til dannelse af flydende krystaller sædvanligvis af en flerlagsstruktur, der omfatter mange dobbeltlag, som er skilt fra hinanden af vandigt materiale (også omtalt som grove liposomer). En anden type liposom, der vides at bestå af et enkelt dobbeltlag, der ind-5 kapsler vandigt materiale, omtales som en unilamellar vesikel. Hvis vandopløselige materialer er indeholdt i den vandige fase under kvæld-ning af lipiderne, bliver de indespærret i det vandige lag mellem de li-pide dobbeltlag.

Det er i øvrigt muligt at tilvejebringe særlige farmaceutiske eller 10 kosmetiske præparater, som omfatter en inert bærer, en effektiv mængde af en forbindelse med formel (I), et syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf og en effektiv mængde af en retinsyre, et derivat eller en stereokemisk isomer form deraf. Præparater Indeholdende retinsyren er særlig værdifulde til behandling af acne eller til forha-15 ling af alderdomsvirkninger på huden og forbedrer generelt hudkvaliteten, navnlig human ansigtshud. Et farmaceutisk eller kosmetisk præparat indeholdende retinsyre eller et derivat deraf som den aktive bestanddel i intim blanding med en dermatologisk acceptabel bærer kan fremstilles ifølge konventionelle blandingsteknikker såsom de for topisk anvendelse 20 af retinsyre og derivater deraf kendte. Konventionelle farmaceutiske blandingsteknikker for topisk anvendelse af retinsyre beskrives f.eks. i US patentskrift nr. 3.906.108 og 4.247.547. Foretrukne præparater til topisk anvendelse er i form af en creme, salve eller lotion, der omfatter fra 0,005 til 0,5% (især fra 0,01 til 0,1%) fuldt-trans-retinsyre, 25 13-cis-retinsyre eller et derivat deraf og fra 0,1 til 5% af en forbindelse med formel (I) og et dermatologisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf i en halvfast eller flydende diluent eller bærer. Disse foretrukne præparater skal fortrinsvis være ik-ke-irriterende, og så vidt muligt skal de være lugtfri og ikke-toksiske.

30 Ved anvendelse på huden indeholder præparaterne af bekvemmelighed sædvanligvis foruden vand eller et organisk opløsningsmiddel et antal bestemte organiske blødgøringsmidler, emulgeringsmidler for præparaternes vandige og/eller ikke-vandige faser, fugtighedsbevarende midler og midler, der letter penetration og fastholdelse af de aktive midler i huden.

35 De følgende eksempler tjener til belysning af den foreliggende opfindelse. Medmindre andet er angivet er alle dele deri baseret på vægt.

69 DK 172748 B1 A-a) Fremstilling af mellemprodukter ved syntesen af guinolinderivater med formel fl-a)

Eksempel 1-a 5 a) En blanding af 8,6 dele 7-quinolinmethanol, 20 dele mangan(IV)- oxid og 130 dele dichlormethan omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, og filtratet inddampe- des. Remanensen oprensedes ved kolonnekromatografi (silicagel, CHjCIj/CHjOH 98:2). Eluerlngsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, 10 hvilket gav 8 dele (94,2¾) 7-quinolincarboxaldehyd, smp. 56*C (mellemprodukt 1-a).

β) Til en omrørt blanding af 1,25 dele magnesium, 14 dele Ι,Γ-oxy-bisethan og 8 dele brombenzen sattes en opløsning af 8 dele mellemprodukt (1-a), nemlig 7-quinolincarboxaldehyd i 72 dele tetrahydrofuran med 15 temperaturen holdt mellem 0*C og 5’C. Efter omrøring i 12 timer ved stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i 300 dele isvand. Produktet ekstraheredes med 1,l'-oxybisethan (3x70 dele). De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved kolonnekromatografi (silicagel, CHgClj/CHjOH 98:2). Elueringsmidlet 20 af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 3,2 dele (26,6%) a-phenyl-7-qu1nolinmethanol, smp. 118*C (mellemprodukt 2-a). På lignende måde fremstilledes de i tabel 1-a angivne mellemprodukter.

5 70 DK 172748 B1

Tabel 1-a

OH

R-OH—

Mellemprodukt nr. R Fysiske data (°C smp.) 3- a C5H6 98 4- a 3'C16H4 112 10 5-a 3'FC6H4 94 6- a 4-C1C&H4 148 7- a 3-CH3CgH4 122 8- a 3-CH30C6H4 142 9- a 3,4-di(F)C6H3 15 10-a 3,4-di(CH3)C5H3 114 11- a 3-CF3CgH4 12- a 4-FCgH4 128 13- a 4-CH30CgH4 164 14- a 4-CH3CgH4 135 20 15-a c-C6H11 118

Eksempel 2-a a) En blanding af 34 dele 6-quinolinmethanol, 70 dele mangan(IV)-25 oxid og 300 dele trichlormethan omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, og filtratet inddampedes, hvilket gav 27,7 dele (82,7%) 6-quinolincarboxaldehyd, smp. 72*C (mellemprodukt 16-a).

β) Til en omrørt og afkølet (-5/0"C) opløsning af 5,4 dele thiophen 30 i 21,3 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes portionsvis 43,5 dele af en opløsning af 1,6M n-butyllithium i hexan. Efter omrøring i 20 minutter ved 0*C tilsattes en opløsning af 5 dele mellemprodukt 16-a, nemlig 6-quinolincarboxaldehyd i 71,2 dele tetrahydrofuran. Omrøringen ved 0*C fortsattes i 1 time, hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i 200 dele 35 isvand. Produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og Inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CH^C^/CHjOH 95:5). Elueringsmldlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 2,4 dele (31,1%) o-(2-thienyl)- 71 DK 172748 B1 6-quinolinmethanol (mellemprodukt 17-a).

Eksempel 3-a o) Til en omrørt mængde af 45,3 dele aluminiumtrichlorid sattes 5 dråbevis 6,9 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter omrøring i 5 min. ved 70*C tilsattes portionsvis 5 dele 3,4-dihydroquinolin-2(lH)-on og efter yderligere 5 min. 4,7 dele benzoylchlorid. Omrøringen ved 70"C fortsattes i 2 timer, hvorefter reaktionsblandingen forsigtigt udhældtes i isvand. 50 ml 12N HC1 tilsattes, og blandingen omrørtes i 15 min. Præcipitatet fra-10 filtreredes og kogtes i 2-propanol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60*C, hvilket gav 6,3 dele (73,8¾) 6-benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinolinon, smp.

211,0*C (mellemprodukt 18-a).

β) Til en suspension af 27,3 dele mellemprodukt 18-a, nemlig 6-15 benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinolinon i 790 dele methanol sattes 115 dele af en vandig IN natriumhydroxidopløsning. Efter omrøring i 10 minutter tilsattes straks 4,54 dele natriumtetrahydroborat. Omrøringen fortsattes weekenden over ved stuetemperatur. 110 ml IN HC1 og 1000 dele vand tilsattes. Præcipitatet frafiltreredes, omrørtes i vand i 15 min. og optog-20 es derefter i en blanding af methanol og methylbenzen. Opløsningen inddampedes, og remanensen inddampedes sammen med methylbenzen. Produktet frafiltreredes og tørredes ved 70*C, hvilket gav 21,9 dele (78,6%) 3,4-dihydro-6-(hydroxyphenylmethyl)-2(lH)-quinolinon, smp. 175,0*C (mellemprodukt 19-a).

25 På lignende måde fremstilledes også: 6-[(3 - chiorphenyl)hydroxymethyl]-3,4-d i hydro-2(IH)-quinoli non, smp.

181,1*C (mellemprodukt 20-a), 3,4-dihydro-6-(l-hydroxyethyl)-2(lH)-quinolinon, smp. 174,5’C (mellemprodukt 21-a) og 30 3,4-dihydro-6-[hydroxy(isopropyl)methyl]-2(lH)-quinolinon, smp.

194,4*C (mellemprodukt 22-a).

Eksempel 4-a

En blanding af 3,2 dele mellemprodukt 2-a, nemlig o-phenyl-7-quino-35 1inmethanol, 8 dele thionylchlorld og 65 dele dichlormethan omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan (3x39 dele), og de forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket 72 DK 172748 B1 gav 3,4 dele (98,5%) 7-(chlorphenylmethyl)quinolin (mellemprodukt 23-a).

På lignende måde fremstilledes også de i tabel 2-a anførte mellemprodukter.

5 Tabel 2-a /N.

.X>«-CO

10 Mellemprodukt nr. R

24- a 3 - Cl

25- a H

26- a 3-F

15 27-a 4 - C1 28- a 3-CH3 29- a 3-CH30 30- a 3,4-di(F) 31- a 3,4-di(CH3) 20 32-a 3-CF3 33- a 4-CH3

34- a 4-F

35- a 4-CH30 25

Eksempel 5-a

Til en omrørt blanding af 2 dele mellemprodukt 21-a, nemlig 3,4-di-hydro-6-(l-hydroxyethyl)-2(lH)-quinolinon 1 8,9 dele tetrahydrofuran sattes 1,62 dele thionylchlorid. Omrøringen ved stuetemperatur fortsat-30 tes natten over. Reaktionsblandingen Inddampedes, og remanensen inddampedes sammen med methylbenzen, hvilket gav 2,3 dele (93,4%) 6-(1-chlorethyl )-3,4-dihydro-2(lH)-quinol1non,hydrochlorid (mellemprodukt 36-a).

Eksempel 6-a 35 En blanding af 20 dele mellemprodukt 19-a, nemlig 3,4-dihydro-6- (hydroxyphenylmethyl)-2(lH)-quinolinon og 355 dele af en opløsning af 30% brombrintesyre i eddikesyre omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen omrørtes i ethyl acetat.

73 DK 172748 B1

Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes 1 vakuum ved 35*C, hvilket gav 23 dele (67,2%) 6-[bromphe-nylmethyl]-3,4-d i hydro-2(IH)-qu i nol 1 non,hydrobromi d,d i hydrat, smp.

119,5*C (mellemprodukt 37-a).

5 På lignende måde fremstilledes også: 6 -[brom(3-chlorphenyl)methyl]-3,4-di hydro-2(IH)-qu i nol i non,hydro-bromid, (mellemprodukt 38-a) og 6-[bromcyclohexylmethyl]quinolin (mellemprodukt 39-a).

10 Eksempel 7-a s) Til en omrørt og afkølet (0*C) mængde af 55,2 dele svovlsyre sattes portionsvis 13 dele l-(2-methyl-l-phenylpropyl)-lH-imidazol,mononitrat. Efter omrøring i en J? time ved 0*C udhsldtes reaktionsblandingen i isvand. Blandingen blev gjort basisk med ammoniak og ekstraheredes med 15 dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 12 dele (97,8%) l-[2-methyl-l-(4-nitrophenyl) propyl]-IH-imidazol (mellemprodukt 40-a).

β) En blanding af 12 dele mellemprodukt 40-a, nemlig l-(2-methyl-l-(4-nitrophenyl)propyl]-lH-imidazol og 79 dele methanol hydrogeneredes i 5 20 1 time ved stuetemperatur og 2,10 Pa med 3 dele Raney nikkel. Katalysatoren frafiltredes, og filtratet inddampedes, hvilket gav 12 dele (100%) 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]benzenamin (mellemprodukt 41-a).

Eksempel 8-a 25 a) Til en omrørt opløsning af 88,7 dele 1-[chlorphenylmethyl]-4- nitrobenzen i 790 dele acetonitril sattes 121,8 dele lH-imidazol. Efter omrøring i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen optoges i methyl benzen. Opløsningen vaskedes med K2C03 (aq.), tørredes, filtreredes og Inddampedes. Remanensen oprensedes 30 ved kolonnekromatografi (silicagel, CHgClj/CRjOH 98:2). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 53 dele (53%) l-[(4-nitrophenyl)phenylmethyl]-IH-imidazol (mellemprodukt 42-a).

β) En opløsning af 39 dele mellemprodukt 42-a, nemlig l-[(4-nitro-phenyl)phenylmethyl]-lH-imidazol i 240 dele ethanol hydrogeneredes ved 35 3xl05 Pa og stuetemperatur med 20 dele Raney nikkel. Efter optagning af den beregnede mzngde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, hvilket gav 34,6 dele (99,1%) 4-[(lH-imidazol-l-yl)phenyl-methy1]benzenamin (mellemprodukt 43-a).

74 DK 172748 B1 På lignende måde fremstilledes også: 4-[(4-fluorphenyl)(IH-imidazol-1-ylJmethyl]benzenamin (mellemprodukt 44-a) og 4-[(4-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-ylJmethylJbenzenamin (mellem-5 produkt 45-a).

Eksempel 9-a a) Til en omrørt og afkølet (O’C) blanding af 5 dele N-[4-[(3-chlorphenyl)hydroxymethyl]phenyl]acetamid, 66,5 dele dichlormethan og 10 5,5 dele Ν,Ν-diethylethanamin sattes en opløsning af 3,1 del methansul-fonylchlorid i 13,3 dele dichlormethan under en nitrogen atmosfsre.

Efter omrøring i en time inddampedes reaktionsblandingen, hvilket gav 8 dele (100%) 4-(acetylamino)-a-(3-chlorphenylJbenzenmethanolmethan-sul fonat(ester) (mellemprodukt 46-a).

15 β) En blanding af 8 dele mellemprodukt 46-a, nemlig 4-(acetyl- amino)-a-(3-chlorphenyl)benzenmethanolmethansulfonat(ester), 10 dele 1H-imidazol og 39,5 dele acetonitril omrørtes i 2 timer ved tilbagesva-1ingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ekstra-heredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med NaHCO^aq.), tørredes, 20 filtreredes og inddampedes, hvilket gav 18 dele (100%) N-[4-[(3-chlor-phenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]phenyl]acetamid (mellemprodukt 47-a).

γ) En blanding af 80 dele mellemprodukt 47-a, nemlig N-[4-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)methyl]phenyl]acetamid, 150 ml af en vandig 2N saltsyreopløsning og 15,8 dele methanol omrørtes i 2 timer ved 25 tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen blev gjort basisk. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved kolonnekromatografi (silicagel, CHgCl2/CH3OH 98:2). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 14,1 del (20,2%) 4-[(3-30 chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]benzenamin (mellemprodukt 48-a).

På lignende måde fremstilledes også: 4-[(3-fluorphenyl)(IH-imidazol-l-yl)methyl]benzenamin (mellemprodukt 49-a).

35 Eksempel 10-a

Til en omrørt og afkølet (0*C) blanding af 14,6 dele 4-[(4-chlor-phenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]benzenamin, 60,9 dele benzen og 6,86 dele pyridin sattes en opløsning af 10,6 dele 3-phenyl-2-propenoylchlorid 75 DK 172748 B1 i 17,4 dele benzen under en nitrogen atmosfære. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen gjort basisk og ekstra-heredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra dichlormethan.

5 Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 17,7 dele (83,8%) N-[4-[(4-chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)methyl ]phenyl ]-3-phenyl-2-propen-amid, smp. 244*C (mellemprodukt 50-a).

På lignende måde fremstilledes også de i tabel 3-a anførte mellemprodukter.

10

Tabel 3-a O _ o

Mellemprodukt nr. R Fysiske data (°C smp.) 51 -a C6H5 20 52-a i.C3H? 217 53- a 3-ClC6H4 54- a 3*FC6H4 55- a 4'FC6H4 56- a H 195 25 ......................................................................

Eksempel 11-a

Til en omrørt opløsning af 10 dele 4-[(lH-imidazol-1-ylJmethyl]ben-zenamin i 180 dele 1,2-dichlorethan sattes dråbevis 3,9 dele 4-methylen-30 2-oxetanon. Efter omrøring 1 en ijtime ved stuetemperatur frafiltredes bundfaldet, vaskedes med 1,2-dichlorethan og tørredes, hvilket gav 9,8 dele (74,8%) N-[4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)phenyl)-3-oxobutanamid, smp.

175*C (mellemprodukt 57-a).

På lignende måde fremstilledes også de i tabel 4-a anførte 35 mel lemprodukter.

Tabel 4-a 76 DK 172748 B1 c> CH—γ_^~ N”-C-CH,-C-CHj

5 Mellemprodukt nr. R

58- a H

59- a 4-F

60- a 4-Cl 10 61-a 3-Cl

62-a 3-F

B-a) Fremstilling af guinolin- oq ouinolinonslutforbindelser med formel 15 tl-a)

Eksempel 12-a

En blanding af 3,4 dele 7-[chlorphenylmethyl]quino1 in, 4,5 dele 1H-imidazol og 72 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 6 timer ved 80*C.

20 Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, og remanensen optoges 1 vand. Produktet ekstraheredes 3 gange med 65 dele dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opren-sedes ved kolonnekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elue-25 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- des. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,27 dele (33,2%) 7-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]quinolin, smp. 110,7*C (forbindelse 26-a).

30

Eksempel 13-a

En blanding af 12,3 dele 6-(chlormethyl)quinolin, 9,5 dele lH-imi-dazol, 19,2 dele kaliumcarbonat og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrør-tes i 3 timer ved 80*C. Efter inddampning til tørhed optoges remanensen 35 i vand og rensedes yderligere Ifølge lignende fremgangsmåder som beskrevet i eksempel 12-a, hvilket gav 10 dele (48%) 6-(lH-im1dazol-1-ylme-thylJquinolin.dihydrochlorid, smp. 254,6*C (forbindelse 19-a).

77 DK 172748 B1

Eksempel 14-a

En blanding af 5,34 dele 6-[ch1or(4-chlorphenyl)methyl]quinolin, 6,4 dele 1H-1,2,4-triazol, 1,26 dele kaliumcarbonat og 79 dele acetoni-tril omrørtes i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning 5 til tørhed optoges remanensen i vand og rensedes yderligere ifølge lignende fremgangsmåder som beskrevet 1 eksempel 12-a, hvilket gav 3 dele (49,2%) 6-[(4-chlorphenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-methylJquinolin.hemi-hydrat, smp. 87,8*C (forbindelse 35-a).

10 Eksempel 15-a

En blanding af 2,3 dele 6-(l-chlorethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinoli-non.hydrochlorid, 24 dele acetonitril, 7,7 dele dimethyl sul foxid og 3,8 dele lH-imidazol omrørtes natten over ved 60-70*C. Reaktionsblandingen udhsldtes i vand, ekstraheredes og rensedes yderligere ifølge lignende 15 fremgangsmåder som beskrevet i eksempel 12-a, hvilket gav 1,2 dele (53,5%) 3,4-dihydro-6-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-2(lH)-quinoli non, smp.

184,8*C (forbindelse 12-a).

Eksempel 16-a 20 En blanding af 15 dele or-phenyl-6-quinolinmethanol, 21 dele 1,1'- carbonyl-bisflH-imidazol] og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed omrørtes remanensen i 20 minutter ved stuetemperatur i en blanding af 140 dele Ι,Γ-oxy-bisethan og 200 dele vand. Blandingen filtreredes, og filtratet ekstra-25 heredes med trichlormethan og vand. Den separerede organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel først under anvendelse af en blanding af dichlor-methan og methanol (98:2 efter volumen) og derefter af en blanding af ethylacetat og cyclohexan (70:30 efter volumen) som elueringsmidler. De 30 rene fraktioner opsamledes, og eluerlngsmldlet afdampedes. Remanensen omdannedes til sulfatsalt i 8 dele 2-propanon og ethanol ved 0*C. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og methanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,33 dele (5,1%) 6-[(IH-imidazol-1-yl)phenyl-methyl]qui nol i nsul fat (1:1),monohy-35 drat, smp. 135*C (forbindelse 23-a).

78 DK 172748 B1

Fksemoel 17-a 7 dele N-[4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-3-oxobutanamid sattes dråbevis til 73,6 dele koncentreret svovlsyre (eksoterm omsætning, temperaturen steg til 90*C). Efter afsluttet tilsætning omrørtes blandingen 5 i 1 time ved 70*C. Reaktionsblandingen udhældtes i knust is, og blandingen neutraliseredes med en ammoniumhydroxidopløsning til pH 9. Det udfældede produkt frafiltreredes og optoges i vand. Blandingen ekstrahere-des med dichlormethan. Det vandige lag koncentreredes. Det udkrystalli-serede produkt frafiltreredes, vaskedes med 2-propanon og tørredes i va-10 kuum ved lOO'C, hvilket gav 2,25 dele (34,8%) 6-(lH-imidazol-1-ylme-thyl)-4-methyl-2(lH)-quinolinon, smp. 266,0 * C (forbindelse 1-a)

Eksempel 18-a

Til en omrørt og opvarmet (100*C) opløsning af 10 dele 4-(lH-imida-15 zol-1-ylmethyl)-benzenamin i 50 dele polyphosphorsyre sattes 15 dele ethyl-3-oxobutanoat. Blandingen omrørtes i 4 timer ved 140*C. 100 dele vand sattes til blandingen, og det hele neutraliseredes med kaliumcarbo-nat. Produktet ekstraheredes med en blanding af ethylacetat og methanol.

Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet udkry-20 stalliseredes fra en blanding af 2-propanon og methanol. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (14,4%) 6-(lH-imidazo1-1-yl-methyl)-2-methyl-4(lH)quinolinon, smp. 245,5*C (dekomp.) (forbindelse 51-a).

25 Eksempel 19-a

Til en omrørt opløsning af 10,5 dele N-[4-[(lH-imidazol-l-yl)phe-nylmethyl]phenyl]-3-phenyl-2-propenamid i 110 dele chlorbenzen sattes 18,5 dele aluminlumchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved 120'C. Efter afkøling til stuetemperatur ekstraheredes produktet med 30 ethylacetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- des. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og me-35 thanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,3 dele (15,4%) 6-[(IH-i midazol-1-yl) phenyl methyl]- 2(1Η)-qu i nol i non, smp.

226,9*C (forbindelse 2-a).

79 DK 172748 B1

Eksempel 20-a

Til en omrørt opløsning af 2 dele natrium i 24 dele 1-propanol sattes en opløsning af 5,2 dele 2-chlor-6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-4-me-thylquinolin i 16 dele 1-propanol ved stuetemperatur under nitrogen at-5 mosfære. Efter omrøring i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur indampe-des blandingen. Remanensen optoges i en kaliumcarbonatopløsning, og produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silica-gel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra 2-propa-non. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,8 dele (31,9%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-4-methyl-2-propoxyquinolin, smp. 137,9’C (forbindelse 25-a).

15

Eksempel 21-a

En opløsning af 13 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-4-methyl-2(lH)-quinolinon i 55 dele phosphorylchlorid omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter inddampning oprensedes remanensen ved søjlekromatografi 20 over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af acetonitril og 2,2'-oxyb1spropan. Produktet frafil-treredes og tørredes, hvilket gav 1,75 dele (12,5%) 2-chlor-6-(lH-imida-25 zol-l-ylmethyl)-4-methylquinolin, smp. 120,6*C (forbindelse 24-a).

Alle øvrige forbindelser anført i tabel 5-a til 8-a opnåedes ved analoge fremstillingsmetoder som beskrevet i eksempel 12-a til 21-a, idet den egentlige fremstillingsmetode er angivet i kolonne 2 (eks. nr.).

30

Tabel 5-a 80 DK 172748 B1 N—X1 XJ? .· 5 L-jpfV0

* ‘'fSfV

R2

' "I 1 —— I ... I , . I < I ' "Γ “ I -- I I

10 nrT' R χ1=χ2 Y p R1 R3 R2 smp./salt 1- a 17-a H -CH=CH- H- 6 Η- H- -CH3 266.0 2- a 19-a H -CH=CH- C6H5- 6 Η- Η- -H 226.9 3- a 17-a H -CH=CH- C6H5- 6 Η- H- -CH3 209.3 15 4-a 17-a H -CH=CH- 4-F-C6H4- 6 Η- H- -CH3 215.6

5- a 17-a H -CH=CH- 4-CI-C6H4- 6 Η- H- -CH3 137.6/0.5H2O

6- a 17-a H -CH=CH- 3-CI-C6H4- 6 Η- H- -CH3 164.3/0.5H2O

7- a 17-a H -CH=CH- 3-F-C6H4- 6 Η- H- -CH3 192.9 8- a 19-a H -CH=CH- i-C3H7- 6 Η- Η- -H 165.7 20 9-a 19-a H -CH=CH- 4-Cl-C6H4- 6 Η- Η- -H 180.1 10- a 19-a H -CH=CH- 3-Cl-C6H4- 6 Η- Η- -H 212.2 11- a 19-a H -CH=CH- 3-F-C6H4- 6 Η- Η- -H 210.6 12- a 19-a H -CH=CH- 4-F-CéH4- 6 Η- Η- -H 253.7 13- a 14-a H -N=CH- H- 6 Η- H- -H >300/H20 25 14-a 19-a H -CH=CH- H- 6 Η- Η- -H 229.6 de foregående og efterfølgende tabeller angiver p stillingen af 2 30 3 lH-azol-1-yl-methyldelen på quinolinringen.

Tabel 6-a 81 DK 172748 B1 N-X1

An> *«

R V 8 O

κα R6

Forb. Ek§. R -Χΐ=χ2- γ lp I R4 I r5 Ir6 nr. nr. Snp./salt 15- a 15-a H -CH=N- C6H5- 6 Η- Η- H- 220.1 16- a 15-a H -CH=CH- C6H5- 6 Η- Η- H- 223.9 17- a 15-a H -N=CH- C^Hs* 6 Η- Η- H- 187.8 18- a 15-a H -N=CH- 3-CI-C6H4- 6 Η- Η- H- 170.6/HNO3 19- a 15-a H -CH=N- 3-Cl-C6H4- 6 Η- Η- Η- IIO.I/HNO3 20- a 15-a H -CH=CH- 3-CI-C6H4- 6 Η- Η- H- 189.5 21- a 15-a H -CH=CH- -CH3 6 Η- Η- H- 184.8 22- a 15-a H -CH=N- -CH3 6 Η- Η- H- 172.3 23- a 15-a H -N=CH- -CH3 6 Η- Η- H- 220.3 24- a 16-a H -CH=CH- C-C3H5- 6 Η- Η- H- 168.7.

25- a - H -CH=CH- 1.C3H7- 6 Η- Η- H- 26- a - H -N=CH- 1.C3H7- 6 Η- Η- H- 27- a - H -CH=N- i.C3H7- 6 Η- Η- H- 28- a - H -CH=CH- 3-CI-C6H4- 6 H- CH3- CH3- -

Tabel 7-a 82 DK 172748 B1 n—X1 anj;= R ^ 8 r7

1 v^v-V

ch—n- T T

y 5 γ r8 R? ^Λ]^!]Κ|·χ1=χ2· |γ Fp PP Γ Snp./salt 29- a 13-a H -CH=CH- -H 6 H HH 254.6/2 H Cl 30- a 13-a H -CH=CH- -H 8 H HH 167.8/(COOH)2 31- a 13-a H -CH=CH- -H 7 H HH 163.8/2(COOH)2 32- a 13-a H -CH=CH- -H 5 H HH 216.4/0.5(COOH)2 33- a 16-a H -CH=CH- C6H5- 6 H HH 79.8/H2S04/H20 34- a 21-a H -CH=CH- -H 6 Cl- H CH3- 120.6 35- a 20-a H -CH=CH- -H 6 C3H7-O- H CH3- 137.9 36- a 12-a H -CH=CH- C6H5- 7 H HH 110.7 37- a 20-a H -CH=CH- -H 6 i-C3H7-0- H CH3- 111.1 38- a 20-a H -CH=CH- -H 6 CH3-0- H CH3- 142.6 39- a 21-a H -CH=CH- -H 6 CH3- H Cl- 103.7 40- a 20-a H -CH=CH- -H 6 CH3- H CH30- 116.9 41- a 14-a H -CH=CH- 3-Cl-C6H4- 6 H HH 120.7 .

42- a 14-a H -CH=CH S-F-Cgfy- 6 H HH 98.9 43- a 14-a H -N=CH- C6H5- 6 H HH 173.2 44- a 14-a H -CH=N- C6H5- 6 H HH 115.0/ H20/HC1

45- a 14-a H -N=CH- 4-CI-QSR4- 6 H HH 87.8/0.5H2O

46- a 14-a H -CH=N- 3-Cl-Q;H4· 6 H HH 120.7 47- a 14-a H -CHCH- 6 H HH 124.7 48- a 14-a H -CH=N- 4-0-0^- 6 H HH 201.8/HC1/

0.5H2O

49- a 14-a H -CH=CH- 3-^30-0^- 6 H HH 121.3 50- a 14-a H -N=CH- 1-OC&U- 6 H HH 161.1 51- a 14-a H -CH=CH- lA-ri-C&y 6 H Η H 108.5 52- a 14-a H -CH=CH-3.4 ccHj^-ceHj- 6 H HH 122.1 53- a 14-a H -CH=N- 3j<-(CH3)2.C6H3- 6 H HH 127.5 54- a 16-a H -CH=CH- p imiauoi-i.yi 6 H HH 193.8/*

Tabel 7-a (fortsat) 83 DK 172748 B1

Riibi Eks.j ^ l-Xl=X2- |y lp I R7|R8|R9|srp./salt nr. nr.

55- a 16-a H -CH=CH- 2-thienyl 6 Η Η H 124.7 56- a 14-a H -CH=CH- 3-CF3-C6H4- 6 Η Η H 133.9 57- a 14-a H -CH=CH-4-CH3-C6H4- 6 Η Η Η 133.9/1 58- a 14-a H -N=CH- 3-F-C6H4- 6 Η Η H 165.0 59- a 14-a H -CH=N- 3.4-F2-C6H3- 6 Η Η H 104.2 60- a 14-a H -CH=N- 4-F-C6H4- 6 Η Η H 135.1/1 61- a 14-a H -N=CH- 3-CH3-C6H4- 6 Η Η Η 118.0 62- a 14-a H -CH=N- 4-CH3-C6H4- 6 Η Η H 164.5/1 63- a 14-a H -CH=N- 4-OCH3-C6H4- 6 HH H 151.1/1 64- a 14-a H -N=CH- 3-OCH3-C6H4- 6 Η Η H 142.0 65- a 14-a H -N=CH- 3,4-F2-C6H3- 6 Η Η H 149.5 66- a 14-a H -CH=N- 3-CF3-C6H4- 6 Η Η H 142.9 67- a 14-a H -CH=CH- c.C6Hj j- 6 Η Η H 285.0/2 HC1 68- a 14-a H -CH=N- 3-OCH3-C6H4- 6 Η Η H 150.0/1

69- a 14-a CH3 -CH=CH- C6H5- 6 Η Η H 52.6/0.5H2O

70- a 14-a H -CH=N- 3-CH3-C6H4- 6 Η Η H 117.9.

71- a - H -CH=CH- C.C3H5- 6 Η Η H - 72- a - H -CH=CH- CHj-CsC- 6 Η Η H - 73- a - H -CH=CH- CH3-CH=CH- 6 Η Η H - 74- a - H -CH=CH- 3-pyridinyl 6 Η Η H - 75- a - H -CH=N- 3.4Cl2-C6H3- 6 Η Η H - 76- a - H -CH=CH- 3.4a2-C6H3- 6 Η Η H - = (COOH)2 84 DK 172748 B1

Tabel 8-a N-X1 5 an> r i γτΤΤ γ 1Γ R'2 o

Forb.. Eks. R -X^=X^- Y p RlC r11 r12 snp./salt nr. nr.

77-a 18-a H -CH=CH- -H 6 H -CH3 -H- 245.5 (dek.) 15 C-a) Farmakologiske eksempler

De værdifulde farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge 20 opfindelsen kan f.eks. påvises ved følgende forsøg.

Eksempel 22-a

Metabolisme af exooen fuldt-trans-retinsvre

Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med ve-25 hikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I-a).

En time senere anæsteti seredes dyrene med ether og injiceredes intraju-gulært med 0,50 ml saltvandsopløsning indeholdende 20 /tg fuldt-trans-re-tinsyre. To timer efter injektionen aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 30 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma-fuldt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration af topområder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i de med vehikel forudbehandlede dyr 35 ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 2-a 3-a, 4-a, 5-a, 6-a, 7-a, 8-a, 9-a, 10-a, 11-a, 12-a, 15-a, 16-a, 20-a, 21-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 55-a og 67-a forøgede udvindingen af fuldt-trans-re-tinsyre fra plasmaet til mindst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg.

85 DK 172748 B1

Eksempel 23-a

Metabolisme af endogen fuldt-trans-retinsvre

Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med vehikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I-a).

5 To timer efter administrering af lægemiddel aflivedes rotterne ved deka-pitering, og blodet opsamledes på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma-fuldt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration 10 af topområder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i de med vehikel forudbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 2-a, 3-a, 4-a, 7-a, 8-a, 11-a, 12 - a, 16-a, 19-a, 20-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 46-a, 48-a, 49-a, 51-a, 55-a, 56-a, 59-a, 60-a, 66-a, 67-a, 68-a, 69-a og 70-a 15 forøgede udvindingen af fuldt-trans-retinsyre fra plasmaet til mindst 1 ng/ml.

A-b) Fremstilling af mellemprodukter ved syntesen af guinazolin-derivater med formel Π-bl 20

Eksempel 1-b

Til en kraftigt omrørt mængde af 45 dele aluminiumtrichlorid sattes dråbevis 7,05 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter omrøring i 5 minutter ved 70'C tilsattes 5 dele benzoylchlorid og dråbevis 4,7 dele 3,4-dihydro-25 2(lH)-qu1nazolinon. Omrøringen fortsattes i 2 timer ved 70*C. Reaktionsblandingen udhældtes i Isvand, og der tilsattes 63,5 dele HC1. Præcipi-tatet frafiltreredes og omkrystal 1 i seredes fra 2-methoxyethanol, hvilket gav 6,5 dele (76,4%) 6-benzoyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinazolinon, smp.

264,8*C (mellemprodukt 1-b).

30 På lignende måde fremstilledes også de i tabel 1-b anførte mellem produkter.

Tabel 1-b 86 DK 172748 B1

5 «-e-OCX

Mellempro- R X Fysiske data dukt nr. (snp. C) 10 ' 2- b (3-pyridinyl) O 256.4 /.HC1 3- b 3-CIC6H4 O >260 (dek.) 4- b LC3H7 O 291.0 5- b CH3 O 240.1 6- b C.C3H5 O 269.3 15 7-b C6H5 S 264.7

Eksempel 2-b 20 a) En blanding af 14,7 dele 5-chlor-2-nitrobenzaldehyd, 13,3 dele trimethoxymethan, 0,15 dele 4-methylbenzensul fonsyre og 64 dele 2-propanol omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur indtil afslutning af omsætningen. Efter afkøling tilsattes Na2C03, og omrøringen fortsattes i 5 min. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes, hvil- 25 ket gav 18,3 dele (99,7%) 4-chlor-2-(dimethoxymethyl)-l-n1trobenzen (mellemprodukt 8-b).

β) Til en opløsning af 9,55 dele benzenacetonitril i 90 dele N,N-dimethylacetamid sattes 7,6 dele af en dispergering af natrlumhydrid i mineralolie (50%). Blandingen omrørtes Indtil ophør af H^-udvikling.

30 Derefter tilsattes 1,28 dele 2-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl]-ethanamin og dråbevis en opløsning af 18,3 dele mellemprodukt 8-b, nemlig 4-chlor-2-(dimethoxymethyl)-l-nitrobenzen i 27 dele Ν,Ν-dimethylacetamid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i nogen tid og udheldtes derefter i Isvand. Efter neutralisering ekstraheredes pro- 35 duktet med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og Inddampedes, hvilket gav 28,1 del (100%) 3-(dimethoxymethyl)-4-nitro-a-phenyl-benzenacetonitril (mellemprodukt 9-b).

' γ) En blanding af 26,7 dele mellemprodukt 9-b, nemlig 3-(dimethoxy- 87 DK 172748 B1 methyl)-4-nitro-a-phenylbenzenacetonitril, 12,3 dele kaliumcarbonat og 360 dele Ν,Ν-dlmethylacetaroid omrørtes ved stuetemperatur under gennem-bobling af luft. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og blandingen ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og 5 inddampedes, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHClj/hexan 80:20). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 18,1 del (67,3%) [3-(dimethoxymethyl)-4-nitrophenyl]phenyl-methanon (mellemprodukt 10-b).

6) En blanding af 19 dele mellemprodukt 10-b, nemlig [3-(dimethoxy-10 methyl)-4-nitrophenyl]phenylmethanon, 40 dele vandig 5N saltsyreopløsning og 120 dele trichlormethan omrørtes natten over ved stuetemperatur og i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling separeredes det organiske lag, og blev gjort basisk med NH^OH (aq.), vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og Inddampedes. Remanensen udkrystalli se -15 redes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og ethyl acetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes successivt med en blanding af 2,2'-oxybispropan og ethylacetat og med 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 50*C, hvilket gav 7,61 dele (49,0%) 5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd, smp. 96,7'C (mellemprodukt 11-b).

20 e) En blanding af 19 dele mellemprodukt 11-b, nemlig 5-benzoyl-2- nitrobenzaldehyd, 6,18 dele hydroxylamin.monohydrochlorid, 474 dele ethanol og 7,76 dele natriumhydrogencarbonat tilbagesvaledes i 14 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes. Den tilbageværende olie omrørtes i vand. Faststoffet frafiltreredes og omkrystalli-25 seredes fra en blanding af ethylacetat og hexan. Produktet frafiltreredes, vaskedes successivt med en blanding af ethylacetat og hexan og med 2,2'-oxybispropan og tørredes 1 vakuum ved 60*C, hvilket gav 16,6 dele (82,4%) (E+Z)-5-benzoyl-2-n1trobenzaldehyd, oxim, smp. 135,0° (mellemprodukt 12-b).

30 f) En blanding af 17,5 dele mellemprodukt 12-b, nemlig (E+Z)-5-benzoyl-2-nitrobenzaldehyd, oxim og 162 dele eddikesyreanhydrid tilbagesvaledes i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i vand. Efter at være gjort basisk med NaHCO^ ekstraheredes produktet med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe-35 des, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHCl^/hexan 80:20). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen inddampedes sammen med ethylacetat. Produktet udkrystalliseredes successivt fra en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybispropan 88 DK 172748 B1 og fra ethylacetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes med en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 50*C, hvilket gav 5,30 dele (32,4%) 5-benzoyl-2-nitrobenzonitril, smp. 121,8*C (mellemprodukt 13-b).

5 η) En opløsning af 8,9 dele mellemprodukt 13-b, nemlig' 5-benzoyl- 2-nitrobenzonitril, 166 dele svovlsyre og 10 dele vand opvarmedes ved 90*C i 1 3/4 time. Reaktionsblandingen udhældtes i isvand. Præcipitatet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra methanol. Produktet frafiltre-redes, vaskedes med methanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum 10 ved 60-70*C, hvilket gav 5,23 dele (54,8%) 5-benzoyl-2-nitrobenzamid, smp. 244,3’C (mellemprodukt 14-b).

¢) En blanding af 7,76 dele mellemprodukt 14-b, nemlig 5-benzoyl- 2-nitrobenzamid, 2 dele af en opløsning af 4% thlophen i methanol og 198 dele methanol hydrogeneredes natten over ved normalt tryk og 50*C med 2 15 dele 10% palladium-på-aktivkul katalysator. Katalysatoren frafiltreredes og vaskedes med tetrahydrofuran. De forenede filtrater inddampedes, og remanensen inddampedes sammen med methyl benzen. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H/CH30H(NH3) 90:5:5). Elue-ringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen optoges i 20 methanol. Opløsningen koncentreredes, og produktet frafiltreredes, vaskedes med methanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60*C, hvilket gav 2,84 dele (41,0%) 2-amino-5-benzoylbenzamid, smp. 225,2°C (mellemprodukt 15-b).

t) En blanding af 5 dele mellemprodukt 15-b, nemlig 2-amlno-5-25 benzoylbenzamid, 5,53 dele trimethoxymethan og 61 dele myresyre tilbage-svaledes i 4-5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i vand. Efter at v*re gjort basisk med NH^OH (aq.) ekstraheredes produktet med en blanding af CHClj, CHjOH og CH30H(NH3) (90:5:5).

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, og remanensen udkry-30 stalliseredes fra acetonitril. Faststoffet frafiltreredes* og rensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H 95:5). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen omrørtes i ethylacetat.

Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 70*C, hvilket gav 0,53 dele (10,1%) af produk-35 tet, smp. 215,5*C. *Moderluden inddampedes, og remanensen behandledes på samme måde som ovenfor, hvilket gav yderligere 0,69 dele (13,2%) af produktet, smp. 214,3*C. Totalt udbytte: 1,22 dele (23,3%) 6-benzoyl-4(3H)-quinazolinon (mellemprodukt 16-b).

89 DK 172748 B1

Eksempel 3-b o) Til en opløsning af 22,8 dele kaliumhydroxid, 39,2 dele pyridin og 89 dele tetrahydrofuran sattes 11,7 dele benzenacetonitril og 16,7 dele 2-nitrobenzoesyre. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur 5 fortyndedes reaktionsblandingen med 200 dele vand under afkøling på is.

Blandingen blev gjort sur med HC1, hvorefter tetrahydrofuranlaget frasepareredes. Der tilsattes 183 dele 2,2'-oxybispropan, og blandingen omrørtes natten over. Præcipitatet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 12,7 dele (47,7%) af produktet. Inddampning af filtratet gav yder-10 ligere 17 dele (63,8%) af produktet. Totalt udbytte: 29,7 dele (100%) 3-(cyano-phenylmethyl en)-6-(hydroxylmino)-1,4-cycl ohexadien-1-carboxyl -syre, smp. 230,7*C (mellemprodukt 17-b).

β) Til en opløsning af 16,2 dele kaliumhydroxid, 150 dele vand og 5,72 dele mellemprodukt 17-b, nemlig 3-(cyano-phenylmethylen)-6-15 (hydroxyimino)-l,4-cyclohexadien-l-carboxylsyre sattes en opløsning af 16,25 dele hydrogenperoxid i 16 dele vand. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur gjordes reaktionsblandingen sur med HC1 under afkøling på is. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra methyl -20 benzen, hvilket gav 3,7 dele (63,5%) 5-benzoyl-2-nitrobenzoesyre, smp.

168,6*C (mellemprodukt 18-b).

γ) Til en opløsning af 8,5 dele mellemprodukt 18-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzoesyre i 66,5 dele dichlormethan sattes 5,3 dele 1,r-carbonylbis[lH-im1dazol]. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 25 time tilsattes 9,8 dele benzenmethanamin. Omrøringen ved stuetemperatur fortsattes i 8 timer. Reaktionsblandingen fortyndedes med 100 dele vand og gjordes sur med HC1. Det organiske lag separeredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remansen oprensedes 2 gange ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H 98:2, CH3C00C2H5/C6H5CH3 10:90). Elueringsmidlet 30 af den ønskede fraktion afdampedes, og remansen udkrystalliseredes fra methylbenzen, hvilket gav 8,1 del (72,5%) 5-benzoyl-2-nitro-N-(phenyl-methyl)benzamid, smp. 167,4*C (mellemprodukt 19-b).

6) En blanding af 6 dele mellemprodukt 18-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzoesyre, 5,24 dele thionylchlorid og 89,4 dele trlchlormethan 35 omrørtes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen som sådan anvendtes til yderligere syntese. Udbytte: 6,37 dele (100%) 5-benzoyl-2-nitrobenzoylchlorid (mellemprodukt 20-b).

e) Methanamin bobledes igennem en opløsning af 23,17 dele mellem- 90 DK 172748 B1 produkt 20-b, nemlig 5-benzoyl-2-nitrobenzoylchlorid, i 178 dele tetra-hydrofuran ved 0*C i 15 min. og ved stuetemperatur i 30 min. Reaktions-blandingen inddampedes, og remanensen omrørtes med IN HC1 i 1 time. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten tørredes, filtre-5 redes og inddampedes. Remansen oprensedes ved søjlekromatografi (silica-gel CHClj/CHjOH 98:2). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampe-des, og remanensen udkrystalliseredes fra methylbenzen, hvilket gav 7 dele (30,8%) 5-benzoyl-N-methyl-2-nitrobenzamid, smp. 137,6*C (mellemprodukt 21-b).

10 ξ) En blanding af 6,5 dele mellemprodukt 21-b, nemlig 5-benzoyl - N-methyl-2-nitrobenzamid, 2 dele af en opløsning af 4% thiophen i methanol og 97 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og 50*C med 2 dele 10% palladium-på-aktivkul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren, og fil-15 tratet inddampedes. Remanensen omkrystalli seredes fra 2-propanol, hvilket gav 4,64 dele (79,3%) 2-amino-5-benzoyl-N-methylbenzamid, smp.

140,5‘C (mellemprodukt 22-b).

η) En opløsning af 5,3 dele mellemprodukt 22-b, nemlig 2-amino-5-benzoyl-N-methylbenzamid, 4 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol], 107 dele 20 tetrahydrofuran og en katalytisk mængde natriumhydrid omrørtes i 17 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Præcipitatet frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav 3,5 dele (59,5%) produkt. Filtratet inddampedes, og remanensen vaskedes med vand og ethylacetat og tørredes, hvilket gav yderligere 1,5 dele (25,5%) produkt. Totalt udbytte: 5,0 dele 25 (85,0%) 6-benzoyl-3-methyl-2,4-(lH,3H)-quinazolindion, smp. 250,6*C

(mellemprodukt 23-b).

På lignende måde fremstilledes også: 6-benzoyl-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp.>300'C (mellemprodukt 24-b),

30 6-benzoyl-3-(phenylmethyl)-2,4(lH,3H)-quinazolindion, smp. 237,9*C

(mellemprodukt 25-b) og 6-benzoyl-2,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-2-thioxo-4(lH)-quinazoli non, smp. 255,1*C (mellemprodukt 26-b).

35 Eksempel 4-b

Til en blanding af 4,35 dele mellemprodukt 2-b, nemlig 3,4 dihydro-6-(3-pyridinylcarbonyl)-2(lH)-quinazolinon.monohydrochlorid, 63,2 dele methanol, 1,2 dele natriumhydroxid og 15 dele vand sattes portionsvis 91 DK 172748 B1 0,6 dele natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsattes en blanding af 2,1 del eddikesyre i 25 dele vand. Præci-pitatet frafiltreredes, vaskedes med vand, 2-propanol og l,l'-oxybis-ethan og tørredes, hvilket gav 3,7 dele (96,6%) 3,4-dihydro-6-[hydroxy-5 (3-pyridinyl)methyl]-2(lH)-quinazolinon, smp. 272,0’C (mellemprodukt 27-b).

På lignende måde fremstilledes også de i tabel 2-b og 3-b anførte mellemprodukter.

10 Tabel 2-b ?h rr 15 R-CH—

Mellenpro- r X Fysiske data dukt nr. (snp. C) 20 28-b C6H5 O 214.3 29-b 3C1C6H4 O 266.4 30 b 1.C3H7 O 274.9 31- b CH3 O 275.5 32- b C6H5 S 239.7 25 33-b C.C3H5 O 225 92 DK 172748 B1

Tabel 3-b o»-0C\ o JJS*!**0' R * Fysiske data io dukt “· (Lp. °C) 34- b CH2-C6H5 O 191.8 35- b CH2-C6H5 S 178.1

36- b H O

15 37-b CH3 O 261.0 På lignende måde fremstilledes også: 20 6-(hydroxyphenylmethyl)-4(3H)-quinazolinon, smp. 204,8*C (mellem produkt 38-b).

Eksempel 5-b

En blanding af 3 dele mellemprodukt 27-b, nemlig 3,4-dihydro-6-[-25 hydroxy(3-pyridinyl)-methyl]-2(lH)-quinazol inon og 40,5 dele thionyl-chlorid omrørtes i 10 min. ved stuetemperatur og i 15 min. ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ind-dampedes sammen med methylbenzen. Remanensen tørredes 1 vakuum ved 60*C i 24 timer, hvilket gav 3,1 del (99,9%) 6-[chlor(3-pyridinyl)methyl]-30 3,4-dihydro-2(IH)-qulnazolinon.monohydrochlorld (mellemprodukt 39-b).

På lignende måde fremstilledes også de i tabel 4-b og 5-b anførte mellemprodukter.

93 DK 172748 B1

Tabel 4-b 5 ΓΤ

Mellempro- R Fysiske data diakt nr.

10 40b c6h5 41- b 1.C3H7 HC1 42- b CH3 H Cl 43- b 3*CIC6H4 15

Tabel 5-b O^0&

O

25 Mellempro- R X Fysiske data dukt nr.

44- b CH2-C6H5 S

45- b H O

46- b CH2-C6H5 O

30 47-b CH3 O

35 94 DK 172748 B1

Eksempel 6-b

En blanding af 4 dele mellemprodukt 38-b, nemlig 6-(hydroxyphenyl-methyl)-4(3H)-quinazolinon og 67,7 dele af en opløsning af 30% brombrin-tesyre i eddikesyre omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktions-5 blandingen inddampedes, og remanensen inddampedes sammen med methylben-zen, hvilket gav 6,5 dele (100%) 6-(brompheny1methyl)-4(3H)-quinazoli-non.monohydrobromid (mellemprodukt 48-b).

På lignende måde fremstilledes også: 6-(bromphenylmethyl)-3-(phenylmethyl )-2,4(IH,3H)-quinazolindion 10 (mellemprodukt 49-b).

6-(bromphenylmethyl)-3,4-dihydro-2(IH)-quinazolinthion (mellemprodukt 50-b).

Eksempel 7-b 15 o) Til en omrørt opløsning af 7,5 dele 4-amino-3-nitro-a-phenyl- benzenmethanol, 0,1 del af en dispergering af natriumhydrid i mineralolie (50%) og 90 dele tetrahydrofuran sattes 6,4 dele 1,1'-carbonylbis-[lH-imidazol]. Efter omrøring i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen oprensedes ved søjlekromato-20 grafi (silicagel, CHCl^/CH^OH 93:7). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra methyl benzen.

Produktet tørredes i 2 timer ved 80'C, hvilket gav 6,33 dele (71%) 4-[(IH -imidazol-l-yl)phenyl methyl ]-2-nitrobenzenamin (mellemprodukt 51-b).

β) Til ZOO ml afkølet (0-5"C) 5N HC1 sattes 19,3 dele mel1émprodukt 25 51-b, nemlig 4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzenamin under omrøring. Efter opnåelse af en homogen opløsning tilsattes dråbevis en opløsning af 4,75 dele natriumnitrit i 40 dele vand ved 0-5'C. Omrøring ved 0-5*C fortsattes i en % time, hvorefter blandingen dråbevis sattes til en afkølet (0-5*C) opløsning af 5,8 dele kobber(I)cyanid, 6,42 dele 30 natriumcyanid og 127,1 del NagCO^ (aq) i en blanding af 700 dele vand og 298 dele trichlormethan. Blandingen henstod natten over til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter der tilsattes NH^OH (aq.) og 447 dele trichlormethan. Efter opvarmning ved 50'C i 15 min. og efterfølgende afkøling frasepareredes det organiske lag, tørredes, filtreredes og Inddam-35 pedes. Remanensen oprensedes to gange ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H(NH3) 97,5:2,5, CHClj/CHjOH 97,5:2,5). Elueringsmidlet af de ønskede fraktioner afdampedes, hvilket gav 14,6 dele (73,2%) 4-[(lH-imi-dazol-1-yl) phenyl methyl]-2-nitrobenzonitril (mellemprodukt 52-b).

95 DK 172748 B1 γ) En opløsning af 5 dele mellemprodukt 52-b» nemlig 4-[(lH-imid-azol-l-yl)phenylmethyl]-2-nitrobenzonitril i 316 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved stuetemperatur og normalt tryk med 3 dele Raney nikkel. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen fra-5 filtreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen indam-pedes sammen med en blanding af methanol og methyl benzen, hvilket gav 4,8 dele (82,9%) 2-amino-4-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]benzamid (mellemprodukt 53-b).

10 Eksempel 8-b a) En blanding af 25 dele 5-chlor-2-nitrobenzenmethanol, 13,3 dele 3,4-dihydro-2H-pyran, 0,28 dele dichlormethan og 300 dele 4-methylben-zensulfonsyre omrørtes og 1 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling tilsattes ^CO^, og blandingen omrørtes i 10 minutter. Reak-15 tionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen inddampedes sammen med methylbenzen og oprensedes yderligere ved søjlekromatografi (silicagel, CHClj). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen inddampedes sammen med methylbenzen, hvilket gav 36 dele (99,6%) 2-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methoxy]tetrahydro-2H-py-20 ran (mellemprodukt 54-b).

β) Til en blanding af 7,13 dele af en dispersion af natriumhydrid i 50% mineralolie og 94 dele Ν,Ν-dimethylacetamid sattes dråbevis en opløsning af 9,1 del benzenacetonitrll i 18,8 dele Ν,Ν-dimethylacetamid.

Efter ophør af hydrogenudviklingen tilsattes 1,28 dele tris-2,2,2-(2-me-25 thoxyethoxy)ethanamin og en opløsning af 20,2 dele mellemprodukt 54-b, nemlig 2-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methoxy]tetrahydro-2H-pyran i 28,2 dele Ν,Ν-dimethylacetamid. Efter 15 minutter udhældtes reaktionsblandingen i isvand, og blandingen neutraliseredes. Produktet ekstraheredes med di-chlormethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket 30 gav 26,2 dele (100%) 4-nitro-a-phenyl-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]methyl]benzenacetonitril (mellemprodukt 55-b).

γ) En blanding af 26,2 dele mellemprodukt 55-b, nemlig 4-nitro-ct-phenyl-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]benzenaceton i tri 1, 10,2 dele kaliumcarbonat og 376 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes ved stue-35 temperatur under gennembobling af luft. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og produktet ekstraheredes med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 25 dele (98,6%) [4-nitro- 3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl jphenyl ]phenylmethanon (mel 1 em 96 DK 172748 B1 produkt 56-b).

5) En blanding af 20 dele mellemprodukt 56-b, nemlig [4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]phenylmethanon, 2 dele af en opløsning af 4% thiophen i methanol og 395 dele methanol hydrogenere-5 des natten over ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele 10% pal ladi um-på-aktivkul katalysator. Tetrahydrofuran tilsattes til opløsning af det udfældede reaktionsprodukt. Katalysatoren frafi 1 treredes, og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalli seredes fra methanol. Produktet frafiltreredes, vaskedes med methanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i 10 vakuum ved 60*C, hvilket gav 14,93 dele (82,0%) [4-amino-3-[[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]phenylmethanon, smp. 164,0*C, (mellemprodukt 57-b).

e) Til en omrørt og afkølet (10*C) opløsning af 13,7 dele mellemprodukt 57-b, nemlig [4-amino-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]- 15 phenyl]phenylmethanon i 147 dele pyridin sattes dråbevis 7,14 dele ethylchlorformiat. Efter omrøring i 1 time ved 10*C udhældtes reaktionsblandingen i 700 dele vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten vaskedes med vand (3 gange), tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen inddampedes sammen med ethanol (3 gange) og udkry-20 stalliseredes derefter fra ethanol. Produktet frafiltredes, vaskedes med ethanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60*C, hvilket gav 14,05 dele (83,5%) ethyl-[4-benzoyl-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-methyl]phenyl]carbamat, smp. 115,9*C (mellemprodukt 58-b).

f) Til en opløsning af 2 dele af mellemprodukt 58-b, nemlig ethyl-25 [4-benzoyl-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methylJphenyl]carbamat, 11,9 dele ethanol og 22,3 dele tetrahydrofuran sattes 0,2 dele natrium-tetrahydroborat. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og ved 40-50*C indtil afslutning af omsætningen. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, 30 og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen inddampedes sammen med methylbenzen og anvendtes som sådan til yderligere omsætning. Udbytte: 2 dele (100%) ethyl-[4-(hydroxyphenylmethyl)-2-[[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]carbamat, (mellemprodukt 59-b).

35 η) Til en til bagesval ende opløsning af 2 dele mellemprodukt 59-b, nemlig ethyl-[4-(hydroxyphenylmethyl)-2-[[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yl)-oxyjmethyl]phenyl]carbamat 1 33,3 dele dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 1,8 dele l,l'-carbonylbis[lH-1midazol] i 20 dele dichlorme- 97 DK 172748 B1 than. Efter omrøring i 3 dage ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes reaktionsblandingen og vaskedes med vand (2 gange). Det organiske lag tørredes, filtreredes og Inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel CHCl^A^HjOH 98:2). Elueringsmidlet af den øn-5 skede fraktion afdampedes, og remanensen henstod til udkrystallisation.

Det udkrystalliserede produkt frafiltreredes, omrørtes i hexan og tørredes i vakuum, hvilket gav 0,67 dele (41,1%) ethyl-[4[(lH-imidazol-l-yl)-phenylmethyl ]-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]carbamat, smp. 132,2*C (mellemprodukt 60-b).

10 Θ) En opløsning af 10.5 dele af mellemprodukt 60-b, nemlig ethyl - [4[(IH-imidazol -1-yl) phenyl methyl]-2-[[(tetrahydro-2-H-pyran-2-yl)oxy]-methyl]phenyl]carbamat, 5,5 dele 4-methylbenzensulfonsyre og 198 dele ethanol omrørtes i løbet af weekenden ved stuetemperatur og i kort tid ved 50-60*C. Efter afkøling tilsattes ethanol og Na2C03. Blandingen om-15 rørtes i 15 minutter og filtreredes derefter. Filtratet inddampedes, og remanensen fordeltes mellem dichlormethan og vand. Det organiske lag separeredes, og det vandige lag ekstraheredes igen med dichlormethan. De kombinerede dichlormethanlag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H 95:5).

20 Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen inddampedes sammen med methyl benzen. Det udkrystalliserede produkt frafiltreredes, omrørtes i 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum, hvilket gav 4,65 dele (46,0%) ethyl-[2-(hydroxymethyl)-4-[(lH-imidazol-l-yl)phenyl-methyl]phenylJcarbamat, smp. 143,1*C, (mellemprodukt 61-b).

25 O Til en opløsning af 5,9 dele mellemprodukt 61 -b, nemlig ethyl- [2-(hydroxymethyl)-4-[(IH-imidazol-1-ylJphenylmethyl]phenylJcarbamat i 798 dele dichlormethan sattes 21,5 dele mangan(IV)oxid og en katalytisk mængde KMnO^. Efter omrøring 1 18 timer ved stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord, og filtratet inddampedes. Remanen-30 sen inddampedes sammen med methyl benzen og oprensedes yderligere ved søjlekromatografi (silicagel, CHClj/CHjOH 95:5). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen optoges i ethyl acetat. Opløsningen koncentreredes og henstod til udkrystallisation. Det udkrystalliserede produkt frafiltreredes, omrørtes 1 2,2'-oxybispropan og tørredes 35 i vakuum, hvilket gav 2,85 dele (48,8%) ethyl -[2-formyl-4-[(lH-imidazol- 1-yl)phenyl methyl]phenyl]carbamat, smp. 107,0*C (mellemprodukt 62-b).

ii) En opløsning af 2 dele mellemprodukt 62-b, nemlig ethyl-[2-formyl-4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]phenyl]carbamat i 32,4 dele 1- 98 DK 172748 B1 butanol sattes til remanensen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over og msttedes samtidig med methanamin. Opløsningsmidlet afdam-pedes, og remanensen inddampedes sammen med methylbenzen, hvilket gav 1,7 dele (82,3¾) ethyl-[4-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-[(methyl-5 imino)methyl]phenylJcarbamat (mellemprodukt 63-b).

Eksempel 9-b o) En blanding af 68 dele mellemprodukt 10-b, nemlig [3-(dimethoxy-methyl)-4-nitrophenyl]phenylmethanon, 4 dele af en opløsning af 4% thio-10 phen i methanol, 20 dele calciumoxid og 474 dele methanol hydrogeneredes i 24 timer ved normalt tryk og stuetemperatur med 6 dele 10% palladium-på-aktivkul katalysator. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen inddampedes sammen med methylbenzen, hvilket gav 59,1 del (96,8%) [4-amino-3-(dimethoxymethyl)phenyl]phenylmethanon (mel-15 lemprodukt 64-b).

β) Til en omrørt og afkølet (10*C) opløsning af 22,1 del mellemprodukt 64-b, nemlig [4-amino-3-(dimethoxymethylJphenylJphenylmethanon i 147 dele pyridin sattes dråbevis 12,1 del acetylchlorid. Efter omrøring i en h time ved 10*C og natten over ved stuetemperatur udhældtes reak-20 tionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med 2,2'-oxybispropan og dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, fi Ureredes og inddampe des. Remanensen opløstes i dichlormethan. Opløsningen vaskedes successivt med 0,1N HC1, ammoniak og vand og tørredes derefter, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 27,5 dele (100%) N-[4-benzoyl-2-(dimethoxyme-25 thylJphenylJacetamid (mellemprodukt 65-bJ.

γ) Til en omrørt opløsning af 25,6 dele mellemprodukt 65-b, nemlig N-[4-benzoyl-2-(dimethoxymethyl)phenyl]acetamid i 119 dele methanol sattes portionsvis 10,72 dele natriumtetrahydroborat. Omrøringen fortsattes en tid ved 60*C og weekenden over ved stuetemperatur. Reaktions-30 blandingen inddampedes, og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan (2 gange), og de forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHjC00C2H,./hexan 50:50-60:40). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 13,1 del (50,8%) N-[2-(di-35 methoxymethyl)-4-(hydroxyphenylmethyl)phenyl]acetamid (mel 1 emprodukt 66-b).

5) Til en til bagesval ende opløsning af 13,1 del mellemprodukt 66-b, nemlig N-[2*(dimethoxymethyl)-4-(hydroxyphenylmethyl)phenyl]acetamid i 99 DK 172748 B1 200 dele dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 7,07 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol] i 106,4 dele dichlormethan. Efter tilbagesvaling i 3½ time og omrøring ved stuetemperatur natten over vaskedes reaktionsblandingen med vand (2 gange), tørredes, filtreredes og inddampe-5 des, hvilket gav 16,6 dele (100%) N-[2-(dimethoxymethyl)-4-[(lH-imida-zol-1-yl)phenylmethyl]phenylJacetamid (mellemprodukt 67-b).

e) En opløsning af 2,5 dele mellemprodukt 67-b, nemlig N-[2-(di-methoxymethyl)-4-[(lH-imidazol-1-yl) phenyl methyl]phenylJacetamid, 52,5 dele eddikesyre og 10 dele vand omrørtes i en if time ved tilbagesva-10 lingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen inddampedes sammen med methyl benzen, hvilket gav 2,2 dele (100%) N-[2-formyl- 4-[(lH-imidazol-1-yl)phenyl methyl]phenylJacetamid (mellemprodukt 68-b).

Eksempel 10-b 15 En opløsning af 13 dele N-[6-(brommethyl)-4-hydroxy-2-quinazoli- nyl]-2,2-dimethylpropanamid, 15,5 dele lH-imidazol og 80 dele acetoni-tril omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten vaskedes med NaHCO-j (aq.) tørredes, filtreredes og inddampedes. Re-20 manensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CH2C12/CH30H 98:2). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 4,3 dele (34,7%) N-[4-hydroxy-6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-quinazoli -nyl]-2,2-dimethylpropanamid (mellemprodukt 69-b).

25 B-b) Fremstilling af auinazolinslutforblndelser med formel (I-b)

Eksempel 11-b

En blanding af 3,6 dele 6-(chlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinazol inon, 5,3 dele lH-imidazol, 60 dele acetonitril og 27,5 dele di-30 methyl sul foxid omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter koncentration vaskedes remanensen to gange med vand, opløstes i en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen), tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og me-35 thanol mættet med ammoniak (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 45 dele ethylacetat og nogle få dråber vand. Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og 2,2'-oxybispropan og 100 DK 172748 B1 tørredes, hvilket gav 2,3 dele (58,1%) 3,4-dihydro-6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-2(lH)-qu1nazolinon, smp. 222,5*C (forbindelse 16-b).

Eksempel 12-b 5 En blanding af 5,8 dele 6-(chlorphenylmethyl)-2,4(lH,3H)'-qu1nazo- lindion, 10 dele lH-l,2,4-triazol og 158 dele acetonitril omrørtes i 1 time ved stuetemperatur og i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen vaskedes med vand. Præcipitatet frafiltreredes og oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, 10 Ci^Clg/CHjOH 90:10). Elueringsmidlet af den første fraktion afdampedes, og remanensen vaskedes med ethyl acetat og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (34,1%) 6-[phenyl(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-2,4(lH,3H)-quinazolin-dion, smp. 280,9*C (forbindelse 40-b).

15 Eksempel 13-b

Til en omrørt og afkølet (15*C) opløsning af 2,5 dele 1H-1,2,4-triazol i 70 dele 1,4-dioxan sattes dråbevis 1 del thionylchlorid under nitrogenatmosfære. Efter omrøring 1 10 minutter ved 20*C sattes por-tionsvis en opløsning af 2 dele 6-(cyclopropylhydroxymethyl)-3,4-dihy-20 dro-2(lH)-quinazolinon 1 80 dele 1,4-dioxan til den tidligere blanding ved 20-25*C. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur frafiltrere-des det udfældede produkt, vaskedes med 1,4-dioxan og oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af di-chlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 efter vo-25 lumen) som eluerlngsmiddel. Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen oprensedes yderligere først ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlor-methan og methanol (96:4 og 97,5:2,5 efter volumen) og derefter ved søj-lekromatografi (RP 18) under anvendelse af en blanding af vand og metha-30 nol (80:20 efter volumen) som eluerlngsmidler. Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen omrørtes 1 2,2,-oxyb1spropan.

Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxyb1spropan og tørredes i vakuum ved 60*C, hvilket gav 0,04 dele (1,7%) 6-[cyclopropyl(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-3,4-dihydro-2(lH)-qu1nazolinon, smp. 184,4*C (for-35 bindelse 25-b).

101 DK 172748 B1

Eksempel 14-b

En opløsning af 13 dele N-[6-(brommethyl)-4-hydroxy-2-quinazoli -nyl]-2,2-dimethylpropanamid og 15,5 dele lH-1midazol i 80 dele acetoni-tril omrørtes 1 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsbland-5 Ingen koncentreredes, og koncentratet ekstraheredes med ethylacetat.

Ekstrakten vaskedes med en fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-10 ledes, og eluerlngsmidlet afdampedes. En opløsning af 6,5 dele af remanensen i 75 dele af en 3N saltsyreopløsning omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i en 40% kaliumcarbonatopløsning. Produktet ekstraheredes med en blanding af dichlormethan og ethanol. Ekstrakten tørre-15 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (90:10:0,1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i ethanol. Saltet frafiltreredes 20 og udkrystalliseredes fra methanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele (23,8%) 2-amino-6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-4-quinazolinol.dihydrochlorid, smp. >300*C (forbindelse 36-b).

Eksempel 15-b 25 Til en omrørt blanding af 1,7 dele ethyl-[4-[(lH-imidazol-1-yl)phe- nylmethyl ]-2-[(methylimino)methyl]phenyl]carbamat og 31,6 dele ethanol sattes 1 del natriumtetrahydroborat (portionsvis) og 55,3 dele methanol.

Efter omrøring i 7 timer ved 40-50'C inddampedes reaktionsblandingen.

Remanensen optoges i vand (hvortil 0,29 dele eddikesyre var tilsat), og 30 blandingen blev gjort basisk med NH^OH. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og Inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13 (CH30H 95:5). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra ethylacetat, hvilket gav 0,3 dele (20,1%) 3,4-di-35 hydro-6-[(IH-imidazol-l-yl)phenylnethyl]-3-methyl-2(lH)-quinazolinon, smp. 173,8*C, (forbindelse 23-b).

102 DK 172748 B1

Eksempel 16-b

En opløsning af 2,2 dele N-(2-formyl-4-[(lH-imidazol-l-yl)phenylme-thyl]phenyl]acetamid og 40 dele methanol mættet med ammoniak omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Efter inddampning tilsattes dichlormethan.

5 Opløsningen filtreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af dichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) og dernæst af en blanding af dichlormethan og methanol (94:6 efter volumen) som elue-ringsmidler. Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og re-10 manensen udkrystalliseredes fra 21 dele l.l'-oxybisethan. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 0,3 dele (14,7%) 6-[(lH-imidazol-1-yl )phenylmethyl]-2-methylqu1nazolin, smp. 129,6*C, (forbindelse 32-b).

Eksempel 17-b 15 Til en omrørt opløsning af 4,6 dele 2-amino-4-[(lH-imidazol-l-yl)- phenylmethyl]benzamid i 90 dele tetrahydrofuran sattes 3,52 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol]. Blandingen omrørtes først natten over ved stuetemperatur og derefter i 48 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningen koncentreredes under reduceret tryk, og koncentratet behandle-20 des med vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Et hvidt produkt udfældedes i dichlormethanlaget. Produktet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra varm acetonitril. Produktet frafiltreredes, vaskedes med acetonitril og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60-70*C, hvilket gav 1,77 dele (35,4%) 7-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-25 2,4-(1H,3H)-quinazolindion, smp. 287,2*C (forbindelse 29-b).

Eksempel 18-b

En blanding af 4,2 dele 2-amino-4-[(lH-1midazol-l-yl)phenylmethyl]-benzamid, 97 dele trimethoxymethan og 1,3 dele myresyre omrørtes i 5 ti -30 mer ved tilbagesvalingstemperatur og natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i methanol. Opløsningen blev gjort basisk med ammonakholdig methanol og inddampedes derefter.

Remanensen oprensedes to gange ved søjlekromatografi (silicagel, CHC13/CH30H 95:5, CHC13/CH30H 90:10). Elueringsmidlet af den ønskede 35 fraktion afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra acetonitril.

Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 1 del (23,6%) 7-[(lH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-4(3H)-qui-nazolinon, smp. 205,0*C (forbindelse 47-b).

103 DK 172748 B1

Tabel 6-b N—X1 5 L-ify y

Forb. Eks. χΐ=χ2 Y p1 R13 R14 nr. ' nr.

10 _ 1- b - CH=CH . C6H5- 6 H- CH3- 2- b - CH=CH C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 3- b · - CH=CH C6H5- 6 H- C6H5- 4- b CH=CH C6H5- 6 CH3- CH3- 5- b - CH=CH C6H5- 6 CH3- C6H5-CH2- 6- b - CH=CH C6H5- 6 CH3- C6H5- 7- b - CH=CH C6H5- 6 C6H5- CH3- 8- b - CH=CH C6H5- 6 C6H5- C6H5-CH2- 2Q 9-b - CH=CH C6H5- 6 C6H5- C6H5- 10- b - CH=CH C6H5- 6 CH3- H- 11- b - CH=C(CH3) C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 12- b - C(CH3)=CH C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 13- b - CH=CH C6H5- 6 F3C- H- 25 14-b - CH=CH C6H5- 6 CH3O- H- 15-b CH=CH C6H5- 6 O- H- I de foregående og efterfølgende tabeller angiver p stillingen af 30 lH-azol-1-ylmethyl del en på qulnazoli ngruppen.

104 DK 172748 B1

Tabel 7-b N-x1 1! x2 f5 \ > 8 v3

N JL -i'l xT

CH-— I

Y 5^ V6

Fort?. Eks. X'=X2 Y p R15 R>6 X3i Smp, (°c) / nr. nr. base/salt 16- b 11-b CH=CH C6H5- 6 Η- H- ~ 222.5 17- b 11-b CH=CH 3-pyridinyl 6 Η- H- 0 240.7

18- b 11-b CH=CH 1.C3H7- 6 Η- H- 0 >260 (dek.)/HCI

19- b 11-b CH=N C6H5- 6 Η- H- S 264.3 20- b 11-b CH=CH C6H5- 6 Η- H- S 251.7 21- b 11-b CH=CH CH3- 6 Η- H- 0 177.0 22- b 12-b CH=CH 3-CI-C6H4- 6 Η- H- 0 209.3 23- b 15-b CH=CH C6H5- 6 H- CH3- O 173.8 24- b 12-b CH=N 3-CI-C6H4- 6 Η- H- 0 209.2 25- b 13-b CH=N C.C3H5- 6 Η- H- 0 184.4 26- b - CH=CH 3.4C12-C6H3- 6 Η- H- 0 27- b - CH=CH C.C3H5- 6 Η- H- 0 28- b - CH=CH 2-thienyI 6 Η- H- 0 29- b - CH=CH imidazolyl 6 Η- H- 0 30- b - CH=CH CH3O-C6H4- 6 Η- H- 0 31- b - CH=CH C6H5- 6 C6H5-CH2- C3H7- 0 105 DK 172748 B1

Tabel 8-b N—x1 II * , . V n

CH-— I

Y/ 5

Forb. Eks. χΐ=χ2 γ p r17 Smp. (°C) 10 h^7· båse/salt 32- b 16-b CH=CH C6H5- 6 CH3- 129.6 33- b - CH=CH C6H5- 6 H- 15

Tabel 9-b N-X1 Η γ2 R» V v

CH-ί— I

/ βκΛγ" 5 R19

Forb. Eks, XI=X2 Y p R18 RI9 X3 Snp. (°C) nr.' nr. base/salt 34-b - CH=CH C6H5- 6 H- CH3- 0 106 DK 172748 B1

Tabel 10-b N-X1 I x> *” 5 V * i X1 lYYv o 10 Forb. Eks. χΐ=χ2 γ p R20 R21 χ3 Smp. (°C) nr. nr. base/salt 35- b 17-b CH=CH C6H5- 7 Η- H- 0 287.2 36- b 12-b N=CH C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 0 219.8 37- b 12-b CH=CH C6H5- 6 H- C6H5-CH2- S 257.3 38- b 12-b CH=CH C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 0 263.5 39- b 12-b CH=N C6H5- 6 H- C6H5-CH2- 0 204.4 40- b 12-b CH=N C6H5- 6 Η- H- 0 280.9 41- b 12-b N=CH C6H5- 6 Η- H- 0 248.0 20 42-b 12-b CH=CH C6H5- 6 H- CH3- 0 >300(dek.) 43- b 12-b CH=CH C6H5- 6 Η- H- 0 >300(dek.) 44- b - N=CH C6H5- 6 Η- H- 0 25

Tabel 11-b · N—X1 1 X* \ / g RJ2 30 CH-* vX Wv o

Forb. Eks. X1=X2 Y p R22 R23 smp. (°C) nr. nr. base/salt 35 -------- 45- b 14-b CH=CH H- 6 NH2- H- >300/2HCl 46- b 11-b CH=CH C6H5 6 Η- H- 208.1 47- b 18-b CH=CH C6H5 7 Η- H- 205.0 107 DK 172748 B1 C-b) Farmakologiske eksempler

De værdifulde farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan f.eks. påvises ved følgende forsøg.

5 Eksempel 19-b

Metabolisme af exooen fuldt-trans-retinsvre

Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med vehikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I-b).

En time senere anæstetiseredes dyrene med ether og injiceredes intraju-10 gulært med 0,50 ml saltvandsopløsning Indeholdende 20 pg fuldt-trans-re-tinsyre. To timer efter injektionen aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasmaful dt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-15 detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration af topområder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre 1 med vehikel forudbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 16-b, 18-b, 22-b, 24-b, 42-b og 46-b forøgede udvindingen af fuldt-trans-retinsyre fra 20 plasmaet til mindst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg.

Eksempel 20-b

Metabolisme af endogen fuldt-trans-retinsvre

Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med ve-25 hikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I-b).

To timer efter lægemiddel administrering aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes pi heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma-fuldt-trans-retlnsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-30 detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration af topområder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i med vehikel forudbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 18-b, 19-b, 20-b, 24-b, 38-b, 42-b, 43-b og 46-b forøgede udvindingen af fuldt-trans-re-35 tinsyre fra plasmaet til mindst 1 ng/ml.

108 DK 172748 B1 A-c) Fremstilling af mellemprodukter ved syntesen af auinoxalinderivater med formel (I-cl

Eksempel 1-c 5 En blanding af 10 dele 5-methylquinoxalin, 10 dele l,3-dibrom-5,5- dimethylimidazolidin-2,4-dion, 1,7 dele benzencarboperoxosyre og 318 dele tetrachlormethan omrørtes i 16 timer ved tilbagesvalingstemperatur under 2 lamper på 250 W. Reaktionsblandingen afkøledes, og det organiske lag dekanteredes. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 15,5 10 dele (100%) 5-(brommethyl)quinoxalin (mellemprodukt 1-c).

Eksempel 2 o) Til en omrørt opløsning af 30 dele (3,4-diaminophenyl)phenyl -methanon i 240 dele methanol sattes 30 dele af en 40% ethandialopløsning 15 i vand. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreredes det udfældede produkt, vaskedes med methanol og tørredes, hvilket gav 20 dele (59,3%) phenyl-(6-quinoxalinyl)methanon, smp. 120*C, (mellemprodukt 2-c).

β) Til en omrørt og afkølet (5#C) opløsning af 20 dele mellempro-20 dukt 2-c, nemlig phenyl-(6-quinoxal1nyl)methanon i 160 dele methanol sattes portionsvis 3,2 dele natriumtetrahydroborat. Efter afslutning ud-hældtes reaktionsblandingen i vand, og produktet ekstraheredes med di-chlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes til tørhed, hvilket gav 20 dele (100%) α-phenyl-6-quinoxalin-25 methanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 3-c).

γ) Til en omrørt og afkølet (0*C) blanding af 12 dele af mellemprodukt 3-c, nemlig cr-phenyl-6-qu1noxal inmethanol, 213 dele dichlormethan og 15,4 dele N,N-dimethylethanam1n sattes en opløsning af 8,8 dele methansulfonylchlorid i 26,6 dele dichlormethan under nitrogenatmosfære.

30 Efter omrøring natten over ved stuetemperatur Inddampedes reaktionsblandingen, hvilket gav 54 dele (100%) α-phenyl-6-qu1noxal inmethanolmethan-sulfonat (ester) som en olieagtig remanens (mellemprodukt 4-c).

Eksempel 3-c 35 e) Til en omrørt blanding af 6,9 dele 3,4-diaminobenzenmethanol, 1 del Ν,Ν-diethylethanamin og 75 dele vand sattes 2,9 dele af en opløsning af 40% ethandial i vand ved ca. 55*C. Blandingen omrørtes i 1 time ved 55-60*C. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen oprensedes ved 109 DK 172748 B1 søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerlngsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og ethanol. Produktet 5 frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,5 dele (66,1%) 6-quinoxalin-methanol, monohydrochlorid, smp. >300*C (mel i emprodukt 5-c).

β) Til en omrørt opløsning af 10 dele af mellemprodukt 5-c, nemlig 6-quinoxalinmethanol i 133 dele dichlormethan sattes 20 dele mangan(IV)-oxid. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur filtreredes reaktions-10 blandingen, og filtratet inddampedes, hvilket gav 6,6 dele (67,3%) 6-quinoxal incarboxaldehyd, smp. 134*C, (mellemprodukt 6-c).

Eksempel 4-c a) Til et omrørt og tilbagesvalet Grignardkompleks, der var frem-15 stillet tidligere ud fra 55,1 del 1-brompropan, 10,9 dele magnesium og tetrahydrofuran sattes en opløsning af 25 dele N-(4-formylphenyl)acet-amid i 225 dele tør tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i isvand og en mættet ammonium-chloridopløsning. Det organiske lag dekanteredes (og stilledes til 20 side), og den tilbageblevne fase ekstraheredes med ethylacetat. De forenede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-25 des, hvilket gav 20 dele (64,3%) N-[4-(l-hydroxybutyl)phenyl]acetamid som remanens (mellemprodukt 7-c).

β) En blanding af 10 dele mellemprodukt 7-c, nemlig N-[4-(l-hydroxybutyl)phenyl]acetamid, 16,2 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol] og 135 dele tetrahydrofuran omrørtes 1 17 timer ved stuetemperatur. Reak-30 tionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i trichlormethan. Den organiske fase vaskedes med en 10% kaliumcarbonatopløsning i vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De 35 rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 5,8 dele (45,0%) N-[4-[l-(lH-1midazol-l-yl)butyl]phenyl)acetamid, smp.

186*C (mellemprodukt 8-c).

γ) Til en omrørt og afkølet (0*C) blanding af 2,57 dele af mellem- 110 DK 172748 B1 produkt 8-c, nemlig N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]phenyl]acetamid og 23,0 dele koncentreret svovlsyre sattes portionsvis 1,01 del kaliumnitrat. Efter afslutning af tilsætningen fortsattes omrøringen i 30 minutter ved 0*C. Reaktionsblandingen udhældtes i knust is og behandle-5 des med ammoniumhydroxid til pH 10. Produktet ekstraheredes med tri -chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtrerede.) og inddampedes, hvilket gav 3 dele (99,4%) N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl )butyl]-2-nitrophenyl]acet-amid som remanens, (mellemprodukt 9-c).

ί) En blanding af 11,5 dele mellemprodukt 9-c, nemlig N-[4-[l-(lH-10 imidazol-1-yl)butyl]-2-nitrophenylJacetamid og 150 dele 3N saltsyreopløsning omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i knust is, og blandingen neutraliseredes med koncentreret ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med d i chlormethan.

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 8,8 dele 15 (88,9%) 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]-2-nitrobenzenamin som remanens (mellemprodukt 10-c).

På lignende måde fremstilledes også: 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin som remanens (mellemprodukt 11-c) 20 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-3-methylbutyl]-2-nitrobenzenamin som rema nens (mellemprodukt 12-c) og 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrobenzenam1n som remanens (mellemprodukt 13-c).

25 Eksempel 5-c o) Til en omrørt og afkølet blanding (isbad, 0*C) af 30 dele l-(4-amino-3-nitrophenyl)-2-methyl-1-propanon og 390 dele dichlormethan sattes dråbevis 33 dele acetylchlorid. Efter afslutning af tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen i 12 timer ved stuetemperatur. Blandingen 30 udhældtes i vand, og efter tilsætning af natriumcarbonat fortsattes omrøringen i 15 minutter. Det separerede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 36 dele (100%) N-[4-(2-methyl-l-oxo-propyl)-2-nitrophenyl]acetamid (mellemprodukt 14-c).

β) Til en omrørt og afkølet (isvand, 10*C) opløsning af 30 dele 35 mellemprodukt 14-c, nemlig N-[4-(2-methyl-l-oxopropyl)-2-nitrophenyl]-acetamid i 240 dele methanol sattes portionsvis 4,5 dele natriumtetra-hydroborat. Efter afslutning fortsattes omrøringen i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ekstraheredes med dichlormethan (3 111 DK 172748 B1 x 104 dele). De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 32 dele (100%) N-[4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamid (mellemprodukt 15-c).

γ) Til en omrørt opløsning af 36 dele mellemprodukt 15-c, nemlig N-5 [4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamid og 390 dele di-chlormethan sattes 35,0 dele Ν,Ν-diethylethanamin. Efter afkøling til 0*C sattes 20,0 dele methansulfonylchlorid dråbevis til den forrige blanding. Efter afslutning fortsattes omrøringen 1 12 timer ved stuetemperatur. Blandingen udhældtes i vand, og natriumcarbonat tilsattes 10 under omrøring. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 39 dele (100%) N-[4-(l-chlor-2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetam1d (mellemprodukt 16-c).

δ) En blanding af 40 dele mellemprodukt 16-c, nemlig N-[4-(l-chlor- 2-methylpropyl)-2-nitrophenyl]acetamid, 51 dele 1H-1,2,4-triazol, 50 15 dele kaliumcarbonat og 400 dele acetonitril omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes blandingen til tørhed, og remanensen optoges i 300 dele vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af 20 en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-des, hvilket gav 22 dele (49,0%) N-[4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamid som en olie (mellemprodukt 17-c).

e) En blanding af 20 dele mellemprodukt 17-c, nemlig N-[4-[2-25 methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrophenyl]acetamid og 200 dele af en 2N saltsyreopløsning omrørtes 1 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes 1 500 dele vand, og blandingen neutraliseredes med en koncentreret kaliumcarbonatopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan (3 x 130 dele). De forenede ekstrakter tørredes, 30 filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 18,5 dele (97,7%) 4-[2-methyl-l-(lH- 1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-n1trobenzenam1n, smp. 206’C (mellemprodukt 18-c).

På lignende måde fremstilledes også: 35

Tabel 1-c 112 DK 172748 B1

R

5 3N—/-X1 11 ' 11 ’V* NO: 11 Y—CH-4 y-NNj 10 Mellenpro- .χ1=χ2. r γ dukt nr.

19- c -CH=N- H -C6H5 20- c -CH=CH- 2-CH3 1-C3H7 21- c -CH=N- H C2H5 15 22-c -CH=N- H CH2-CH(CH3)2 23- c -N=CH- H 1-C3H7 24- c -CH=N- H C4H9 25- c -CH=N- H C3H7 20

Eksempel 6-c a) 1,61 del natriumtetrahydroborat sattes dråbevis til en omrørt 25 opløsning af 11 dele (4-amino-3-nitrophenyl)(2-fluorphenyl)methanon i 120 dele methanol. Efter afslutning af tilsætningen fortsattes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhsldtes i vand, og produktet ekstraheredes tre gange med 75 dele trichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og Inddampedes, hvilket gav 11,3 30 dele (100%) 4-amino-a-(2-fluorphenyl)-3-nitrobenzenmethanol som remanens (mellemprodukt 26-c).

β) En blanding af 11,1 del mellemprodukt 26-c, nemlig 4-am1no-a-(2-fluorphenyl)-3-nitrobenzenmethanol, 13,7 dele 1,Γ-carbonylbis[lH-imida-zol] og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes 1 12 timer ved stuetempe- 35 ratur'. Efter inddampnlng til tørhed optoges remanensen 1 dichlormethan.

Den organiske fase vaskedes med 50 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter 113 DK 172748 B1 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elue-rlngsmldlet afdampedes, hvilket gav 6,5 dele (49,5%) 4-[(2-flurphenyl)-(lH-intidazol-1-yl)methyl]-2-nitrobenzenamin, smp. 176*C (mellemprodukt 27-c).

5 På lignende måde fremstilledes også:

Tabel 2-c 11 NO2 I /=( Y—CH-£

Mellempro- γ dukt nr. Fysiske data

28- c 3-pyridinyl 164.1°C

29- c phenyl 30- c 2-thienyl

31- c 4-fluorphenyl 147.4°C

32- c 3-chlorphenyl

33- c 3,4-dichlorphenyl 152°C

34- c cyclopropyl 35- c 4-methoxyphenyl 36- c butyl 37- c 3-fluorphenyl 38- c 2-chIorphenyl 39- c 4-methylphenyl 40- c 3-CF3-phenyl 41 -c 4-chlorphenyl 42- c cyclohcxyl 43- c cyclopentyl 44- c 4-(CH(CH3)2]-phcnyl 114 DK 172748 B1

Eksempel 7-c a) Til en omrørt opløsning af 30 dele l-(4-chlor-3-nitrophenyl)-2-methyl-1-propanon i 240 dele methanol sattes en opløsning af 20 dele me-thanamin i 160 dele methanol. Efter omrøring i 12 timer ved 60eC inddam-5 pedes reaktionsblandingen til tørhed, hvilket gav 30 dele (100%) 2-me-thyl-l-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]-l-propanon som remanens (mellemprodukt 45-c).

β) Til en omrørt opløsning af mellemprodukt 45-c, nemlig 2-methyl- l-[4-(methylamino)-3-nitrophenyl]-l-propanon i 320 dele methanol sattes 10 dråbevis 15 dele natriumtetrahydroborat (temperaturen holdtes på 20*C).

Efter afslutning af tilsætningen fortsattes omrøringen i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og produktet eks-traheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og Inddampedes til tørhed, hvilket gav 30 dele (100%) 4-(methylamino)-a-(l-15 methylethyl)-3-nitrobenzenmethanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 46-c).

y) Til en omrørt opløsning af 30 dele mellemprodukt 46-c, nemlig 4-(methylamino)-or-(1-methylethyl)-3-nitrobenzenmethanol i 270 dele tør te-trahydrofuran sattes 43,4 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol]. Efter om-20 røring i 24 timer ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen optoges i trichlormethan og en 10% kaliumcarbonatop-løsning. Det separeredes organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over si 1 i -cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol 25 (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 15 dele (40,9%) 4[l-(lH-imi-dazol-1-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl-2-nitrobenzenamin som remanens (mellemprodukt 47-c).

30 Eksempel 8-c

Til en omrørt og afkølet (0*C) opløsning af 7 dele 4-[l-(lH-imida-zol-1-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin i 126 dele 1,2-dichlorethan sattes 9,6 dele 2-methylbenzenacetylchlorid. Efter omrøring i 12 timer ved stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i isvand, og produktet eks-35 traheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Den olieagtige remanens oprensedes ved søjlekromato-grafi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. Elueringsmidlet af 115 DK 172748 B1 den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 9,6 dele (89,3%) N-[4-[l-(IH-imidazol-1-yl)propyl]-2-nltrophenyl]-2-methylbenzenacetamid, smp.

122*C (mellemprodukt 48-c).

På lignende måde fremstilledes også: 5

Tabel 3-c R

3N—/-x'

N

I /=\_ π Y—CH-d >-NH-C-CH2-Z xno2

Meilen- I ] 2 “ = pro. nr. x x R Y z Snp.

49- c -CH=N- H C6H5 C6H5 50- c -CH=CH- H J-C3H7 2-F-C6H4

51- c -CH=CH- H 1-C3H7 4-CH3-C6H4 114°C

52- c -CH=CH- 2-CH3 1-C3H7 C6H5 53- c -CH=CH- H 1-C3H7 4-Br-C6H4 54- c -CH=CH- H 1-C3H7 3,4-F2-C6H3 55- c -CH=CH- H 1-C3H7 4-OCH3-C6H4 56o -CH=CH- H 2.4-a2-C6H3 C6H5 57- c -CH=CH- H 1-C3H7 3,4-(OCH3)2-C6H3 - 58- c -CH=CH- H 1-C3H7 2,4-α2-θ6Η3

59- c -CH=CH- H i-C3H7 2-naphihalcnyl 144°C

60- c -CH=CH- H i-C3H7 3,4,5-(OCH3)3-C6H2 - 61- c -CH=CH- H 1-C3H7 2-thicnyl 62- c -CH=CH- H 1-C3H7 2-OCH3-C6H4 63- c -CH=CH- H 1-C3H7 1-naphthalenyl 64- c -CH=CH- H 1-C3H7 2-Cl-C6H4 65- c -CH=CH- H 1-C3H7 3-OH-C6H4 66- 0 -CH=CH- H 1-C3H7 3-Br-C6H4 -CH=CH- H 1-C3H7 3-thicnyl 68-c -CH=N- H j-C3H7 2-thienyl_ - 116 DK 172748 B1

Tabel 3-c (fortsat! 5 Mellem- .χ1=χ2. r γ Z ΓΖΓ pro, nr._____Sn^' 69- c -CH=CH- H 1-C3H7 2CI,6F-C6H3 70- c -CH=CH- H 1-C3H7 3Br,40H-C6H3 71- c -CH=N- H C2H5 C6H5 10 72-c -CH=N- H CH2-CH(CH3)2 C6H5 73- c -N=CH- H 1-C3H7 4-F-C6H4 74- c -CH=N- H C4H9 3-F-C6H4 75- c -CH=CH- H i-e3H7 3CI.40H-C6H3 - 76- c -N=CH- H 1-C3H7 Q5H5 15 77-c -CH=N- H . C3H7 2-CH3-C6H4 78- c -N=CH- H i-C3H7 3-01-(¾¾ 79- c -CH=N- H CH2-CH(CH3)2 2-CH3-C6H4 80- c -CH=N- H C2H5 2-CH3-C6H4 81- c -N=CH- H 1-C3H7 3-F-C6H4 2Q 82-c -CH=N- H 1-C3H7 2-F-C6H4 83- c -CH=N- H QH9 2-CH3-C6H4 84- c -CH=N- H C3H7_I 3-F-C6H4 - 25

Eksempel 9-c

Til en omrørt og afkølet (0*C) blanding af 8 dele 4-(lH-imidazol-1-yl)methyl]-2-nitrobenzenamin og 106 dele dichlormethan sattes 3,4 ml 4-methylen-2-oxetanon. Efter omrøring i 1 time ved 0*C tilsattes endnu en 30 portion 3,4 ml 4-methylen-2-oxetanon, og omrøringen fortsattes i 1 time ved denne lave temperatur. Reaktionsblandingen fortyndedes med 8 dele methanol og inddampedes til tørhed. Remanensen udkrystalliseredes fra 2-propanon, hvilket gav 7,6 dele (68,7%) N-[4-(lH-imidazol-l-yl)methyl]-2-nitrophenyl]-3-oxobutanamid, smp. 172*C (mellemprodukt 85-c).

35 På lignende måde fremstilledes også:

Tabel 4-c 117 DK 172748 B1 Ό

Nr N°2 λ 5 I /=< S ff Y—CH-d ))—NH-C—CHj-C—CHj

Mellem- ' γ pro. nr. Sirp.

10 86-c J-C3H7 85°C

87- c 3-Cl-C6H4 88- c c-CgH j 1 89- c 4-Cl-C6H4 90- c C-C5H9

15 91-c CH3 134°C

92- c C2H5 93- c 4-F-C6H4 94- c 2-F-CgH4 95- c 3-F-C6H4 20 ______

Eksempel 10-c

En opløsning af 10 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2-25 nitrobenzenamin, 20 dele ethyl-ji-oxobenzenpropanoat og 174 dele benzen omrørtes i 36 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmlddel. De rene fraktioner 30 opsamledes, hvorefter eluerlngsmidlet afdampedes, hvilket gav 7 dele (44,8%) N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]-0-oxo-benzenpropanamid, smp. 106*C (mellemprodukt 96-c).

På lignende måde fremstilledes også: N-[4-(IH-imidazol-1-yl)ethyl]-2-nitrophenyl]-Ø-oxobenzenpropanamid, 35 smp. 172“C (mellemprodukt 97-c), N-[4-[1-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-nitrophenyl]-/J-oxobenzenpropan-amid, smp. 98*C (mellemprodukt 98-c) og N-[4-[(IH-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-nitrophenyl]-/9-oxobenzen- 118 DK 172748 B1 propanamid, (mellemprodukt-99-c).

Eksempel 11-c

Til en omrørt opløsning af 13 dele 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-me-5 thyl propyl]-2-nitrobenzenamin i 195 dele dichlormethan sattes en opløsning af 19 dele 3-chlorbenzenacetylchlorid i 65 dele dichlormethan. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur tilsattes 10,1 del N,N-d i -ethylethanamin. Reaktionsblandingen vaskedes med vand, tørredes, filtre-redes og inddampedes, hvilket gav 39 dele (100%) 3-chlor-N-[4-[1-(1H-10 imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2-nitrophenyl]benzenacetamid som en olieagtig remanens (mellemprodukt 100-c).

På lignende måde fremstilledes også:

Tabel 5-c 15 N—X1 I X* NOj i /=i i? /=yx 20 Y—CH-^ ^-NH-C-CH;-^ ^

Mellem- -χ!=χ2- γ X

pro, nr,___ 101-c -CH=CH- 1-C3H7 4-C1

25 102-c -CH=CH- i-C3H7 4-F

103- c -CH=N- 1-C3H7 H

104- c -CH=CH- C4H9 H

105- c -CH=CH- 1-C3H7 3-F

106- c -CH=CH- 4-Cl-C6H4 H

30

107- c -CH=CH- 3-CI-C6H 4 H

108- c -CH=CH- i-C3H7 2-CH3 109- c -CH=CH- 1-C3H7 3-OCH3 110- c -CH=CH- 1-C3H7 3-CH3 Π1-c -CH=CH- 1-C3H7 4-OC2H5 119 DK 172748 B1

Eksempel 12-c

Til en omrørt og afkølet (5*C) opløsning af 10 dele 4-[2-methyl-1- l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrobenzenamin og 6,7 dele pyridin i 195 dele dichlormethan sattes en opløsning af 14,4 dele 4-chlorbenzenacetyl-5 chlorid i 39 dele dichlormethan under nitrogenatmosfære. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur vaskedes reaktionsblandingen med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. Eluerings-10 midlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 11 dele (69,9%) 4-chlor-N-[4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrophenyl]-benzenacetamid (mellemprodukt 112-c).

På lignende måde fremstilledes også: 4-fluor-N-[4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-1-yl) propyl]-2-nitro-15 phenylJbenzenacetamid (mellemprodukt 113-c), 3-fluor-N-[4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitro-phenylJbenzenacetamid (mellemprodukt 114-c), N-[4-[2-methyl -1 -(IH-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitrophenylJ-3-thiophenacetamid (mellemprodukt 115-c) og 20 3-chlor-N-[4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2-nitro- phenyl Jbenzenacetamid (mellemprodukt 116-c).

Eksempel 13-c

En blanding af 31 dele 4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-25 nitrobenzenamin og 240 dele ethanol hydrogeneredes ved 0,5 10 Pa i et Parr apparat og ved stuetemperatur med 30 dele Raney nikkel katalysator.

Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren over diatoméjord, og filtratet inddampedes, hvilket gav 27,4 dele (100%) 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-l,2-benzendiamin som 30 remanens (mellemprodukt 117-c).

På lignende måde fremstilledes også: 120 DK 172748 B1

Tabel 6-c N-X1 I X’ m

Y—CH-/ V-NH-Z

MBiiem- _χ]=χ2_ Πζ Πγ pro. nr.

118- c -CH=CH- H C6H5 119- c -CH=CH- H 3-pyridinyl 120- c -CH=CH- H 2-thienyl 121 -c -CH=CH- H 4-F-C6H4 122- c -CH=CH- H 3-CI-C6H4 123- c -CH=CH- H C-C3H5 124- c -CH=CH- H CH3 125- c -CH=CH- H C4H9 126- c -CH=CH- H C2H5 127- c -CH=CH- H CH2-CH(CH3)2 128- c -CH=CH- CH3 1-C3H7 129- c -CH=CH- H C3H7 130- c -CH=CH- H 3-F-C6H4 131- c -CH=CH- H 2-Cl-C6H4 132- c -CH=CH- H 2-F-C6H4 132- c -CH=CH- H 4-CH3-C6H4 133- c -CH=CH- H 3-CF3-C6H4 134- c -CH=CH-. H 4-CI-C5H4 135- c -CH=N- H 1-C3H7 136- c -CH=CH- H c-QjH 11 137- c -CH=CH- H C-C5H9 138- c -CH=CH- H 4-(i-C3H7)-C6H4 I* — - 4-— - - 1 I I ' 121 DK 172748 B1 B-c) Fremstillino af de endelige ouinoxalinforbindelser med formel (I-c)

Eksempel 14-c

En blanding af 15,5 dele 5-(brommethyl)quinoxalin, 23,5 dele 1H-5 imidazol og 160 dele acetonitril omrørtes i en 1½ time ved tilbagesva-1ingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes tre gange med 65 dele dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen op-rensedes ved søjlekromatografi over silieagel under anvendelse af en 10 blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elue-ringsmlddel. De rene fraktioner opsamledes, hvorefter elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystall1 seredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3 dele (20,5%) 5-(IH-imidazol-1-ylmethyl)quinoxalin, smp. 121,2 * C (for-15 bindelse 41-c).

Eksempel I5-c

En blanding af 10,4 dele e-phenyl-6-quinoxal inmethanolmethansulfo-nat(ester), 12 dele lH-l,2,4-triazol og 79 dele acetonitril omrørtes 20 natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silieagel, CH^Clg/CH^OH 96:4). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propa-25 nol og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 0,9 dele (9,5%) 6-[phenyl(4H- l,2,4-triazol-4-yl)methyl]quinoxalin, smp. 98,1*C (forbindelse 50-c).

Eksempel 16-c

En blanding af 7,8 dele 6-quinoxalincarboxaldehyd og 24,3 dele 30 Ι,Γ-carbonylbis-lH-imidazol omrørtes i 1 time ved 100'C. Efter afkøling fordeltes reaktionsblandingen mellem vand og ethyl acetat. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søj-lekromatografi (silieagel, CH^Clg/CH^OH/NH^OH 85:15:1). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen omdannedes til 4-me-35 thyl benzensulfonat(1:2)saltet i 2 propanon, hvilket gav 7 dele (23,0%) 6-[di(IH-imidazol-1-yl)methylIquinoxali n-4-methyl benzensul fonat (1:2), smp. 240,3*C (forbindelse 51-c).

122 DK 172748 B1

Eksempel 17-c ¢) En blanding af 3,76 dele 4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzen-diamin, 4,5 dele diphenylethandion og 80 dele ethanol omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes, og 5 koncentratet oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- des. Remanensen udkrystall i seredes fra en blanding af Ι,Γ-oxybisethan og ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele 10 (55%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2,3-diphenylquinoxalin, smp. 159,3‘C (forbinde!se 8-c).

β) 6-[(lH-imidazol-l-yl)(phenyl)methyl]quinoxalin, smp. 126,8'C (forbindelse 5-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåde som i eksempel 17a med undtagelse af, at ethandi al anvend-15 tes i stedet for diphenylethandion, og 4-[(lH-imidazol-1-yl)phenyl-methyl]-l,2-benzendiamin i stedet for 4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzendiamin.

7) 6-[(IH-imidazol-1-yl)(phenyl)methyl]-2,3-dimethylquinoxalin,-monohydrat, smp. 82,9*C (forbindelse 6-c) fremstilledes ved at følge i 20 det væsentlige samme fremgangsmåder som i eksempel U-c-β med undtagelse af, at 2,3-butandion anvendtes i stedet for ethandial.

Eksempel 18-c a) En blanding af 8,1 del 4-[(3-fluorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)-25 methyl]-l,2-benzendiamin, 5 dele ethandial og 80 dele methanol omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afsluttet omsætning inddampedes blandingen til tørhed, og remanensen optoges i vand. Produktet ekstrahe-redes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under 30 anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystall i seredes fra 2,2'-oxybis-propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,35 dele (74,5%) 6-[(3-fluorphenyl)(IH-imidazol-1-ylJmethyl]quinoxalin, smp.

35 109,7*C (forbindelse 15-c).

β) 6-[(3-fluorphenyl)-(IH-imidazol-1-yl)methyl]-2,3-dimethyl-quinoxalin, smp. 81,4*C (forbindelse 19-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge de samme fremgangsmåder som i eksempel 18-c-a med undtagelse af, at 2,3-butandion anvendtes 1 stedet for ethandial.

123 DK 172748 B1

Eksempel 19-c

Til en afkølet (0-5*C) opløsning af 4,5 dele 6-[l-(lH-imidazol-l-5 yl)-2-methylpropyl]quinoxalin i 79 dele methanol sattes portionsvis 4,5 dele natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 3 timer ved 0-5*C tilsattes vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan, og ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, CH^C^/CH^OH/NH^OH 90:10:0,1). Elueringsmidlet af 10 den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen omdannedes til ethandio-at(2:5)saltet i ethanol, hvilket gav 1 del (11,5%) 1,2,3,4-tetrahydro-6-[1-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]quinoxalinethandioat(2:5)hemihy-drat, smp. 145,6"C (forbindelse 1-c).

15 Eksempel 20-c q) En blanding af 9,1 dele 4-((3-chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)me-thyl]-1,2-benzendiamin, 3,7 dele ethyl-2-oxopropanoat og 160 dele methanol omrørtes i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Remanensen udkrystalliseredes fra en 20 blanding af 36 dele 2-propanon og 4 dele methanol. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur frafiltreredes det udfældede produkt (filtratet stilledes til side) og omkrystalliseredes fra en blanding af methanol og dichlormethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3 dele (28,1%) 6-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-3-methyl-25 2(lH)-qu1noxalinon, smp. 270,9*C (forbindelse 73-c). Filtratet (se ovenfor) inddampedes, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluerlngsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i en blanding af 2-bu-30 tanon og 2-propanon, og blandingen fik lov til at henstå nogle få dage.

Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,4 dele (11,5%) 7-[(3-chlorphenyl)-(lH-imidazol-l-yl)methyl]-3-methyl-2(lH)-qui-noxal inon.hemihydrat, smp. 201,9*C (forbindelse 81-c).

β) 6-(1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-3-(2-methylpropyl)-35 2(lH)-quinoxalinon, smp. 197,4'C (forbindelse 101-c) og 7-(1-(IH-imid-azol -1-yl)-2-methylpropyl]-3-(2-methyl propyl)-2(IH)-quinoxali non, smp.

173,5*C (forbindelse 102-c) fremstilledes ved 1 det væsentlige at følge de samme fremgangsmåder som 1 eksempel 20a med undtagelse af, at ethyl- 124 DK 172748 B1 4-methyl-2-oxopentanoat anvendtes i stedet for ethyl-2-oxopropanoat, og 4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-l,2-benzendiamin i stedet for 4-[(3-chlorphenyl)(IH-imi dazol-1-yl)methyl ]-1,2-benzendi amin.

γ) 7-[l-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-3-(1-methylethyl)-2{IH)-5 quinoxalinon, smp. 186,7*C (forbindelse 106-c) og 6-£l-(lH-imidazol-1 -yl)-2-methylpropyl]-3-(l-methylethyl)-2(lH)-qu1noxalinon, smp. 187,4*C (forbindelse 117-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge samme fremgangsmåder som i eksempel ZO-c-β med undtagelse af, at ethyl-3-me-thyl-2-oxobutanoat anvendtes i stedet for ethyl-4-methyl-2-oxopentanoat.

10 6) 6-[1-(IH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-3-phenyl-2(lH)-quinoxa- linon, smp. 209,6'C (forbindelse 89-c) og 7-[l~(lH-imidazol-l-yl)-2-me-thylpropyl ]-3-phenyl-2(lH)quinoxal inon, smp. 281,0*C (forbindelse 91-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge de samme fremgangsmåder som i eksempel 20-c-Ø med undtagelse af, at methyl -ar-oxobenzenacetat an-15 vendtes i stedet for ethyl-4-methyl-2-oxopentanoat.

c) ethyl-3,4-dihydro-7-(IH-imidazol -1-ylmethyl)-a-methyl-3-oxo-2-quinoxalinacetat, smp. 208,1*C (forbindelse 87 - c) og ethyl-3,4-dihydro-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-α-methyl-3-oxo-2-quinoxalinacetat, smp.

223,4*C (forbindelse 88-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge 20 de samme fremgangsmåder som i eksempel 20-c-a med undtagelse af, at diethyl-2-methyl-3-oxo-l,4-butandioat anvendtes i stedet for ethyl-2-oxopropanoat og 4-[(lH-imidazol-l-yl)methyl]-l,2-benzendiamin i stedet for 4-[(3-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-l,2-benzendiamin.

25 Eksempel 21-c a) Til en omrørt og afkølet (0*C) opløsning af 9,1 del 4-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-l,2-benzendiamin i 80 dele eddikesyre og 20 dele vand sattes portionsvis 5,8 dele ethyl-4-methyl-2-oxopentanoat. Efter afslutning fortsattes omrøringen i 4 timer ved stue-30 temperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 dele vand, og blandingen neutraliseredes med en 3N natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstrahe-redes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter 35 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 1,Γ-oxybisethan. Produktet frafiltreredes (filtratet stilledes til side) og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (12,6%) 6-[(3- 125 DK 172748 B1 chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-3-(2-methyl propyl)-2-(IH)-quinoxa-linon, smp. 209,7*C (forbindelse 178-c).

Filtratet (se ovenfor) inddampedes, og remanensen oprensedes yderligere ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af 5 en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-des. Remanensen udkrystalliseredes to gange, hvilket gav 1,2 dele (10,0%) 7-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl ]-3-(2-methyl propyl )-2(lH)-quinoxalinon, smp. 215,2*C (forbindelse 177-c).

10 β) 6-[(3-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-3-(1-methyl ethyl)]-2(lH)-quinoxalinon, smp. 188,8*C (forbindelse 181-c) og 7-[(3-chlorphe-nyl)(IH-imidazol-l-yl)methyl]-3-(1-methyl ethyl)]-2(IH)-quinoxalinon (forbindelse 313-c) fremstilledes ved i det væsentlige at følge de samme fremgangsmåder som i eksempel 21-c-a med undtagelse af, at 3-methyl-2-15 oxobutanoat anvendtes i stedet for ethyl-4-methyl-2-oxopentanoat.

Eksempel 22-c

En blanding af 8,8 dele 4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]- 1,2-benzendiamin, 3 dele 2-oxoeddikesyre,monohydrat og 80 dele methanol 20 omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. Fraktionerne med de to isomerer opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Isomererne separere-25 des ved krystallisation, først fra en blanding af 2-butanon og 2-propa-non og derefter fra 2-butanon. Det første produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,25 dele (12,3%) 7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-propyl]-2(lH)-quinoxalinon, smp. 246,3*C (forbindelse 90-c).

Det andet produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,5 dele 30 (4,9%) 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2(lH)-quinoxalinon, smp.

193,9*C (forbindelse 94-c).

Eksempel 23-c a) Til en omrørt og afkølet (0*C) blanding af 9 dele 4-[l-(lH-35 1m1dazol-l-yl)-2-methylpropyl]-l,2-benzend1amin i 80 dele eddikesyre og 20 dele vand sattes 5 dele 2-oxopentansyre. Reaktionsblandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur. Blandingen udhældtes i isvand og neutraliseredes med en 3N natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes 126 DK 172748 B1 tre gange med 130 dele dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Til opnåelse af 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-3-propyl-2(lH)-qu1noxalinon oprensedes remanensen ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding 5 af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra en blanding af 2-butanon og Ι,Γ-oxybisethan. Det udfældede produkt frafiltreredes og omrørtes i kold 4-methyl-2-pentanon.

Efter filtreringen omkrystalli seredes produktet fra en blanding af me-10 thanol og 2-propanon, hvilket gav 1,6 dele (13,2%) af ovennævnte produkt, smp. 259,7*C (forbindelse 100-c).

Til opnåelse af 7-[1-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-3-propyl-2(IH)-quinoxalinon oprensedes remanensen ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan, 2-propanol og 15 ammoniumhydroxid (90:10:0,1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af acetonitril og Ι,Γ-oxybisethan. Det udfældede produkt frafiltreredes og omkrystalliseredes først tre gange fra en blanding af methanol og acetonitril og derefter to gange fra en 20 blanding af methanol, ethylacetat og 2-propanol, hvilket gav 1,45 dele (12,0%) af ovennævnte produkt, smp. 176,0*C (forbindelse 140-c).

/9) 3-ethyl-6-[l-(lH-imida2o1-1-yl)-2-methyl propyl]-2(lH)-quinoxa-linon, smp. 203,7*C (forbindelse 104-c) og 3-ethyl-7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2(lH)-quinoxalinon (forbindelse 314-c) fremstilledes 25 ved i det væsentlige at følge de samme fremgangsmåder som i eksempel 23-c-α med undtagelse af, at 2-oxobutansyre anvendtes i stedet for 2-oxo-pentansyre.

Eksempel 24-c 30 En opløsning af 15 dele 4-[l-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]- 1,2-benzendiamin og 12,5 dele diethyl-2-oxo-l,3-propandioat i 80 dele ethanol omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og me-35 thanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsaml edes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af acetonitril og ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,1 del (14,0%) ethyl-3,4-dihydro-7-[l-(lH-imida- 127 DK 172748 B1 zol-l-yl)-2-methylpropyl]-3-oxo-2-quinoxalincarboxylat, smp. 229,7*C (forbindelse 107-c).

Krystal!isationsfiltratet inddampedes, og remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af acetonitril og ethanol. Produktet frafiltrere-5 des og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (10,0%) ethyl-3,4-dihydro-6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-3-oxo-2-quinoxalincarboxylat, smp.

184,8‘C (forbindelse 116-c).

Eksempel 25-c 10 En blanding af 7 dele N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2- nitrophenyl ]-j5-oxobenzenpropanamid, 7,03 dele kaliumcarbonat og 70 dele vand omrørtes 1 1¾ time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling behandledes blandingen med en 3N saltsyreopløsning til pH 7. Produktet ekstraheredes med dichlormethan (3 x 104 dele). De forenede ekstrakter 15 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 5,1 del (73,0%) 3-benzo-yl -6-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methyl propyl ]-2(lH)-quinoxali non, N4-oxid,-monohydrat, smp. 210,0*C (forbindelse 154-c).

20 Eksempel 26-c

En blanding af 12 dele N-[4-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)me-thyl]-2-nitrophenyl]-3-oxobutanamid og 120 dele af en 6,5% natriumhydroxidopløsning omrørtes i 15 minutter ved 80*C. Efter afkøling opnåedes produktet, hvilket gav 10,25 dele (100%) 6-[(3-chlorphenyl )(lH-'imidazol -25 l-yl)methyl]-2(lH)-qu1noxalinon-N4-oxid (forbindelse 175-c).

Eksempel 27-c

Til en omrørt blanding af 11 dele 4-chlor-N-[4-[2-methyl-l-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-2-nitrophenyl]benzenacetamid og 49 dele pyri-30 din sattes 3,6 dele 2-methyl-2-propanol .kaliumsalt under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i isvand. Blandingen neutraliseredes med 3N HC1, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, 35 CH^Cl^/CHjOH 98:2). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, hvilket gav 6,6 dele (61,8%) 3-(4-chlorphenyl)-6-[2-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-2(lH)-quinoxalinon-N4-oxid (forbindelse 221-c).

128 DK 172748 B1

Eksempel 28-c

En opløsning af 14,5 dele 3-f1uor-N-[4-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-me-thylpropyl]-2-nitrophenyl ]benzenacetamid i 49 dele pyridin og 10 dele af en 20% kaliumhydroxidopiøsning omrørtes i 1 time ved 85*C. Reaktions-5 blandingen udhældtes i knust is og neutraliseredes med en 2N svovlsyreopløsning. Efter inddampnlng oprensedes remanensen ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan, methanol og ammoniumhydroxid (95:5:0,5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen 10 udkrystalliseredes fra en blanding af dichlormethan og 2,2'-oxybispro-pan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,3 dele (67,6%) 3-(3-fluorphenyl)-6-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl)-2(lH)-quinoxa- 4 linon-N -oxid, smp. 212,9*C (forbindelse 166-c).

15 Eksempel 29-c

En blanding af 5 dele 4-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,2-benzendiamin, 4 dele diethylethandioat og 40 dele methanol omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafil treredes og tørredes, hvilket gav 4 dele (62,3%) 6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2,3(IH,4H)-quinoxalin-20 dion, smp. >300*C (forbindelse 315-c).

Eksempel 30-c

En opløsning af 3 dele 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)pentyl]-3-phenyl- 4 2(lH)-quinoxalinon-N -oxid i 80 dele methanol hydrogeneredes natten over 25 ved 2,105 Pa og ved stuetemperatur med 0,5 dele Raney nikkel katalysator. Katalysatoren frafiltreredes over diatoméjord, og filtratet inddampedes.

Remanensen udkrystalli seredes fra acetonitril, hvilket gav 2,5 dele (87,2%) 6-[1 -(IH-imidazol-1-yl)pentyl]-3-phenyl - 2(lH)-quinoxali non, smp.

192,4*C (forbindelse 162-c).

30

Fksempel 31-c

En blanding af 10,25 dele 6-[{3-chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)me- 4 thyl]-2(IH)-quinoxalinon-N -oxid, 120 dele af en 6,5% natriumhydroxidopløsning og 120 dele vand hydrogeneredes i 1 time i et Parr apparat ved 35 3.105 Pa og ved stuetemperatur med 10 dele Raney nikkelkatalysator under nitrogenatmosfære. Blandingen filtreredes over diatoméjord, og filtratet behandledes med en 3N saltsyreopløsning til pH 7. Produktet ekstrahe-redes med en blanding af dichlormethan og methanol. Ekstrakten tørredes, 129 DK 172748 B1 filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (96:4 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes 5 fra en blanding af 2-butanon, 2-propanon og l,l'-oxybisethan. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 0,95 dele (9,7%) 6-[(3-chlor-phenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-2(lH)-quinoxalinon, smp. 253,0*C (forbindelse 176-c).

10 Eksempel 32-c

En blanding af 3,9 dele 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-[l-(lH-imidazol- 4 l-yl)-2-methylpropyl]-2(lH)-quinoxalinon-N -oxid, 3,3 dele natriumdi-thionat, 55,3 dele ethanol og 30 dele vand til bagesval edes i en ^ time.

Efter afkøling fordeltes reaktionsblandingen mellem vand og dichlorme-15 than. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi (silicagel, Cf^C^/CH^OH 95:5). Elueringsmidlet af den ønskede fraktion afdampedes, og remanensen udkrystalliseredes fra methanol og ethylacetat, hvilket gav 2,1 del (56,4%) 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-[I-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-2(lH)-qui-20 noxalinon, smp. 242,6*C (forbindelse 236-c).

Eksempel 33-c

En blanding af 3 dele 7-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-3-methyl-2(lH)-quinoxalinon, 0,3 dele af en 50% natriumhydroxiddispersion og 28 dele 25 Ν,Ν-dlmethylformamid omrørtes i 1¾ time ved stuetemperatur. 2 dele iod-methan tilsattes, og omrøringen fortsattes i 12 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, og remanensen optoges i vand og kaliumcarbonat. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen-30 sen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,2 de-35 le (66,8%) 7-(lH-im1dazol-1-ylmethyl)-1,3-dimethyl-2(IH)-quinoxalinon,-hemihydrat, smp. 128,6*C (forbindelse 79-c).

130 DK 172748 B1

Eksempel 34-c

En blanding af 5 dele 6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-3-methyl-2(lH)-quinoxalinon, 3,3 dele natriumhydroxid og 30 dele vand omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. 5 dele hydroxylamin-0-sul fonsyre tilsattes, 5 og reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved 20‘C. Produktet ekstrahe-redes med dichlormethan (3 x 65 dele). De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op-10 samledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafiltre-redes og tørredes, hvilket gav 2 dele (38,2%) l-amino-6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-3-methyl-2(lH)-quinoxalinon, smp. 192,8*C (forbindelse 85-c).

15

Eksempel 35-c

En opløsning af 4,25 dele ethyl-3,4-dihydro-7-fl-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-3-oxo-2-quinoxalincarboxylat i 20 dele af en IN natriumhydroxidopløsning omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktions-20 blandingen behandledes med en fortyndet svovlsyreopløsning til pH 5,5.

Efter koncentrering udkrystalli seredes remanensen fra pyridin. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1 del (24,6%) 3,4-dihydro-7-[l-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-3-oxo-2-quinoxalincarboxylsyre, smp.

237,5 * C (forbindelse 129-c).

25

Eksempel 36-c

En blanding af 6 dele 7-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-2{IH)-quinoxalinon og 40 dele phosphorylchlorid omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed. Rema-30 nensen optoges i 300 dele isvand, og blandingen neutraliseredes med ka-1iumcarbonat. Produktet ekstraheredes tre gange med 65 dele dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som 35 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra l,l'-oxybisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,6 dele (59,4%) 3-chlor-6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylquinoxalin, smp. 115,8*C (forbindelse 131 DK 172748 B1 22-c).

Eksempel 37-c

En opløsning af 0,3 dele natrium i 24 dele 1-propanol sattes til 5 2,4 dele 3-chlor-6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylquinoxalin. Bland ingen omrørtes i to timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen ekstraheredes tre gange med 65 dele di-chlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under 10 anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af pen-tan og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (57,1%) 6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-3-propoxyquino-15 xalin, smp. 85,5*C (forbindelse 24-c).

Eksempel 38-c

En blanding af 5,5 dele 3-chlor-6-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-propyl]-2-methylquinoxalin, 9 dele af en vandig 40% N-methylmethanamin-20 opløsning og 48 dele methanol omrørtes i 12 timer ved 140*C. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen til tørhed, og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen 25 udkrystalliseredes fra petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,9 dele (15,9%) 7-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpro-pyl)-N,N,3-trimethyl-2-quinoxazolinamln, smp. 116,7*C (forbindelse 47-c).

Alle øvrige i tabel 7-c til 11-c anførte forbindelser opnåedes ved 30 analoge fremstillingsmetoder som beskrevet i eksempel 14-c til 38-c, idet den egentlige fremstillingsmåde er angivet i kolonne 2 (eks. nr.) 132 DK 172748 B1

Tabel 7-c N—x1

rA H

H

ftorb. Eks. ~ X1=X'’- Y Smp. (°C) /base/salt 10 nr. - nr.

1- c 19-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 145.6°C/0.5H2O/2.5(COOH)2 2- c - H- -CH=CH- H- 3- c - H- -CH=CH- C6H5- 4- c H- -CH=CH- 4C1-C6H4-

Tabel 8-c 20 N-X1

Y-CH-ϊ I

25 1ΐϊ:ϊ>^^Ν R25

Porb. Eks. R -XI=X2- γ p R24 R25 Snp. (°C)/ nr.’ nr. base/salt 5-c 17-c H- -CH=CH- C6H5- 6 Η- H- 126.8 30 6-c 17-c H- -CH=CH- C6H5- 6 CH3- CH3- 82.9 / H20 l-c 17-c H- -CH=CH- CH3- 6 Η- H- 135.1 8- c 17-c H- -CH=CH- H- 6 C6H5- C6HS- 159.3 9- c 18-c H- -CH=CH- i-C3H7. 6 Η- H- 128.6 10- c l8-c H- -CH=CH- H- 6 Η- H- 144.1 35 11-c 18-c H- -CH=CH- 4F-C6FL,- 6 Η- Η- 131.6

Forbi Eks. R -X1=X2- γ p R24 R25 Sup. (°C)/ nr.' I nr. base/salt

Tabel 8-c (fortsat) 133 DK 172748 B1 12- c 18-c H- -CH=CH- C2H5- 6 H- H- 72.4 13- c 18-c H- -CH=CH- 2-thienyI 6 H- H- 93.7 14- c 18-c H- -CH=CH- 4F-Q>H4- 6 CH3- CH3- 82.0/H20 15- c 18-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 6 H- H- 109.7 16- c 18-c H- -CH=CH- 2F-C6H4- 6 H- H- 79.7 17- c 18-c H- -CH=CH- CH3- 6 CH3- CH3- 76.2/0.5H20 18- c 18-c H- -CH=CH- 301-(¾¾. ' 6 H- H- 70.3/0.5H20 19- c 18-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 6 CH3- CH3- 81.4 20- c 36-c H- -CH=CH- (^5- 6 Cl- CH3- 164.7 21- c 37-c H- -CH=CH- C6H5- 6 CH30- CH3- 117.7 22- c 36-c H- -CH=CH- H- 7 Cl- CH3- 115.8 23- c 37-c H- -CH=CH- H- 7 CH30- CH3- 151.8 24- c 37-c H- -CH=CH- H- 7 C3H70- CH3- 85.5 25- c 37-c H- -CH=CH- H- 7 i-C3H70- CH3- 109.6 26c 36-c H- -CH=CH- H- 6 Cl- CH3- - 27- c 37-c H- -CH=CH- H- 6 C3H70- CH3- 132.0 28- c 37-c H- -CH=CH- H- 6 i-C3H70- CH3- 117.5 29- c 37-c H- -CH=CH- H- 7 lH-imidazolyl CH3- 164.1 30- c 18-c H- -CH=CH- 2F-Q5H4- 6 CH3- CH3- 94,5 31- c 37-c H- -CH=CH- H- 6 CH30- CH3- 150.7 32- c 37-c H- -CH=CH- C6H5- 6 C3H70- CH3- 125.6 33- c 36-c H- -CH=CH- H- 7 Cl- H- - 34- c 37-c H- -CH=CH- H- 7 CH3O- H- 121.0 35- c 18-c H- -CH=CH- 2CI-C6H4- 6 H- H- 114.7 36- c 36-c H- -CH=CH- C6H5- 7 Cl- CH3- - 37- c 37-c H- -CH=CH- C6H5- 7 CH30- CH3- 131.2 38- c 36-c H- -CH=CH- H- 6 Cl- H- 39- c 37-c H- -CH=CH- H- 6 CH30- H- 123.2 40- c 18-c H- -CH=CH- 4CH3-QH4- 6 H- H- 132.9 41- c 14-c H- -CH=CH- H- 5 H- H- 121.2 42- c 18-c H- -CH=CH- 3CF3-CeH4- 6 H- H- 96.5/H20 43- c 36-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 Cl- CH3- - 44- c 38-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 NH2- CH3- 238.2

Tabel 8-c (fortsat)

Forb. Eks. R -Χ1=Χ2- Y p R24 R25 Smp. (°C) 5 nr. nr. base/sal: 134 DK 172748 B1 45- c 36-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 Cl- CH3- - 46- c 37-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 CH30- CH3- 124.6 47- c 38-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 (CH3)2N- CH3- 116.7 10 48-c 15-c CH3- -CH=CH- QjHs- 6 Η- H- 134.5 49- c 15-c H- -CH=N- C6H5- 6 Η- H- 96.0 50- c 15-c H- -N=CH- C6H5- 6 Η- H- 98.1 51- c 16-c H- -CH=CH- lH-imidazoI-l-yl- 6 Η- H- 240.3/2* 52- c - H- -CH=N- QH5- 6 CH3- CH3- - 15 53-c - H- -CH=N- · i-C3H7- 6 CH3- CH3- - 54- c - CH3- -CH=CH- i-C3H7- 6 Η- H- - 55- c - H- -CH=CH- CH3-C=C- 6 Η- H- - 56- c - H- -CH=CH- CH3-CH=CH- 6 Η- H- - 20 * = 4-methylbenzenulfonat I de foregående og efterfølgende tabeller betegner p stillingen af lH-azol-1-yl-methyldelen på quinoxalinringen.

Tabel 9-c 135 DK 172748 B1 N-x' J X’ ' ~:<xX * (0)„

Ftorb.J Eks. R Ιχι=χ2 [γ lp IR26 [~R27 TJ Srtp. (°C

”· ________balsalt 57- c 20-c H- -CH=CH- C6H5- 6 H- CH3- O 254.0 58- c 20-c H- -CH=CH- H- 7 H- CH3- O 297.6 59- c 20-c H- -CH=CH- H- 6 H- CH3- O 271.3 60- c 20-c H- -CH=CH- C6H5- 7 H- CH3- O 218.4 61- c 22-c H- -CH=CH- H- 7 H- H- O 253.6 62- c 22-c H- -CH=CH- H- 6 H- H- O 272.9 - » 1 . i i — i _ J I — * - > _

Tabel 9-c (fortsat! 136 DK 172748 B1 I Forb.l HksJR |χ1=Χ2 P I p I R26 Tr27 Γ„ Γ&ηρ. <°C)/ nr' _________base/salt 63- c 34-c H- -CH=CH- H- 7 NH2- CH3- 0 178.8 64- c 20-c H- -CH=CH- 3CF3-C6H4- 6 H- CH3- 0 >300 65- c 20-c H- -CH=CH- CH3- 6 H- CH3- 0 268.2 66- c 20-c H- -CH=CH- H- 7 H- C6H5- 0 293.8 61-c 20-c H- -CH=CH- H- 6 H- <^5- 0 203.1 68- c 20-c H- -CH=CH- 2F-Q5H4- 6 H- CH3- 0 273.5 69- c 20-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 6 H- CH3- 0 275.0 70- c 20-c H- -CH=CH- 4F-C6H4- 6 H- CH3- 0 271.7 71< 20-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 7 H- CH3- 0 249.8 72- c 33-c H- -CH=CH- H- 6 CH3- CH3- 0 191.0 73- c 20-c H- -CH=CH- 3CI-C6H4- 6 H- CH3- 0 270.9 74- c 33-c H- -CH=CH- H- 7 C4H9- CH3- 0 116.0 75- c 33-c H- -CH=CH- C6H5- 6 C4H9- CH3- 0 139.9 76- c 33-c H- -CH=CH- C6H5- 6 CH3- CH3- 0 214.5 77- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- CH3- 0 192.5 78- c 20-c H- -CH=CR- C3H7- 6 H- CH3- 0 234.0

79- c 33-c H- -CH=CH- H- 7 CH3- CH3- 0 128.6/0.5H2O

SO-c 33-c H- -CH=CH- H- 6 C4H9- CH3- 0 128.4 81-c 20-c H- -CH=CH- 3CI-C6H4- 7 H- CH3- 0 201.9/0.5H20 82~c 20-c H- -CH=CH- CH3- 7 H- CH3- 0 228.8 83- c 20-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 7 H- CH3- 0 209.9

84- c 20-c H- -CH=CH- 4F-C6H4- 7 H- CH3- 0 177.3/0.5H2O

(COOH)2 85- c 34-c H- -CH=CH- C6H5- 6 NH2- CH3- 0 192.8 86- c 22-c H- -CH=CH- C^Hs- 6 H- H- 0 225.0 87- c 20-c H- -CH=CH- H- 6 H- 1 0 208.1 88- c 20-c H- -CH=CH- H- 7 H- 1 0 223.4 89- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- C6H5- 0 209.6 90- c 22-c H- -CH=CH- »-C3H7- 7 H- H- 0 246.3 91- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- C6H5- 0 281.0 92- c 34-c H- -CH=CH- H- 6 NH2- CH3- 0 220.7

93- c 20-c H- -CH=CH- 3-pyridinyl 6 H- CH3- 0 237.4/0.5H2O

= -CH(CH3)COOC2HS

Forb. Eks. R -X1=X2- Y p R26 R27 n Stup. (°C)/ nr. nr._______base / salt

Tabel 9-c lfortsat! 137 DK 172748 B1 94- c 22-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 Η- H- 0 198.2 95- c 22-c H- -CH=CH- C6H5- 7 Η- H- 0 187.6 96- c 20-c H- -CH=CH- QH5- 6 H- C6H5- 0 251.0 97- c 20-c H- -CH=CH- C.C3H5- 6 H- CH3- 0 275.1 98- c 20-c H- -CH=CH- 1-C4H9- 6 H- CH3- 0 205.4 99- c 20-c H- -CH=CH- C.C3H5- . 7 H- CH3- 0 203.0 100- c 23-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- C3H7- 0 259.7 101- c 20-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 1-C4H9- 0 197.4 102- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- 1-C4H9- 0 173.5 103- c 20-c H- -CH=CH- C2H5- 6 H- CH3- 0 211.9 104- c 23-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- C2H5- 0 203.7 105- c 20-c H- -CH=CH- 1-C4H9- 7 H- CH3- 0 189.0 106- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- 1-C3H7- 0 186.7 107- c 24-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- -COOC2H5 0 229.7

108- c 20-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 CH3- CH3- 0 132.6/0.5H2O

109- c 20-c H- -CH=CH- C2H5- 7 H- CH3- 0 197.4 110- c 20-c H- -CH=CH- C4H9- 6 H- CH3- 0 201.6 111- c 20-c H- -CH=CH- 4-0-0^- 6 H- CH3- 0 228.7 112- c 20-c H- -CH=CH- 4-CI-C6H4- 7 H- CH3- 0 160.8 113- c 20-c H- -CH=CH- 4-CH3O-C6H4- 6 H- CH3- 0 199.7 114- c 23-c H- -CH=CH- CéHs- 6 H- C2H5- 0 280.0 115- c 23-c H- -CH=CH- C6H5- 7 H- C2H5- 0 211.2 116- c 24-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- -COOC2H5 0 184.8 117- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- i-C3H7- 0 187.4 118- c 22-c H- -CH=CH- 1-C4H9- 7 Η- H- 0 203.6 119- c 20-c H- -CH=CH- 4-CH3-C6H4- 7 H- CH3- 0 150.4 120- c 20-c H- -CH=CH- 4-CH3-C6H4- 6 H- CH3- 0 222.5 121- c 20-c H- -CH=CH- C4H9- 7 H- CH3- 0 143.1 122- c 22-c H- -CH=CH- 2-thicnyl 7 Η- H- 0 223.1 123- c 20-c H- -CH=CH- 2-thienyl 6 H- CH3- 0 254.5 124- c 20-c H- -CH=CH- 4-CH3O-C6H4- 7 H- CH3- 0 203.5 125- c 20-c H- -CH=N- i-C3H7- 7 H- CH3- 0 204.8 126- c 20-c H- -CH=CH- c.C6Hu- 6 H- CH3- 0 174.8

Forb. Eks. R -ΧΙ=χ2- Y p R26 1 R27 n Sirp. (°C) _________base /salt

Tabel 9-c (fortsat) 138 DK 172748 B1 127- c 20-c H- -CH=CH- c.C3H5- 6 H- Q;^- 0 >300 128- c 20-c H- -CH=CH- 2-thienyI 7 H- CH3- 0 229.6 129- c 35-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- HOOC- 0 237.5 130- c 22-c H- -CH=CH- C.C3H5- 7 H- H- 0 234.6 131- c 22-c H- -CH=CH- C3H7- 7 H- H- 0 168.5 132- c 20-c H- -CH=CH- CH3- 6 H- QHs- 0 >300 133- c 22-c H- -CH=CH- C.C3H5- 6 H- H- 0 224.2 134- c 20-c H- -CH=CH- C.C5H9- 6 H- C6H5- 0 127.9 135- c 20-c H- -CH=CH- c.QHu- 6 H- C^Hs- 0 193.4 136- c 22-c H- -CH=CH- CH3- 7 H- H- 0 252.4 137- c 20-c H- -CH=CH- C2H5- 6 H- QHs- 0 >300 138- c 22-c H- -CH=CH- C3H7- 6 H- H- 0 161.9 139- c 22-c H- -CH=CH- c.CéHn- 7 H- H- 0 278.9 140- c 23-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 7 H- C3H7- 0 176.0 141- c 20-c H- -CH=CH- i-Gify- 6 H- (^5- 0 245.0 142- c 22-c H- -CH=CH- C2H5- 7 H- H- 0 201.3 143- c 22-c H- -CH=CH- C.C5H9- 7 H- H- 0 >300 144- c 22-c H- -CH=CH- C4H9- 7 H- H- 0 170.0 145- c 20-c H- -CH=CH- C4H9- 7 H- QHs- 0 198.4 .

146- c 20-c H- -CH=CH- C.C5H9- 6 H- CH3- 0 221.1 147- c 20-c H- -CH=CH- C3H7- 6 H- C6H5- 0 249.4 148- c 22-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- H- 0 209.2 149- c 20-c H- -CH=N- J-C3H7- 6 H- CH3- 0 211.0 150- c 20-c H- -CH=CH- C2H5- 7 H- CeHs- 0 272.2 151- c 26-c H- -CH=CH- iOjH?- 6 Η- Η- 1 208.7 152- c 25-c H- -CH=CH- CH3- 6 H- C6H5-CO- 1 260.4 153- c 25-c H- -CH=CH- H- 6 H- C6H5-CO- 1 250.4 154- c 25-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- C6H5-CO- 1 210.0/H20 155- c 28-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4CI-C6H4- 1 181.3 156- c 28-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 1 205.3 157- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 0 240.8 158- c 28-c H- -CH=N- 1-C3H7- 6 H- C<sHs- 1 159- c 30-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- C6H5- 0 249.4

Port»· Eks* IR j-X1=X2- Y In Ir26 R27 n Snp. (°C)/ nr· nr'_________base / salt

Tabel 9-c (fortsat) 139 DK 172748 B1 160- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4CI-C6H4- 0 236.6 161- c 28-c H- -CH=CH- C4H9- 6 H- C6H5- 1 240.5 162- c 30c H- -CH=CH- C4H9- 6 H- Q3H5- 0 192.4

163- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- QjHs-CO- 0 161.5/0.5H2O

164- c 28-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3CI-C6H4- 1 177.4 165- c 30-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 301-0¾^ 0 179.7/H20 166- c 28-c H- -CH=CH- i-C3H7-6 H- 3F-C6H4- 1 212.9 167- c 30-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 0 255.6 168,-c 30-c H- -CH=CH- H- . 6 H- C6H5-CO- 0 268.9 169- c 30-c H- -CH=CH- CH3- 6 H- C6H5-CO- 0 192.8 170- c 28-c H- -CH=CH- 401-06¾. 6 H- CeHs- 1 186.2 171- c 26-c H- -CH=CH- H- 6 Η- Η- 1 -

172- c 30-c H- -CH=CH- 4CI-C6H4- 6 H- C6H5- 0 166.3/0.5H2O

173- c 20-c H- -CH=CH- 4-iC3H7*C6H4- 6 H- CH3- 0 237.6 174- c 20-c H- -CH=CH- 4-iC3H7-C6H4-7 H- CH3- 0 210.4 175- c 26-c H- -CH=CH- 3CI-C6H4- 6 Η- Η- 1 - 176- c 31< H- -CH=CH- 301-(¾¾. 6 H- H- 0 253.0 177- c 21-c H- -CH=CH- 3CI-C6H4- 7 H- i-QHg- 0 215.2 178- c 21-c H- -CH=CH- 301-(¾¾. 6 H- 1-C4H9- 0 209.7 179- c 23-c H- -CH=CH- 301-06¾. 7 H- C3H7- 0 187.5 180- c 23-c H- -CH=CH- 301-(¾¾. 6 H- C3H7- 0 204.1 181- c 21-c H- -CH=CH- 301-06¾. 6 H- i-C3H7- 0 188.8 182- c 26-c H- -CH=CH- c.CeHn- 6 Η- Η- 1 - 183- c 31-c H- -CH=CH- c.CeHn- 6 H- H- 0 275.7 184- c 26-c H- -CH=CH- 4-01-06¾. 6 Η- Η- 1 - 185- c 31-c H- -CH=CH- 4-01-06¾. 6 H- H- 0 149.2 186- c 26-c H- -CH=CH- C.C5H9- 6 Η- Η- 1 - 187- c 31-c H- -CH=CH- C.C5H9- 6 H- H- 0 229.5 188- c 28-c H- -CH=CH- 3-01-06¾. 6 H- C6H5- 1 236.1 189- c 26-c H- -CH=CH- CH3- 6 Η- Η- 1 - 190- c 31-c H- -CH=CH- CH3- 6 H- H- 0 263.8 191- c 23-c H- -CH=CH- 4CI-C6H4- 6 H- C3H7- 0 216.5 192- c 23-c H- -CH=CH- 4C1-C6H4- 7 H- C3H7- 0 222.0

Tabel 9-c (fortsat) 140 DK 172748 B1

Forb. Eks. R -X1=X2- γ p R26 R27 n Snp. (°C)/ 01 · ^ ·_________base/salt_ 193- c 21-c H- -CH=CH- 4C1-C6H4- 6 H- -CH2-CH(CH3)2 0 200.3 194- c 21-c H- -CH=CH- 4CI-C6H4- 7 H- -CH2-CH(CH3)2 0 203.9 195- c 21-c H- -CH=CH- 4CI-C6H4- 6 H- i-C3H7- 0 200.9 196- c 30-c H- -CH=CH- SCl-CtfLi- 6 H- C6H5- 0 245.5 197- c 26-c H- -CH=CH- C2H5- 6 Η- Η- 1 - 198- c 31-c H- -CH=CH- C2H5- 6 H- H- 0 200.6

199- c 25-c H- -CH=CH- QH5- 6 H- C^HyCO- I 186.5/0.5H2O

200- c 26-c H- -CH=CH- 4F-C6H4- 6 Η- Η- 1 - 201- c 31-c H- -CH=CH- 4F-C6H4- 6 H- H- 0 259.5 202- c 26-c H- -CH=CH- 2F-C6H4- 6 Η- Η- I - 203- c 31-c H- -CH=CH- 2F-QH4- 6 H- H- 0 220.3 204- c 26-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 6 Η- Η- 1 -

205- c 31-c H- -CH=CH- 3F-C6H4- 6 H- H- 0 135.4/0.5H2O

206- c 34-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 NH2- CH3- 0 - 207- c 28-c H- -CH=N- C^Hy 6 H- C^- 1 - 208- c 30-c H- -CH=N- C^Hj- 6 H- 0^5- 0 259.3 209- c 28-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2CH3-C6H4- 1 -

210- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2CH3-C6H4- 0 154.2/0.5H2O

211- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-OCH3-C6H4- 1 - 212- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3-OCH3-C6H4- 0 225.0 213- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2F-C6H4- 1 - 214- c 30-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2F-C6H4- 0 230.1 215- c 27-c H- -CH=N- 1-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 1 - 216- c 30-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 0 268.0 217- c 28-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 4-CH3-C6H4- 1 - 218- c 30-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 4-CH3-C6H4- 0 221.9 219- c 27< H- -CH=N- 1-C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 1 - 220- c 30-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 0 202.3 221- c 27-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 4C1-C6H4- 1 - 222- c 30-c H- -CH=N- 1-C3H7- 6 H- 4C1-C6H4- 0 274.6 223- c 27-c CH3- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- C6H5- 1 - 224- c 30-c CH3- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- C6H5- 0 252.5 225- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4-Br-C6H4- 1 -

Tabel 9-c (fortsati 141 DK 172748 B1

Forb.| Eks.|R Ι.χΐ=χ2-|γ lp R2é| R27 In Snp. (°C)/ _________base/salt 226- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4-Br-C6H4- 0 226.0 227- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3,4-F2-C6H3- 1 - 228- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3,4-F2-C6H3- 0 218.0 229- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3CH3-QH4- 1 - 230- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3CH3-C6H4- 0 230.4 231- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4-OCH3-C6H4- 1 - 232- c 30-c H- -CH=CH- 1-C3H7- ’ 6 H- 4-OCH3-C6H4- 0 157.8/H20 233- c 27-c H- -CH=CH- 3,4C12-C6H3- 6 H- C6H5- 1 - 234- c 30-c H- -CH=CH- 3.4CI2-C6H3- 6 H- C6H5- 0 262.5 235- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3,4(OCH3)2-C6H3- 1 - 236- c 32-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3,4(OCH3)2-C6H3- 0 242.6 237- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2,4C12-C6H3- 1 - 238- c 32-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2,4CI2-C6H3- 0 178.0 239- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2-naphthalenyl- 1 - 240- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2-naphthalenyl- 0 274.9 241- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 3.4,5(OCH3)3-C6H2- 1 - 242- c 32-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 314,5(OCH3)3-C6H2- 0 266.6 243- c 27-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 3-thienyl- 1 - 244- c 32-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 3-thicnyI- 0 269.9 245- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2-thienyl- 1 - 246- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2-thicnyl- 0 276.0 247- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2-OCH3-C6H4- 1 - 248- c 32-c H- -CH=CH· 1-C3H7- 6 H- 2-OCH3-C6H4- 0 169.8 249- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 1-naphthalcnyl- 1 - 250- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 1-naphthalcnyl- 0 183.5 251- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 4-OC2H5-C6H4- 1 - 252- c 32-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 4-OC2H5-C6H4- 0 129.5 253- c 27-c H- -CH=CH- 1-C3H7- 6 H- 2-Cl-C6H4- 1 - 254- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2-,01-06^- 0 172.5 255- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-OH-C6H4- 1 - 256- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-OH-C6H4- 0 252.6 257- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-Br-C6H4- 1 - 258- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-Br-C6H4- 0 157.8/^H20

Forb. Eks. R -ΧΙ=Χ2- Y p R26 R27 n Snp. (°C)/ nr. nr,_________base/salt_

Tabel 9-c (fortsati 142 DK 172748 B1 259- c 20-c H- -CH=N- i-C3H7- 7 H- 3-pyridinyl- 0 298.7 260- c 23-c H- -CH=N- i-C3H7- 7 H- C3H7- 0 188.5 261- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-thicnyl- 1 - 262- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3-thienyl- 0 273.1 263- c 23-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- C3H7- 0 187.3 264- c 23-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- C2H5- 0 194.8 265- c 27-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 2-thicnyl- 1 - 266- c 32-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 2-thienyl- 0 >300 (dék.) 267- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2CI-6F-C6H3- 1 - 268- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 2C1-6F-C6H3- 0 165.4 269- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3Br-40H-C6H3- 1 - 270- c 32-c H- -CHCH- i-C3H7- 6 H- 3Br-40H-C6H3- 0 241.4 271- c 20-c H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- 3-pyridinyl- 0 294.2 272- c 27-c H- -CH=N- C2H5- 6 H- C6H5- 1 - 273- c 32-c H- -CH=N- C2H5- 6 H- C6H5- 0 272.0 274- c 27-c H- -CH=N- 1-C4H9- 6 H- C6H5- 1 - 275- c 32-c H- -CH=N- 1-C4H9- 6 H- C6H5- 0 220.1 276- c 27-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 1 - 277- c 32-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 4F-C6H4- 0 250.0 278- c 27-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- 3F-C6H4- 1 - 279- c 32-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- 3F-CéH4- 0 132.9

280- c 23-c H- -CH=N- i-C3H7- 7 H- C2H5- 0 163.9/0.5H2O

281- c 27-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3C1-40H-C6H3- 1 - 282- c 32-c H- -CH=CH- i-C3H7- 6 H- 3C1-40H-C6H3- 0 237.0 283- c 20-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 3-pyridinyl- 0 236.3 284- c 27-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- C6H5- 1 - 285- c 32-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- C6H5- 0 210.2 286- c 27-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- 2-013-06^- 1 - 287- c 32-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- 2-013-06^- 0 230.8 288- c 27-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 30-06^- 1 - 289- c 32-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 301-(¼^ 0 176.7 290- c 27-c H- -CH=N- 1-C4H9- 6 Η- 20Η3-06Η4- 1 - 291- c 32-c H- -CH=N- 1-C4H9- 6 H- 2CH3-C6H4- 0 168.3

Tabel 9-c (fortsatl 143 DK 172748 B1

Forb.]Eks.|R Ι.χΐ=χ2- J Y I p I R26 R27 n Snp. ( C) nr·' ________basc/salt 292- c 27-c H- -CH=N- C2H5- 6 H- 2CH3-C6H4- 1 - 293- c 32-c H- -CH=N- C2H5- 6 H- 2CH3-C6H4- 0 187.0 294- c 27-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 3CI-C6H4- 1 - 295- c 32-c H- -CH=N- 1-C3H7- . 6 H- 3CI-C6H4- 0 183.6 296- c 27-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 1 - 297- c 32-c H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 0 213.2 298- c 27-c H- -CH=N- i-C3H7- . 6 H- 2F-C6H4- 1 - 299- c 32-c H- -CH=N- i-C3H7- 6 H- 2F-C6H4- 0 125.8 300- c 27-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- C6H5- 1 - 301- c 32-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- C6H5- 0 183.3 302- c 27-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- 2-CH3-C6H4- 1 - 303- c 32-c H- -CH=N- C4H9- 6 H- 2-CH3-C6H4- 0 176.4 304- c 27-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 1 - 305- c 32-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- 3F-C6H4- 1 210.5 306- c 27-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- C6H5- 1 - 307- c 32-c H- -CH=N- C3H7- 6 H- C6H5- 0 206.3 308- c 27-c H- -CH=CH- C2Hs- 6 H- 2-CH3-C6H4- -1 - 309- c 32-c H- -CH=CH- C2H5- 6 H- 2-CH3-C6H4- 0 202.2 310- c - H- -N=CH- i-C3H7- 6 H- CH3- 0 - 311 -c - H- -CH=CH- lH-imidazolyl 6 H- CH3- 0 - 312- c - H- -CH=CH- i-C3H7- 6 (¾H5-CH2- CH3- 0 - 313- c - H- -CH=CH- 3C1-C6H4- 7 H- i-C3H7- 0 - 314- c - H- -CH=CH- i-C3H7- 7 H- C2H5- 0 -

Tabel 10-c 144 DK 172748 B1 N-X1 ί x1 R“ 5 ·\ Y-CH-OCJ0 R” 10 ___________________

Forb. Eks. R X1=X2 Y I p I R28 I R29 |smp. (¾) nr. nr. base/salt 315- c 29-c H- CH=CH H- 6 H- H- >300 316- c - H- CH=CH C6H5- 6 CH3- CH3- - 15 317-c - H- CH=CH 1-C3H7- 6 CH3- CH3- - 20 C-c) Farmakologiske eksempler

Eksempel 39-c 25 Metabolisme af eksogen fuldt-trans-retinsvre

Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med vehikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I-c).

En time senere anæstetiseredes dyrene med ether og injiceredes intraju-gulært med 0,50 ml saltvandsopløsning indeholdende 20 μg fuldt-trans-re-30 tinsyre. To timer efter injektionen aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma-fuldt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration af top-35 områder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i med vehikel forudbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 5-c, 9-c, 11-c, 12-c, 13-c, 15-c, 16-c, 18-c, 57-c, 68-c, 69-c, 70-c, 86-c, 89-c, 94-c, 97- 145 DK 172748 B1 c, 103-c, 123-c, 132-c, 133-c, 134-c, 141-c, 146-c, 147-c, 148-c, 149-c, 151-c, 157-c, 161-c, 181-c, 183-c, 187-c, 198-c, 201-c, 210-c, 262-c, 263- c, 264-c, 295-c og 299-c forøgede udvindingen af fuldt-trans-retin-syre fra plasmaet til mindst 10 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg. De 5 følgende forbindelser forøgede endog udvindingen af fuldt-trans-retinsy-re fra plasmaet til mindst 20 ng/ml efter dosering med 40 mg/kg: forbindelse nr. 12-c, 70-c, 77-c, 86-c, 138-c og 146-c.

Eksempel 40-c 10 Metabolisme af endogen fuldt-trans-retinsvre

To timer efter lægemiddel administrering aflivedes rotterne ved dekapite-ring, og blodet opsamledes på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 15 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma-fuldt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse opnåedes ved integration af topområder og ekstern standardisering. Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i med vehikel forudbehandlede dyr ik-20 ke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 5-c, 77-c, 94-c, 127-c, 151-c, 170-c, 183-c, 187-c, 190-c, 197-c, 201-c, 205-c, 208-c, 210-c, 212-c, 216-c, 218-c, 232-c, 246-c, 259-c, 260-c, 262-c, 263-c, 264- c, 266-c, 271-c, 273-c, 275-c, 277-c, 279-c, 280-c, 285-c, 287-c, 289-c, 291 -c, 293-c, 295-c, 299-c, 301-c, 307-c og 309-c forhøjede ud- 25 vindingen af fuldt-trans-retinsyre fra plasmaet til mindst 1 ng/ml.

D) Præparateksempler

De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, hvilke præparater er egnede til systemisk 30 administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.

"Aktiv bestanddel" henviser i alle eksempler til en forbindelse med formel (I), en N-oxidform, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf.

35

Eksempel 41: Orale dråber 500 g aktiv bestanddel opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og

1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80*C. Efter afkøling til 30-40*C

146 DK 172748 B1 tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Derefter tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsakkarin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket gav en oral dråbeop-5 løsning omfattende 0,01 g aktiv bestanddel pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.

Eksempel 42: Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 del propyl-4-hydroxybenzoat oplø-10 stes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g aktiv bestanddel. Sidstnævnte opløsning kombinerede med den resterende del af den første opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natriumsakkarin opløstes i 0,5 liter vand, og 15 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte og førstnævnte opløsning kombinerede, vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket gav en oral opløsning omfattende 0,005 g aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede beholdere.

20

Eksempel 43_: Kapsler 20 g aktiv bestanddel, 6 g natrium!aurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g kolloid siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat sammen-rørtes kraftigt. Den resulterende blanding fyldtes derefter i '1000 egne-25 de hærdede gelatinekapsler, der hver omfattede 0,02 g aktiv bestanddel.

Eksempel 44: Filmovertrukne tabletter

Fremstilling af tabletkerne 30 En blanding af 100 g aktiv bestanddel, 570 g lactose og 200 g sti velse blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natri-umdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon®-K 90) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen.

Derefter tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g 35 hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele blandedes godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver især indeholdt 0,01 g aktiv bestanddel.

147 DK 172748 B1

Overtræknino

Til en opløsning af 10 g methyl cellulose (Methocel® 60 HG) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethylcellulose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan 5 og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til den første, hvorefter 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109") tilsattes, og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således 10 opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

Eksempel 45: In.iicerbar opløsning.

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til 15 ca. 50*C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g aktiv bestanddel. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 liter volumen, hvilket gav en opløsning indeholdende 0,004 g aktiv bestanddel pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fyldtes i sterile 20 beholdere.

Eksempel 46: Suppositorier 3 g aktiv bestanddel opløstes 1 en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxy-butandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivi' middel 25 (SPAN®) og triglycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g smeltedes sammen.

Sidstnævnte blanding blandedes godt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38*C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 0,03 g aktiv bestanddel.

30

Eksempel 47: 2% Creme 75 mg stearylal kohol, 2 mg cetyl al kohol, 20 mg sorbitanmonostearat og 10 mg isopropylmyrlstat anbragtes i en med dobbeltvæg kappeklædt beholder og opvarmedes, indtil blandingen var smeltet fuldstændigt. Denne 35 blanding sattes til en separat fremstillet blanding af renset vand, 200 mg propyl englycol og 15 mg polysorbat 60 med en temperatur på 70 til 75*C under anvendelse af en homogenisator til væsker. Den fremkomne emulsion fik lov til at køle til under 25’C under fortsat blanding. En 148 DK 172748 B1 opløsning af 20 mg aktiv bestanddel, 1 mg polysorbat 80 og renset vand og en opløsning af 2 mg vandfri natriumsulfit i renset vand sattes derefter til emulsionen under fortsat omrøring. Cremen, 1 g med aktiv bestanddel homogeniseredes og fyldtes i sterile tuber.

5

Eksempel 48: 2% topisk gel

Til en opløsning af 200 mg hydroxypropyl-/3-cyclodextrin i renset vand sattes 20 mg aktiv bestanddel under omrøring. Saltsyre tilsattes indtil fuldstændig opløsning, hvorefter natriumhydroxid tilsattes indtil 10 pH 6,0. Denne opløsning sattes til en dispersion af 10 mg "Carrageenan PJ" i 50 mg propylenglycol under blanding. Under langsom omblanding opvarmedes blandingen til 50*C og fik lov til at afkøle til ca. 35*C, hvorefter 50 mg 95% (vol/vol) ethyl al kohol tilsattes. Resten af det rensede vand tilsattes q.s. ad 1 g, og blandingen blandes, til homogenitet.

15

Eksempel 49: 2% topisk creme

Til en opløsning af 200 mg hydroxypropyl-/l-cyclodextrin i renset vand sattes 20 mg aktiv bestanddel under omrøring. Saltsyre tilsattes indtil fuldstændig opløsning, hvorefter natriumhydroxid tilsattes indtil 20 pH 6,0. Under omrøring tilsattes 50 mg glycerol og 35 mg polysorbat 60, og blandingen opvarmedes til 70*C. Den fremkomne blanding sattes til en blanding af 100 mg mineralolie, 20 mg stearylal kohol, 20 mg cetylalko-hol, 20 mg glycerolmonostearat og 15 mg sorbat 60 med en temperatur på 70'C under langsom omblanding. Efter afkøling til under 25*C tilsattes 25 resten af det rensede vand q.s. ad 1 g, og blandingen omblandedes til homogenitet.

Eksempel 50: 2% 1ioosomformulering

En blanding af 2 g mikrofin aktiv bestanddel, 20 g phosphatidylcho-30 lin, 5 g cholesterol og 10 g ethyl al kohol omrørtes og opvarmedes ved 55-60*C indtil fuldstændig opløsning og sattes til en opløsning af 0,2 g methylparaben, 0,02 g propylparaben, 0,15 g dinatriumedetat og 0,3 g na-triumchlorid i renset vand under homogenisering. 0,15 g hydroxypropylme-thylcellulose i renset vand tilsattes ad 100 g, og omblanding fortsattes 35 indtil fuldstændig kvældning.

149 DK 172748 B1

Eksempel 52: 2% liposomformulerina

En blanding af 10 g phosphatidylcholin og 1 g cholesterol i 7,5 g ethyl al kohol omrørtes og opvarmedes ved 40*C indtil fuldstændig opløsning. 2 g mi krofin aktiv bestanddel opløstes i renset vand ved ombland-5 ing under opvarmning ved 40*C. Den alkoholiske opløsning sattes langsomt til den vandige opløsning under homogenisering i løbet af 10 minutter.

1,5 g hydroxypropylmethylcellulose i renset vand tilsattes under omblanding indtil fuldstændig kvældning. Den fremkomne opløsning indstilledes til pH 5,0 med IN natriumhydroxid og fortyndedes med resten af det 10 rensede vand ad 100 g.

Claims

150 DK 172748 B1 PATFNTKRAV 1. (lH-azol-1-ylmethyl)substitueret quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formlen 5 R N-l-X1 V 0) CH 10 / \ hvori 1 2 -X =X - er en bi valent gruppe med formlen

15 -CH=CH- (x), -CH=N- (y) eller -N-CH- (z) R er hydrogen eller C, ,-alkyl, 1-0 1 ? 20. er hydrogen, Cj_j0alkyl, C3 7cycloalkyl, Ar , Ar -Cj_galkyl, C2-6’ alkenyl eller C2_galkynyl, Z er en gruppe med formlen R' r< R10 ·· -οχ. -οχ -σ%- -οχ R3 R6 R9 o (al) (a-2) (a-3) (a-4) hvor

30 R1, R4 og R10 hver især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl eller Ar^-C, , al kyl, 2 5 0 8 12 2 R , R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, C, ,alkyl eller Ar , 3611 l“O R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller C, ,alkyl, 7 9 * R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl, Cj galkyloxy, 35 halogen, amino, eller mono- eller di(C^ galkyljamino eller Z er en gruppe med formlen 151 DK 172748 B1 _rvY" ^vV _τγνκ'7 5 (bl) (b-2) i1»"3) JTY VX’ jrrYVX3cllerJ^YVR“ . Vy^R»i Vy^R!. r” o o

10 OH) (b-5) (b-6) hvor 12 17 22 R , R og R hver isir uafhængigt er hydrogen, halogen, C, ,alkyl, 2 2 trifluormethyl, Cj galkyloxy, Ar , Ar -Cj galkyl, amino eller mono-15 eller di (C, ,-alkyl )amino, n j ir 1 * i Λ R , R10 og R*1 hver især uafhængigt er hydrogen, Cj galkyl, Ar* eller Ar2-C, calkyl, 15 [6 20 R , R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cj gal kyl eller Ar^-Cj gal kyl,

20 R19 er hydrogen eller C, , al kyl, 23 10 2 R er hydrogen, Cj^alkyl, Ar -Cj^alkyl, amino eller mono(Cj_g-alkyl}amino, X3 er 0 eller S, eller Z er en gruppe med formlen

25 R” r26 R21 r30 , jrTYVR"-iiTVV0 AY ^yV° -γΎΊ "^^N^R25 · ^^N^R27· ^ (c-l) k *” rJ! «Her (c.5) 30 (c-2) (C·» ^ S hvor 24 R er hydrogen, halogen, Cj galkyl, Cjgalkyloxy, amino, mono- eller di(Cj galkyl)amino, Ar2 eller imidazolyl,

35 R25 er hydrogen, C, fialkyl eller Ar1, pc irt 1“O p R og R hver især uafhængigt er hydrogen, galkyl, Ar -Cj galkyl, amino eller mono(C, ..alkyl) amino, 27 10 1 2 R er hydrogen, Cj galkyl, Ar , Cj g-al kyl carbonyl, Ar -carbonyl, 152 DK 172748 B1 Cj 6alky1oxycarbonyl, carboxyl, C^g-alkyloxycarbonyl-Cj ^alkyl, aralnocarbonyl eller cyano, 31 1 2 R er hydrogen, Cj galkyl, C3 7cycloalkyl, Ar , Cj_galkyl carbonyl, Ar - carbonyl, Cj galkyloxycarbonyl, carboxyl, Cj galkyloxycarbonyl-

5 Cj_4alkyl, aminocarbonyl eller cyano, R28, R29, R32, R33 og R34 hver især uafhængigt er hydrogen, Cj.galkyl eller Ar2-Cj galkyl, n er 0 eller 1, og Ar* er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, pyridinyl, imidazolyl, 10 triazolyl, thienyl, furanyl eller thiazolyl, og Ar er phenyl eller substitueret phenyl, idet substitueret phenyl i forbindelse med Ar* 2 eller Ar er phenyl substitueret med 1, 2 eller 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, trifluormethyl, Cj galkyl, Cj galkyloxy, cyano, amino, mono- og di(Cj g-alkyl)amino, 15 nitro, carboxyl, formyl og Cj galkyloxycarbonyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og en stereokemisk isomer form deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen 20 eller Cj ^alkyl, Y er hydrogen, Cj galkyl, C3 ^cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, imidazolyl eller thienyl, og Z er en gruppe med formlen (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4), hvor R*, R2, R3, R4, R5, R8, R8, R*8, R** og R*2 hver især uafhængigt er hydrogen eller-C, .- 7 9 1 alkyl, og R og R hver især uafhængigt er hydrogen, Cj ^alkyl, Cj 4- 25 alkyloxy eller halogen, eller Z er en gruppe med formlen (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) eller (b-6), hvor R*3 er hydrogen, C, .alkyl, tri- 14 fluormethyl eller phenyl, R er hydrogen, C, .alkyl, phenyl eller 15 * ““ phenylC, .alkyl, R er hydrogen, eller C, .alkyl substitueret med phenyl, R , R , R , R1 og Rcu hver især uafhængigt er hydrogen eller 21 ??

30 Cj^-alkyl, R er hydrogen, Cj 4alkyl eller phenylCj ^alkyl, R er hydrogen, amino eller mono- eller di(Cj ^alkyl)amino, og R23 er hydrogen, eller Z er en gruppe med formel (c-1), (c-2), (c-3), (c-4) eller (c-5), hvor R er hydrogen, Cj 4alkyl, halogen, Cj ^alkyloxy, amino, mono- eller di(C, .alkyl)am1no, phenyl, substitueret phenyl eller imid-25 35 azolyl, R er hydrogen, C, .alkyl, phenyl eller substitueret phenyl, 2β R er hydrogen, Cj ^alkyl, amino, Cj ^alkylamino eller Cj ^-alkyl substitueret med phenyl eller substitueret phenyl, R22 er hydrogen, 153 DK 172748 B1 C]_4alkyl, Cj ^alkyloxycarbonyl-Cj ^alkyl, phenyl, substitueret phenyl, carboxyl, Cj ^alkyloxycarbonyl, phenyl carbonyl, substitueret phenyl carbonyl, naphthalenyl, thienyl, furanyl, pyridinyl eller imidazo- Og PQ lyl, R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj ^alkyl, R er 5 hydrogen, Chalky!, amino eller Cj ^alkyl substitueret med phenyl eller substitueret phenyl, R31 er hydrogen, Cj^alkyl, phenyl, substitueret phenyl, C, ,cycloalkyl, naphthalenyl, thienyl, pyridinyl eller imid-azolyl, r er hydrogen eller C^ ^-alkyl, og R J og RJ4 er begge hydrogen. 10

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at -X*=X^- er en gruppe med formel (x) eller (y), og Y er hydrogen, Cj ^alkyl, cyclo-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, imidazolyl, pyridinyl, thienyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller to substituenter hver 15 især uafhængigt valgt blandt halogen, Cj 4alkyl, Cj4alkyloxy eller trifluormethyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 12 3 Z er en gruppe med formel (a-1), hvor R og R er hydrogen, R er 20 hydrogen eller Cj_4alkyl, og Y er hydrogen, Cj 4alkyl eller phenyl eventuelt substitueret med et eller to halogenatomer, eller 4 5 6 Z er en gruppe med formel (a-2), hvor R , R og R alle er hydrogen, og Y er hydrogen, Cj_4alkyl, cyclopropyl eller phenyl eventuelt substitueret med et eller to halogenatomer, eller 25. er en gruppe med formel (a-3), hvor R7 er hydrogen, halogen 8 9 eller Cj4alkyloxy, R er hydrogen, R er hydrogen, Cj 4alkyl eller Cj_4alkyloxy, og Y er hydrogen, C|_^-alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl, imidazolyl, thienyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter hver især uafhængigt valgt blandt halogen, Cj 4alkyl,

30 C, .alkyloxy og trifluormethyl, eller in ip 11 Z er en gruppe med formel (a*4), hvor R og R er hydrogen, R er C, .alkyl, og Y er hydrogen, eller ic 16 Z er en gruppe med formel (b-2), hvor R er hydrogen, R er hydrogen eller Cj 4alkyl, og Y er hydrogen, Cj ^alkyl, pyridinyl eller 35 phenyl eventuelt substitueret med et eller to halogenatomer, eller Z er en gruppe med formel (b-3), hvor R17 er Cj 4alkyl, og Y er phenyl eller halogenphenyl, eller 20 21 Z er en gruppe med formel (b-5), hvor R er hydrogen, R er 154 DK 172748 B1 hydrogen, Cj ^alkyl eller phenyl Cj^alkyl, og Y er hydrogen, phenyl eller halogenphenyl, eller 22 Z er en gruppe med formel (b-6), hvor R er hydrogen eller amino, 13 R er hydrogen, og Y er hydrogen, phenyl eller halogenphenyl, eller 24 5. er en gruppe med formel (c-1), hvor R er hydrogen, Cj ^alkyl, C14alkyloxy, halogen, amino, di(Cj_4alkyl)amino, phenyl eller imidazolyl, R^5 er hydrogen, 4-alkyl eller phenyl, og Y er hydrogen, Cj^alkyl. thienyl, imidazolyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, C} ^-alkyl, Cj ^alkyloxy 10 eller trifluormethyl, eller 26 Z er en gruppe med formel (c-2), hvor R er hydrogen, C, -alkyl, 27 * amino eller Cj ^alkyl substitueret med phenyl, og R er hydrogen, Cj 4-alkyl, carboxyl, Cj ^-alkyloxycarbonyl, naphthalenyl, thienyl, pyridinyl, imidazolyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1, 2 eller 3 15 substituenter hver isser uafhængigt valgt blandt Cj ^alkyl, Cj ^alkyloxy, halogen, hydroxy og trifluormethyl, og Y er hydrogen, Cj ^-alkyl, cyclo-propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, imidazolyl, thienyl, pyridinyl eller phenyl eventuelt substitueret med en eller to substituenter valgt blandt halogen, Cj_4alkyl, Cj ^alkyloxy og trifluormethyl. 20

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er en gruppe 1 2 med formel (a-1), R er hydrogen, -X «X - er en gruppe med formel (x) 1 2 3 2 2 eller (y), Y er isopropyl, phenyl eller halogenphenyl, R og R er begge 3 hydrogen, og R er methyl. 25

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er en gruppe 1 2 med formel (b-2), -X =X - er en gruppe med formel (x) eller (y), R er hydrogen, R15 er hydrogen, R^® er hydrogen, og Y er phenyl, halogenphenyl eller propyl. 30

7. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Z er en gruppe med formel (c-2), -X =X - er en gruppe med formel (x) eller (y), R er hydrogen, Y er hydrogen, C, .alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl eller 26 ^^ 27 cyclohexyl, R er hydrogen, R er hydrogen, Cj^alkyl, naphthalenyl, 35 thienyl, pyridinyl, imidazolyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt methyl, halogen, hydroxy og methoxy, og n er 0. 155 DK 172748 B1

8. Præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en inert bærer og om ønsket andre additiver og som aktiv bestanddel en effektiv mængde af en kemisk forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en kemisk forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7, KENDETEGNET ved, at man a) N-al kyl erer en azol med formel (II) eller et alkalimetalsalt deraf R 1° N-l-X' c> ® N H 1 2 15 hvori R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin eller quinoxali nderivat med formel W—CH—Z (III)

20 Y hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, b) N-al kyl erer en azol med formel 25 r "X'j "· hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og P1 betegner en 30 beskyttelsesgruppe, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formel W—CH—Z (III)

35 Y hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, og afbeskytter den dannede forbindelse, hvorved der 156 DK 172748 B1 opnås en forbindelse med formel R N—/—ji 5. ii 1 (I-x) Y-CU-Z 10 c) endo-N-alkyl erer en azol med formel R r/-N-NH2 N ^ (Π-y)

15 N hvor R har den i krav 1 angivne betydning, med et quinolin-, quinolinon-, quinazolin- eller quinoxalinderivat med formel

20 W—CH—Z (III) Y hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og W betegner en reaktiv 25 fraspaltelig gruppe, dernæst deaminerer det således opnåede tri -azoliumsalt R Ί + j—/-n-nh2 O

30 N - Y-CH-Z J w" til fremstilling af en forbindelse med formel 35 R Γ-/-Ϊ NV O-yl Y-CH-Z 157 DK 172748 B1 d) omsætter en forbindelse med formel OH A °°

5. Z hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med et reagens med formel

10 N=\ i? /=N R—- N-X-N —-R I < x I rvT) x'=x2 x2=x> ' υ hvor X er C eller S, og 1 2

15 R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, i et egnet opløsningsmiddel, e) reduktivt alkylerer en keton eller et aldehyd med formel 0 VA (vid

20. SZ hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med en azol med formel R

25 N-/-X1 2

1 X2 <“> N H 2 hvor R, X og X har den i krav 1 angivne betydning, 30 ved omrøring og opvarmning af reagenserne i myresyre eller formamider i nærvær af en syrekatalysator, f) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-l—x1 2 1. ii O o 35 1 .X2 .11 ii nn' .nr’-c-chr’-c-r3 DK 172748 B1 12 3 1? hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre til opnåelse af en forbindelse med formel 158 ' R c N-l-X1 i> ή I II V' 5‘° i y r2 R3 10 12 3 12 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, g) ringslutter et mellemprodukt med formel

15 N-l-x' O v! , Il , . _ NR’-C-CR—CR3-CéHs 20 12 3 12 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en egnet Lewissyre til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), h) ringslutter et mellemprodukt med formel 25 R rl-?1 o P χϊ ii NR* -C—CR—CR*-0—Cj-æallcyl 30 hvor R, R^, R2, R3, X*, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), i) ringslutter et mellemprodukt med formel N—X*

35. Jx2 j y/CH_Gl ^ CR3=CR2-COOR37 37 159 DK 172748 B1 hvor R er hydrogen eller Cj ^alkyl, og hvor R, R1, R2, R3, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-1), j) ringslutter et mellemprodukt med formel 5 R N-/-X1 i x2 V rv™*

10. CHR6-CHRs-COOR37 hvor R3^ er H eller Cj ^alkyl, og hvor R, R4, R^, R®, X^, X2 og Y har 15 den i krav 1 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel R N-f-X1 - V* S> ,>-ecX - R6 25 hvor R, R4, R5, R®, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, k) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-/-X1 Λ II Μ , O 11 vi 11 a so V ^ y^'Xj 7 8 9 1 2 hvor R, R , R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 35. nærvær af et dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 160 DK 172748 B1 R N-/-X1 it >' ^χΙ VR7 5 oa-3) R9 hvor R, R7, R8, R9, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 10 1) kondenserer en anilin med formel R N-l-X1 I i»

15 V 1 2 20 hvor R, X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en a,^-umættet carbonylsynthon med formel ^R7 HC II 25 0=C/C"R® ^ " I R9 7 8 9 hvor R , R og R har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af en syre og et mildt oxidationsmiddel til opnåelse af en for-30 bindel se med formel (I-a-3), m) kondenserer en ortho-acylanilin med formel R N-/-X1 I i* ^'N'' ^ .NH2 35 . CH—jj— I (XVI) Y ^'^’Sr-R9 II O 9 12 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en keton eller et aldehyd med formel 161 DK 172748 B1

5 VR? h2c. (xvm R8 7 8 hvor R og R har den i krav 1 angivne betydning, 10 til opnåelse af en forbindelse med formel (I-a-3), n) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-l-X' O || I ir ~ N=CR"-CHRn-C-0-CMalkyl 15 ^ 11 12 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, i nærvær af et passende dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbi ndel-20 se med formel R N-l-x1 II 1 « VWV" 25 /CH Γ* T T (I-a^-a) Y O 11 12 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 30 o) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-l-X1 I x2 <**> 35 „ Y ch2-nhru i i i n hvor R, R , X1, og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en carboxyl syre med formel 162 DK 172748 B1 0

5 II R13—C—OH (XX) 13 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, 10 eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel R N-|—X' V’ ^ N 15 * ί/γΎ /"τΙ/Ι <*-M> V \U hvor R, R^3, R^, X*, X3 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 20 p) ringslutter et mellemprodukt med formel R N— /-X1 O l x2 11 13 \KI/A NH-C-R13 25 v-LTY ^^C^-NHR14 30 hvor R, R13, R14, X*. X^ og Y har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b-1), q) ringslutter et mellemprodukt med formel R

35 N-/-X1 l x* \N^X NHR15 Y-CH—C Ύ (XDC-a) ^Sj^'ch2-nhr16 163 DK 172748 B1 hvor R, R^, R*®, X^, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, 3 med et reagens med formel L-C(=X )-L (XXII), hvori L betegner en reaktiv o fraspaltelig gruppe, og X er oxygen eller svovl til opnåelse af en forbindelse med formel 5 R N-/-X' d15 il ", R15 IL 1 x3 • γΎ T a-b-2) Y-CH-r I N XD16

10 R hvor R, R15, R16, X1, X2, X3 og Y har den i krav 1 angivne betydning, r) reducerer og kondenserer et mellemprodukt med formel 15 R N-/-X’ X3 U ", tt \ nr15-c-l‘ Y—CH—jr” I (ΧΧΠΙ) 20 ^^^CHrrNR16 hvor R, R15, R16, X^, X2, X3 og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor L* betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe i et reaktionsinert 25 opløsningsmiddel og i nærvær af et reduktionsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b-2), s) omsætter et mellemprodukt med formel r N—/—X* o

30 I χΐ ° „ \n^a nh—c-r17 Y—CH—[j- I (XXIV) 35 17. o hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med ammoniak i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel 5 164 DK 172748 B1 R N-/-X' i χ2 17 i 2 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, t) kondenserer et mellemprodukt med formel

10 R N-/-X1 Y3 II n ^ \ /χ2 Νοΐ*_Γ-τ' Y~CH'T 1 ' pkv) is O i g i Q ] o 3 hvor R, R , R , X , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor L1 betegner en fraspaltelig gruppe, med ammoniak til opnåelse af en 20 forbindelse med formel R V

25 Y—CH—y- ' O-W) R19 i g iq i o 3 30 hvor R, R , R , X , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, u) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-l-X1 p 18 V3 _ II 1 il R x3 o y χ2 I II II XN' N—C-NH-C-R19* ,>-0 ™ 165 DK 172748 B1 hvor R^'a er Cj galkyl, og hvor R, R18, X*, X^, X3 og Y har den 1 krav 1 angivne betydning, i nærvær af et dehydreringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-b-4), 5 w) kondenserer et mellemprodukt med formel R N-j-X1 ^ NHR20 Y>-C( ^ Y C~NHR2' II O 20 21 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 15 med et reagens med formel L-C(«X3)-L (XXII), hvor L er en reaktiv 3 fraspaltelig gruppe, og X har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel R

20 N-l—X1 _2o ' x> /""^v "" o 25 20 21 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, x) ringslutter et mellemprodukt med formel

30 N_[_x« V'- , t*] (xxvun Y/ II o 35 23 1 2 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 22 22 med en carboxylsyre med formel R -C00H (XXIX), hvor R har den i krav angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf til opnåelse af 166 DK 172748 B1 en forbindelse med formel R N-I-X1 II ' li V ΛΤ"/ O 2? 23 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 10 y) kondenserer en ortho-benzendiamin med formel R N-I-X1 V > CH—f- T <»«-> 15 y med en 1,2-diketon med formel R^~a-C(«0)-C(=0)-R^ (XXXI), hvor R^ 3 2 25 er hydrogen, galkyl eller Ar og R har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en 20 forbindelse med formel R N-/-X* k'm r ΓγΝγκ“· Y 25 hvor R^"a er hydrogen, Cj_galkyl eller Ar^, og R, R^, X*, X^ og Y har den i krav 1 angivne betydning, z) ringslutter en (lH-azol-1-ylmethyl)substitueret ortho-diamin med 30 formel R N-I-X1 i1 X2 N /%/NHR CH-f I

35 Y 167 DK 172748 B1 26 1 2 hvor R, R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en a-ketosyre med formel H0-C(=0)-C(=0)-R2^, hvor R2^ har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med 5 formel i+S r

10. CH—T O-C'2-a) I \^N^R27 15 hvor R, R2^, R2^, X^, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, aa) reducerer og ringslutter et mellemprodukt med formel R N-/-X1 l'> ? ? „

20 XN ^M^-C-C-R1’ Y 25 hvor R, R26, X*, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel (I-c-2-a), bb) ringslutter et ortho-nitroanilid indeholdende en passende aktiveret methylengruppe med formel 30 R N-^X1 1' > ? N .^J-iR^-C-CHi-R27

35 Y hvor R, R2®, R2^, Χ^, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med 168 DK 172748 B1 formel R N—!—X1 I 1 V R26 i__C T T a-c-2-b) 5 <[H i ?fi 27 1 9 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 10 cc) ringslutter et ortho-anilid med formel R N-f—X1 1' > ? N ^NR26-C-CHR27-P I ΛΤ 15 |H v™'·'» Y 9f\ 97 1 9 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, og hvor P er en aktiverende gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel 20 til opnåelse af en forbindelse med formel (I-c-2-b), dd) kondenserer et mellemprodukt med formel R N-/-X1 li '1 χ2 n' /¾. ,NHR28

25 I (i (XXX-c) 28 29 1 2 hvor R, R , R , X , X og Y har den i krav 1 angivne betydning, 30 med en oxalsyre H0-C(=0)-C(=0)-OH eller et funktionelt derivat deraf til opnåelse af en forbindelse med formel R N-j-X1 ί "χ2 R2B k€CC ··· Y R29 169 DK 172748 B1 hvor R, R28, R29, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, ee) kondenserer en orthodiamin med formel R N--X* 5 ί ' x2 V CH-f I ^ Y 10 hvor R, R30, R32, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, med en a-halogensyre med formel OH

15 C=0 halogen—CH (XXXVI) R31 20 31 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel R N-/-X* IL Jx2 R30 Ϊ-GX - Y R32 30 hvor R, R30, R31, R32, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, ff) reducerer en substitueret ortho-nitrophenylglycin med formel R N-/-X1 IL x2

35 V f- T ooocvn) ™ kX"NH-CH-C-OH V '« i 170 DK 172748 B1 31 32 1 2 hvor R, R , R , X , X og V har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formel N-f—X1

5 I > vecc ~ Y R32 10 hvor R, R31, R32, X1, X2 og Y har den i krav 1 angivne betydning, gg) ringslutter et mellemprodukt med formel R N-CH2-|—CHCOR^h 15 ji R35s^nh (XXXVHT) Y-CH-Z 20 hvor R35 er hydrogen eller Cj_galkyl, R36 er Cj_galkyl, og R, Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og desulforiserer det således opnåede mellemprodukt med formel 25 ib (KL) Y-CH-Z hvor R33 er hydrogen eller Cj galkyl, og R, Y og Z har den i krav 1 30 angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formel tb V(/ c«)

35 Y-CH-Z hvor R, Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, hh) omsætter et mellemprodukt med formel 171 DK 172748 B1 NH—NH2 I (XL) Y—CH—Z 5 hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, med s-triazin til opnåelse af en forbindelse med formel 10 (i-y) Y-CH-Z hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, eller eventuelt omdanner forbindelserne med formel (I) til hinanden ved 15 at følge de i teknikken kendte gruppetransformationsfremgangsmåder, og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke toksisk syreadditionssalt deraf ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 20 25 1 30