PT92448B

PT92448B - Processo para a preparacao de derivados de quinoxalina, quinazolina ou quinolina susbtituidas por 1h-azol-1-ilmetilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92448B
Application number: PT92448A
Authority: PT
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyeme; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Marc Gaston Venet; Gerard Charles Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-11-29
Filing date: 1989-11-29
Publication date: 1995-07-18
Also published as: HK118196A; CN1042912A; JPH02223579A; CN1106005A; HU205106B; CN1036002C; FI101964B; NZ231441A; NO894734L; CA2002864C; CY1920A; NO174509C; RU1780536C; PT92448A; HUT52498A; DE68923430T2; IE893782L; CN1036003C; DK172748B1; DK599489A

Description

Descrição referente ã patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Tumhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Eddy Jean Edgard Freyne, residente na Bélgica, Marc Gaston Venet, Alfons Herman Margaretha residente na França, Raeymaekers e Gerará Charles San?, residente na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DB DERIVADOS DE QUINOXALINA, QUINAZOLINA OU QUINOLINA SUBSTITUÍDAS POR ia-AZOL-1-ILMETILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM'ί

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção

No Pedido de Patente Europeia N9. 260744 publicado em 3 de Março de 1988, o qual corresponde ao Pe dido de Patente Norte-Americana N9. 4859684, encontram-se descri tos derivados de benzimidazol substituídos por (lH-azol-l-il-metil), os quais constituem compostos úteis como inibidores da hor mona androgénica. Os compostos da presente invenção diferem dos compostos conhecidos na especialidade pelo facto de conterem um grupo quinolina, quinolinona, quinazolina ou quinoxaiina em vez de um grupo benzlmidazole e ainda as suas favoráveis e inesperadas propriedades farmacêuticas. Em particular os compostos da presente invenção suprimem a eliminação dos ãcidos retinõicos do plasma. Além disso verificou-se que alguns dos compostos da presente invenção inibem a formação de androgenos a partir de pro- 1 -

gestinas e/ou inibem a acção da enzima aromatase complexa a gual catalisa a formação de estrogenos a partir de esterõides androgé nicos nos mamíferos.

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos de formula

R

Y Z e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas es tereoguimicamente isoméricas, em gue 1 2

-X “X - representa um radical bivalente possuindo a fórmula

-CH-CH- (χ), —CH—N— (y), ou —N—CH— (z);

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo algullo (C^Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo algullo (C.12 ^A

-Οιθ), clclo-alguilo Ar -Ar -algullo (C^-Cg), alquenilo

génio ou um grupo alquilo (C.-C,) ou Ar -alquilo (C.-C,)?

5 8 12 A o Ao

R , R , R e R representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-C,) ou Ar ;

6 11 *** &

R , R e R representam independentemente o átomo de hidro <Ci-C₆), génio ou um grupo alquilo 7 9

R e R representam independentemente o átomo de hidrogénio (C^-Cg)-oxi, halo, amino ou ou um grupo alquilo (C^-Cg), alquil mono- ou di-alquil (C^-Cg)-amino; ou

Z representa um radical de fórmula

íb-1)

.17

(b-4) (b-5) (b-6) em que

17 22 R , R e R representam independentemente um átomo de hi drogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C.-C,), trifluoro2 2 J-o

-metilo, alquil(C^-Cg)-oxi, Ar , Ar -alquilo (C^-Cg) , amino ou mono-ou di-alquil (C.-C,)-amino?

R^x<, R^x e R^Z representam independentemente o átomo de hi* 2 2 drogénio ou um grupo alquilo (C.-C,), Ar ou Ar -alquilo (C,-C,);

18 20 Ao A o

R , R e R representam independentemente o átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C.-C,) ou Ar -alquilo (C.-C,)?

- ι o io

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

23-R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 2 (C^-Cg) , Ar -alquilo (C^-Cg) , amino ou mono-alquil (C^-Cg)-amiBo; X¹ representa o ãtomo O ou S; ou Z representa um radical de fórmula

em que

R representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg), alquil(C^-Cg)-oxi, amino, mono-ou di-alquil(C.-Cg)-amino, Ar^ ou imidazolilo;

r25 representa o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (0,-C^) ou Ar^3-;

®26 30 R e R representam independentemente o ãtomo de hidrogé2 nio ou um grupo alquilo (Cj^-Cg) , Ar -alquilo (C₁~Cg) , amino ou mono-alquil (C.-C,)-amino;

31·** ^b

R e R representam independentemente o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-C-), Ar¹, alquil (C.-C,)-carbonilo,

JL ·3 X o

Ar -carbonilo, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, carboxilo, alquil (C.-C_)-oxi-carbonil-aiquilo (C.-C.), sminc-carbonilo ou cimo; χ °28 29 32 33 34

R , R R^J , κ eR representam independentemente o o

ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg) ou Ar -alquilo ^^Cl^C6^⁷ n representa o inteiro 0 ou 1; e

Ar¹ representa um grupo fenilo, fenilo

t ''Ί», substituído, naftalenilo, piridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo e Ar representa um grupo fenilo ou fenilo substituído; sendo o referido fenilo substituído em i 2

Ar ou Ar fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individual e independentemente entre ãtomos de halogéneo ou grupos hidroxi, trifluoro-metilo, alquilo (C^-Cg), alquil (Cj-Cg)-oxi, ciano, amino, mono- e di-alquil (C^-Cg)-amino, nitro, carboxilo, formilo e alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo.

Tal como utilizado nas definições ante riores o termo halogéneo refere-se genericamente aos ãtomos de fluor, cloro, bramo e iodo; o termo alquilo (C^-Cg) significa radicais hidrocarbonetos saturados ds cadela 1 irisar c ramificada possuindo entre 1 e 6 ãtomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; o termo alquilo (C^-C^q) engloba os homólogos superiores de alquilo (C^Cg) possuindo entre 1 e 10 ãtomos de carbono; o termo ciclo-alquilo (C^-C.?) refere-se genericamente aos grupos ciclo-propi lo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo; o termo alquenilo (^C2~Cg) significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada possuindo uma ligaçãc dupla e possuin do entre 2 e 6 ãtomos de carbono tais como, por exemplo, eteni lo,

2- propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo,

3- metil-2-butenilo e semelhantes; o termo alquinilo (Cj-Cg) significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo entre 2 e 6 ãtomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinllo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e semelhantes.

Deve subentender-se que o radical

R

N_|_X

I

Z*—

Y adiante designado por radical lH-azol-1-il-metilo pode ser substituído na posição 5, 6, 7 ou 8 do sis

tema de anel biciclico, sendo preferíveis as posições 6 ou 7 e sendo mais preferencial a posição 6.

Além disso faz-se observar que os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa o radical de fór mula (a-1) são designados por compostos de fórmula geral (I-a-1) se representar um radical de fórmula (a-2) são designados por compostos de fórmula geral (I-s-2), se representar ue radical de fórmula (a-3) são designados por compostos de fórmula geral (I-a-3), se representar um radical de fórmula (a-4) são designados por compostos de fórmula geral (I-a-4); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-1) são de signados por compostos de fórmula geral (I-b-1); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-2) são designados por ccaposv.os de fórmula geral (I-b-2); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa o radical de fórmula (b-3) são designados por compostos de fórmula geral (I-b-3); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-4) são designados por compostos de fórmula geral (I-b-4); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-5) são designados por compostos de fórmula geral (I-b-5) e os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-6) são designados por compostos de fórmula geral (I-b-6); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-1) são designados por compostos de fórmula geral (1-c-l); os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) são designados por compostos de fórmula geral (I-c-2,? os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-3) são designados por compostos de fórmula geral (I-c-3)? os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-4) são designados por compostos de fórmula geral (I-c-4)? e os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa uin radical de fórmula (c-5) são designados por compostos de fórmula geral (I-c-5).

Os sais de adição de ãcido anteriormen te referidos englobam as formas de sal de adição de ãcido não tô xicas terapeuticamente activas que é possível obter com os compostos de fórmula geral (I). Essas formas de sais podem ser obti

âas convenienteroente tratando a forma de base com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como os ácidos halogenídricos aquosos, por exemplo, ãcido clorídrico aquoso, ãcido bromídrico aquoso e semelhantes, e ãcido sulfúrico, ãcido nítrico, ãcido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgâ nicos tais como, por exemplo, os ácidos acético, hidroxi-acêtico, propanóico, 2-hidroxi-propanõico, 2-oxo-propanóico, etanodiôico, propano-diôico, butano-diôico, (Z)-2-butano-diôico, (E)-2-butano -diôico, 2-hidroxi-butano-diôico, 2,3-di-hidroxi-butano-diõico,

2-hidroxi-l,2,3-propano-tricarboxllico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico,

2-hidroxi-benzôíco, 4-amino-2-hidj£-oxi-benzóico ε semelhantes. In versamente pode converter-se a forma do sal na forma de base livre por tratamento com um composto alcalino. O termo sal de adição de ãcido engloba também os hidratos e as formas de adição de solvente que é possível obter com os compostos de fórmula geral (I). Os exemplos dessas formas são, por exemplo, os hidratos, al coolatos e semelhantes.

A partir da fórmula geral (I) torna-se evidente que os compostos da presente invenção podem ter diversos ãtomos de carbono assimétricos na sua estrutura. As formas isomêricas puras aos compostos de fórmula geral (I) podem ser se paradas da mistura utilizando métodos de separação convencionais. Preferencialmente, no caso de se desejar um estereoisemero específico, far-se-á a síntese desse composto por métodos de prepara ção estereo-selectivos. Estes métodos utilizarão vantajosamente materiais de partida enantlomericamente puros.

Além disso ê evidente que os compostos de fórmula geral (I) podem conter também na sua estrutura um sis tema tautomérico e por consequência estes compostos podem apresentar-se em qualquer das suas formas tautoméricas.

Os compostos particulares da presente invenção são cs compostos de fórmula geral (I) em que R represen ta o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^); e/ou Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (Cg-C?), fenilo, fenilo substituído, piridinilo, imi dazolilo ou tienilo? e/ou Z representa um radical de fórmula (a7

-1), (a-2), (a-3) ou (a-4) em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸,

R^⁸, R^ e R^² representam inâependentemente o átomo de hidrogê7 9 nio ou um grupo alquilo (C^-C^) e R e R representam independen tenente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alqui lo (C^-C^) ou alquil (C^-C^J-oxi; e/ou Z representa um radical de formula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), ou (b-6) em que 13

R representa o atcmo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-CA 14 x 4 trifluoro-netilo ou fenilo; R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (¢,-0.), fenilo ou fenil-alquilo (C,-C.),

14

R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) substituido com fenilo, R^_# R^⁸, R^⁸ e R²⁸ representam independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^

R²^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C,-C.) o JL 4 ou fenil-alquilo (C^-C.), R^z‘ representa o átomo de hidrogénio ^A * 23 ou um grupo amino ou mono- ou di-alquil -amino e R representa o átomo de hidrogénio; e/ou Z representa um radical de formula (c-1), (c-3), (c-4) ou (c-5) em que R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C^-C^), alquil (C^-C^J-oxi, amino, mono- ou di-alquil (C^-C^)-amino, fenilo, fenilo substituido ou imidazolilo, R²⁸ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-C.), fenilo ou fenilo subs tituldo, R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C^), amino, alquil (C^-C^)-amino ou alquilo (C^-C^) substituído com fenilo ou fenilo substituido; R²? representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C₄), alquil (C^-C^J-oxi-carbonil-alquilo (C^-C^) , fenilo, fenilo substituído, carboxilo,, alquil(C^-C^)-oxi-carbonilo, carboxilo, fenil-carbonilo, fenil-carbonilo substituido, naftalenilo, tienilo, furanilo, piridini 28 29 lo ou imidazolilo; R e R representam individual e independen temente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^); R³⁸representa o átomo de hidrogénio ou von grupo alquilo (C^-C^), amino ou alquilo (C.-C.) substituido com fenilo ou fenilo substi ** ~ tuldo; R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C₄), fenilo, fenilo substituido, ciclo-alquilo(C₃~C^), nafta lenilo, tienilo, piridinilo ou imidazolilo; R³² representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) e R e R representam ambos um átomo de hidrogénio.

Os compostos mais particulares sao os

2 compostos particulares em que -X =X 7 representa ura radical que possui a fórmula (x) ou (y); e Y representa o átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo (C^-C^), ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo, hexilo, imidazolilo, piridinilo, tienilo ou fenilo opcionalmente substituído com ura ou dois substituintes seleccionados individual e independentemente entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo (C^-C^), alquil(C^-C^)-oxi e trifluoro-metilo.

Entre os compostos dos sub-grupos ante riormente referidos dã-se ênfase especial aos compostos de fórmu la geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-1) em que R e R representam um átomo de hidrogénio, ?. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) e Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^) ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois ãtomos de halogéneo; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-2) em que R⁴, R^ e R® representam todos ãtomos de hidrogénio e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), ciclo-propilo ou fenilo opcionalmente subs tituído com ura ou dois ãtomos de halogéneo; e aos compostc-s de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-3) em que R representa um átoiuo de hidrogenio ou de halogéneo ou um grupo alquil (C^-C^)-oxi, R represen ta o átomo de hidrogénio, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) ou alquil-oxi e Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C₄), ciclo-propilo, ciclo-hexilo, imidazolilo, tienilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados individual e independentemente entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo (C1-C4), alquil(C^-C^)-oxi e trifluoro-metilo; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical possuindo a fórmula (a-4) em que R^° e R^² representam ãtomos de hidrogénio, R*¹ representa um grupo alquilo (C^-C^) e Y representa o átomo de hidrogénio; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-2) em que R^ representa um átomo de hidro gênio, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

(C^-C^) e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), piridinilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois átomos de halogéneo; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-3) em que R representa um grupo alquilo (Cj-C^) e Y representa um grupo fenilo ou halo-fenilo; e aos com postos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula <b—5) em que R²^ representa um átomo de hidrogénio, R²^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) ou fenil-alquilo (C^-C^) e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou halo-feniloi e aos compostos de fórmula geral (I) era que Z representa um radical de formula (b-6) em que R representa um átomo de hidro gênio ou um grupo amino, R^x representa um átomo de hidrogénio e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou halo-fenilo; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-1) em que R^z representa um átomo de hidro génio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C^-C^) , alquil(C^-C^)-oxi, amino, dialquil(C^-C^)-amino, fenilo ou imidazolilo, R²^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^J ou fenilo e Y representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), tienilo, imidazolilo ou fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre átomos de ha logéneo ou grupos alquilo (C-^-C^) , alquil (C^-C^) -oxi ou trif luoro -metilo; e aos compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) em que R representa um átomo de hidro gênio ou um grupo alquilo(C^-C^), amino ou alquilo (C^-C^) substituído com fenilo e R²”? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^); carboxilo, alquil(C^-C^)-oxi-carbonilo, naftalenllo, tienilo, piridinilo, imidazolilo, fenilo ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados individual e independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Cj-C^), alquil (C^-C^)-oxi, hidroxi e trifluoro-metilo e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cj-C^), ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, imidazolilo, tienilo.

piridinilo ou fenilo opcionalmente substituído ccm um ou dois substituintes seleccionados entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo (C^-C^), alquil (Cj^-C^J-oxi e trifluoro-metilo.

Os compostos preferidos de fótmula (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-1) são os compostos * —12 em que R representa o ãtomo de hidrogénio; -X «X - representa um radical de fórmula (x) ou (y); Y representa um grupo isopropilo, fenilo ou halo-fenilo; R e R representam ambos ãtomos de hidro génio; e R^ representa um grupo metilo.

Os compostos mais preferenciais de fór mula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-1) são seleccionados entre 6-/X4-fluoro-fenil)(1H-imidazol-l-il)metil/- 2(lH)-quinolina, os seus sais de adição de ãcido farmaceutl camente aceitáveis e suas possíveis formas estereoisomérlcas.

Os compostos preferidos de fórmula geral (Z) on que Z representa um radical de fórmula (a-2) são os compostos em que R representa o ãtomo de hidrogénio; -X «X - representa um radical de fórmula (x) ou (y); Y representa um grupo

5 6 ciclo-propilo, fenilo ou halo-fenilo e R , R e R representam todos ãtomos de hidrogénio.

Os compostos mais preferenciais de fór mula geral (I) em que Z representa o radical de fórmula (a-2) são seleccionados entre 6-/(3-cloro-fenil)(1H-imidazol-l-il)metil/-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolina e 3,4-di-hidro-6-/(ÍB-imidazol -l-il)fenil-metil/-2(lH)-quinolina, seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e suas possíveis formas estereoisomér icas.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-3) são os compostos em que R representa o ãtomo de hidrogénio; -X «X - representa um radical de fórmula (x) ou (y); Y representa um grupo fenilo, halo-fenilo, di-halo-fenilo, raetoxi-fenilo ou ciclo-hexi lo.

Os compostos mais preferenciais de fór mula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula geral (a-3) são seleccionados entre 6-/(lH-l,2,4-triazol-l-il)/3-(trifluoro-metil)fenil/metil/-quinolina, seus sais de adição de ãci11

do farmaceuticamente aceitáveis e suas possíveis formas estereoisoméricas.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em gue Z representa um radical de fórmula (b—2) são os compostos em gue -X «X - representa um radical de fórmula (x) ou (y); R representa o átomo de hidrogénio; R^ representa o átomo de hidrogénio; R^® representa o átomo de hidrogénio; e Y representa um grupo fenilo, halo-fenilo ou propilo.

Os compostos mais preferenciais de fõr mula geral (I) em gue Z representa um radical (b-2) são seleccio nados entre 3,4-di-hidro-6-/7lH-imidazol-l-il)fenil-metil/-2(1H)-guinazolina, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente acei tãveis e suas formas isoméricas estereoquimicamente possíveis.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em gue Z representa um radical de fórmula (b-5) são os compostos em gue -X -X - representa um radical de fórmula (x) ou * * 20 (y); R representa o átomo de hidrogénio, R representa o átomo de hidrogénio; R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou alquil(C^-C^)-fenilo; e Y representa um grupo fenilo ou halo-fenilo.

Os compostos mais preferenciais de fôr mula geral (I) era gue Z representa um radical de fórmula (b-5) são seleccionados entre 6-/’(lH-imidazol-l-il)fenil-metil/-3-metil-2,4(1H,3H)-guinazolina-diona, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas possíveis formas Isoméricas estereoquimicamente possíveis.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em que X representa um radical de fórmula (b-6) são os compostos em gue -X -X - representa um radical de formula (x) ou (y); R representa o atomo de hidrogénio; R representa o atomo de hidrogénio; R representa o átomo de hidrogénio; e Y representa um grupo fenilo ou halo-fenilo.

Os compostos mais preferenciais de fõr mula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (b-5) são seleccionados entre e-ZilH-imidazol-l-il)feni1-metil/-4(3H)-quinazolina, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas isoméricas estereoquimicamente possíveis·

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em que Z representa o radical de fórmula (c-1) são os

2 compostos em que -X -X - representam um radical de fórmula (x)

Ό A O C, ou (y); R representa o átomo de hidrogénio; R e R representam ambos átomos de hidrogénio e Y representa um grupo fenilo ou halo-fenilo.

Os compostos mais preferenciais de fór mula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-1) são seleccionados entre 6-/7IE-imidazol-l-il) fenil-metil/quinoxa lina e 6-/74-fluoro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil/quinoxalina, seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas isoméricas estereoquimicamente possíveis.

Os compostos preferidos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) são os

2 compostos em que -X =X - representa um radical de formula (x) ou (y); R representa um átomo de hidrogénio; Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C.-C.), ciclo-propilo, ciclo26 -pentilo ou ciclo-hexilo; R representa o átomo de hidrogénio;

- R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), naftalenilo, tienilo, piridinilo, imidazolilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou dois substituintes seleccionados individual e independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos metilo, hidroxi ou metoxi; e n representa o inteiro 0.

Outros compostos preferidos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) são os compostos em que -X «X - representa um radical de fórmula (x) ou 26 (y); Y representa um grupo fenilo ou halo-fenilo; R representa o átomo de hidrogénio, R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) e n representa o inteiro 0.

Os compostos mais preferenciais de fór mula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) são seleccionados entre 6-/I-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-fenil-2(1H)-quinoxalinona, 6-/Ϊ-(1H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-propil-2(1H)-quinoxalinona, 3-(3-fluoro-fenil)-6-/ΪΗ-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2(1H)-quinoxalinona, seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas isoméricas estereoquimicamente possíveis.

Α.

É possível preparar compostos de fôrmu la geral (I) fazendo a N-alqu±laçao de um azol de formula geral (II) ou de um seu sal de metal alcalino utilizando um derivado de quinolina, quinolinona, quinazolina ou quinoxallna de fórmula geral (III).

R

N

H (II) + W-CH-Z ι

Y

N-alquilação (III) =-(I)

Na formula geral (III) W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo, fluor, cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, 4-metil-benzeno-sulfonil-oxi, benzeno-sulfo nil-oxi, 2-naftaleno-sulfonil-oxi, metano-sulfonil-oxi, trifluoro-metano—sulfonil-oxi e grupos removíveis reactivos semelhantes,

A reacção de N-alquilação anteriormente descrita efectua-se convenientemente agitando os reagentes na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, um hidro carboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, dimeti 1-benzeno e semelhantes; um ester, por exemplo, acetato de eti lo, )(-butirol-acetona e semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l*-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, dimetil-sulfóxido, l-metil-2-pirrolidinona, acetonitrilo, hexametil-fosforo-triamida, 1,3-di metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, benzonitrilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. As temperaturas elevadas podem ser apropriadas para melhorar a velocidade de reacção podendo em alguns casos efectuar-se essa reacção â temperatura de refluxo da mistura de reacção. Para fazer a remoção do ãcido que se liberta no decurso da reacção pode utilizar-se adiçionalmente uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidroxodo, amida ou hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.

por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e semelhantes ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, N,N-dimetil-4-piridinamina, piridina, Ν,Ν-dietil-etanamina ou N-(1-metil-etil)-2-propanamina. Em alguns casos pode ser vantajoso utilizar um excesso do azol de fórmula geral (II) ou converter primeiro esse azol num seu sal adequado, tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por reacção do composto de fórmula geral (II) com uma base apropriada conforme anteriormente definido, e utilizando depois essa forma de sal na reacção com o reagente de alquilação de fórmula geral (III). Adicionalmente pode ser vanta joso efectuar a referida reacção de N-alquilação sob uma atmosfe ra inerta tal como, por exemplo, argon ou azoto livres de oxigénio. A referida reacção de alquilação também pode ser efectuada utilizando condições conhecidas na especialidade para as reacções catalíticas de transferência de fase.

Também é possível preparar compostos de formula geral (I) em que -X «=>X - representa um radical bivalente de fórmula (x), sendo esses compostos representados pela fórmula geral (I-x), fazendo reagir uma quinolina, uma quinazoli na ou uma quinoxalina de fórmula geral (III) com um composto de imidazol protegido na posição 1 da fórmula geral (II-x) seguindo -se depois os procedimentos de N-alquilação anteriormente descri tos para a preparação de compostos de fórmula geral (I) partindo dos compostos de fórmulas gerais (II) e (III).

R

+ (III) (II-x)

N-alquilação

R

Y-bn-z (I-x)

Na fórmula geral (II-x), P^ representa um grupo de protecção tal como, por exemplo, um grupo alquil(C^-Cg)-carbonilo, alquil(C^-Cg)-oxi-carbonilo, aril-carbonilo ou trialquil (C^-Cg)-sililo. Em alguns casos a reacção dos corapostou de fórmula geral (II-x) com os compostos de fórmula geral (III) proporciona primeiro um sal de imidazôlio protegido na posição 1

de fórmula geral (IV) o qual pode ser desprotegido in 3ltu, ou se desejado, após isolamento e purificação adicional, por agitação numa solução acida ou alcalina aquosa.

+ (IV) w“

Na fórmula geral (IV) W representa um anião proveniente de um ãcido tal como, por exemplo, o ãcido cio rIdrico aquoso, ãcido bromídrico aquoso, ãcido metano-sulfónico, ãcido 4-metil-benzeno-aulfónico e ãcidos semelhantes.

Também é possível preparar compostos - 12 de formula geral (I) era que -X ⁿX - representa um radical bivalente da fórmula (y), sendo esses compostos representados pelas fórmula geral (I-y), fazendo a endo-N-alquilação de uma triazol-amina de fórmula geral (ΙΙ-y) com uma quinolina, quinazolina ou quinoxalina de fórmula geral (III) e fazendo depois a desaminação do sal de triazólio assim preparado, em que W representa um anião conforme anteriormente definido.

R

N-alqul laçao (III)

Y-CH-Z

Desaminação

Y-CH-Z (Ii-y) (i-y)

A reacção de endo-N-alquilação dos com postos de fórmula geral (ΙΙ-y) com compostos de fórmula geral (III) efectua-se utilizando procedimentos idênticos aos anterior mente descritos para a preparação de um composto de fórmula geral (I) a partir de compostos de fórmula geral (III) e (II) . Essa, reacção de desaminação efectua-se convenientemente por reacção com uma solução de nitrito ãcido na presença de ura agente redu16

tor apropriado, ou por reacção com um nitrito de alquilo tal como, por exemplo, nitrito de 1,1-dimetil-etil-nitrito ou nitrito de isoamilo e semelhantes. De preferência efectua-se essa reacção de desaminação numa solução aquosa de ácido nitroso ou de um sal nitrito num ácido adequado na presença de um agente redutor tal como, por exemplo, ácido hipo-fosforoso, ácido fórmico, a uma temperatura inferior.

Também ê possível preparar compostos de formula geral (I) fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (V) com um reagente de fórmula geral (VI) tal como, por exemplo, um l,l’-carbonil-bis/lH-iraidazol/·

OH

I

CH / \ y z (V) *p\ o

Π

N—X

-to(I) (VI)

Na fórmula geral (VI), X representa o átomo C ou S.

A referida reacção pode efectuar-se convenientemente num solvente adequado, tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; um hidrocarbo neto halogenado, por exemplo, di- ou tri-cloro-metano; ura hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzenoj N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-diraetil-acetamida, ou uma mistura des ses solventes. No sentido de aumentar a velocidade de reacção po de ser vantajoso aquecer a mistura de reacção.

Também ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I) fazendo reagir uma cetona cm um aldeído de fórmula geral (VII) com um azol de fórmula geral (II) na presença de agentes de redução tais como o ácido fórmico ou as formamidas.

O

II /^c\

Y z (VII)

N — I—X

II.

ZX' •N

H (II) alquilação redutora (I)

A referida alquilação redutora pode ser efectuada convenientemente agitando e aquecendo os reagentes em ãcido fórmico ou formamidas, opcionalmente em presença de um catalizador ãcido. Como catalizadores ácidos apropriados para utilização nesta reacção utiliza-se por exemplo um ãcido mineral tal como o ãcido clorídrico aquoso, ãcido sulfúrico ou um ãcido sulfónico tal como o ãcido metano-sulfónico, o ãcido benzeno-sul fónico, o ãcido 4-metil-benzeno-sulfõnico e semelhantes. Pode ser apropriado fazer a remoção da ãgua que se forma durante a re acção, por destilação azeotrópica, por destilação, por complexação e por métodos semelhantes.

Em todas as preparações anteriores e seguintes é possível isolar os produtos de reacção a partir da mistura de reacção e, se necessãrio, purificã-los de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, a extracção a destilação, a cristalização, a trituração e a cromatografia.

Alguns dos compostos de fórmula geral (I-a) podem ser preparados em alternativa sob condições idênticas, conforme se encontra descrito na literatura para a preparação de quinolinas ou de quinolinonas fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral

NH₂ (VIII) ou de um seu derivado apropriado.

Por exemplo, ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I-a-1) fazendo a ciclização de um in termediãrio de fórmula geral (IX).

(IX) (I-a-1)

A ciclização do intermediário de fórmu la geral (IX) catalisada por ãcido pode efectuar-se geralmente por tratamento da amida intermediária de fórmula geral (IX) com um ãcido apropriado tal como, por exemplo, o ãcido sulfúrico, um ácido halogenldrico aquoso, por exemplo, o ãcido cloridrico aquo so, o ãcido polifosfórico β ácidos fortes semelhantes, opcionalmente a uma temperatura acrescida conforme descrito por exemplo em J. Med. Chem. 1986, 29, 2427-2432.

Também é possível obter os compostos de fórmula geral (I-a-1) por ciclização de um intermediário de fórmula geral (X).

A reacção de ciclização do composto de fórmula geral (X) pode ser efectuada de acordo com procedimentos de ciclização conhecidos na especialidade e descritos, por exemplo, «a Synthesls 1975, 739. De preferência efectua-se a reacção em presença de um ãcido de Lewis adequado, por exemplo, cloreto de alumínio puro ou num solvente adequado tal como, por exemplo, um. hidrocarboneto arcmãtxvo, por exemplo, o benzeno, cio ro-benzeno, metll-benzeno e semelhantes; hidrocarbonetos haloge• nados, por exemplo, o tricloro-metano, tetracloro-metano e seme- 19

lhantes; um éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes ou misturas desses solventes. As temperaturas ligeiramente elevadas, compreendidas de preferência entre 709 e 1009 C, e ainda a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Também é possível preparar quinolinonas de fórmula geral (I-a-1, fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XI).

O ¹-C-CR²=CR³-0-alquilo(C^-C^ ciclização

Geraimente pode efectuar-se a ciclização do composto de fórmula geral (XI) por tratamento da propeno-amida de fórmula geral (XI) intermediária cam um ácido apropria da tal como, por exemplo, o ácido sulfurico, um acido halogenídrico aquoso, por exemplo, o acido clorídrico aquoso, o ácido po lifosfórico e ácidos fortes semelhantes à temperatura ambiente ou opcionalmente a una temperatura acrescida conforme descrito, por exemplo, J. Med. Chem. 1989, 32, 1552-1558 ou J. Med. Chem. 1988, 31, 2048-2056.

Em alternativa ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I) era que Z representa um radical de fórmula geral (a-1) ou (a-2) fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XII) ou (XIII).

NHR

2 37 =CR -COOR (XXX) ciclização

(I-a-1)

-h₂°

Ma fórmula geral (ΧΙΌ e na fórmula geral (XXII) o radical R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C₁~C₄).

As reacçoes de ciclização anteriormente referidas podem ser efectuadas agitando e, se desejado, aquecendo o material de partida intermediário, opcionalmente num sol vente adequado inerte à reacção. Os solventes apropriados para essas reacçoes de ciclização são por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exem pio, o tricloro-metano, o tetracloro-metano, o cloro-benzeno e semelhantes; éteres, por exemplo, 1,1’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes; alcanóis, por exemplo o etanol, o propanol, o butanol e semelhantes; as cetonas, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; os solventes apróticos dipolares, por exemplo, Μ,Ν-dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, metil-acetamida, piridina e semelhantes, ou misturas desses solventes. A ãgua que se liberta durante a reacção de ciclização pode ser removida da mistura de reacção por destilação azeotrõpica.

Ê possível preparar alguns compostos de fórmula geral (I-a-3), fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XIV).

Essa reacção de ciclização pode ser efectuada convenientemente utilizando procedimentos de ciclização idênticos aos anteriormente descritos para a preparação de compostos de fórmula geral (I-a-1, a partir de compostos de fórmula geral (IX) por ciclização de um intermediário de fórmula geral (XIV) na presença <e um agente de desidratação adequado, tal como, por exemplo, o ãcido polifosfõrico, o pentõxido fosforoso, o ester polifosfato, o ãcido sulfurico e semelhantes.

Em alternativa ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I-a-3) fazendo reagir uma anilina de fórmula geral (VIII) com um sintão <X, , carbonilo insaturado de fórmula geral (XV) na presença de um agente de oxidação.

R

,R

HC z^C\ 8 O=C R '9

R (XV) condensação (I-a“3)

Pode efectuar-se a referida reacção aquecendo os reagentes na presença de um ãcido, tal como, por exemplo, o ãcido sulfurico, um ãcido halogenídrico aquoso, por exemplo, o ãcido clorídrico aquoso, o ãcido polifosfõrico e ãcidos fortes semelhantes e utilizando ainda um agente de oxidação suave. Os agentes de oxidação apropriados são, por exemplo, o ãcido arsénico, o óxido arsénico, o ãcido bórico, o cloreto férrico, o nitrato de prata, o nitrobenzeno, o ãcido 4-nitrobenzeno -sulfónico ou uma mistura de ãcido 4-nitrobenzõico e de ãcido 4-aminobenzõico e semelhantes.

Também é possível preparar os compostos de fórmula geral (I-a-3) por condensação de uma orto-acil-anilina de fórmula geral (XVI) com uma cetona ou com um aldeído de fórmula geral (XVII).

(XVI) (XVII)

A referida ciclização pode efectuar-se convenientemente misturando reagentes num solvente Inerte à reac ção tal como, por exemplo, ãgua, um ãlcool, por exemplo o metanol, o butano1 e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimeti1-benzeno e semelhan tes; um ester, por exemplo o acetato de etilo; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, o dlcloro-metano e se melhantes; ou uma mistura desses solventes, de preferência na presença de um ãcido mineral tal como, por exemplo, o ãcido clorídrico aquoso, o ãcido sulfurico e semelhantes, um ãcido carboxílico tal como, por exemplo, o ãcido fórmico, ãcido acético e semelhantes, ou um ãcido sulfónico tal como, por exemplo, o ãcido metano-sulfónico, o ácido benzeno-sulfónico, o ãcido 4-metil-benzeno-eulfónico e semelhantes ou na presença de um agente de desidratação tal como o ãcido polifosfôrico, o pentóxido fosforo so e seaelhantes. As temperaturas ligeiramente elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade de reacção e em algum ι casos pode efectuar-se a reacção ã temperatura de refluxo dessa mistura de reacção. Pode ser apropriado fazer a remoção da água que se liberta no decurso da reacção de condensação por destilação azeotrópica.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (a-4) 10 e R representa o atomo de hidrogénio, sendo esses compostos re presentados pela fórmula geral (I-a-4-a), fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XVIII).

(XVIII) (I-a-4-a) ο

Α reacção de ciclizaçao anteriormente referida efectua-se preferencialmente agitando o intermediário de fórmula geral (XVIII) na presença de um agente de desidratação adequado tal como, por exemplo, o ãcido polifosfórico, o pen tóxido fosforoso, o ester polifosfato, o ãcido sulfúrico e semelhantes, se desejado, num solvente inerte à reacção.

Em alternativa é possível preparar alguns compostos de fórmula geral (I-b) utilizando procedimentos idênticos aos descritos na literatura para a preparação de quina zolinae e seus análogos por ciclização de um composto de partida apropriado.

Por exemplo, ê possível preparar compostos de fórmula geral (I-b-1) fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (XIX) com um ãcido carboxílico de fórmula geral

O referido derivado funcional de fõrmu la geral (XX) engloba as formas halogeneto, anidrido, amida e es ter do composto de formula geral (XX), incluindo as suas formas orto- e imino-ester. De preferência efectua-se a ciclização dos compostos de fórmulas gerais (XIX) e (XX) misturando os reagentes, opcionalmente num solvente inerte â reacção, tal como, por exemplo, ãgua; um alcanol (C^-Cg) por exemplo o metanol, o eta24

nol, 1-butanol e semelhantes; um ester, por exemplo o acetato de etilo; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-meta no, o dicloro-metano e semelhantes; ou uma mistura desses solven tes, de preferência na presença ds um ãcido mineral tal como, por exemplo, o ácido cloridrico aquoso, o ãcido sulfúrico e seae lhantes, ou um ãcido carboxilico tal como, por exemplo o ãcido fórmico, o ãcido acético e semelhantes, ou um ãcido sulfõnico tal como, por exemplo, o ãcido metano-sulfónico, benzeno-sulfõni co, 4-metil-benzeno-sulfónico e semelhantes, ou na presença de um agente de desidratação apropriado tal como, por exemplo, o ãcido polifosfórico, o pentoxido fosforoso e semelhantes, As tem peraturas ligeiramente elevadas podem ser apropriadas para aumen tar a velocidade da reacção e em alguns casos a reacção pode ser mesmo efectuada à temperatura de refluxo dessa mistura de reacção. No caso de o composto de fórmula geral (XX) representar um ãcido ou o seu correspondente ester alqullico, pode efectuar-se a reacção de ciclização dos compostos de fórmulas geral (XIX) e (XX) na presença de um agente de desidratação adequado tal como, por exemplo, o ãcido polifosfórico, o pentoxido fosforoso, o ester polifosfato e semelhantes. De acordo com um método preferido para se efectuar a reacção de ciclização anterior utiliza-se a forma imino-ester do composto de fórmula geral (XX) num meio ãci do tal como, por exemplo, o ãcido acético, ou um alcanol (Cj-Cg), adicionando-se previamente um ãcido apropriado, por exemplo, ãci do cloridrico aquoso no caso de i imino-ester não estar na forma de um sal de adição de ãcido.

Também ê possível obter os compostos de fórmula geral (I-b-1) fazendo a ciclização de um intermediãric de fórmula geral (XXI).

I

O _ 13

NH-C-R ciclização^ _(I__bl ch.-nhr¹⁴

Y—CH jj (XXI)

Pode efectuar-se convenientemente a re ferida reacção de ciclização aquecendo o inteniediãrio de fórmula geral (XXI) num solvente apropriado inerte â ireacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno- o dimetil-benzeno e semelhantes, um hídrocarboneto halogenado, por exemplo, o tricloro-metano, tetracloro-meta no e semelhantes, um alcanol, por exemplo o etanol, propanol, bu tanol e semelhantes, uma cetona, por exemplo a 2-propanona, 4-me til-2-pentanona e semelhantes, um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimeti1-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, o acetonitrilo, a piridina e semelhantes ou uma mistura desses solventes, e removendo opcionalmente a ãgua que se liberta no decurso da reacção de ciclização fazendo a destilação azeotrópica. Pode ser apropriado adicionar à mistura de reacção um catalizador ãci do tal como, por exemplo, um ãcido mineral, por exemplo o ãcido clorídrico aquoso, o ácido sulfúrico e semelhantes, um ãcido car boxílico, por exemplo, o ãcido acético, o ácido trifluoro-acético e semelhantes, rua ãcido sulfónico, por exemplo o ãcido metano -sulfónico, benzeno-sulfónico ou 4-metil-benzeno-sulfónico e semelhantes.

fi possível obter os compostos de fórmu la geral (I-b-2) fazendo reagir um intermediário de fórmula ge* 3 ral (XIX) com um reagente de formula geral L-C(«=X )-L (XXII) em que L representa um grupo removível reactivo e representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

(XIX-a) (I-b-2)

Como exemplos de reagentes de fórmula geral L-C(«X )-L (XXII) é possível referir a ureia, tio-ureia,

1,1*-sulfinil-bis/ΪΗ-imidazol/, 1,1’-carbonil-bis/ΪΗ-imidazol/, carbono-halogenatos de alquilo, por exemplo, carbono-clorato de etilo e semelhantes, carbonatos de dlalquil, dicloreto carbonóico, dicloreto carbono-tióico, cloroformato de tricloro-metilo, di-sulfeto de carbono, carbono-halogenato de trifl.uoro-metilo e reagentes semelhantes. Pode efectuar-se a referida reacçao agitando reagentes, opcionalmonte num solvente inerte â reacção cal como, per exemplo, um éter, por exemplo o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o dicloro-metano, tricloro-metano; um hidrocarboneto, por exemplo o benzeno, metil-benzeno; um álcool por exemplo o metanol, o eta nol; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um solvente aprótico polar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, acetonitrilo ou uma mistura desses solven tes. Em alguns casos pode ser apropriado adicionar ã mistura de reacção uma base tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido ou óxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio e semelhantes, ou uma base orgânica, por exemplo, a Ν,Ν-dietil-anaraina, N-(1-metil-etil)-2-propanamina e semelhantes. No sentido de aumentar a velocidade de reacção pode ser vantajoso aquecer essa mistura de reacção.

Em alternativa também é possível prepa rar os compostos de fórmula geral (I-b-2) fazendo a redução e a condensação de um intermediário de fórmula geral (XXIII) num sol vente inerte â reacção.

(XXIII)

h.-fSte (I-b-2)

2) condensação

Na fórmula geral (XXIII) o símbolo L¹representa um grupo reactivo removível tal comc, per exemplo, amino ou alquil-oxi, por exemplo, metoxi, etoxi e semelhantes.

Os solventes inertes à reacção são, por exemplo, os alcanõis, poi exemplo o metanol, etanol, butanol e semelhantes, os hidrocarbo27

netos aromáticos, por exemplo o benzeno, metil-benzeno e semelhantes, os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o dicloro-metano, tetracloro-metano e semelhantes. Convenientemente pode efectuar-se a referida redução tratando um composto de formula geral (ΧΧΣΙΙ) com um agente de redução tal como, por exemplo, um boro-hidreto de metal alcalino, por exemplo, boro-hidreto ou cia no-boro-hidreto de lítio ou de potássio e preferencialmente boro -hidreto de sódio e ciano-boro-hidreto de sódio e agentes reduto res semelhantes, fi possível preparar os compostos de formula geral (I-b-3) fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (XXIV) com amónia.

NH.

R

Essa reacção pode efectuar-se convenientemente agitando reagentes num solvente apropriado tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo o metanol, etanol e semelhantes, um éter, por exemplo o l,l*-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantee, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhan tes, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, tetraelono-metano e solventes semelhantes.

Por um processo idêntico é possível ob ter os compostos de fórmula geral (I-b-4) a partir de tes interme diário de formula geral (XXV) em que L^3, representa um grupo remo vível conforme anteriormente definido, por reacção com amónia, utilizando os procedimentos anteriormente descritos para a prepa ração dos compostos de formula geral (I-b-3) a partir dos intermediários de fórmula geral (XXIV).

«Γ»Λ*

R

(xxv)

C-R^⁹ α

o

(I-b-4, & possível preparar compostos de forma ~~ la geral (I-b-4) em que R representa um grupo alquilo (C.-C,-)

X o fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XXVI) na presença de um agente de desidratação adequado tal como, por exemplo, ácido polifosfõrico, pentóxido fosforoso e semelhantes. Na fórmula (XXVI) e na fórmula (I-b-4) o radical R^19-a representa um grupo alquilo (C^-Cg).

’ 19-a

N - C - NH-C-R (XXVI)

(I-b-4) poseivei preparar os compostos de fórmula geral (I-b-5) fazendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (XXVII) com um reagente de fórmula geral L-C(· 3 “X )-L (XXII), conforme anteriormente definido.

Convenientemente pode efectuar-se a re ferida reacção de ciclização utilizando os procedimentos anterior mente descritos para a preparação dos compostos de fórmula geral (I-b-2) a partir dos intermediários de fórmula geral (XIX-a) e do reagente de fórmula geral I»-C(«X³)-L (XXII).

Ê possível preparar compostos de fõrmu la geral (I-b-6), fazendo reagir um intermediário de fórmula geral (XXVIII) com um ácido carboxílico de fórmula geral (XIX) ou com ura seu derivado funcional.

la geral (XXIX) engloba as formas de halogeneto, anidrido, amida e ester do composto de fórmula geral (XXIX), incluindo as suas formas orto- e imino-ester. Efectua-se a ciclização utilizando procedimentos idênticos aos descritos anteriormente para a prepa, ração de compestes de fórmula geral (I-b-1) a partir de compostos de fórmulas gerais (XIX) e (XX).

Em alternativa ê possível preparar os compostos de quinoxalina de fórmula geral (I-c) sob condições idênticas âs descritas na literatura, fazendo a condensação de um benzeno orto-di-substituído apropriado com um sintão de dois átomos de carbono.

Ê possível obter os compostos de fõrmu la geral (I) em que Z representa um radical (c-1) e R represen ta o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C-J ^ou r ^se£ do esses compostos representados pela f emula geral (I-c-l-a), fazendo a condensação de uma orto-benzeno-diamina apropriada de fórmula geral (XXX-a) com uma 1,2-ãicetona de fórmula geral (XXXL)

„ 1		R
N — —X		1 ι
--ΓΎ	K^24a ² ?=°	N-—X^x 0 5
	¹ c=o
	tra₂ ^25
		Y
(XXX-a)	(XXXI)	(I-c-l-a)

Nas formulas gerais (XXXI) e (I-c-l-a)

24-a o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo al2 ~ quilo (C^-Cg) ou Ar . A condensação da orto-diamina substituída por (ΙΗ-azol-l-i1-metil) de fórmula geral (XXX-a) e da 1,2-dicetona de fórmula geral (XXXI) pode ser efectuada misturando reagentes num solvente adequado tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol, o propanol e semelhantes; um éter, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1,1'-oxi-bls-butano e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, dicloro-metano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo a Ν,Ν-dimetil-formamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-ben zeno e semelhantes ou misturas desses solventes opcionalmente na presença de um ãcido carboxílico, por exemplo o ãcido acético e semelhantes, um ácido mineral tal corno, por exemplo, o ãcido cio rídrico aquoso, o ãcido sulfúrico ou um ãcido sulfónico tal como, por exemplo, o ãcido metano-sulfónico, o ãcido benzeno-sulfónico, o ãcido 4-metil-benzeno-sulfónico e semelhantes. As temperaturas llgeiramente elevadas podem ser apropriadas para melhorar a velo cidade da reacção e em alguns casos pode mesmo efectuar-se a reacção ã temperatura de refluxo da mistura de reacção. A ãgua que se liberta durante a condensação pode ser removida da mistura por destilação azeotróplca, por destilação e por métodos idênticos. Como 1,2-dicetonas de fórmula geral (XXXI) adequadas ê possj vel referir, por exemplo, etano-dial, difenil-etano-diona, 2,3-butano-dial e dois carbono sintões idênticos.

Ê possível obter os compostos de fórmu la geral (I) em que Z representa um radical de fórmula geral (c-2) e n representa o inteiro 0, sendo estes compostos representa dos pela fórmula geral (I-c-2-a) por condensação de uma orto-ben zeno-diamina apropriada de fórmula geral (XXX-b) com um -ceto ãcido apropriado de fórmula geral (XXXII) ou ccm um seu derivado funcional tal como, por exemplo, um ester, um halogeneto e semelhantes.

A condensação da orto-diamina substituída por (lH-azol-l-il-metilo) de formula geral (XXX-b) e do &-ceto acido ou ester de fórmula geral (XXXII) pode ser efectuada misturando os reagentes num solvente adequado tal como, por exemplo, ãgua, um alcanol por exemplo o metanol, o etanol, o pro panol e semelhantes; um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o

1,4-dioxano, o l,l*-oxi-bls-butano e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, o dicloro-metano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-f ormamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes; e misturas de£ ses solventes opcionalmente na presença de um ácido carboxilico, por exemplo, o ácido acético e semelhantes, um ácido mineral tal como, por exemplo, o ácido clorídrico aquoso, o ácido sulfúrico ou um ácido sulfónico tal como, por exemplo, o ácido metano-sulfónico, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido 4-metil-benzeno-sulfõ nico e semelhantes. As temperaturas ligeiramente elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade de reacção e alguns casos pode mesmo efectuar-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura. A ãgua que se liberta durante a condensação pode ser removida da mistura por destilação azeotrõpica, por destilação e por métodos semelhantes. Como<X-ceto ácidos representativos de fórmula geral (XXXII) é possível referir o ácido 2-oxo-pentanõico, o ácido 2-oxo-acêtico, o ácido 2-oxo-propanõico e ácidos semelhantes. Os <X-ceto esteres adequados que ê possível referir en globam, por exemplo, o 2-oxo-propanoato de etilo, o 4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo, o 3-metil-2-oxo-butanoato de etilo, o ^-oxo-benzeno-acetato de metilo, o 2-metil-3-oxo-l,4-butano-dio ato de dietilo e esteres semelhantes. Como halogenetos adequados

ê possível referir o cloreto de 2-oxo-propanoilo, o cloreto de dicloro-acetilo, e o cloreto de dietoxi-acetilo.

Em alguns casos a reacção de compostos de fórmula geral (XXX-b) com compostos de fórmula geral (XXXII) proporciona primeiro um intermediário de fórmula geral (XXXIII-a) o qual, in situ ou após isolamento e purificação se desejado, po de ser clclizado aquecendo-o na presença de um ácido tal como, por exemplo, um ácido carboxilico, por exemplo o ácido acético e semelhantes, um ácido mineral tal como, por exemplo, o ácido cio rldrico aquoso, o ácido sulfúrico ou um ácido sulfónico tal como, por exemplo, o ácido metano-sulfónico, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido 4-metil-benzil-sulfónico e semelhantes.

R

Y

O O _TO ²«-5-5-_R^ (XXXIII-a)

NH

Em alternativa é possível preparar com postos de fórmula geral (I-c-2-a) fazendo a redução de um intermediário de fórmula geral (XXXIII-b).

A redução e a ciclização dos compostos de fórmula geral (XXXIII-b) podem ser efectuadas convenientemente agitando o composto de partida num solvente inerte ã reacção tal como por exemplo, um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol, o propanol e semelhantes; um ester, por exemplo o acetato de etilo, o acetato de butilo e semelhante; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes;

um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o cloro-metano na presença de hidrogénio e de um catalizador metálico apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão, níquel de Raney e semelhan tes, opcionalmente a uma temperatura e pressão elevadas.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical de fórmula (c-2) em que n representa o inteiro 1, sendo esses compostos representados pela fórmula geral (I-c-2-b) fazendo a ciclização de uma orto-nitro-anilida contendo um grupo metileno activado adequado de fórmula geral (XXXIV-a).

^N-rc

X «I; d

CH

I

Y

-C-CH₂-R (XXXIV-a) ciclização

(I-c-2b)

A ciclização do composto de fórmula ge ral (XXXIV-a) proporcionada pela base pode ser efectuada de acor do com procedimentos de ciclização conhecidos na especialidade conforme descrito em, por exemplo, J. Chem. Soc., 1963, 2429?

J. Med. soc., 1966, 2285 e J. Org. Chem., 1968, 30, 201 agitando e aquecendo opcionalmente a orto-nitro-anilina de fórmula geral (xxxrv-a) num solvente adequado tal como, por exemplo, a ãgua, um álcool, por exemplo o metanol, etanol e semelhantes; um solvente aprôtico polar, por exemplo a piridina e semelhantes? uma cetona por exemplo a propanona e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-me tano, o tetracloro-metano e semelhantes; um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano ou uma mistura desses solventes, na presença de uma base apropriada. As bases adequada são, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carboneto, hidróxido ou hidreto de metal al calino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o hidreto de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica tal cotio, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo a N-(1-metil-etil)-2-propanamina e semelhantes. Conforme _ _ 27 as condiçoes de reacçao e a natureza do grupo R de activação, assim ê possível decompor o 3-quinoxalina substituída-N-oxido ob tido de fórmula geral (I-c-2-b) para proporcionar o corresponden te N-ôxido insubstituído en que R representa o átomo de hidrogénio.

Também ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I-c-2-b) fazendo a ciclização de uma orto-anilida de fórmula geral (XXXIV-b).

(I-c-2-b)

Na fórmula geral (XXXIV-b) o símbolo P representa um grupo de activação adequado tal como, por exemplo, alquil(C^-C^)-carbonilo, aril-carbonilo e semelhantes.

Pode efectuar-se a ciclização de um composto de fórmula geral (XXXIV-b) proporcionada pela base utilizando procedimentos idênticos aos anteriormente descritos para a ciclização do composto de fórmula geral (XXXIV-a). Encontram-se descritos procedimentos de ciclização semelhantes em J. Chem. Soc. 1963, p. 2431 e J. Chem. Soc. 1964, p. 2666”.

Ê possível preparar as quxnoxalina-2,2 -dionas de fórmula geral (I-c-3) fazendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (XXX-c) com o ãcido oxãlico de fórmula (XXXV) ou com um seu derivado funcional tal como, por exem-

A condensação dos compostos de fórmulas (XXX-c) e (XXXV) efectua-se convenientemente misturando reagentes, opcionalmente num solvente inerte â reacção tal como, por exemplo, a ãgua, um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o tricloro-metano, o dicloro-metano e semelhantes; um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano; um solvente aprótico dipolar por exemplo, a Ν,Ν-dimetil-formamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, o dimetil -sulfóxido, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um ester, por exemplo o acetato de etilo ou uma mistura desses solventes opcio nalmente na presença de um ãcido carboxílico, por exemplo o ãcido acético e semelhantes, um ãcido mineral tal comc, por exemplo, o ãcido clorídrico aquoso, o ãcido sulfúrico ou ãcido sulfôni co tal como, por exemplo, o ãcido metano-sulfónico, o ãcido benzeno-sulfónico, o ãcido 4-metil-benzeno-sulfónico e semelhantes. Em alguns casos pode efectuar-se a reacção em excesso de ãcido carboxílico, por exemplo ãcido acético e semelhantes. As tempera turas ligeiramente elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção e em alguns casos pode mesmo efectuar-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura. A ãgua ou o ãcido libertados durante a condensação podem ser removidos por destila ção azeotrõpica, por destilação, por complexação, por formação de sal e por métodos semelhantes.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I) em que Z representa um radical (c-4) fazendo a condensação de uma orto-diamina de fórmula geral (XXX-d) com um fc-halo ãcido de fórmula geral (XXXVI) ou com a sua forma ester.

R

CH

I y

NHR³⁰

NHR³²

OH

C-0 (XXX-d) halo-CH ’31 R ^A (XXXVI)

R

A condensação anteriormente referida pode ser efectuada agitando os reagentes a uma temperatura acres; cida num solvente adequado tal como, por exemplo, a água; um alcanol, por exemplo o etanol, o metanol, o propanol e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,4-dioxano, o 1,1*-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano e semelhantes; um ester, por exemplo o acetato de etilo e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado por exemplo, o tricloro-metano, o tetracloro-metano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar por exemplo a N,N—dimeti 1-f ormamida, a N,N— -dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; uma cetona por exemplo, a 2-propa nona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes e misturas desses solventes. Pode utilisar-se a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato ou hidróxido de metal alcalino, par exemplo o carbonato de sódio, o hidrogeno -carbonato de sódio, o hidróxido de amónio ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, a Ν,Ν-dietil etanamina e semelhantes para fazer a remoção do ãcido que se liberta no decurso da reacção.

Em alternativa é possível preparar as ιχ-ceto-tetra-hidro-quinoxalinas de fórmula geral (I-c-4) em que R³⁰ representa o ãtomo de hidrogénio, sendo esses compostos representados pela fórmula geral (I-c-4-a), fazendo a redução de uma orto-nitrofenil-glicina la geral (XXXVII).

apropriadamente substituída de formu

C-OH

II o

(XXXVII)

A redução da orto-nitrofenil-glicina de fórmula geral (XXXVII) pode ser efectuada convenientemente agitando o material de partida num solvente inerte â raacção tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol.

fe o propanol e semelhantes, um ester, por exemplo o acetato de eti lo, o acetato de butilo e semelhantes, um hidrocarboneto aroraãti co, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o cloro-metano na presença de hidrogénio e de um catalizador metálico apropriado tal como, por exemplo, o palãdio-em-carvão, níquel de Raney e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão elevados. Em alternativa pode efectuar-se a redução com ditionito de sódio na presença de ãcido acético em alcanol aquoso, por exemplo uma solução aquosa de etanol.

Em alternativa também ê possível prepa rar alguns compostos de fórmula geral (I) de acordo com procedimentos análogos aos descritos na literatura para a preparação de azôis fazendo a ciclização de um material de partida apropriado.

Também e pes sível preparar os compostos de fórmula geral (I-x), por exemplo, fazendo a ciclização de um intermediário de fórmula geral (XXXVIII) e dessulfurando o in termediãrio assim obtido de fórmula geral (IXL).

r³⁵s n-ch₂4-ch(or³⁶)₂

NH

Y-CH-Z (XXXVIII)

Y-CH-Z Y-CH-Z (IXL) (I—x)

Nas fórmulas gerais (XXXVIII) e (IXL) 35 - o radical R representa o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo (C^-Cg) e o radical R representa um grupo alquilo (C^-Cg) ou os dois radicais R³^ cobsiderados em conjunto formam um radical alcano (C₂-C₃)-di-ilo.

Pode efectuar-se convenientemente a re ferida reacção de ciclização agitando e aquecendo o intermediário de fórmula geral (XXXVIII) num solvent-5 acide aquoso, per exemp?.o, em ãcidc sulfúrico ou em ácido clorídrico aguoso. O intermediário de fórmula geral (IXL) pode ser dessulfurado utilizando procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, efectuando tratamento com níquel de Raney na presença de um alca nol, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes, ou fazendo o tratamento com ãcido nítrico, opcionalmente na presença de nitri to de sódio.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral (I-y) a partir de um derivado de hidrazina de fórmula geral (XL) por reacção com s-triazina utilizando os procedi mentos descritos em J. Org. Chem., (1956, 1037).

N ? fl ν M

Y-CH-Z I * Y-CH-Z (XL) (I-y)

A hidrazina intermediária de fórmula geral (XL) e a correspondente amina intermediária de fórmula geral Y-CH(NH_O)-Z (XLI) também podem ser convertidas vantajosamente em azóis, em qus o grupo -X «X - representa um radical bivalente de fórmula (x),(y) cu (z), utilizando os procedimentos descritos na patente Norte Americana n9. 4267179, a qual aqui se indica co mo referência.

Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser convertidos uns nos outros utilizando procedimentos conhecidos na especialidade para a transformação de grupos funcionais.

fi possível converter os compostos de fórmula geral (I-a-1) eia que R^ representa o átomo de hidrogénio „ 7 em compo atos de formula geral (I-a-3) em que ?. rep-esenta um ãtcmo de halogéneo por tratamento com um agente de halogenação tal como, por exemplo, o cloreto de tienilo, o pentacloro-fosíorano, o cloreto de fosforilo, o cloreto de sulfurilo e semelhantes. Os compostos assim obtidos de fórmula geral (I-a-3) em que R representa um atomo de halogéneo ainda podem ser convertidos an compostos de fórmula geral (I-a-3) em que R representa um grupo alquil(C-,-Cg)-oxl fazendo reagir o composto inicial com um álcool apropriado, de preferência com um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso do referido álcool.

Conforme a natureza dos substituintes assim ê possível converter também os compostos de fórmula geral

39 am»»»-

(I-a-1) em compostos de fórmula geral (I-a-2) por hidrogenação selectiva do composto Inicial com um agente redutor apropriado tal como, por exemplo, um catalizador de metal nobre tal como pia tina-em-carvão, palãdio-em-carvão e semelhantes. A desidrogenação dos compostos de fórmula geral (I-a-2) pode originar um composto de fórmula geral (I-a-1). Pode efectuar-se a desidrogenação agitando e opcionalmente aquecendo o composto inicial com um perõxido alcalino, com nitrato de prata amonlacal, com 2,3-di-cloro-5,6-dlciano-p-benzoquinona, com óxido de manganês (IV) e com bromo na presença de bromo-benzeno e semelhantes, num solven te adequado inerte à reacção. Os solventes adequados para a refe rida desidrogenação são, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes, cetonas, por exemplo 2-propanona e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o tricloro-metano, o tetracloro-metano e semelhantes, éteres, por exemplo 1,1-oxo-bis-etano e semelhantes, solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, Ν,Ν-dimeLil-acetamida, a piridina e semelhantes, ou uma mistura desses solventes. Alguns compostos de fórmula geral (I) também podem ser N-al quilados ou N-aminados de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade.

Os compostos de fórmula geral (I-b-4)

19 -* — em que R e R representam ambos átomos de hidrogénio podem ser convertidos em compostos de formula geral (I-b-3) em que R representa um ãtomo de halogéneo por tratamento com um agente de halogenação tal como, por exemplo, cloreto de fosforilo, cloreto de tionilo, pentacloro-fosforano, cloreto de sulfurilo e semelhantes. Os compostos assim obtidos de fórmula geral (I-b-3) em que R representa um ãtomo de halogeneo ainda podem ser conver17 tidos em compostos em que R representa um grupo alquil(C^-Cg)-oxi fazendo reagir o composto inicial com um ãlcool apropriado de preferência com um sal de metal alcalino ou de metal alcalino -terroso do referido ãlcool. De acordo com as mesmas reacções de transformação de grupos funcionais é possível converter os compostos de fórmula geral (I-b-2) em que R^⁵ representa o ãtomo de hidrogénio nos correspondentes compostos de fórmula geral (I-b-1). É possível obter os compostos de fórmula geral (I-b-3) oxidando um composto de fórmula geral (I-b-1) com um reagente de

oxidação apropriado num solvente adequado inerte â reacção. Os agentes de oxidação apropriados são, por exemplo, o permanganato ou o óxido de manganês (IV), o óxido de prata, o nitrato de prata, o hidroperóxido de terc-butilo, hipoclorito, ãcido crõmico, cloreto féerico, cianeto férrico, tetra-acetato de chumbo e eeme lhantes. Os solventes adequados para a referida reacção de oxida ção são, por exemplo, ãgua, alcanóis, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes, cetonas, por exemplo a 2-propanona, a 4-me til-2-pentanona e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o dicloro-metano, o tetracloro-metano e semelhantes, éte res, por exemplo o l,l’-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, o

1,4-dioxano e semelhantes, solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida, a plri dina e semelhantes ou uma mistura desses solventes. Utilizando procedimentos de oxidação analogos ê possivel obter os compostos de fórmula geral (I-b-4) a partir dos compostos de fórmula geral (I-b-2).

Pode efectuar-se a desoxigenação do N-óxido de fórmula geral (I-c-2) agitando e, se desejado, aguecen do os compostos de partida num solvente adequado na presença de hidrogénio ou de hidrazina e ainda na presença de um catalizador metálico apropriado, tal como, por exemplo, níquel de Raney, cobalto de Raney, platina-em-carvão, palãdio-em-carvão e catalizadores metálicos semelhantes. Os solventes adequados são a ãgua, um alcanol, por exemplo um metanol, um etanol e semelhantes, um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano e semelhantes e misturas desses solventes tendo-se-lhes adicionado uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato ou hidróxido de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes. Em alternativa pode efectuar-se a desigenação do N-ôxido de fórmula geral (I-c-2-b) com ditionito de sódio na presença de ãcido acético ou de um alcanol aquoso, por exemplo uma solução aquosa de etanol. Verificou-se que também é possivel efectuar a desoxigena ção agitando o N-oxido na presença de zinco e ãcido acético.

Também ê possivel converter as o<-ceto-tetra-hidroquinoxalinas de fórmula geral (I-c-4) numa quinoxali

na de fórmula geral (I-c-2) utilizando procedimentos de desidrogenação conhecidos na especialidade, conforme descrito por exemplo en J. Chem. Soc. 1953, 2816. Por exemplo, é possível efectuar a desidrogenação dos compostos de fórmula geral (I-c-4) aque cendo e agitando o composto numa solução aquosa e alcalina opcio nalmente na presença de um oxidante apropriado tal como, por exemplo, peróxido, nitrato de prata ou óxido de manganês (IV).

Os compostos de fórmula geral (I-c-2) em que R representa o átomo de hidrogénio e n representa o inteiro 0 também podem ser convertidos nos correspondentes compostos de fórmula geral (I-c-1) em que R representa um átomo de halogéneo por tratamento com um agente de haiogenação tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o cloreto de fosforilo, o pen tacloro-fosforano, o cloreto de sulfurilo e semelhantes. Os compostos assim obtidos em que R representa um átomo de halogéneo ainda podem ser convertidos em quinoxalinas de fórmula geral (I24

-c-1) em que R representa um grupo alquil(C^-Cg)-oxi ou monoou dialquil (C^-Cg)-amino fazendo reagir os compostos de partida com uma amina ou com um álcool apropriados, de preferência com um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso do referido álcool. Alguns compostos de fórmula geral (I-c) podem ser tam bém N-alquilados ou N-aminados de acordo com procedimentos conhe eidos na especialidade.

Ê possível obter os compostos de fõrmu la geral (I-c-5) fazendo a redução dos correspondentes compostos de fórmula geral (I-c-1) com um agente de redução apropriado tal como, por exemplo, um boro-hidreto de metal alcalino por exemplo boro-hidreto de lítio ou de potássio ou preferencialmente boro-hidreto de sódio ou ciano-boro-hidreto de sódio e reagentes de redução semelhantes, num solvente inerte â reacção.

Diversos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados utilizando metodologias conhecidas na especialidade para a preparação desses compostos ou de compostos idênticos. Alguns intermediários dos esquemas de reacção anteriores são novos e foram especiaimente preparados para proporcio* nar a conversão em compostos da presente invenção.

fi possível preparar os intermediários de fórmulas gerais (III), (V) e (Vll-a) em que Y é diferente do átomo de hidrogénio a partir de um derivado de quinolina ou quino linona, quinazolina ou quinoxalina apropriadamente substituído de fórmula geral (XLII) de acordo com a seguinte sequência de re acção.

HO-CH₂-Z —	0 n -». HC-Z -	OH -» CH - / \ Y z	w -> CH / \
(XLII)	(VII-a)	(V)	(III)

radical hidroxi-metilo no intermediã rio de partida de fórmula geral (XLII) é convertido primeiro num radical formido com um oxidante adequado, por exemplo o óxido de manganês (IV) ou o permanganato de potássio, e depois faz-se rea gir com um composto de alquil-raetal, por exemplo, metil-lltio, butil-lltio, aril-metal, por exemplo fenil-lítio ou com um complexo de alquil-metal ou de aril-metal num solvente adequado, por exemplo o tetra-hidrofurano, o l,l’-oxi-bis-etano e semelhan tes, para proporcionar álcoois secundários de fórmula geral (V). Depois ê possível obter os intermediários desejados de fórmula geral (III) convertendo a função álcool do intermediário de fórmula geral (V) num grupo removível apropriado W utilizando proce dimentos normalizados conhecidos na especialidade. Por exemplo, fiaz-se a preparação dos halogenetos geralmente por reacção dos compostos de fórmula geral (V) ccm um agente de halogenação apro priado tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o cloreto de sulfurilo, o pentacloro-fosforano, o pentabromo-fosforano, o cio reto de fosforilo, o ãcido clorídrico aquoso, o ãcido bromídrico aquoso e agentes de halogenação idênticos. É possível obter os intermediários de fórmula geral (III) em que Y representa o átomo de hidrogénio directamente a partir dos intermediários de fór mula geral (XLII) utilizando o procedimento anteriormente descri to para a conversão dos compostos de fórmula geral (V) em compos tos de fórmula geral (III).

Também é possível preparar alguns intermediários de fórmula geral (III) em que Y é diferente do ãto43

mo de hidrogénio fazendo a acilação de uma quinolina ou quinolinona ou de uma quinazolina ou quinoxalina de fórmula geral (XLIV) com um reagente apropriado de fórmula geral (XLIII) de acordo com procedimentos de reacção de acilação de Friedel-Crafts bem conhecidos na especialidade reduzindo a cetona assim obtida de fórmula geral (Vll-b) com um agente redutor apropriado, por exem pio o boro-hidreto de sódio num solvente adequado tal ccano a água; um álcool, por exemplo o metanol, o etanol ou suas misturas com tetra-hidrofurano, opcionalmente na presença de hidróxido de sódio e convertendo-se a função álcool num grupo removível apropriado conforme anteriormente descrito.

Ç>

'°\ γ w (XLIII)

	0 II	ÇH	w 1
H-Z -	-*/^cx Y z	Y z	Y
(XLIV)	(Vll-b)	(V)	(III)

Também é possível preparar alguns intermediários de fórmula geral (III) fazendo a ciclização de iam derivado de benzaldeído ou de cetona apropriado de fórmula geral (XLV) utilizando procedimentos de ciclização idênticos aos anteriormente descritos para a síntese dos compostos de fórmulas gerais (I-a-1), (I-a-2), (I-a-3), (I-a-4), (I-b-1), (I-b-2), (I-b-3), (I-b-4), (I-b-5), (I-b-6), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4) ou (I-c-5), e reduzindo a quinolina, quinazolina, inoxalina ou quinolinona assim obtida com um redutor apropriado, por exemplo o boro-hidreto de sódio, o ciano-boro-hidreto de sódio e rea gentes idênticos e convertendo depois a função álcool de fórmula geral (V) num grupo removível apropriado. Consoante o procedimen to de ciclização utilizado assim pode ser útil efectuar a protec ção do grupo cetona ou aldeído de acordo cora procedimentos conhe eidos na especialidade, por exemplo por acetalação.

	Nh-e¹ 0 slclizaçã» 0 E^z Y Z	OH Y Z	W Y z
(XLV)	(VII)	(V)	(III)
	Na fórmula geral	(XLV) OS	símbolos E^

_ e E possuem significações de modo a possibilitar a reacçao de ciclização. Por exemplo, como intermediários apropriados de fôr44

mula geral (XLV) ê possível referir:

(XLV-a)

2 3

-C-CR =CR -C_gH_£

NR¹-C-CR²=CR³-0-alquilo (C^, (XLV-c)

α (XLV—f)

8*9

N=*CR -CHR -C-R

(XLV-i)

(XLV- j)

Os intermediários mais particulares pa ra a preparação dos compostos de quinolina podem ser preparados

Λ

de acordo com procedimentos que se apresentam a seguir.

fi possível preparar convenientemente intermediários de fórmulas gerais (IX), (X) e (XI) fazendo reagir uma anilina de fórmula geral (VHI-a) respectivamente com um ãcido carboxilico de fórmula geral (XLVI-a), (XLVI-b) ou (XLVI-c) ou com um seu derivado funcional.

O ” 3

Lu-C-CHP -C-R--» (XLVI-a)

HO-C-CR²=CR³-C₆H₅ -*>

(XLVI-b) (ix) (x)

ÍVIII-a) HO-C-CR²=CR³-O- _(XI)

-alquilo(C^-C^) (XLVI-cX

Os referidos derivados funcionais de fórmulas (XLVI-a), (XLVI-b) e (XLVI-c) englobam as correspondentes formas halogeneto, anidrido, amida e ester desses compostos de fórmulas gerais (XLVI-b) e (XLVI-c). O composto de fórmula ge ral (XLVI-a) também pode estar na forma de uma lactona reactiva tal como, por exemplo, 4-metileno-2-oxetanona.

fi possível preparar os derivados funcionais utilizando procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir o ácido carboxilico de fórmula geral (XLVI) com cloreto de tionilo, tricloreto fosforoso, ãcido polifosfõrico, cloreto de fosforilo e semelhantes, ou fazendo reagir o acido carboxilico de fórmula geral (XLVI) coan um halogeneto de acilo, por exemplo o cloreto de acetilo, o carbono-cloridrato de etilo e semelhantes. Ainda ê possível fazer o acoplamento dos in termedlãrios de fórmulas gerais (VlII-a) e (XLVI) na presença de um reagente adequado susceptível de proporcionar amidas, por exemplo l,l'-carbonil-bis-/ÍH-imidazol/, diciclo-hexil-carbo-di-imida, iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio e semelhantes.

As referidas acções de amidação podem ser efectuadas convenientemente agitando os reagentes num solven te adequado inerte â reacção, tal como, por exemplo, um hidrocar boneto halogenado por exemplo o dicloro-metano, o tricloro-meta46

no e semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o metil-benzeno e semelhantes, um éter, por exemplo o 1,1’-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano e semelhantes, ou um solvente apróti co dipolar por exemplo Ν,Ν-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida e semelhantes. Pode ser apropriada a adição de uma base ade quada, em particular uma amina terciária tal como a N,N-dietil-etanamina. A ãgua, o ãlcool ou o ãcido libertados no decurso da reacção podem ser removidos da mistura de reacção de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade, tais como, por exemplo, a destilação azeotrõpica, a complexação e a formação de sal.

No caso de se utilizar uma lactona reactiva de fórmula geral (XLVI-a) pode efectuar-se a reacção utilizando procedimentos idênticos aos descritos em Organic Synthe sis, Willy New York, 1955, Collect. Vol. III página 10.

É possível preparar o intermediário de fórmula geral (XII) e/ou (XIII) fazendo a redução do derivado ni tro de fórmula geral (XLVII) na presença de hidrogénio e de um catalizador metálico adequado tal como, por exemplo, palãdio-em-carvão, óxido de platina e catalizadores idênticos. Por sua vez é possível preparar o derivado nitro de fórmula geral (XLVII) a partir de itm aldeído de fórmula geral (XLVIII) fazendo reagir es te ultimo com um ileto fosforoso de fórmula geral (IL) ou com um ileto de fórmula geral (L) preparado a partir de um fosfonato.

(CgH₅)₃pt'CHCOOR³⁷(IL) —————->

(RO) ₂PO,'CHCOOR³⁷(L)

NJ'2 (xr:

(XLVII)

1i<*V^N02 _ _z jCfíduçâCk^e/oc CH^CH-COOíT^x!^!)

Na fórmula geral (XLVII) o radical R³⁷ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^).

Pode efectuar-se convenientemente a re acção do composto de fórmula geral (XLVIII) com o composto de fórmula geral (IL) ou (L) fazendo o tratamento de um sal de fos47

fônio ou de um fosfonato com uma base apropriada tal como, por exemplo, butil-lítio, metil-lltio, sodamida, hidreto de sódio, um alcóxido de sódio ou de potássio, sal de sulfinil-bis(metano)-sódio e bases semelhantes, sob uma atmosfera inerte e num solvente inerte a reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo o hexano, o heptano, o ciclo-hexano e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,1’-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, o 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo o dimetil-sulfóxido, triamida hexametil-fosfórica e semelhantes.

intermediário de partida de fórmula geral {XLVIII) em que o radical lH-azol-l-il-metilo é substituído na posição para pode ser preparado, por exemplo, de acordo com a seguinte sequência de reacção.

(och₃)₂ y-ch₂-cn (LII) a

CN

(LIII) (LI)

NO.

CHO

Na fórmula geral (LI) o radical Tí^ representa um grupo removível reactivo tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo, por exemplo cloro ou fluor ou grupos nitro,

4-metil-benzeno-sulfonil-oxi, fenil-oxi, alquil-oxi e grupos semelhantes .

a) A substituição nucleofllica aromática num nitro-benzeno de fórmula geral (LI) com um cianeto de fórmula geral (LII) pode ser efectuada agitando reagentes na presença de uma base num solvente inerte à reacção tal como, per exemplo, um solvente aprótico dJ.polar, por exemplo a Ν,Ν-dimetil-formamida, a N,N-d imetil-acetamida, a triamida hexametil fosfórica, a piridina, a l,3-d±metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, a 1,3-dlmetil-imidazol-idinona, a 1,1,3,3-tetrametil-ureia, a l-metil-2-pirrolidinona, a nitrobenzeno e solventes semelhantes; ou as suas misturas. As bases apropriadas são o hidreto de sódio, a sodamida, o sal de sulfinil-bis(metano)-sódio e bases semelhantes. Pode ser vantajoso adicionar â mistura de reacção um éter coroa, por exemplo o 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-coclo-octadecano e semelhantes ou um agente complexante tal como por exemplo a tris/2-(2-metoxi-etoxi)^7etanamina e semelhantes. As temperaturas ligeiramente elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

b) Pode efectuar-se a oxidação do cianeto de fórmula geral (LIII] utilizando procedimentos de oxidação conhecidos na especialidade conforme descrito em J. Org. Chem., 1975, 40, 267.

c) Pode efectuar-se a redução do aldeído ou da cetona de fórmula geral (LIV) fazendo a sua agitação com um agente redutor apro priado, por exemplo o boro-hidreto de sódio num solvente cidequaco, por exemplo o metanol cu o etanol.

d) Pode efectuar-se a halogenação do álcool ce fórmula geral (LV) fazendo reagir esse álcool com um agente de halogenação adequado, por exemplo o cloreto de tionilo, o cloreto de metano-sulfonilo e semelhantes.

e) Pode efectuar-se a introdução do grupo azol utilizando procedimentos descritos para a síntese dos compostos de fórmula ge ral (I) a partir dos compostos de fórmulas gerais (II) e (III).

f) Pode efectuar-se facilmente a desprotecção do grupo carboxaldeído de fórmula geral LVII) utilizando métodos conhecidos na

especialidade para hidrolizar acetais, por exemplo, por hidró lise ácida num meio aquoso.

fi possível preparar os intermediários de fórmulas gerais (XIV) e (XVIII) fazendo reagir uma anilina de fórmula geral (VIII) com um composto 1,3-dicarbonílico de fórmula geral R⁷-C(-0)-CHR⁸-C(=0)-R⁹ (LVIII) ou R¹¹-C(=O)-CHR^-C (=O)-0-alquilo (C^-C^) (LTX) num solvente inerte S reacção na presença de um catalizador ácido apropriado tal como, por exemplo, um ácido sulfónico, por exemplo o ácido metano-sulfónico, o ácido benzeno-sulfÓnico, o ácido 4-meti1-benzeno-sulfónico e ácidos semelhantes.

fi possível preparar facilmente os compostos de partida de fórmula geral (VIII) utilizando procedimentos descritos na Patente Norte-Americana n9. 4859684 correspondente â Patente Europeia n9. 260744, aqui indicadas a título de referência, relativa ao processo de preparação de intermediários de fórmula geral (VIII).

Mais particularmente, é possível prepa rar os compostos intermediários para a preparação dos compostos de quinazolina conforme se indica a seguir.

Os intermediários de fórmula geral (XI20 poôem ser preparados geralrnente a partir de amidas, ureias ou carbamatos de fórmula geral (XXI-a) seguindo-se procedimentos de hidrólise conhecidos na especialidade, por exemplo, o tratamento dessas amidas ureias ou carbamatos de fórmula geral (XXXI-a) com uma solução aquosa ácida ou alcalina, opcionalmente a uma temperatura elevada.

Ν'

Y-CH

(XXI-a)

O

NH-C-R ch₂-nhr hidrólise

H₂-NHR'

Níi fórmula geral (XXI-a) e daqui em di ante o radical R representa um grupo alquilo (C.-C-), trifluo2 2 xo ro-metilo, Ar ou Ar -alquilo (C^-Cg); ou um grupo alquil(C^-Cg)<xix) .38

-oxi, amino ou mono- ou di- alquil (C^-Cg)-amino.

£ possível preparar os intermediários de fórmula geral (XXI-a) fazendo a redução de uma imina de fórmu la geral (XXIII-a) utilizando procedimentos de redução conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, a redução com um bo ro-hidreto de metal alcalino, por exemplo de lítio ou de potássio ou preferencialmente com boro-hidreto de sódio, ciano-boro-hidre to de sódio e reagentes idênticos, num solvente inerte à reacção tal como, por exemplo um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol

redução (XXI-a)

Por sua vez é possível preparar as imi nas de fórmula geral (XXIII-a) a partir de um aldeído de fórmula geral (XXIV-a) por reacção com uma amina de fórmula geral R -NH₂ num solvente inerte à reacção na presença de um catalisador ãcido apropriado tal como, por exemplo, um ãcido sulfónico, por exemplo o ãcido metano-sulfónico, o ãcido benzeno-sulfónico, o ãcido 4-metil-benzeno-sulfõnico e catalizadores ácidos semelhantes.

NH-C-R³⁸

CHO

R -NH.

(XXIII-a) £ possível preparar os aldeídos de fór mula geral (XXIV-a) a partir de um derivado de fórmula geral (LX) em que o radical P representa um grupo carboxaldeído protegido ou um grupo hidroxi-metilo protegido, por hidrólise do grupo pro tector e no caso do grupo hidroxi-metilo, por oxidação para proporcionar o grupo carboxaldeído.

desprotecção

---► (XXIV-a) (oxidação)

Os exemplos dos grupos de protecção adequados para o grupo hidroxi-metilo são, por exemplo, o tetra-hidropiranilo, 2-metoxi-etoxi-metilo, 2-metoxi-propilo, 2-aceto xi-propilo, 1-etoxi-etilo e semelhantes; um grupo trialquil-silil, por exemplo o trimetil-sililo, terc-butil-dimetil-sililo e grupos semelhantes. Os exemplos dos grupos protectores adequados para o grupo carboxaldeído são os acetais acíclicos formados com alcanõis (C^-Cg) tais como o metanol, o etanol e semelhantes; ou os acetais cíclicos formados com diois tais como o 1,2-etano-diol, o 1,3-propano-diol e semelhantes. As referidas reacçoes de desprotecção podem ser efectuadas facilmente utilizando métodos conhecidos na especialidade para a hidrolização de acetais em éteres silílicos, por exemplo, fazendo a hidrólise ãcida num meio aquoso. A referida oxidação de um grupo hidroxi-metilo para proporcionar um grupo carboxaldeído pode efectuar-se conveniente mente por oxidação com um agente oxidante adequado tal como, por exemplo, o óxido de manganês (IV); os sais de permanganato, por exemplo o permanganato de potássio; o dlmetll-sulfõxido com um reagente desidratante, por exemplo o cloreto de oxalilo, o trióxido de enxofre, a diciclo-hexil-carbo-di-imida e semelhantes. Os solventes adequados para essa oxidação são, por exemplo, a ãgua, os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o dicloro-meta no, o tricloro-metano, o tetracloro-metano e semelhantes.

Os intermediários protegidos de fórmula geral (LX) são preparados geralmente a partir de cetonas de fórmula geral (LXI) de acordo com sequências de reacção anterior mente descritas para a conversão de cetonas de fórmula geral (VII) em compostos de fórmula geral (I).

ο η

Y-C

Os intermediários de fórmula geral (LXI) são obtidos a partir de um nitrobenzeno adequadamente subs tituldo de fórmula geral (LXII) por redução de acordo com procedimentos de redução nitro-em-amino, conhecidos na especialidade, por exemplo a hidrogenação catalítica cora níquel de Raney, paládio-em-carvão e semelhantes; e depois faz-se a acilação da anili na assim obtida utilizando um halogeneto alcanôico (C^-Cg) ou um anidrido, um carbono-halogenato de alquilo (C^-Cg), por exemplo o carbono-cloridrato de etilo, o carbono-cloridrato de 1,1-dimetil-etilo e reagentes de acilação idênticos.

NCL· n , 2 1) redução

2) N-acilação P (LXII)

(LXI)

Por exemplo ê possível preparar os in20 21 termediários de fórmula geral (XXVII) em que R e R representam um átomo de hidrogénio ou os de fórmula geral (XXVIII) em que R representa o átomo de hidrogénio, sendo esses intermediários representados pela fórmula geral (LXIV), a partir de uma nitro-benzenamina adequadamente substituída de fórmula geral (LXII) por conversão daqueles intermediários no correspondente nitro-benzeno-nitrilo por diazotação e subsequente reacção com um sal cianeto, por exemplo, cianeto de cobre e/ou cianeto de sô dio, e fazendo a redução do nitro-benzeno-nitrilo assim obtido, sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, o níquel de Raney.

ο

Também é possível obter os intermediã rios de fórmula geral (LXIV) a partir de uma cetona de fórmula geral (LXV) de acordo com as sequências de reacção anteriormente descritas para a conversão de cetonas de fórmula geral (VII) em compostos de fórmula geral (I).

R

fi possível preparar as cetonas interme diárias de fórmula geral (LXV) a partir de um 2-nitro-benzaldeldo adequadamente substituído de fórmula geral (LXVI) fazendo rea gir o aldeído ccm hidroxil-amina ou com um seu sal de adição de ácido e desidratando a oxima Intermediária para proporcionar um benzeno-nitrilo de fórmula geral (LXVII). O nitrilo assim obtido ê ainda hidxolizado para proporcionar um grupo amida e o grupo nitro é reduzido para proporcionar um grupo amino utilizando pro cedimentos de hidrólise e de redução conhecidos na especialidade.

(LXVI) (LXVII)

Em alternativa é possível preparar os

- - 20 intermediários de fórmulas gerais (XXVII) e (XXVIII) em que R

Μ representa o átomo de hidrogénio, sendo esses compostos represen tados pela fórmula geral (LXVIII) a partir de uma cetona de fórmula geral (LXIX) de acordo com as sequências d<> reacção anteriormente descritas para a conversão de cetonas de fórmula geral (VII) em compostos de fórmula geral (I) .

(LXIX)

Por sua vez é possível obter intermediários de fórmula geral (LXIX) a partir de um ãcido 2-nitrobenzóico de fórmula geral (LXX) fazendo a N-acilação de uma amina 21

R -NI^ utilizando procedimentos de amidaçao conhecidos na especialidade e fazendo a redução do grupo nitro para proporcionar o grupo amino utilizando procedimentos anteriormente descritos, pox exemplo, para a conversão de compostos de fórmula geral (LXII) em compostos de fórmula geral (LXI).

(LXX)

Ê possível preparar intermediários raaifi particulares para a preparação de compostos de quinoxalina utili zando os procedimentos que se indicam a seguir, è possível prepa rar convenienteraente os intermediários de fórmulas gerais (XXXIII-b), (XXXIV-a) e (XXXIV-b) fazendo reagir o composto intermediário de fórmula geral (LXXII) com um ãcido carboxílico de fórmulas gerais (LXXI-a), (LXXI-b) ou (LXXI-c) ou com um seu derivado funcional.

gerais (LXXI-a), (LXXI-b) ou (LXXI-c) englobam as formas halogeneto, anidrido simétrico ou misto, amida e ester de formulas ge27 rais (LXXI-a), (LXXI-b) ou (LXXI-c). No caso de R representar um grupo alquil (C.-C.)-carbonilo na fórmula geral (LXXI-b) o ^x ’ 27 grupo hidroxilo considerado em conjunto com o radical R pode formar também uma lactona reactiva tal como, por exemplo, a 4-rae tileno-2-oxetanona.

Ê possível preparar derivados funcionais utilizando procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, fazendo reagir o ãcido carboxílico de fórmula geral (LXXI) com cloreto de tionilo, cloreto fosforoso, ãcido polifosfôrico, cloreto de fosforilo e semelhantes, ou fazendo reagir o ãcido carboxílico de fórmula geral (LXXI) com um halogeneto de acilo, por exemplo o cloreto de acetilo, carbono-cloridrato de etilo e semelhantes. Também ê possível acoplar os intermediários de fórmulas gerais (LXXI) e (LXXII) na presença de um reagente adequado susceptivel de proporcionar amidas, por exemplo diciclo -hexil-carbo-imida, o 1,1’-bis-carbonil/lH-imidazol/, o iodeto de 2-cloro-l-motil-piridínio e semelhantes.

As rexeridas reacções de amidação podem ser efectuadas convenientemente agitando os reagentes num solvente adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, um hidricarboneto halogenado, por exemplo, o dicloro-metano, o triclo ro-metano e semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o metil-benzeno e semelhantes, um éter, por exemplo o 1,1^a-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano e semelhantes ou um solvente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimeti l-formamida, a Ν,Ν-dimetil-acetamida e semelhantes. Pode ser apropriada a adição de uma base adequada, em particular a adição de uma amina terciária tal como a Ν,Ν-dietil-etanaraina. A água, o álcool ou o ãcido libertado no decurso da reacção podem ser re movidos da mistura de reacção utilizando metodologias geralmente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, a destilação azeotrõpica, a complexação e a formação de sal.

Ê possível preparar facilmente os intermediários de fórmulas gerais (XXX) e (LXXII) utilizando os procedimentos descritos na Patente Norte-Americana n9. 4859684 correspondente ao Pedido de Patente Europeia n9. 2609744 e na Pa tente Norte-Americana com o n9. 223486 correspondente ao Pedido de Patente Europeia n9. 0293278 aqui indicadas como referência e relativas a processos para a preparação de intermediários de fór mulas gerais (XXX) e (XXXIV-a).

fi possível preparar convenientemente as hidrazinas de fórmula geral (XL) e as aminas de fórmula geral (XL1) intermediárias a partir de uma cetona de fórmula geral (VII) per reacção com um seu sal de adição de ácido ou por reacção com uma hidroxil-amina ou hidrazina ou com um seu solvato ou sal de adição de ácido e fazendo a redução da oxima ou hidrazona assim obtidas, por exemplo, por hidrogenação catalítica na presença de hidrogénio e de um catalizador de hidrogenação apropria do, por exemplo o níquel de Raney e semelhantes.

fi possível preparar os intermediários de fórmula geral (XXXVIII) a partir de uma amina de fórmula geral (XLI) por reacção com um reagente de fórmula geral (LXXIII) e fazendo opcionalmente a S-alquilação da tio-ureia, assim obtida, utilizando um halogeneto de alquilo (C^-Cg).

n-ch₉+ch(or³⁶),

NH₂ ^r c

Y-CH-Z + S«C=N-CH₂-J-CH-(OR³⁶) ₂ -r R³⁵s' 'NH

Y-CH-Z (XLI) (LXXIII) (XXXVIII)

Os compostos de fórmula geral (I) e al guns dos intermediários da presente invenção possuem um ãtomo de

carbono assimétrico na sua estrutura. Este centro quiral pode es tar presente segundo uma configuração R ou S, estando essa notação R e S em correspondência com as regras descritas em Pure Appl, Chem., 1976, 45, 11-30”.

As formas isoméricas estereoçuimicamen te puras des compostos da presente invenção podem ser obtidas aplicando procedimentos na especialidade. É possível separar os diastereoisomeros por métodos de separação física tais como a ca talização selectiva e as técnicas cromatograficas, por exemplo a distribuição em contra-corrente, e ê possível separar os enantiõ meros uns dos outros por cristalização selectivas dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos.

As formas Isoméricas estereoquimicamen te puras também podem derivar das correspondentes formas isoméri cas estereoquimicamente puras dos materiais de partida apropriados desde que a reacção ocorra eetereospeclficamente.

Os compostos da presente invenção, os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas possuem úteis propriedades farmacolôgicas. Por exemplo, suprimem a elimi nação plasmãtlca de retinõides tais como o ãcido todo trans-reti nõico, o ãcido 13-cis-retínóico e seus derivados. Este último origina concentrações teciduais mais sustentadas/superiores de ãcido retinôico e proporciona ura controlo melhorado da diferenciação e do desenvolvimento de diversos tipos de células. Além disso alguns compostos inibem a formação de androgéneos a partir de pregestinas e/ou inibem a acção da enzima aromatase complexa a qual catalisa a formação de estrogêneos a partir de esterõides androgénicos nos mamíferos. Diversos compostos demonstram também uma acção inibidora sobre a biosíntese do tromboxano A^.

A referida propriedade dos compostos da presente invenção retardarem o metabolismo do ãcido retinôico pode ser demonstrada facilmente em diversas experiências in vivo. Descreve-se a diante um procedimento de ensaio particular designado por Metabolismo do ãcido trans-retinôico administrado endo gena ou exogenaraente demonstrando-se a supressão da eliminação • plasmãtlca do ãcido todo-trans-retlnõico administrado endógena

ou exogenamente. Assim sendo, ê possível utilizar os compostos de formula geral (I) para controlar a velocidade de desenvolvimento e de diferenciação dos diversos tipcs de células cujos efei tos se sabe serem afectados por retinõides. A capacidade dos retinõides tais como o ácido 13-cis-retinóico, o ácido todo trans-retinõico e seus derivados para modularem a deferenciação e a proliferação de diversos tipos de células quer estas sejam de origem epitelial ou tenham origem no mesenquíma, está estudada exaustivamente nas publicações J. Clin. Chem. Clin, Biochem.,

26, 479-488 (1983); Pharmacological Reviews 36, 935-1005, (1984), Arch. Dermatol. 117, 160-180; (1981) e Journal of Medicinal Chemistry 25, 1269-1277, (1982)”.

Tendo em consideração a capacidade dos compostos da presente invenção para retardar o metabolismo do ácido retinõico ê possível utiliza-los para o tratamento de doen ças que sejam caracterizadas por uma proliferação acrescida e/ou diferenciação anormal das células epiteliais, em particular, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o trata mento de carcinoma que seja essencialmente um desregulamento da diferenciação celular, ocorrendo em tecidos epiteliais. Para alén do tratamento do cancro as outras utilizações englobam o tratamento de uma diversidade de doenças de ceratinização, tais como acne, psoriase, ictiose lamelar, verrugas plantares, calosidades, acantosis nigricans, lechen planus, molluscum, melasma, abrasão epitelial corneana, língua geográfica, doença de Fox-Fordyce, helõides e lelanoma mestãtico cutâneo, hiperceratose epidermolítica, doença Darier, “pitiriasis rubra pilaris, eritroderma ictiosiforme congénito, hiperceratose palmar e plantar, e doenças semelhantes.

A actividade anti-turaor pode ser demonstrada em diversas linhas celulares insensíveis e sensíveis ao ácido rutinóico e em tumores sólidos tais como, por exemplo, em tumores da mama induzidos por Ta3-Ha nas fêmeas dos morganos.

A inibição da formação de androgéneos e estrogéneos pode ser demonstrada analisando os efeitos dos com postos da presente invenção sobre a conversão de progestinas em androgéneos na presença de microssomas testiculares ou sobre a _c „ -de androstenodiona em estrona e estardiol na presença onversao

de nicrοεsomas de placenta humana. Pode demonstrar-se a inibição cie formação de andrógeneos ou de estrogéneos in vivo, por exemplo, medindo a supressão da concentração de estrogéneos ou de testosterona plasmãtica em cães, ratazanas ou morganos. Nos Pedi dos de Patente Europeia n<?. 260744 e n·?. 293978, ambas aqui indi cadas a título de referência, encontram-se descritos diversos en saios relevantes. Perante a sua capacidade para inibirem a biosíntese de estrogéneos e/ou de androgêneos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratamento de doenças dependentes dos estrogéneos ou dos androgêneos, tais como, por exemplo, o cancro da mama, endometriose, cancro endometriano, doença ovariana policística, doença da mama benigna, cancro pros tãtico e hirsutismo.

O efeito benéfico dos inibidores de an drogêneos nestas doenças, especialmente no tratamento do cancro prostático, encontra-se descrito por exemplo em Journal of Urology 132, 61-63 (1984). O efeito benéfico dos inibidores de aro matase nestas doençasy especialmente no tratamento do cancro da mama, encontra-se descrito por exemplo em Câncer Research, 42, Suppl. 8: 3261s (1982).

Tendo em consideração a utilidade dos compostos estudados torna-se evidente que a presente invenção pro porciona ua método para tratamento de mamíferos que sofram de do enças que sejam caracterizadas por uma proliferação acrescida e/ou diferenciação anormal das células neoplãsicas ou pré-neoplã sicas normais, quer tenham origem epitelial quer tenham origem numesenquima; quer sejam de origem ectodêrmica, endodérmica ou mesodêrmica; quer sejam dependentes de estrogêneo, dependentes de androgéneo ou dependentes de nonestrogêneo ou de nonandrogéneo. Esse método consiste na administração sistémica ou tópica, a esses mamíferos, de uma quantidade eficaz, para tratar essas doenças, de um composto de fórmula geral (I), de um seu sal de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua possível forma estereoquimicamente aceitável ou de uma sua possível forma estereoquimicamente isomêrica. Em particular a presente invenção pro porciona um método pelo qual o desenvolvimento e a diferenciação das referidas células neoplãsicas e pré-neoplãsicas normais se

tornam sensíveis às acções dos retinõides.

Os especialistas no tratamento de doen ças caracterizadas por uma proliferação excessiva e/ou por uma diferenciação anormal dos tecidos são capazes de determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de testes adiante apre sentados. Em geral admite-se que seja eficaz uma quantidade compreendida entre 0,001 mg/kg e 50 mg/kg de peso do corpo e mais preferencialmente compreendida entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg de pe so do corpo.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em diversas formas farmacêuticas para efeitos de administração. Como composições apropriadas ê possível referi* todas as composições normalmente utilizadas para a administração sistémica ou tópica de fãrmacos. Para se fazer a preparação das composições farmacêuticas da presente invenção mistura-se intimamente uma quantidade eficaz de ingrediente activo conje tituído por um composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição de ãcido com um veículo farmaceuticamente aceitavel, p° dendo esse veículo assumir uma ampla variedade de formas consoan te a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente numa forma de dosagem unitária particularmente adequada para administração oral, rectal, percutânea ou por injecção parenteral. Por exemplo, ao fazer-se a preparação de composições na forma de dosagem oral é possível utilizar quaisquer dos meios farmacêuticos habituais tais como, por exemplo, ãgua, glicose, óleos, álcoois e semelhan tes no caso das preparações líquidas orais tais como as suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como os amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e semelhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido â sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa utilizando-se nesse caso, como ê evidente, veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parenterais o veículo será constituído normalmente por ãgua esterilizada, pe lo menos em grande parte, embora seja possível adicionar outros * ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Ê possí61

vel preparar soluções injectãveis, por exemplo, utilizando um veiculo constituido por uma solução salina, por uma solução de glicose ou por uma mistura de solução salina e de solução de gli cose. Também ê possível preparar suspensões injectãveis utilizan do-se nesse caso veículos líquidos e agentes de suspensão e agen tes semelhantes apropriados. Consideram-se também englobadas na presente invenção as preparações no estado sólido destinadas a serem convertidas, imediatamente antes da utilização em preparações no estado líquido. Nas composições adequadas para administração percutânea o veículo ê constituído opcionalmente por um agente destinado a melhorar a penetração e/ou um agente humectan te adequado, opcionalmente em combinação com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, desde que esses aditivos não introduzam um efeito nocivo significativo sobre a pele

Como composições apropriadas para apli cação tõpica ê possível referir todas as composições normalmente utilizadas para administrar fãrmacos topicamente, por exemplo, cremes, geleias, revestimentos, sabões líquidos, tinturas, pastas, unguentos, bálsamos, pós e semelhantes. A aplicação destas composições pode ser feita por aerossol, por exemplo utilizando um propulsor tal como o azoto, o dióxido de carbono, um freon, ou sem propulsor utilizando por exemplo uma bomba de aspersão, gotas, loções, ou uma composição semi-sôlida tal como uma composição adensada que possa ser aplicada como emplastro. Em particu lar poder-se-á utilizar convenientemente composições semi-sõlidas tais como bálsamos, cremes, geleias, unguentos e semelhantes.

É espeeialmente vantajoso fazer a formulação das composições farmacêuticas anteriormente referidas em formas unitárias de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. As formas unitárias de dosagem utilizadas na Memória Descritiva e nas reivindicações anexas referem-se a unidades físicas discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do ingredien te activo calculada para proporcionar o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico utilizado. Os exem pios dessas formas unitárias de dosagem são as pastilhas (incluindo as pastilhas entalhadas ou revestidas), as cápsulas, as pí62

lulas, os sacos de pó, as bolachas, as soluções ou suspensões ln jectãveis, colheres de chã, colheres de sopa e semelhantes, e ainda os seus múltiplos separados.

Outras composições são preparações do tipo cosmético tais como ãguas de colónia, tàalhetes, loções, leites para a pele ou loções leitosas. Essas preparações contêm para além do ingrediente activo componentes normalmente utilizados nesse tipo de preparações. Os exemplos desses componentes são os óleos, as gorduras, as ceras, os agentes tensio-activos, os humectantes, os agentes espessantes, os anti-oxidantes, os es tabilizadores de viscosidade, os agentes quelíferos, os tampões, os conservantes, os perfumes, os corantes, os alcanóis inferiores e semelhantes. Se desejado ainda é possível incorporar outros ingredientes nessas composições, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-bacterianos, agentes anti-funglcos, desinfectantes, vitaminas, protectores solares, antibióticos ou outros agentes anti-acne.

Como exemplos de óleos ê possível refe rir as gorduras e os óleos tais como o azeite e os óleos hidroge nados; ceras tais como a cera de abelha e a lanolina; os hidrocarbonetos tais como a parafina líquida, ceresina e esqualano; ãcidos gordos tais como o ãcido esteárico e o ãcido oleico; alco ois tais como o álcool cetílico, ãlcool estearílico, álcool de lanolina e hexadecanol; e esteres tais como o miristato isopropí lico, palmitato isopropílico e estearato butílico. Como exemplos de agentes tensio-activos ê possível referir os agentes tensio-activos aniónicos tais como estearato de sódio, cetil-sulfato de sódio, fosfato do éter laurílico de polioxi-etileno, N-acil-glutamato de sódio; agentes tensio-activos catiónicos tais como o cloreto de estearil-dimetil-benzil-amônio e o cloreto de estear il-tr imeti 1-amónio; agentes tensio-activos anfolíticos tais co mo soluções de cloridrato de alquil-amino-etil-glicina e lecitina; e agentes tensio-activos não ionicos tais como o monoesteara to de glicerina, monoestearato de sorbitano, esteres de ãcidos gordos sucrose mostearato de propileno glicol, eter polioxi-etileno-oleiílico, monoestearato de polietileno-glicol, monopalmita to de polioxi-etileno-sorbitano, polioxi-etileno mono-etanol-ami

da de ãcido de gordura de coco, polioxi-etileno/polioxi-propileno-glicol (por exemplo os materiais vendidos sob a designação co mercial Pluronic), polioxi-etileno/õleo de rícino e polioxi-etileno/lanolina. Os exemplos de humectantes englobam a gliceri na, 1,3-butileno-glicol e propileno-glicol; os exemplos de álcoois inferiores englobam o etanol e o isopropanol; os exemplos de agentes espessantes englobam a goma de xantano, hidroxipropil-ce lulose, hidroxipropil-metil-celulose, polietileno-glicol e carbo xi-metil-celulose de sódio; os exemplos de anti-oxidantes englobam o hidroxi-tolueno butilado, o hidroxi-anisol butilado, gaiato de propilo, ãcido cítrico e etoxi-quina; os exemplos de agentes quelíferós_fenglobam o edetato de di-sódio e o difosfato de etano-hidroxi; os exemplos de tampões englobam o ãcido cítrico, o citrato de sódio, o ãcido bórico, borax e hidrogeno-fosfato de di-sódio; e os exemplos de conservantes são o para-hidroxi-benzo ato de metilo, o para-hidroxi-benzoato de etilo, o ãcido desidro acético, o ãcido salicllico e o ãcido benzóico. Para a preparação de unguento, cremes, aguas de colónia, leites para a pele e semelhantes, incorporar-se-ã nessas composiçoes tipicamente entre 0,01 e 10%, em particular entre 0,1 e 5%, e mais particularmente entre 0,2 e 2,5% de ingrediente activo. Nos unguentos ou cremes o veiculo ê constituido, por exemplo, por 1 a 20%, em par ticular por 5 a 15% de um humectante, por o,l a 10%, em particular por 0,5 a 5% de um agente espessante e ãgua; ou o referido veiculo pode ser constituído por 70 a 99%, em particular por 20 a 95% de um agente tensio-activo e por 0 a 20%, era particular por 2,5 a 15% de tuna gordura; ou por 80 a 99,9%, em particular por 90 a 99% de um espessante; ou por 5 a 15% de um agente tensio-activo, por 2 a 15% de um humectante, por 0 a 80% de um óleq por quantidades multo pequenas (<2%) de ura conservante, de um agente corante e/ou perfume e ãgua. Numa ãgua de colónia o velcu lo é constituido, por exemplo, por 2 a 10% de um álcool inferior por 0,1 a 10% ou era particular por 0,5 a 1% de ura agente tensio-activo, por 1 a 20% e em particular por 3 a 7% de um humectante, por 0 a 5% de um tampão, ãgua e pequenas quantidades (<2%) de um conservante, corante e/ou perfume. Num leite para a pele o veiculo ê tipicamente constituido por 10 a 50% de um óleo, por

a 10% de um agente tensio-activo, por 50 a 80% de água e por 0 a 3% de um conservante e/ou perfume. Nas preparações anteriormen te referidas a percentagem e calculada em peso. 0 humectante, o agente tensio-activo, o óleo, etc. referidos nas preparações des critas podem ser quaisquer componentes utilizados na especialida de cosmética mas de preferência será um ou vários dos componentes anteriormente referidos. Além disso, quando nas composições anteriores um ou vãrios componentes constituem a parte principal da composição, então como ê evidente os outros ingredientes não podem estar presentes nos seus máximos de concentração indicados e consequenteraente constituirão apenas a parte restante da compo sição.

As composições particulares para utili zação no método da presente invenção são aquelas em que o ingrediente activo é formulado em composições contendo lipossomas. Os lipossomas são vesículas artificiais formadas por moléculas anfi fãticas tais como lipidos polares, por exemplo, fosfatidil-colinas, etanol-aminas e cerinas, esfingomielinas, cardiolipinas, plasmalõgenos, ácidos fosfatídicos e cerebiõsidos. Os lipossomas formam-se quando se deixa adequada moléculas anfifãticas inchar eft ãgua ou soluções aquosas para proporcionar cristais líquidos normalmente de estrutura multilamelar constituída por diversas camadas duplas separadas umas das outras por material aquoso (de signados também por lipossomas inferiores). Existe outro tipo de lipossoma conhecido por ser constituído por uma camada dupla sim pies encapsulando material aquoso, designado por vesícula unilamelar. No caso de se incorporar na fase aquosa materiais solúveis em ãgua durante a inchação dos lipidos, estes ficam presos na camada aquosa entre as camadas duplas lipídicas.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se composições farmacêuticas ou cosméticas particulares constituídas por um veículo inerte, por uma quantidade eficaz de um composto de formula geral (I), por um seu ãcido de adição de sal ou por uma sua forma estereoquimicamente isomérica e por uma quantidade eficaz de um ãcido retinõico, por um seu derivado ou por uma sua forma estereoquimicamente isomérica. As referidas composições contendo ãcido retinõi

co são particularmente úteis para o tratamento de acne ou para retardar os efeitos do envelhecimento da pele e para genericamen te melhorar a qualidade da pele, particularmente a pele facial humana. Ê possível preparar uma composição farmacêutica ou cosmé tica contendo um seu derivado como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo dermatologicamente aceitável utilizando tecnicas de composição convencionais tais como as conhecidas para a aplicação tópica de ácido retinôico e seus derivados. As técnicas de composição farmacêutica convencionais para aplicação tópica de ácido retinôico encontram-se descritas, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas n*?.s 3906108 e 4247547, as quais são aqui indicadas como referência. As composições referidas para aplicação tópica encontram-se na forma de um creme, unguento ou loção contendo entre 0,005 e 0,5% (particularmente entre 0,01 e 0,1%) de ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinôico ou um seu derivado e entre 0,1 e 5% de um composto de fórmula geral (I) e ainda um seu sal de adição de ácido dermatologicamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, num veículo ou diluente líquido ou semi-sólido. Preferencialmente es tas composições deverão ser do tipo não Irritante e, tanto quanto possível deverão ser inodoras e não tóxicas. Por conveniência de aplicação sobre a pele, a composição conterá normalmente, para além da ãgua ou de um solvente orgânico, diversos emolientes orgânicos, emulsionantes para as fases aquosa e/ou não aquosa dessas composições, agentes humectantes, conservantes e agentes para facilitar a penetração e a permanência dos agentes activos na pele.

Os exemplos que se apresentam a seguir destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção. Salvo quando especificado doutro modo todas as partes re feridas são em peso.

Parte experimental

A-a) Preparação doa intermediários na síntese dos derivados de quinolina de fórmula geral (I-a)

Exemplo 1-a

a) Durante vinte e quatro horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 8,6 partes de 7-quinolina-metanol, de 20 partes de óxido de manganês (IV) e de 130 partes de dicloro-meta no. Filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna (gel de sílica; CB₂C1₂/CH₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 8 partes (94,2%) de 7-quinolinacarboxaldeído; p.f. 569 C (intermediário la).

b) A uma mistura agitada de 1,25 partes de magnésio, de 14 partes de 1,1’-oxi-bis-etano e de 8 partes de bromo-benzeno adicionou-se uma solução de 8 partes do intermediário 1-a, desig nadamente o 7-quinolina-carboxaldeído, em 72 partes de tetra-hidrofurano, mantendo-se a temperatura entre 09 C e 59 C. De pois de se ter agitado durante doze hoxas ã temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em 300 partes de gelo/ /água. Extraiu-se o produto com 1,1*-oxi-bis-etano (3x70 partes). Fez-se a secagem dos extratos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em colu na (gel de sílica; CHjClj/CH^OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 3,2 partes (26,6%) de oí-fe nil-7-quinolina-metanol; p.f. 1189 C (intermediário 2-a).

Por um processo idêntico fez-se também a preparação dos intermediários apresentados no quadro 1-a.

Quadro 1-a

Exemplo 2-a

a) Durante vinte e quatro horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 34 partes de 6-quinolina-metanol, de 70 partes de óxido de manganês. (IV) e de 300 partes de tricloro-metano, Filtrou-se a mistura de reacção sobre diatomãceas e evaporou-se o filtrado proporcionando 27,7 partes (82,7%) de 6-quinolina-carboxaldeído; p.f. 729 C (intermediário 16-a).

b) A uma solução agitada e arrefecida (-5/09 C) de 5,4 partes de tiofeno em 21,3 partes de l,l’-oxi-bis-etano adicionou-se gra dualmente 43,5 partes de uma solução de n-butil-lltio em hexa nos 1,6M. Depois de se ter agitado durante vinte minutos à temperatura de 09 C adicionou-se-lhe uma solução de 5 partes do intermediário 16-a, designadamente o 6-quinolina-carboxaldeído, em 71,2 partes de tetra-hidrofurano. Manteve-se a agitação ã temperatura de 09 C durante uma hora e depois verteu68

-se a mistura de reacção em 200 partes de gelo/ãgua. Extraiu-se o produto com 1,1’-oxi-bis-etano, secou-se o extracto, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada, proporcionando 2,4 partes (31,1%) de<*-(2-tienil)-6-quinolina-raetanol (Intermediário 17-a).

Exemplo 3-a

a) A uma quantidade agitada de 45,3 partes de tricloreto de alumínio adicionou-se gota a gota 6,9 partes Ν,Ν-dimetil-formami. da. Depois de se ter agitado durante 5 minutos à temperatura de 709 C adicionou-se-lhe gradualmente 5 partes de 3,4-di-hidroquinolin-2-(lE)-ona e decorridos mais cinco minutos adicio nou-se-lhe 4,7 partes de cloreto de benzoilo. Manteve-se a agitação à temperatura de 709 C durante duas horas e depois verteu-se a mistura de reacção cuidadosamente em gelo/ãgua. Adicionou-se 50 ml de HC112N e agitou-se tudo durante quinze minutos. Filtrou-se o precipitado e colocou-se em ebulição em

2-propanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com 2-propanol e com 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo ã temperatura de 609 C proporcionando 6,6 partes (73,8%) de 6-benzoil-3,4-di-hidro-2(ÍH)-quinolinona; p.f. 211,09 C (intermediário 18-a).

b) A uma suspensão de 27,3 partes do intermediário 18-a, designa damente a 6-benzoil-3,4-di-hidro-2(ÍH)-quinolinona em 790 par tes de metanol adicionou-se 115 partes de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Depois de se ter agitado durante 10 minutos adicionou-se-lhe de uma só vez 4,54 partes de tetra-borldrato de sódio. Manteve-se a agitação durante o fim de semana à temperatura ambiente. Adicionou-se 110 ml de HC1 IN e 1000 partes de ãgua. Filtrou-se o precipitado, agitou-se em água durante quinze minutos e extraiu-se cara uma mistura de metanol e de metil-benzeno. Evaporou-se esta solução e fez-se a co-evaporação do resíduo com metil-benzeno. Filtrou-se o produto e secou-se â temperatura de 709 C proporcionando 21,9 partes (78,6%) de 3,4-di-hidro-6-(hidroxi-fenil-metil)-2(1H)69

-quinolinona; p.f. 175,09 C (intermediário 19-a). Por um processo idêntico também se preparou;

6-/(3-cloro-f enil) hidroxi--metil/-3,4-di-hidro-2- (1H) -quinolinona; p.f. 181,19 C (intermediário 20-a)

3,4-di-hidro-6-(1-hidroxi-etil)-2(1K)-quinolinona p.f. 174,59 C (intermediário 21-a); e

3,8-di-hidro-6-/hidroxi(isopropil)metil/-2(1H)-quinolinona; p.f. 194,49 C (intermediário 22-a)

Exemplo 4-a

Durante quatro horas agitou-se â tempe ratura ambiente uma mistura de 3,2 partes de intermediário 2, de signadamente c<-fenil-7-quinolina-raetanol, de 8 partes de cloreto de tionilo e de 65 partes de dieloro-metano. Evaporou-se a mistu ra de reacção e verteu-se o resíduo em ãgua. Extraiu-se o produto com dieloro-metano (3x39 partes), secou-se os extractos combi nados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 3,4 partes (98,5%) de 7-(cloro-fenil-metil)quinolina (intermediário 23-a).

Por um processo idêntico também se fez a preparação dos intermediários apresentados no Quadro 2-a.

Int. n9	R
24-a	3-Cl
25-a	H
2 6-a	3-F
27-a	4-Cl
28-a	3-CH₃
29-a	3-CH₃O
30-a	3,4-di (F)
31-a	3,4-di(CH₃)
32-a	3-CF₃
33-a	4-CH₃
34-a	4-F
35-a	4-CH₃O

Exemplo 5-a

A uma mistura agitada de 2 partes do intermediário 21-a, designadamente 3,4-di-hidro-6-(1-hidroxi-etil)-2-(IH)-quinolinona, em 8,9 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,62 partes de cloreto de tionilo. Manteve-se a agi tação â temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se a mistura de reacção e fez-se a co-evaporação do resíduo com metil-benzeno proporcionando 2,3 partes (93,4%) de cloridrato de 6-(1-cloro-etil)-3,4-di-hidro-2(IH)-quinolinona (intermediário 36-a).

Exemplo 6-a

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 20 partes de intermediário 19-a, designadamente 3,4-di-hidro-6-(hidroxifenil-metil)-2(IH)-quinolino na e de 355 partes de uma solução de ãcido bromídrico aquoso em ãcido acético a 30%. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o residuo em acetato de etilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com acetato de etilo e ccm 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo à temperatura de 359 C proporcionando 23 partes (67,2%) de di-hidrato de bromidrato de 6-/bromo-fenil-metÍ1/-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona; p.f. 119,59 C (intermediário 37-a). Por um processo idêntico também se preparou:

bromidrato de 6-/bromo(3-cloro-fenil)metil/-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona (intermediário 38-a); e

6-/branio-ciclo-hexil-metil/quinolina (intermediário 39-a).

Exemplo 7-a

a) A uma quantidade agitada e arrefecida (09C) de 55,2 partes de ãcido sulfúrico adicionou-se gradualmente 13 partes de mono-hidrato de l-(2-metil-l-fenil-propil)-lH-imidazol. Depois de se agitar durante 0,5 horas â temperatura de 09 C verteu-se a mistura de reacção em gelo/água. Alcalinizou-se tudo com amónia e extraiu-se com dicloro-metano. Secou-se o extracto, fil trou-se e evaporou-se proporcionando 12 partes (97,8%) de 1-/2-metil-l-(4-nitro-fenil)-propil/-lH-imidazol (intermediário 40-a).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 12 partes do intermediário 40-a, designadamente l-/2-metil-l-(4-nitro-fenil)-propii/-lH-imidazol e de 79 partes de metanol durante tuna hora ã temperatura ambiente e a uma pressão de 2x10 Pa utilizando três partes de níquel de Raney. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o fil trado proporcionando 12 partes (100%) de 4-/1-(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/benzanamina (intermediário 41-a).

Exemplo 8-a

a) A uma solução agitada de 88,7 partes de l-/cloro-fenil-metil/·· -4-nitrobenzeno en 790 partes de acetronitrilo adicionou-se 121,8 partes de lH-imidazol. Depois de se ter agitado durante vinte e quatro horas à temperatura de refluxo evaporou-se a mistura de reacção. Extralu-se o resíduo com metil-benzeno.

Lavou-se esta solução utilizando KjCO^ (³^°⁸°) / secou-se, fil trou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHjClj/CH^OH, 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 53 partes (53%) de 1-/X4-nitro-fenil)fenil-metil/-lH-imidazol (intermediário 42-a).

b) Hidrogenou-se uma solução de 39 partes do intermediário 42-a designadamente l-/(4-nitro-fenil)fenil-metil/-lH-imidazol, em 240 partes de etanol e â pressão de 3xl0³Pa e â temperatura ambiente utilizando 20 partes de níquel de Raney. Depois da absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado proporcionando 34,6 partes (99,1%) de 4-/4(lH-imidazol-l-il)fenil-metil/-benzenamina (intermediário 43-a). Por um processo idêntico também se preparou:

4-/74-fluoro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil/benzenamina (inter mediário 44-a) e

4-/*(4-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil/benzenamina (intermediário 45-a).

Exemplo 9-a

a) A uma mistura agitada e arrefecida (09C) de 5 partes N-/4-(3-cloro-fenil)hidroxi-flietil/fenil/acetamida, de 66,5 partes de dicloro-metano e de 5,5 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina adicio nou-se uma solução de 3,1 partes de cloreto de metano-sulfoni lo em 13,3 partes de dicloro-metano, sob uma atmosfera de azo to. Depois de se ter agitado durante uma hora evaporou-se a mistura de reacção proporcionando 8 partes (100%) de metano-sulfonato de 4-(acetil-amino)(3-cloro-fenil)benzeno-metanol (ester) (intermediário 46-a).

b) Durante duas horas agitou-se â temperatura ambiente uma mistu ra de 8 partes do intermediário 46-a, designadamente metano de sulfonato de 4- (acetil-amino) -<*-(3-cloro-fenil) -benzeno-me tanol (ester) de 10 partes de 1H-imidazol e de 39,5 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com NaHCO^

(solução aquosa), secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcio nando 18 partes (100%) de N-/4-/(3-cloro-fenil)(lH-imidazol-l-ilJmetiiyfeniJ^acetamida (intermediário 47-a).

c) Durante duas horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mijs tura de 80 partes do intermediário 47-a, designadamente N-/4-/‘O-cloro-fenil)-(lH-imidazol-l-il)metil/fenil/acetamida, de 150 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N e de 15,8 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacção e alcalinizou-se o residuo. Extraiu-se o produto com dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna (gel de silica;

98;2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 14,1 partes (20,2%) de 4-/(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil/benzenamina (intermediário 48-a). _pQr um processo Idêntico também se preparou:

4-/^( 3-fluoro-f enil) (lfi-imidazol-l-il)metii7benzenamina (inter mediário 49-a).

Exemplo 10-a

A uma mistura agitada e arrefecida (09 C) de 14,6 partes de 4-/“(4-clorof enil)(lH-imidazol-l-il)metil/benzenamina, de 60,9 partes de benzeno e de 6,86 partes de piridina adicionou-se uma solução de 10,6 partes de cloreto de 3-fenil-2-propenilo em 17,4 partes de benzeno, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante a noite â temperatura am biente alcalinizou-se a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se, flltrou-se e evaporou-se. O residuo cristalizou a partir de dicloro-metano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 17,7 partes (83,8%) de ^-/^-/‘(cloro-feniD-dH-imidazol-l-ilJmetil/f®¹¹!!/^-^·· -fenil-2-propenamida; p.f. 2449 C (intermediário 50-a). Por um processo idêntico também se fez a preparação dos intermediários apresentados no Quadro 3-a;

Quadro 3-a

o

NH-C-CH=CH

Exemplo 11-a

A uma solução agitada de 10 partes de á-ZílH-imidazol-l-iUmetil/benzenamina em 180 partes de 1,2-dicloro-metano adicionou-se gota a gota 3,9 partes de 4-metileno-2-oxetanona. Depois de se ter agitado durante 0,5 horas à tempe ratura ambiente filtrou-se o precipitado, lavou-se com 1,2-diclo ro-etano e secou-se proporcionando 9,8 partes (74,8%) de N-/4-(lH-imidazol-l-il-metil)feni3/-3-oxo-butanamida; p.f. 1759 C (intermediário 57-a). Por um processo idêntico também se fez a preparação dos intermediários apresentados no Quadro 4-a:

B-a) Preparação da quinolina final e dos compostos de quinolinollnona de fórmula geral (I-a)

Exemplo 12-a

Durante seis horas agitou-se â tempera tura de 809 C uma mistura de 3,4 partes de 7-/cloro-fenil-metil/ quinolina de 4,5 partes lH-imidazol e de 72 partes de N,N-dimetil-formamida. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura e extraiu-se o resíduo com ãgua. Extraiu-se o produto três vezes com 65 partes de dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se, Purificou-se o resíduo por cromatogeafia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Pro cedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcio nando 1,27 partes (33,2%) de 7-/llH-imidazol-l-il)fenil-metil/quinolina; p.f. 110,79 C (composto 26-a).

Exemplo 13-a

Durante três horas agitou-se à tempera tura de 809 C uma mistura de 12,3 partes de 6-(cloro-metil)quino h

lina, de 9,5 partes de lH-imidazol, de 19,2 partes de carbonato de potássio e de 135 partes de Ν,Ν-dimetil-formamida. Apôs a eva poração atê à secura removeu-se o resíduo com água e purificou-se melhor utilizando procedimentos idênticos cos descritos nos Exemplos 12-a, proporcionando 10 partes (43%) de dicloridrato de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)quinolina; p.f. 254,69 C (composto 19-«

Exemplo 14-a

Durante oito horas agitou-se à tempera tura de refluxo uma mistura de 5,34 partes de 6-/cloro(4-cloro-fenil)metil/quinolina, de 6,4 partes de 1H-1,2, 4-triazol, de 1,26 partes de carbonato de potássio e de 79 partes de acetonitrilo. Apôs a evaporação até à secura removeu-se o resíduo com ãgua e purificou-se melhor utilizando procedimentos idênticos ao referido no Exemplo 12-a, proporcionando três partes (49,2%) de hemi-hidrato de 6-/“(4-cloro-fenil) (4H-1,2,4-triazol-4-il)-metil/ quinolina; p.f. 87,89 C (composto 35-a).

Exemplo 15-a

Agitou-se durante a noite e à temperatura de 60-709 C uma mistura de 2,3 partes de cloridrato de 6-(1-cloro-etil)-3,4-di-hidxo-2-(IH)-quinolinona, de 24 partes de acetonitrilo, de 7,7 de dimetil-sulfõxido e de 3,8 partes de 1H-imidazol. Verteu-se a mistura da reacção em ãgua, extraiu-se e purificou-se melhor utilizando procedimentos idênticos aos descritos no Exemplo 12-a, proporcionando 1,2 partes (53,5%) de 3,4 -di-hidro-6-/l-(lfl-imidazol-l-il)etil/“2(IH)-quinolinona; p.f. 184,89 C (composto 12-a).

Exemplo 16-a

Durante doze horas agitou-se â tempera tura ambiente uma mistura de 15 partes de -fenil-6-quinolina-me tanol, de 21 partes de 1,1'-carbonil-bis/lH-imidazol/ e de 135 partes Ν,Ν-dimetil-formamida. Apôs a evaporação atê â secura agi

tou-se o resíduo durante vinte minutos â temperatura ambiente nu ma mistura de 140 partes de 1,1'-oxi-bis-etano e de 200 partes de ãgua. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com triclo ro-metano e com ãgua. Secou-se a fase orgânica separada, filtrou -se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluentes primeiro uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98;2 em volume) e depois uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (70:30 em volu me). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal sulfato em 8 partes de 2-propanona e em etanol à temperatura de 09 C. Filtrou-se o sal e fez-se a cristalização a partir de uma mistura de 2-propanol e de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,33 partes (5,1%) de mono-hidrato (1:1), sulfato de 6-/(lfí-imidazol-1-il)fenil-metil/quinolina? p.f. 1359 C (composto 23-a).

Exemplo 17-a

Gota a gota adicionou-se sete partes de N-/4-dH-imidazol-l-il-netil)fenil/-3-oxo-butanamida a 73,6 partes de ãcido sulfúrico concentrado (reacção exotérmica, a tem peratura subiu para 909 C). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante uma hora â temperatura de 709 C. Verteu -se a mistura de reacção em gelo triturado e neutralizou-se tudo utilizando uma soluçpo de hidróxido de amónio até se obter pH 9. Filtrou-se o produto precipitado e removeu-se com água. Extraiu-se tudo com dicloro-metano. Concentrou-se a camada aquosa. Filtrou-se o produto cristalizado, lavou-se com 2-propanona e secou -se no vácuo â temperatura de 1009 C proporcionando 2,25 partes (34,8%) de 6-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-4-metil-2(1H)-quinolinona? p.f. 266,09 C (composto 1-a).

Exemplo 18-a

A uma solução agitada e aquecida (1009 • C) de 10 partes de 4-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-benzenamina em 50 _ partes de ãcido poli-fosfórico adicionou-se 15 partes de 3-oxo- 78

-butanoato de etilo. Agitou-se tudo durante quatro horas à tempe ratura de 1309 C. Adicionou-se à mistura 100 partes de ãgua e neutralizou-se tudo com carbonato de potássio. Extraiu-se o produto com uma mistura de acetato de etilo e de metanol. Secou-se o extracto, filtrou-se e concentrou-se. O concentrado cristalizou a partir de uma mistura 2-propanona e de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando duas partes (14,4%) de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-4-(lHfquinolinona? p.f. 245,59 C (decomposição)(composto 51-a).

Exemplo 19-a

Auma solução agitada de 10,5 partes de N-/4-/ÍH-im±dazol-l-il) fenil-metil/fenil/-3-fenil-2-propenamida em 110 partes de cloro-benzeno adicionou-se 18,5 partes de clore to de alumínio. Agitou-se a mistura de reacção durante três horas à temperatura de 1209 C. Apõs o arrefecimento para a tempera tura ambiente extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre geát de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (90:10 em volume) . Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,3 partes (15,4%) de 6-/lH-im±dazol-l-il)fenil-metiX/-2(1H)-quinolinona; p.f. 226,99 C (composto 2-a).

Exemplo 20-a

A uma solução agitada de duas partes de sódio em 24 partes de 1-propanol adicionou-se uma solução de

5,2 partes de 2-cloro-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-metil-quinoli na eia 16 partes de 1-propanol â temperatura ambiente, sob uma at mosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante duas hoas â temperatura de refluxo evaporou-se a mistura. Removeu-se o resíduo com uma solução de carbonato de potássio e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secou-se e extracto, filtrou-se e eva

porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcio nando 1,8 partes (31,9%) de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-metil-2-propoxi-quinolina; p.f. 137,99 C (composto 25-a) .

Exemplo 21-a

Durante uma hora agitou-se à temperatu ra ambiente uma solução de 13 partes de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-metil-2-(IH)-quinolinona em 55 partes de cloreto de fosfo rilo. Após a evaporação purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de acetonitrilo e de 2,2^a-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,75 partes (12,5%) de 2-cloro-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-metil-quinolina; p.f. 120,69 C (composto 24-a). Todos os compostos apresentados nos quadros 5-a a 8-a foram obtidos por métodos de preparação análogos aos descritos nos exemplos 12-a a 21-a, sendo para cada um indicado o método de preparação na coluna 2 (exemplo n9 ).

Comp n9	Ex. n9	R	x¹^²	Y	P	R¹	R²	R³	p.f./sal
1-a	17-a	H	—CH-CH—	H-	6	H-	H-	-CH₃	266.0
2-a	19-a	H	-CH-CH-	^C6^H5’	6	H-	H-	-H	226.9
3-a	17-a	H	-CH-CH-	^C6^H5	6	H-	H-	^CH3	209.3
4-a	17-a	H	-CH-CH-	⁴“^F-^C6^H4-	6	H-	H-	-ch₃	215.6
5-a	17-a	H	-CH-CH-	4-Cl-C_gH₄-	6	H-	H-	-ch₃	137.6/0.5H£
6-a	17-a	H	-CH-CH-	3-Cl-CgH₄-	6	H-	H-	-ch₃	164.3/0.5H₂C
7-a	17-a	H	-CH-CH-	3-F-Cg^H4-	6	H-	H-	-CH₃	192.9
8-a	19-a	H	-CH-CH-	í-c₃h₇-	6	H-	H-	-H	165.7
9-a	19-a	H	-CH-CH-	4-Cl-CgH₄-	6	H-	H-	-H	180.1
10-a	19-a	H	-CH-CH-	3-Cl-CgH₄-	6	H-	H-	-H	212.2
11-a	19-a	H	-CH-CH-	³-f-c₆h₄-	6	H—	H-	-H	210.6
12-a	19-a	H	-CH-CH-	4-F-CgH₄-	6	H-	H-	—H	253.7
13-a	14-a	H	—N—CH—	H-	6	H-	H-	-H	>300/H₂0
14-a	19-a	H	-CH-CH-	H-	6	H-	H-	—H	229.6

Nos quadros anteriores e seguintes p indica a posição do grupo ΙΗ-azol-il-metilo no anel da quinolina.

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Quadro 6-a

Comp n9	Ex n9	R	-xW-	Y	P	R⁴	R⁶	R⁶	p.f./sal
15-a	15-a	H	-CH=N-	^C6^H5	6	H-	H—	H-	220.1
16-a	15-a	H	-CH«=CH-	^C6^H5-	6	H-	H-	H-	223.9
17-a	15-a	H	-N=CH-	^C6V	6	H-	H-	H-	187.8
18-a	15-a	H	-N«CH-	3-Cl-C₆H₄-	6	H-	H-	H-	170.6/HNO₃
19-a	15-a	H	-CH«N-	3-Cl-CgH₄-	6	H-	H-	H-	iio.i/hno₃
20-a	15-a	H	-CH=CH-	3-Cl-CgH₄-	6	H-	H-	H-	189.5
21-a	15-a	H	-CH«CH-	-CH₃	6	H-	H-	H-	184.8
22-a	15-a	H	-CH“N-	-C^H3	6	H-	H—	H-	172.3
23-a	15-a	H	-N«CH-	-ch₃	6	H-	H-	H-	220.3
24-a	16-a	H	-CH-CH-	_c-^c3h₅-	6	H-	H-	H-	168.7
25-a	-	H	-CH“CH-	±.C₃H^-	6	H-	H-	H-	-
26-a	-	H	-N«CH-	i.C^-	6	H—	H-	H-	-
27-a	-	H	-CH«=N-		6	H-	H-	H-	-
28-a	—	H	-CH=CH-	3-Cl-CgH₄-	6	H-	^ch3-	^CH3-	—

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C-a) Exemplos farmacológicos

As propriedades farmacológicas úteis dos compostos da presente invenção podem ser demonstrados, por exemplo, de acordo com a experiência seguinte.

Exemplo 22-a

Metabolismo do ãcido todo trans-retlnôlco exógeno

Procedeu-se ao tratamento oral de rata zanas macho da estirpe Wistar pesando aproximadamente 200-210 g utilizando o veiculo PEG 200 ou utilizando 40 mg/kg de um compos to de fórmula geral (I-a). Decorrida uma hora os animais foram anestesiados com éter e injectou-se-lhes Intrajugularmente 0,50 ml de uma solução salina contendo 20 jug de ãcido todo trans-reti nóico. Decorridas duas horas após essa injecção procedeu-se ã aniquilação das ratazanas por decapitação e fez-se a recolha do sangue em heparlna. Submeteu-se a centrifugação (1000 g; 15 minu tos) as amostras de sangue e recuperou-se o plasma para se deter minar a quantidade de ãcido todo trans-retinõico plasmático. Fejz -se a anãlise das amostras por meio de HPLC (cromatografia llqui da de elevado rendimento) com detecção de UV a 350 nm. Obteve-se a quantificação fazendo o Integral da ãrea de pico e por normali zação externa. Sob as condições utilizadas não se detectou as concentrações no plasma do ãcido retinóico dos animais prê-trata dos com veiculo (<0,5 ng/ml), ao passo que os compostos n9s 2-a,

3-a, 4-a, 5-a, 6-a, 7-a, 8-a, 9-a, 10-a, 11-a, 12-a, 15-a, 16-a, 20-a, 21-a, 24-a, 33-a, 41-a, 55-a e 67-a aumentaram a recuperação do ãcido global trans-retinõico do plasma até pelo menos 100 ng/ml após dosagem com 40 mg/kg.

Exemplo 23-a

Metabolismo do ãcido todo trans-retinõico endógeno

Procedeu-se ao tratamento oral de rata zanas macho da estirpe Wister pesando aproximadamente 200-210 g utilizando o veículo PEG 200 ou utilizando 40 mg/kg de um compos

to de fórmula geral (I-a). Decorridas duas horas após a administração do fãrmaco procedeu-se à aniquilação das ratazanas por de capitação e fez-se a .recolha do sangue em heparlna. Procedeu-se ã centrifugação (1000 g; 15 minutos) das amostras de sangue e re cuperou-se o plasma para se determinar a quantidade de ãcido todo trans-retinõico plasmaticc. Fez-se a análise das amostras por meio de HPLC com detecção de DV a 350 nm. Obteve-se a quantifica ção fazendo a integração da área do pico e por normalização externa. Sob as condições utilizadas não foi possível detectar as concentrações no plasma do ãcido retinoico em animais prê-tratados com veículo (< 0,5 ng/ml), ao passo que os compostos n9s 2-a,

3-a, 4-a, 7-a, 8-a, 11-a, 12-a, 16-a, 19-a, 20-a, 24-a, 33-a, 41-a, 42-a, 46-a, 48-a, 49-a, 51-a, 55-a, 56-a, 59-a, 60-a, 66-a, 67-a, 68-a, 69-a e 70-a aumentaram a recuperação de ãcido todo trans-retiónico de plasma até pelo menos 1 ng/ml.

A-b) Preparação dos intermediários na síntese de derivados de quinazollna de formula geral (I-b)

Exemplo 1-b

A uma quantidade vigorosamente agitada de 45 partes de tricloreto de alumínio adicionou-se gota a gota 7,05 partes de N,N-dimetil-formamida. Depois de se ter agitado durante cinco minutos â temperatura de 709 C adicionou-se cinco partes de cloreto de benzoilo e adicionou-se gota a gota 4,7 par tes de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinazolinona. Manteve-se a agitação durante duas horas â temperatura de 709 C. Verteu-se a mistura de reacção em gelo/ãgua e adicionou-se-lhe 63,5 partes de HCL. Filtrou-se o precipitado e fez-se a recristalização a partir de

2-metoxi-etanol proporcionando 6,5 (76,4%) de 6-benzoil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinazolinona; p.f. 264,89 C (intermediário 1-b). Por um processo idêntico preparou-se também os intermediários apresentados no Quadro 1-b.

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Quadro 1-b

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Interm. nÇ	-!— R X	Dados físicos (p.f. em 9C)
2-b	(3-piridinilo)	0	256.4/.HC1
3-b	3-ClC₆H₄	o	260(decomp.)
4-b	í.c₃h₇	0	291.0
5-b	CH. o	0	240.1
6-b	c.C₃H	o	269.3
7-b 1	^C6^H5	s	264.7

Exemplo 2-b

a) Agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 14,7 partes

5-clor.o-2-nitrobenzaldeído de 13,3 partes de trimetoxi-metano, de 0,15 partes de ãcido 4-meti1-benzeno-sulfónico e 64 partes de 2-propanol, atê se completar a reacção. Apos o arrefecimen to adicionou-se Na₂CO₃ e manteve-se a agitação durante cinco minute.. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado proporcionando 18,3 partes (99,7%) de 4-cloro-2-(dimeto xi-metil)-1-nitro-benzeno (intermediário 8-b).

b) A uma solução de 9,55 partes de benzeno-acetonitrilo em 90 partes de Ν,Ν-dimetil-acetamida adicionou-se 7,6 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (a 50%). Agitou-se a mistura até ter cessado a libertação de Depois adicionou-se-lhe 1,28 partes de 2-(2-metoxi-etoxi)-N,N-bis-/2-(2-metoxi-etoxi)etil/etanamina adicionou-se-lhe gota a go ta uma solução de 18,3 partes do intermediário 8-b, designada mente 4-cloro-(dimetoximetil)-1-nitrobenzeno, em 27 partes de Ν,Ν-dimetil-acetamida. Agitou-se tudo â temperatura ambiente durante algum tempo e depois verteu-se em gelo/ãgua. Após a neutralização extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 28,1 partes (100%) de 3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-có-fenil-benzeno-acetonitrilo (intermediário 9-b).

c) Agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 26,7 partes do intermediário 9-b, designadamente 3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-y-fenil-benzeno-acetonitrilo, de 12,3 partes de carbonato de potássio e de 360 partes de N,N-dimeti1-acetamida enquanto se fazia borbulhar ar através dela. Verteu-se a mistura de re acção em ãgua e extraiu-se tudo com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CECl^/hexano, 80: :20) . Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 18,1 partes (67,3%) de /3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil/fenil-metanona (intermediário 10-b).

d) Agitou-se â temperatura ambiente durante a noite e depois durante quatro horas â temperatura de refluxo uma mistura de 19 partes do intermediário 10-b, designadamente /3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil/fenil-metanona, de 40 partes de uma solução aquosa de ãcido clorídrico 5N e de 120 partes de tricloro -metano. Apôs o arrefecimento separou-se a fase orgânica, alcalinizou-se con NE^OH (solução aquosa), lavou-se com ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de acetato de etilo. Filtrou-se o produto, lavou-se sucessivamente com uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de acetato de etilo e com

2,2’-oxi-bis-propano e depois secou-se no vácuo a uma tempera tura de 509 C para proporcionar 7,61 partes (49,0%) de 5-benzoil-2-nitro-benzaldeldo; p.f. 96,79 C (intermediário 11-b).

e) Durante catorze horas levou-se ao refluxo uma mistura de 19 partes do intermediário 11-b, designadamente 5-benzoil-2-nitro-benzaldeído, de 6,18 partes de mono-cloridrato de hidroxi -amina, de 474 partes de etanol e de 7,76 partes de hidrogeno -carbonato de sódio. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o óleo residual em ãgua. Filtrou -se o sólido e fez-se a recristalização a partir de uma mistu ra de acetato de etilo e de hexano. Filtrou-se o produto, lavou-se sucessivaraente com uma mistura de acetato de etilo e de hexano e com 2,2’-oxi-bis-propano e depois secou-se no vácuo a uma temperatura de 609 C para proporcionar 16,6 partes (82,4%) de (E+Z)-5-benzoil-2-nitro-benzaldeído, oxima; p.f.

1359 C (intermediário 12-b).

f) Durante quarenta s> oifcc horas lavou-se ao refluxo uma mistura de 17,5 partes do intermediário 12-b, designadamente (E+Z)-5-benzoil-2-nitro-benzaldeíúo, oxima, e de 162 partes de anidrido acético. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com ãgua. Apõs alcalini2ação com NaHCO^ fez-se a ex tracção do produto utilizando dicloro-metano. Secou-se o extracto, secou-se e evaporou-se e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/hexano 30:20). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-se co -evaporação do r s Cu. vi o conz acetato de etilo. 0 produto cristã lizou sucessivamente a partir de una mistura de acetato de etilo e de 2,2'-oxi-bis-propano e a partir de acetato de etilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com uma mistura de acetato de etilo e de 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo a uma temperatura de 509 C para proporcionar 5,20 partes (32,4%) de

5-benzoil-2-nitro-benzo-nitrilo; p.f. 121,89 C (intermediário

13- b) .

y) Durante 1,75 horas aqueceu-se ã temperatura de S09 C uma sclu ção de 8,9 partes do intermediário 13-b, designadamente 5-ben zoil-2-nitro-benzonitrilo, de 166 partes de ãcido sulfúrico e de 10 péirtes de ãgua. Verteu-se a mistura da reacção em gelo/ /ãgua. Filtrou-se o precipitado e fez-se a recristalização a partir de metanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com metanol s com 2,2’-oxi-bis-propancl e secou-se no vácuo a uma tempera tura entre 60 e 709 C para proporcionar 5,23 partes (54,8%) de 5-benzoil-2-nitro-benzamida; p.f. 244,39 C (intermediário

14- b).

h) Hidrogenou-se durante a noite à pressão normal a uma temperatura de 509 C uma mistura de 7,76 partes de intermediário 14—b, designadamente 5-Lenzoil-2-nitro-benzamida, de duas partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 198 partes de metanol, utilizando duas partes de catalizador de palãdio-em-carvão a 10%. Filtrou-se o catalisador e lavou-se com tetra-hidrofurano. Fez-se a evaporação dos filtrados combinados e fez-se a co-evaporação do resíduo com metil-benzeno. Purifi cou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica;

CHC1₃/CH₃OH/CH₃OH(NH₃), 90:5:5). Evaporou-se ο eluente da fracção desejada e removeu-se no residuo com metanol. Concentrou-se esta solução e filtrou-se o produto, lavou-se com metanol e com 2,2'-oxo-bis-propano e secou-se no vácuo a uma temperatura de 609 C para proporcionar 2,64 partes (41,0%) de 2-amino-5-benzoil -benzamida, p.f. 225,29 C (intermediário 15-b).

i) Durante 4-5 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 5 partes de intermediário 15-b, designadamente 2-amino-5-benzoil-benzamida, de 5,53 partes de trimetoxi-metano de 61 partes de ãcido fôr mico. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o residuo com água. Depois de se alcalinizar com NH^OH (solução aquosa) ex traiu-se o produto com uma mistura de CHC1₃CH₃OH e CH₃OH(NH₃) (90:5:5). Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se e depois fez-se a cristalização do residuo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o sólido *e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de silica; CHC1₃/CH₃OH, 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e agitou-se o residuo em acetato de etilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com acetato de etilo e com 2,2·-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo à temperatura de 709 C para pro porcionar 0,53 partes (10,1%) do produto; p.f. 215,59 C. *Evaporou-se o licor mãe e tratou-se o residuo por um processo idêntico ao anterior para proporcionar mais 0,69 partes (13,2%) de pro duto; p.f. 214,39 C. Rendimento total: 1,22 partes (23,3%) de 6-benzoil-4(3H)-quinazolinona (intermediário 16-b).

Exemplo 3-b

A uma solução de 22,8 partes de hidróxido de potássio, de

39,2 partes de piridina e de 89 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 11,7 partes de benzeno-acetonitrilo e 16,7 partes de ãcido 2-nitro-benzóico. Depois de se ter agitado duran te duas horas à temperatura ambiente diluiu-se a mistura de reacção com 200 partes de água enquanto se arrefecia com gelo₍Acidificou-se tudo utilizando HC1 e depois separou-se a camada de tetra-hidrofurano. Adicionou-se 183 partes de 2,2*-oxi-bis-propano e agitou-se a mistura durante a noite. Filtrou-se o precipitado e secou-se proporcionando 12,7 partes (47,71

de produto. A evaporação do filtrado proporcionou mais 17 par tes (63,8%) de produto. Rendimento total: 29,7 partes (100%) de ãcido 3-(ciano-fenil-metileno)-6-(hidroxi-imino)-1,4-ciclo -hexadieno-l-carboxílico; p.f. 230,79 C (intermediário 17-b).

b) A uma solução de 16,2 partes de hidróxido de potássio, de 150 partes de ãgua e de 5,72 partes do intermediário 17-b, designadamente o ãcido 3-(ciano-fenil-metileno)-6-(hidroxi-imino)-1,4-ciclo-hexadieno-l-carboxílico adicionou-se uma solução de 16,25 partes de peróxido de hidrogénio em 16 partes de ãgua, Após agitação durante 1 hora â temperatura ambiente acidificou-se a mistura de reacção utilizando HCl enquanto se arrefe cia com gelo. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e secou -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo recristalizou a partir de metil-benzeno proporcionando 3,7 partes (63,5%) de ãcido 5-benzoil-2-nitro-benzóico; p.f. 168,69 C (intermediário 18-b).

c) A uma solução de 8,5 partes do intermediário 18-b, designadamente o ãcido 5-benzoil-2-nitro-benzôico em 66,5 partes de di cloro-metano adicionou-se 5,3 partes de 1,1’-carbonil-bis-/lH-imidazol/. Apôs agitação durante 1 hora à temperatura am biente adicionou-se 9,8 partes de benzeno-metanamina. Manteve -se a agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. Diluiu -se a mistura de reacção com 100 partes de ãgua e acidificou-se com HCl. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia en coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH 98:2; CH₃~ COOC₂Ht./CgH,-CH₃ 10:90). Evaporou-se o eluente das fracções de sejadas e cristalizou-se o resíduo a partir de metil-benzeno proporcionando 8,1 partes (72,5%) de 5-benzoil-2-nitro-N-(fenil-metil)benzamida; p.f. 167,49 C (intermediário 19-b).

d) Durante 1 hora agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 6 partes de intermediário 18-b, designadamente o ãcido 5-benzoil-2-nitro-benzóico, de 5,24 partes de cloreto de tioni lo e de 89,4 partes de tricloro-metano. Utilizou-se a mistura de reacçao assim mesmo para síntese posterior. Rendimento:

6,37 partes (100%) de cloreto de 5-benzoil-2-nitro-benzoilo (intermediário 20-b).

e) Fez-se borbulhar metanamina através de uma solução de 23,17 partes do intermediário 20-b, designadamente o cloreto de 5-benzoil-2-nitro-benzoilo, em 178 partes de tetra-hidrofurano à temperatura de 09 C durante 15 minutos e â temperatura ambi ente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura de reacção e agitou-se o residuo com HCl IN durante 1 hora. Extraiu-se o produto co» dicloro-metano, secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em colu na (gel de silica; CHCl^/CHgOH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o residuo a partir de me til-benzeno proporcionando 7 partes (30,8%) de 5-benzoil-N-me til-2-nitro-benzamida; p.f. 137,69 C (intermediário 21-b).

f) Hidrogenou-se à pressão normal e a uma temperatura de 509 C, utilizando duas partes de catalisador constituindo por 10% de palãdio-era-carvão, uma mistura de 6,5 partes do intermediário 21-b, designadamente 5-benzoil-N-metil-2-nitro-benzamida, de 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e de 97 partes de 2-metoxi-etanol. Apõs a absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. O resíduo recristalizou a partir de 2-propanol proporcionando 4,64 partes (79,3%) de 2-amino-5-benzoil-N-metil-benzamida; p.f. 140,59 C (intermediário 22-b).

g) Durante 17 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 5,3 partes do Intermediário 22-b, designadamente 2-ami no-5-benzoil-N-metil-benzamida, de 4 partes de 1,1'-carbonil-bis/ΪΗ-imidazol/, de 107 partes de tetra-hidrofurano e de uma quantidade catalítica de hidreto de sódio. Filtrou-se o precipitado e secou-se no vácuo proporcionando 3,5 partes (59,5%) de produto. Evaporou-se o filtrado e lavou-se o resíduo com água e com acetato de etilo e depois secou-se proporcionando mais 1,5 partes (25,5%) de produto. Rendimento total 5,0 partes (85,0%) de 6-benzoil-3-metil-2,4-(1H,3H)-quinazoli na-diona; p.f. 250,69 C (intermediário 23-b). Por um processo idêntico também se preparou:

6-benzoil-2,4(1H,3H)-quinazolina-diona; p.f. 3009 C (interme diário 24-b);

6-benzoil-3-(fenil-metil)-2,4(ΙΗ,3H)-quinazolina-diona; p.f.

237,99 C (intermediário 25-b); e

6-benzoi1-2,3-di-hidro-3-(fenil-metil)-2-tioxo-4(1H)-quinazolinona; p.f. 255,19 C (intermediário 26-b).

Exemplo 4-b

A uma mistura de 4,35 partes do intermé diário 2-b, designadamente o monocloridrato de 3,4-di-hidro-6-(3-piridinil-carbonil)-2(1H)-quinazolinona, de 63,2 partes de metanol, de 1,2 partes de hidróxido de sódio e de 15 partes de ãgua adicionou-se gradualmente 0,6 partes de tetra-hidroborato de sódio. Após agitação durante 2 horas â temperatura ambiente adicionou-se uma mistura de 2,1 partes de ãcido acético em 25 partes de ãgua. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua, com

2- propanol e com 1,1’-oxi-bis-etano e secou-se proporcionando 3,7 partes (96,6%) de 3,4-di-hidro-6-/bidroxi(3-piridinil)metil/j· -2(1H)-quinazolinona; p.f. 272,09 C (intermediário 27-b).

Por um processo idêntico também se fez a preparação dos intermediários apresentados nos Quadros 2-b e

3- b.

Quadro 2-b

R

Interm. n9.	R	X	Dados flsi cos (p.f. em 9C)
28-b	^C6^H5	0	214.3
29-b		0	266.4
30-b	í.c_?h₇	0	274.9
31-b	ch₃	0	275.5
3 2-b	^C6^H5	s	239.7
33-b	c.C^Hg	0	225

ο

Interm. n9	R	X	Dados dísi cos (p.f. em 9C)
34-b	^CH2-^C6^H5	0	191.8
3 5-b	^CS2-^C6^H5	s	178.1
36-b	H	0	-
37-b	^CH3	0	261.0

Por um processo idêntico também se pre parou:

6-(hidroxi-fenil-metil)-4(3H)-quinazolinona; p.f. 204,89 C (intermediário 38-b).

Exemplo 5-b

Durante 10 minutos agitou-se â tempera tura ambiente e durante 15 minutos agitou-se à temperatura de re fluxo uma mistura de 3 partes do intermediário 27-b, designadamente 3,4-di-hidro-6-__j/hidroxi (3-piridinil)metiX/-2 (IH) -quinazolinona e de 40,5 partes de cloreto de tionilo. Evaporou-se a mis tura de reacção e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno. Se cou-3e o resíduo no vácuo â temperatura de 609 C durante 24 horas proporcionando 3,1 partes (99,9%) de monocloridrato de 6-/clx> ro(3-piridinil)metil/“3,4-di-hidro-2(lH)-quinazolinona (intermediário 39-b). Por um processo idêntico fez-se também a preparação dos intermediários indicados nos Quadros 4-b e 5-b.

Quadro 4-b

Interm. n9.	R	Dados físicos
40-b	^C6^H5	-
41-b	í.C^H₇	HC1
42-b	ch₃	HC1
43-b	3—ClCgH^	—

Quadro 5-b

H

O

Interm. n9.	R	X	Dados físicos
44-b	^CH2-^C6^H5	s	-
4 5-b	H	0	-
46-b	^CH2”^C6^H5	0	-
47-b	CH.. o	0	—

Exemplo 6-b

Durante 24 horas agitou-se â temperatu ra ambiente uma mistura de 4 partes do intermediário 38-b, desiçr nadamente 6-(hidroxi-fenil-metil)-4(3H)-quinazolinona e de 67,7 partes de uma solução de ácido bromídrico aquoso em ácido acético a 30%. Evaporou-se a mistura de reacção e co-evaporou-se o re síduo com metil-benzeno proporcionando 6,5 partes (100%) de mono -bromidrato de 6-(bromo-fenil-metil)-4(3H)-quinazolinona (intermediário 48-b). Por um processo Idêntico também se preparou:

6-(bromo-fenil-metil)-3-(fenil-metil)-2,4(1H,3H)-quinazolina-dio na (intermediário 49-b).

6-(bromo-fenil-metil)-3,4-di-hidro-2(IH)-quinazolina—tiona (intermediário 50-b).

Exemplo 7-b

a) A uma solução agitada de 7,5 partes de 4-amino-3-nitro-a-fenil-benzeno-metanol, de 0,1 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (a 50%) e de 90 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 6,4 partes de 1,1*-carbonil-bis/ΪΗ- imidazol/· Após agitação durante 1 hora à temperatura de refluxo evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 93:7). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de metil-benzeno. Secou-se o produto durante 2 horas â temperatura de 809 C proporcionando 6,33 partes (71%) de 4-/'(l-H-imidazol-l-il)fenil-metil/-2-nitro-benzenamina (intermediário 51-b).

b) A 200 ml de HCl 5N arrefecido (0-59 C) adicionou-se 19,3 partes do intermediário 51-b, designadamente 4-/'(lH-imidazol-l-il)fenil-metil/-2-nitro-benzenamina, sob agitação. Depois de se obter uma solução homogénea adicionou-se gota a gota uma solução de 4,75 partes de nitrilo de sódio em 40 partes de ãgua a uma temperatura de 0-59 C. Manteve-se a agitação à tem peratura de 0-59 C durante 0,5 horas e depois adicionou-se a mistura, gota a gota, a uma solução arrefecida (0-59 C) de 5,8 partes de cianeto de cobre (I), de 6,42 partes de cianeto de sódio e de 127,1 partes de Na₂CC>₃ (solução aquosa) numa mistura de 700 partes de ãgua e de 298 partes de tricloro-metano. Deixou-se aquecer tudo durante a noite até à temperatura ambiente e depois adicionou-se NH^OH (solução aquosa) e 447 partes de tricloro-metano. Após aquecimento até â tempera tura de 509 C durante 15 minutos e subsequente arrefecimento, separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHC1₃/CH₃OH(NH₃) 97.5:2.5; CHC1₃/CH₃OH 97.5:2.5). Evaporou-se o eluente das fracções desejadas proporcionando 14,6 partes (73,2%) de 4-/'(lH-imidazol-l-il)fenil

-metil/-2-nitro-benzonitrilo (intermediário 52-b).

c) Hidrogenou-se ã temperatura ayibiente e â pressão normal uma solução de 6 partes do intermediário 52-b, designadamente 4-/'(lH-imidazol-l-il)fenil-metiV^r~2-nitro-benzonitrilo em 316 partes de metanol saturado com amónia, utilizando 3 partes de níquel de Raney. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Co-evaporou-se o resíduo com uma mistura de metanol e de meti -benzeno proporcionando 4,8 partes (82,9%) de 2-amino-2-/(lH-imidazol-l-il)fenil-metil7benzamida (intermediário 53-b).

Exemplo 8-b

a) Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 25 partes de 5-cloro-2-nitro-benzeno-metanol, de 13,3 partes de 3,4-dí-hidro-2H-pirano, de 0,28 partes de dicloro-metano e de 300 partos dc ãcido 4-metil-benzeno-sulfónico. Após o arrefecimento adicionou-se Nc^CO^ e agitou-se tudo durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado. Co-evaporou-se o residuo com metil-benzeno e depois purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCI3). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno proporcionando 36 partes (99,6%) de 2-/(5-cloro-2-nitro-fenil)metoxi_i/tetra-hidro-2H-pirano (intermediário 54-b).

b) A uma mistura de 7,13 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (a 50%) e de 94 partes de N,N-dimetil-acetanida adicionou-se gota a gota uma solução de 9,1 partes de benzeno-acetonitrilo em 18,8 partes de N,N-dimetil-acetami da. Após cessar a libertação de hidrogénio adicionou-se 1,28 partes de tris-2,2,2-(2-metoxi-etoxi)-etanamina e uma solução de 20,2 partes do intermediário 24-b, designadamente 2-/*(5-cloro-2-nitro-fenil)metoxi7-tetra-hidro-2H-pirano, em 28,2 partes de Ν,Ν-dimetil-acetamida. Decorridos 15 minutos verteu -se a mistura de reacção em gelo/ãgua e neutralizou-se tudo. Extraiu-se o produto com dieloro-metano e secou-se o extractofiltrou-se e evaporou-se proporcionando 26,2 partes (100%) de

4-nitro-a-f enil-3-//'(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi/raetil/benzeno-acetonitrilo (intermediário 55-b).

c) Agitou-se â temperatura, ambiente uma mistura de 26,2 partes do intermediário 55-b, designadamente 4-nitro-a-feni 1-3-//(te tra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/metil/benzeno-acetonitrilo, de

10,2 partes de carbonato de potássio e de 376 partes de N,N-dimetil-acetamida, enquanto se fazia borbulhar ar através dessa mistura. Verteu-se a mistura de reacção em ãgua e extra iu-se o produto com 2,2’-oxi-bis-propano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 25 partes (98,6%) de /4-nitro-3-//(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi/metil/f enil/-fenil-metanona (Intermediário 56-b.).

d) Hidrogenou-se durante a noite uma mistura de 20 partes do intermediário 56-b, designadamente /4-nitro-3-/7'(hetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenil/-fenil-metanona, de 2 partes de uma solução de tiofeno era metanol a 4% e de 395 partes de metanol, â pressão normal e à temperatura ambiente, utilizando duas partes de catalisador constituído por 10% de paládio-em-carvão. Adicionou-se tetra-hidrofurano para dissolver o produto de reacção precipitado. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com metanol e cam

2,2’-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo â temperatura de 609 C proporcionando 14,93 partes (82,0%) de /4-amino-3-/2(tetra-hídro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenil/-feni1-metanona; p.f. 164,09 C (intermediário 57-b).

e) A uma solução agitada e arrefecida (109C) de 13,7 partes do intermediário 57-b, designadamente /* -amino-3 -//(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenil/~fenil-metanona em 147 partes de piridina adicionou-se gota a gota 7,14 partes de cloroformato de etilo. Após agitação durante 1 hora ã temperatura de 109 C verteu-se a mistura de reacção em 700 partes de água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e lavou-se o extracto com ãgua (3 x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Co-evaporou-se o resíduo com etanol (3 x) e depois fez-se a cristalização a partir de etanol. Filtrou-se o produto, lavou-se cora etanol e com 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo â tempe ratura de 609 C proporcionando 14,05 partes (83,5%) de /4-ben zoil-2-/7“(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi/meti^/fenil/carbamato de etilo; p.f. 115,99 C (intermediário 58-b).

f) A uma solução de 2 partes do intermediário 58-b, designadamen te /4-benzoil-2-/2“(tetra-hidro-2H-piran-2-il) oxi/meti Vf^enii/ carbamato de etilo, de 11,9 partes de etanol e de 22,3 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 0,2 partes de tetra-hidrobo rato de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e a uma temperatura entre 40 e 509 C até se completar a reacção. Evaporou-se o solvente e removeu-se o resíduo com ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e secou -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Co-evaporou-se o re síduo com metil-benzeno e utilizou-se assim mesmo para reacção posterior. Rendimento: 2 partes (100%) de /4-(hidroxi-fenil-metil)-2-//tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenil/carbamato de etilo (intermediário 59-b).

g) A uma solução ac refluxo de 2 parces dc intermediário 59-b, designadamente /4- (hidroxi -fenil-metil) -2-//“(tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenil7carbamato de etilo em 33,3 partes de dicloro-metano adicionou-se gota a gota uma solução de 1,8 partes de 1,1’-carbonil-bis/lH-imidazoi7 em 20 partes de dicloro-metano. Após agitação durante 3 dias â temperatura de refluxo arrefeceu-se a mistura de reacção e lavou-se com ãgua (2 x). Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sl lica; CHClg/A^Hj-OH 93:2). Evaporou-se o eluente da fracção de sejada e deixou-se o resíduo cristalizar. Filtrou-se o produto cristalizado, agitou-se em hexano e secou-se no vãcuo proporcionando 0,67 partes (41,1%) de /^-/XlH-imidazol-l-iDfenil-metil7-2-/Z’(tetra-hidro-2K-piran-2-il) oxi/metil/-fenil/carbamato de etilo; p.f. 132,29 C (intermediário 60-b).

h) Durante o fim de semana agitou-se à temperatura ambiente e du rante um curto período de tempo à temperatura de 50-609 C uma solução de 10,5 partes do intermediário 60-b, designadamente /^-/ílH-imidazol-l-il) -fenil/metil-fenil7-2-/Z‘(tetra-h±dro-2H-piran-2-il)oxi/metil/fenH7carbamato de etilo, de 5,5 par tes de ãcido 4-raetil-benzeno-sulfónico e de 198 partes de eta nol. Após o arrefecimento adicionou-se-lhe etanol e Na^O^.

100

Agitou-se tudo durante 15 minutos e depois filtrou-se. Evaporou- se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre dicloro-metano e ãgua. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se novamente a camada aquosa utilizando dicloro-metano. Secou-se as camadas de dicloro-metano combinadas, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sí lica; CHCl^/CH^OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno. Filtrou-se o produto cristalizado, agitou-se em 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se no vãcuo proporcionando 4,65 partes (46,0%) de /2- (hidroxi-metil) -4-/(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/f enil/carba mato de etilo; p.f. 143,19 C (intermediário 61-b).

A uma solução de 5,9 partes do intermediário 61-b, designadamente /2- (hidroxi-metil) -4-/(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/fenll/carbamato de etilo en 798 partes de dicloro-metano adicio nou-se 21,5 partes de óxido de manganês (IV) e uma quantidade catalítica de KMnO^. Após agitação durante 18 horas à tempera tura ambiente filtrou-se a mistura de reacção sobre terras de diatomãceas e evaporou-se o filtrado. Co-evaporou-se o resíduo em metil-benzeno e purificou-se melhor por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e removeu-se o resíduo com acetato de etilo. Concentrou-se esta solução e deixou-se cristalizar. Filtrou-se o produto cristalizado, agitou-se em 2,2*-oxi -bis-propano e secou-se no vãcuo proporcionando 2,85 partes (48,8%) de /2-f ormil-4-/(lH- imidazol-l-il) fenil-metil/f eni 1/carbamato de etilo; p.f. 107,09 C (Intermediário 62-b). Adicionou-se ao resíduo uma solução de 2 partes do intermediã rio 62-b, designadamente /2-fonnil-4-/( 1H-imidazol-l-il)fenil -metil/fenil/carbamato de etilo, em 32,4 partes de 1-butanol. Agitou-se tudo à temperatura ambiente durante a noite enquanto se fazia a saturação com metanamina. Evaporou-se o solvente e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno proporcionando 1,7 partes (82,3%) de /4-/(lH-imidazol-l-il)fenil-metil/-2-/Imetil-imino)metil/fenil/carbamato de etilo (intermediário 63-b).

101

Exemplo 9-b

a) Durante 24 horas e â pressão normal e à temperatura ambiente hidrogenou-se uma mistura de 68 partes do intermediário 10-b, designadamente /3-(dimetoxi-metil)-4-nitro-fenil/-fenil-metanona, de 4 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, de 20 partes de óxido de cálcio e de 474 partes de metanol, utilizando ainda 6 partes de catalisador constituído por 10% de palãdio-em-carvão. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno propor cionando 59,1 partes (96,8%) de /4-amino-3-(dimetoxi-metil)fe nil/-feni1-metanona (intermediário 64-b).

b) A uma solução agitada e arrefecida (109 C) de 22,1 partes de intermediário 64-b, designadamente /4-amino-3-(dimetoxi-metil) fenil/-fenil-metanona em 147 partes de piridina adicionou -se gota a gota 12,1 partes de cloreto de acetilo. Apos agita ção durante 0,5 horas ã temperatura de 109 C e durante a noite â temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção em água. Extraiu-se o produto com 2,2·-oxi-bis-propano e com dicloro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano. Lavou-se esta solução sucessivamente com HC1 0,lN, com amónia e com água e depois secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 27,5 partes (100%) de N-/4-benzoil-2-(dimetoxi-metil' feni1/acetamida (intermediário 65-b).

c) A tuna solução agitada de 25,6 partes do intermediário 65-b, designadamente N-/4-benzoil-2-(dimetoxi-metil)fenil/acetamida em 119 partes de metanol adicionou-se gradualmente 10,72 partes de tetra-hidroborato de sódio. Manteve-se a agitação durante algum tempo à temperatura de 609 C e durante o fim de semana à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com dicloro-metano (2 x) e fez-se a secagem dos extractos combina dos, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia em coluna (gel de sílica; CH^COÍX^H,./hexano 50:50 —► 60:40). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 13,1 partes (50,8%) de N_-/3-(dimetoxi-metil)-4-(hidroxi-fenil-metil)fenil/acetamida (intermediário 66-b).

102

d) A uma solução ao refluxo de 13,1 partes do intermediário 66-b designadamente N-/l·-(dimetoxi-metil)-4-(hidroxi-fenil-metil)fenil/acetamida em 200 partes de dicloro-metano adicionou-se gota a gota uma solução de 7,07 partes de l,l’-carbonil-bis/ΪΗ-imidazol/ em 106,4 partes de dicloro-metano. Apôs refluxo durante 3,5 hoas e agitação à temperatura ambiente durante a noite lavou-se com ãgua (2 x) a mistura de reacção, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 16,6 partes (100%) de H-/2- (dimetoxi-metil) -4- (IH-imidazol-l-il) fenil-metií/fenil/acetamida (intermediário 67-b).

e) Durante 0,5 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solu ção de 2,5-partes do intermediário 67-b, designadamente N-/2-dimetoxi-metil) -4-/'(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/fenií/aceta mida, de 52,5 partes de ãcido acético e de 10 partes de ãgua. Evaporou-se a mistura de reacção e co-evaporou-se o resíduo com metil-benzeno proporcionando 2,2 partes (100%) de N-/2-formil-4-/(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/fenil7acetamida (intermediário 68-b).

Exemplo 10-b

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 13 partes de N-/5-(bramo-metil)-4-hidroxi-2-quinazolinil/-2,2-dimetil/-propanamida, de 15,5 partes de IH-imidazol e de 80 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com NaHCO^ (solução aquosa), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 4,3 partes (34,7%) de N-/4-hidroxi-6-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2-quinazol±nil/-2,2-dimetil-propanamida (intermediário 69-b).

B-b) Preparação dos Compostos Finais de Quinazolina de Fórmula

Geral (I-b)

Exemplo 11-b

Durante 4 horas agitou-se à temperatu103 ra de refluxo uma mistura de 3,6 partes de 6-(cloro-f enil-metil)-3,4-di-hidro-2(IH)-quinazolinona, de 5,3 partes de lH-imidazol, de 60 partes de acetonitrilo e de 27,5 partes de dimetil-suldôxi do. Apôs a concentração lavou-se o resíduo duas vezes com ãgua, dissolveu-se numa mistura de tricloro-metano e de metanol (90:10 em volume), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizan do como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol satu rada com amónia (95:5 em volume). Procedeu-se à recolha das frac ções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de 45 partes de acetato de etilo e de algumas gotas de ãgua. Filtrou-se o produto, lavou-se com acetato de etilo e com 2,2'-oxi-bis-propano e secou-se proporcionando 2,3 partes (58,1%) de

3,4-di-hidro-6-/‘(lH-imidazol-l-il) f enil-metil/-l (IH) -quinazolino na; p.f. 222,59 C (composto 16-b).

Exemplo 12-b

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente e durante 2 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 5,8 partes de 6-(cloro-fenil-metil)-2,4(1H,3H)-quinazolina-diona, de 10 partes de 1H-1,2,4-triazol e de 158 partes de aceto nitrilo. Evaporou-se o solvente e lavou-se o resíduo com ãgua. Filtrou-se o precipitado e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; C^C^/CH^OH 90:10). Evaporou-se o eluente da primeira fracção e lavou-se o resíduo com acetato de etilo e secou-se proporcionando 2,2 partes (34,1%) de 6-/£enil(lfi-l,2,4-triazol-l-il)metií/-2,4(1H,3H)-quinazolina-diona; p.f. 280,99 C (composto 40-b).

Exemplo 13-b

A uma solução agitada e arrefecida (150

C) de 2,5 partes de 1H-1,2,4-triazol em 70 partes de 1,4-dioxano adicionou-se gota a gota uma parte de cloreto de tionilo sob uma atmosfera de azoto. Apôs agitação durante 10 minutos â temperatu ra de 209 C adicionou-se gradualmente à mistura anterior uma so104

lução de 2 partes de 6-(ciclo-propil-hidroxi-metil)-3,4-di-hidro -2(IH)-quinazolinona em 80 partes de 1,4-dioxano à temperatura de 20-259 C. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com 1,4-dioxano e purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica uti lizando como eluente uma mistura de dicloro-metano, metanol e eta nol, saturada com amónia (90:5:5 on volume). Evaporou-se o eluen te da fracção desejada e purificou-se novamente o resíduo, primeiro por cromatografia em coluna (IIPLC) sobre gel de sílica uti. lizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (96:4 e 97,5:2,5 em volume) e depois por cromatografia em coluna (RP 18) utilizando como eluente uma mistura de ãgua e de metanol (80:20 em volume). Evaporou-se o eluente da fracção agitada e agitou-se o resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto, lavou-se 2,2*-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo â temperatura de 609 C proporcionando 0,04 partes (1,7%) de 6-/ciclo-propil(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil/-3,4-di-hidro-2(1Ή)-quinazolino na; p.f. 184,49 C (composto 25-b).

Exemplo 14-b

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 13 partes de N-/6-(bromo-metil)-4-hidroxi-2-quinazolinil/-2,2-dimetil-propanamida e de 15,5 partes de IH-imidazol em 80 partes de acetonitrilo. Concentrou-se a mistura de reacção e extraiu-se o concentrado com acetato de eti lo. Lavou-se o extracto com uma solução diluída de hidrogeno-car bonato de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia en coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 6,5 partes do resíduo em 75 partes de tuna solução 3N de ácido clorídrico aquoso. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura e dissolveu-se o resíduo numa solução de carbonato de potássio a 40%. Extraiu-se o produto com uma mistura de dicloro-metano e de etanol. Secou-se o extracto, filtrou105

-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano, metanol e hidróxido de amónio (90:10:01, em volume). Procedeu-se à recolha das fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o residuo em sal cloridrato em etanol. Filtrou-se o sal e fez-se a cristalização a partir de metanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,3 partes (23,8%; de dicloridrato de 2-amino-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-4-quinazolinol; p.f. >3009C (composto 36-b).

Exemplo 15-b

A uma mistura agitada de 1,7 partes de /4-/(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/-2-/'(metil-imino)metil/fenil/carbamato de etilo e de 31,6 partes de etanol adicionou-se 1 par te de tetra-hidroborato de sódio (gradualmente) e 55,3 partes de metanol. Depois de se ter agitado durante 7 horas a uma temperatura compreendida entre 40 e 509 C evaporou-se a mistura de reac ção. Removeu-se o resíduo com ãgua (â qual se tinha adicionado 0,29 partes de ácido acético) e alcalinizou-se tudo con NH^OH. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica); CHC1₃/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo proporcionando 0,3 partes (20,1%) de 3,4-di-hidro-Ê-ZllH-imidazol-l-il)fenil-metil/-3-metil-2(1H)-quinazoli nona; p.f. 173,89 C (composto 23-b).

Exemplo 16-b

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 2,2 partes de N-(2-formil-4-/'(lH-imidazol-l-il)fenil-metil/fenil/acetamida e de 40 partes de metanol saturada com amónia. Após a evaporação adicionou-se dicloro-meta no. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia an coluna sobre gel de sílica utilizando primeiro como eluente uma mistura de dicloro-metano e de

106

metanol (97:3 em volume) e depois utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (94:6 em volume). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de 21 partes de l,l*-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,3 partes (14,7%) de 6-/7lH-imidazol-l-il)fenil-metiV’~2~raetil-quinazolina; p.f. 129,69 C (compoj3 to 32-b).

Exemplo 17-b

A uma solução agitada de 4,6 partes de 2-amino-4-/'(lH-imldazol-l-il) fenil-metil7-benzamida em 90 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se 3,52 partes de 1,1*-carbonil-bis/lH-imidazol/. Agitou-se a mistura primeiro durante a noite â temperatura ambiente e depois durante 48 horas â temperatura de refluxo. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e tratou-se o concentrado com ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Precipitou-se um produto branco na camada de fiicloro-me tano. Filtrou-se este produto e fez-se a cristalização a partir de acetonitrilo quente. Filtrou-se o produto, lavou-se com aceto nitrilo e com 2,2 *-oxi-bis-propano e secou-se no vácuo a uma tem peratura compreendida entre 60 e 709 C proporcionando 1,77 partes (35,4%) de 7-/·(1Η-1πι1ά3ζο1-1-11) fenil-metil7-2,4 (1H,3H)-quinazolina-diona; p.f. 287,29 C (composto 29-b).

Exemplo 18-b

Durante 5 horas agitou-se â temperatura de refluxo e durante a noite â temperatura ambiente uma mistu ra de 4,2 partes 2-3η1ηο-4-/“(ΐΗ-1π1άΗΖθ1-1-11)fenil-metil/nenzamida, de 97 partes de trimetoxi-metano e de 1,3 partes de ácido fõrmico. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em meta nol. Alcallnizou-se a solução com metanol amoniacal e depois eva porou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica; CEC1₃/CH₃OH 95:5; CHC1₃/CH₃OE 90:10). Eva porou-se o eluente da fracção desejada e cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto, lavou-se com

107

2,2·-oxi-bis-propano e secou-se proporcionando 1 parte (23,6%) de V-zHdH-imidazol-l-il)fenil-metil/-4(3H)-quinazolinona, p.f. 205,09 C (composto 47-b).

N-X¹

Comp n9	•0 ·	x^x=x²	y	P*	R¹³	R¹⁴
1-b	-	CH-CH	^C6^H5	6	H-	CH₃-
2-b	-	CH-CH	^C6^H5-	6	H-	CgHs-C^-
3-b	-	CH-CH	^C6^H5^_	6	H—	^C6^H5-
4-b	-	CH-CH	^C6V	6	ch₃-	ch₃-
5-b	-	CH-CH		6	CH₃-	^C6^H5“^CH2“
6-b	-	CH-CH	^C6^H5-	6	ch₃-	^C6^H5
7-b	-	CH-CH	^C6^H5‘	6	^C6^H5	CH₃-
8-b	-	CH-CH	^C6^H5	6	^C6^H5	^C6^H5-^CH2-
9-b	-	CH-CH	^C6^H5	6	^C6^H5’	^C6^H5-
10-b	-	CH-CH	^C6^H5-	6	ch₃-	H—
11-b	-	ch-c(ch₃)	^C6^H5-	6	H-	c₆h₅-ch₂-
12-b	-	c(ch₃)=ch	^C6^H5	6	H-	^C6^HS-^CH2-
13-b	-	CH-CH	^C&~	6	f₃c-	H-
14-b	-	CH-CH	^C6^H5	6	ch₃o-	H-
15-b	—	CH-CH		6	Cl-	H-

* Nos quadros anteriores e seguintes p indica a posição do radical lH-azol-l-il-metilo no radical da quinazolina.

108

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- 109 Quadro 8-b

CH

Comp n9	•0 ·	xV	Y	P	E¹⁷	p.f(9C)/ base/sal
32-b	16-b	CH=CH	^C6^H5“	6	CH₃~	129.6
33-b	—	CH«=CH	^C6^H5-	6	H-

N-X¹

Coinp n9	Ex. n9	xW	Y	P	R¹⁸	R¹⁹	x³	p.f. (90/ base/sal
34 -b	-	CH-CH	^C6^H5	6	H—	ch₃-	0

110

Quadro 10-b

O

Comp n9	Ex. n9	x¹^²	Y	P	R²⁰	R²¹	x³	p.f.(9C)/ base/sal
35-b	17-b	CH-CH	^C6^H5“	7	H-	H-	0	287.2
36-b	12-b	N-CH	^C6^H5-	6	H-	^C6^H5^_CH2	0	219.8
37-b	12-b	CH-CH	^C6^H5’	6	H-	^C6^H5“^CH2-	s	257.3
38-b	12-b	CH-CH	W	6	H-	^C6^H5“^CH2-	0	263.5
39-b	12-b	CH-N	W	6	H-	^C6^H5“^CH2“	0	204.4
40-b	12-b	CH-N	^C6^H5-	6	H-	H—	0	280.9
41-b	12-b	N-CH	^C6^H5“	6	H-	H-	0	248.0
42-b	12-b	CH-CH	^C6^H5-	6	H-	ch₃-	0	*300 (dec.)
43 -b	12-b	CH-CH	Vs-	6	H-	H-	0	>300 (dec.)
44-b	—	N-CH	^C6^H5“	6	H-	H-	0

Quadro 11-b

Comp n9	•0 ·	X^X»X²	Y	P	R²²	23 R^ZJ	p.f.(9C)/ base/sal
45-b	14-b	CH-CH	H-	6	nh₂-	H-	*300/2HCl
46-b	11-b	CH-CH	^C6^H5-	6	H-	H-	208.1
47-b	18-b	CH-CH	^C6^H5~	7	H-	H-	205.0

111

C-b) Exemplos Farmacológicos

As propriedades farmacológicas úteis dos compostos da presente invenção podem ser demonstradas, por exemplo, ccm a experiência que se indica a seguir.

Exemplo 19-b

Metabolismo do ãcido todo trans-retinóico exogeno

Tratou-se oralmente ratazanas macho da estirpe Wistar pesando entre 200 e 210 g com veiculo (PEG 200) ou ccm um composto de fórmula geral (I-b) na proporção de 40 mg/kg. Decorrida 1 hora fez-se a anestesia dos animais com êter tendo estes sido injectados intrajugularmente com 0,50 ml de uma solução salina contendo 20 ug de ãcido todo trans-retinóico. Decorridas 2 horas após essa injecção as ratazanas foram aniquiladas por decapitação e procedeu-se â recolha de sangue em heparina. Fez-se a centrifugação das amostras sanguíneas (1000 g, 15 minutos) e recuperou-se o plasma para se determinar a quantidade de ãcido todo trans-retinóico plasmãtico. Fez-se a anãlise das amostras por meio de HPLC com detecção de ϋν a 350 nm. Obteve-se a quantificação por integração da área de pico e por normalização externa. Sob as condições utilizadas as concentrações plasmã ticas do ãcido retinõico em animais pre-tratados com veiculo não foram detectãveis (<0,5 ng/ml), ao passo que os compostos n9s. 16-b, 18-b, 19-b, 22-b, 24-b, 42-b £ 46-b melhoraram a recuperação do ãcido todo trabs-retinõico a partir do plasma atê um valor de pelo menos 10 ng/ml após dosagem na proporção de 40 mg/kg.

Exemplo 20-b

Metabolismo do ãcido todo trans-retinóico endogeno

Tratou-se oralmente ratazanas macho da estirpe Wistar pesando entre 200 e 210 g utilizando veiculo (PEG 200) ou utilizando um composto de fórmula geral (I-b) na proporção de 40 mg/kg. Decorridas 2 horas após a administração do fãrmaco procedeu-se ã aniquilação das ratazanas por decapitação e

112

recolheu-se o sangue em heparina. Fez-se a centrifugação das amos tras sanguíneas (1000 g, 15 minutos) e recuperou-se o plasma para se determinar a quantidade de ãcido todo trans-retinôico pias mãtico. Fez-se a análise das amostras per meio de HPLC com detec ção de Uv a 350 nm. Obteve-se a quantificação por integração da área de pico e por normalização externa. Sob as condições utilizadas, as concentrações plasmãticas do ãcido retinõico nos animais pre-tratados com veículo não foram detectãveis (<0,5 ng/ml), ao passo que os compostos n9s 18-b, 19-b, 20-b, 24-b, 38-b, 42-b, 43-b e 46-b aumentaram a recuperação de ãcido todo trans-retlnõj. co a partir do plasma até a um valor de pelo menos 1 ng/ml.

A-c) Preparação dos Intermediários na Síntese de Derivados de

Quinoxalina de Formula Geral (I-c)

Exemplo 1-c

Durante 16 horas agitou-se à temperatu ra de refluxo, sob duas lâmpadas de 250 Watt, uma mistura de 10 partes de 2-metil-quinoxalina, de 10 partes de l,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona, de 1,7 partes de ãcido benzeno -carboperoxõico e de 318 partes de tetracloro-metano. Arrefeceu-se a mistura de reacção e fez-se a decantação da camada orgânica. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 15,5 partes (100%) de 5-(bromo-metil)-quinoxalina (intermediário 1-c).

Exemplo 2-c

a) A uma solução agitada de 30 partes de (3,4-diamino-fenil)-fenil-metanona em 240 partes de metanol adicionou-se 30 partes de uma solução de etano-dial em ãgua a 40%. Agitou-se a mis tu ra de reacção durante 3 horas â temperatura de refluxo. Apõs arrefecimento até à temperatura ambiente filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com metanol e secou-se proporcionando partes (59,3%) de fenil-(6-quinoxalinil)metanona; p.f. 120o C (intermediário 2-c).

b) A uma solução agitada e arrefecida (59C) de 20 partes do intermediário 2-c, designadamente fenil-(6-quinoxalinil)metano113

na em 160 partes de metanol adicionou-se gradualmente 3,2 par tes de tetra-hidroborato de sódio. Depois de se completar a reacção verteu-se a mistura em ãgua e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se filtrou-se e evaporou-se até à secura proporcionando 20 partes (100%) de a-fenil-6-quinoxalina-metanol na forma de um re síduo oleoso (intermediário 3-c).

c) A uma mistura agitada e arrefecida (09C) de 12 partes do intermediário 3-c, designadamente a-fenil-6-quinoxalina-metanol, de 213 partes de dicloro-metano e de 15,4 partes de N,N-dietil-etanamina adicionou-se uma solução de 8,8 partes de clore to de metano-sulfonilo em 26,6 partes de dicloro-metano sob uma atmosfera de azoto. Depois de se ter agitado durante a noite fi temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacção proporcionando 54 partes (100%) de metano-sulfonato de a-fenil-6-quinoxalina-metanol (ester) na forma de um resíduo oleo so (intermediário 4-c).

Exemplo 3-c

a) A uma mistura agitada de 6,9 partes de 3,4-diamino-benzeno-me tanol, de 1 parte de Ν,Ν-dietil-etanamina ede 75 partes de ãgua adiclonou-se 2,9 partes de uma solução de etano-dial em ãgua a 40% e a uma temperatura próxima de 559C. Agitou-se tudo durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 55 e 609 C. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Fez-se a recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal cloridrato em 2-propanol e etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando

6,5 partes (66,1%) de monocloridrato de 6-guinoxalina-metanol p.f. >300? C (intermediário 5-c).

b) A uma solução agitada de 10 partes de intermediário 5-c, designadaraente 6-quinoxalina-metanol em 133 partes de dicloro-metano adicionou-se 20 partes de óxido manganês (IV). Depois de se ter agitado durante 3 horas à temperatura ambiente fil114

trou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado proporcionando 6,6 partes (67,3%) de 6-quinoxalina-carboxaldeído; p.f. 1349 C (intermediário 6-c).

Exemplo 4-c

a) A um complexo de Grignard agitado e ao refluxo, anteriormente preparado a partir de 55,1 partes de 1-bromo-propano, de 10,9 partes de magnésio e de tetra-hidrofurano adicionou-se uma so lução de 25 partes de N-(4-formil-fenil)acetamida em 225 partes de tetra-hidrofurano seco. Depois de se ter agitado duran te 1 hora à temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em gelo/ãgua e adicionou-se uma solução saturada de clore to de amónio. Decantou-se a camada orgânica (e colocou-se ã parte) e extraiu-se com acetato de etilo a fase restante. Pro cedeu-se à secagem das camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mis tura de tricloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 20 partes (64,3%) de N-/4-(1-hidroxi-butil)fenil/acetamida como resíduo (intermediário 7-c).

b) Durante 17 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 10 partes do intermediário 7-c, designadamente N-/4-(l-hidroxi-butil)fenil/acetamiãa, de 16,2 partes de 1,1’-carbonil-bis-/lH-imidazol/ e de 135 partes de tetra-hidrofurano. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com tricloro-metano. Lavou—se a fase orgânica com uma solução de carbonato de potássio a 10% em ãgua, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em colu na (EPLC) sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mis tura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 5,8 partes (45,0%) de N-/4-/l-(lH-imidazol-l-il)butil/fenil/acetamida; p.f. 1869 C (intermediário 8-c);

c) A uma mistura agitada e arrefecida (09C) de 2,57 partes do in termediãrio 8-c, designadamente N-/4-/1-(lH-imidazol-l-il)bu115

til/fenil/acetamida e de 23,0 partes de ãcido sulfúrico concentrado adicionou-se progressivamente 1,01 partes de nitrato de potãssio. Depois de se completar a adição manteve-se a agi tação durante 30 minutos à temperatura de 09 C. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moldo e tratou-se com hidróxido de amónio até ao calor de pH 10. Extraiu-se o produto corn triclo ro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 3 partes (99,4%) de N-/4-/l-(lH-imidazol-l-il)butil/-2-nitro-fenil/acetamida como resíduo (intermediário 9-c).

d) Durante 3 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 11,5 partes do intermediário 9-c, designadamente N-/4—/1—(lH-imidazol-l-il)butil/-2-nitro-fenil/acetamida e de 150 partes de uma solução de ãcido clorídrico aquoso 3N. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moldo e neutralizou-se tudo com hidróxido de amónio concentrado. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 8,8 partes (88,9%) de 4-/Ϊ-(1H-imidazol-l-il)butil7-2-nitro-benzanamina como resíduo (intermediário 10-c). Por um processo idêntico também se preparou:

4-/1-(1H-imidazol-l-il)propil/-2-nitro-benzenamina como resíduo (intermediário 11-c);

4-/1-(lH-imidazol-l-il)-3-metil-butil/-2-nitro-benzenamina co mo resíduo (intermediário 12-c)j e

4-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-benzenamina (intermediário 13-c).

Exemplo 5-c

a) A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo, 09 C) de 30 partes de 1-(4-amino-3-nitro-fenil)-2-metil-l-propanona e de 390 partes de dicloro-metano adicionou-se gota a gota 33 partes de cloreto de acetilo. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção durante 12 horas â temperatura ambiente. Verteu-se tudo em ãgua e após adição de carbonato de sódio manteve-se a agitação durante 15 minutos, Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 36 partes (100%) de N-/4-(2-metil-l-oxo-propil

- 116 -

-2-nitro-fenil/acetamida (intermediário 14-c).

b) A uma solução agitada e arrefecida (gelo/ãgua, 109 C) de 30 partes do intermediário 14-c, designadamente N-/4-(2-meti1-1-oxo-propil) -2-nitro-fenil/acetamida. em 240 partes de metanol adicionou-se progressivamente 4,5 partes de tetra-hidroborato de sódio. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 1 hora. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo com dicloro-metano (3 x 104 partes). Lavou-se ccm ãgua os extractos combinados, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 32 partes (100%) de N-/4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-2-nitro-fenil/acetamida (intermediário

15-c).

c) A uma solução agitada de 36 partes do intermediário 15-c, designadamente N-/4-(l-hidroxi-2-metil-propil)-2-nitro-fenil/acetamida e de 390 partes de dicloro-metano adicionou-se 35,0 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina. Após arrefecimento para a tem peratura de 0$ C adicionou-se progressivamente 20,0 partes de cloreto de metano-sulfonilo ã mistura anterior. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 12 horas â temperatura ambiente. Verteu-se tudo em ãgua e adicionou-se carbonato de sódio mantendo-se a agitação. Extraiu-se o produ to com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 39 partes (100%) de N-/4-(1-cloro-2-metil-propil)-2-nitro-fenil/acetamida (intermediário 16-c).

d) Durante 2 horas agitou-se ã temperatura de refluxo uma mistura de 40 partes do intermediário 16-c, designadamente N-/4-(l-cloro-2-metil-propil)-2-nitro-fenil/acetamida, de 51 partes de 1H-1,2,4-triazol, de 50 partes de carbonato de potássio e de 400 partes de acetonitrilo. Após arrefecimento evapo rou-se tudo até ã secura e removeu-se o resíduo com 300 partes de ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí duo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 22 partes (49,0%) de N-/4-/2-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil/-2-nitro-fenil/117

acetamida na forma de um óleo (intermediário 17-c).

e) Durante 12 horas agitou-se 5 temperatura ambiente uma mistura de 20 partes de intermediário 17-c, designadamente N-/4-/2-me til-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil/^-2~nitro-fenil/acetamida e de 200 partes de ãcido clorídrico aquoso 2N. Verteu-se a mistura de reacção em 500 partes de ãgua e neutralizou-se tudo com uma solução concentrada de carbonato de potássio. Extraiu-se o produto com dicloro-metano (3 x 130 partes). Proce deu-se à secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evapo rou-se até ã secura. 0 resíduo cristalizou a partir de 2,2’-oxi-bis-propano proporcionando 18,5 partes (97,7%) de 4-/2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil/“2-nitro-benzenamina; p.f. 2069 C (intermediário 18-c). Por um processo idêntico também oe preparou:

Int. n9	-x¹=x²-	R	Y
19-c		H	-FFs
20-c	-CH=CH-	2-CH₃	i-CjH?
21-c	-CH«N-	H	^C2^H5
22-c		H	CH₇-CH(CH_?) ₉
23-c	-N“CH-	H	i-c₃E₇
24—c	-CH-N-	H	c₄h₉
25-c	-CH-N-	H	^C3^H7

Exemplo 6-c

a) Adicionou-se gota a gota 1,61 partes de tetra-hidroborato de sódio a uma solução agitada de 11 partes de (4-amino-3-nitro-fenil)(2-fluoro-fenil)metanona em 120 partes de metanol. Depois de se completar a adição manteve-se a agitação durante 1

118

hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção an agua e extraiu-se o produto três vezes com 75 partes de tri cloro-metano. Precedeu-se â secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se proporcionando 11,3 partes (100%) de 4-amino-a-(2-fluoro-fenil)-3-nitro-benzeno-metanol como resíduo (intermediário 26-c).

b) Durante 12 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 11,1 partes de intermediário 26-c, designadamente 4-amino-a-(2-fluoro-fenil)-3-nitro-benzeno-metanol, de 13,7 partes de l,l’-carbonil-bis/lH-imidazol/ e de 90 partes de N,N-dimetil-formamida. Após evaporação atê à secura removeu-se o resí duo com dicloro-metano. Lavou-se a fase orgânica com 50 partes de água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica uti lizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporcu-se o eluente proporcionando 6,5 partes (49,5%) de 4-/·( 2-f luoro-f enil) (lH-imidazol-l-il)metil/-2-nitro-benzanamina; p.f. 1769 C (intermediário 27-c). Por um processo idêntico também se preparou:

119

Quadro 2-c

Int.nÇ	Y	Dados físi cos
28-c	3-piridinilo	164.19C
29-c	fenilo	-
30-c	2-tienilo	-
31-c	4-fluoro-fenilo	147.49C
32-c	3-cloro-fenilo	-
33-c	3,4-dicloro-fenilo	1529C
34-c	ciclopropilo	-
35-c	4-metoxi-fenilo	-
36-c	butilo	-
37-c	3-fluorc-fenilo	-
38-c	2-cloro-fenilo	-
39-c	4-metil-fenilo	-
40-c	3-C?₃-fenilo	-
41-c	4-cloro-fenilo	-
42-c	ciclo-hexilo	-
43-c	ciclo-pentilo	-
44-c	4-/CH(CH₃),/-fenilo	—

Exemplo 7-c

a) A uma solução agitada de 30 partes de 1-(4-cloro-3-nitro-fenil)-2-metil-l-propanona em 240 partes de metanol adicionou-se uma solução de 20 partes de metanamina em 160 partes de metanol. Depois de se ter agitado durante 12 horas â temperatura de 609 C evaporou-se a mistura de reacção até S secura proporcionando 30 partes (100%) de 2-metil-l-/4-(metil-amino)-3-nitro-fenil/-l-propanona como resíduo (intermediário 45-c).

. b) A uma solução agitada de 30 partes do intermediário 45-c, de. signadamente 2-metil-l-/4-(metil-amino)-3-nitro-fenil7-l-pro120

panona em 320 partes de metanol adicionou-se gota a gota 15 partes de tetra-hidroborato de sódio (manteve-se a temperatura a 209 C). Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em ãgua e extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se até à secura proporcionando 30 partes (100%) de 4-(metil-amino)-a-(1-metil-etil)-3-nitro-benzeno-metanol como residuo oleoso (intermediário 46-c).

c) A uma solução agitada de 30 partes do intermediário 46-c, designadamente 4-(metil-amino)-a-(1-metil-etil)-3-nitro-benzeno -metanol en 270 partes de tetra-hidrofurano seco adicionou-se 43,4 partes de 1,1'-carboni1-bis/lH-imidazol/. Depois de se ter agitado durante 24 horas à temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacção até ã secura. Removeu-se o resíduo com tricloro-metano e com uma solução de carbonato de potássio a 10%. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se até ã secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente tuna mistura de tricloro-metano e de metanol (99:1 em volume). Procedeu-se à recolha das fracçoes puras e evaporou-se o eluente proporcionando 15 partes (40,9%) de 4-/1-(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-N-metil-2-nitro-benzenamina como resíduo (intermediário 47-c).

Exemplo 8-c

A uma solução agitada e arrefecida (09 C) de 7 partes de 4-/1-(lH-imidazol-l-il)propil/-2-nitro-benzena mina em 126 partes de 1,2-dicloro-etano adicionou-se 9,6 partes de cloreto de 2-metil-benzeno-acetilo. Depois de se ter agitado durante 12 horas â temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em gelo/ãgua e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Evaporou-se o eluente da fracção de

- 121 -

sejada proporcionando 9,6 partes (89,3%) de N-/4-/1-(1H-imidazol -l-il)propil/-2-nitro-fenil/-2-metil-benzeno-acetamida; p.f. 1229 C (intermediário 48-c). Por um processo idêntico também se prepa rou:

R

Int. n9	-x^x²-	R	Y	z	p.f.
49-c	-CH-N-	H	^C6^H5	^C6^H5	—
50-c	-CH-CH-	H	i-C^	2-^f-C₆H₄	-
51-c	-CH-CH-	H		4-ch₃-c₆ ^h4 :	149C
52-c	-CH-CH-	S-CH₃	^3=7	^C6^H5	-
53-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	4-Br-C_gH₄	-
54-c	-CH-CH-	H	ⁱ-^c3H₇	³	-
55-c	-CH-CH-	H	i-GjB,	4-OC^H3-C₆H₄	-
56-c	-CH-CH-	H	2,4-Cl,-C_fiH^	^C6^H5	-
57—c	-CH-CH-	H	ⁱ~^'3^H7	3,4-(OCH₃)₂-CgH₃	-
58-c	-CH-CH-	H	i-C₃H₇	2,4-Cl₉-C_fiH_q	-
59-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	2-naftalenilo	.449C
60-c	-CH-CH-	H	i-C₃ ^H7	3,4,5-(OCH₃)₃-C_fíH₉	-
61-c	-CH-CH-	H	í-C₃H7	2-tienilo	-
62-c	-CH-CH-	H	í-c₃b₇	2-OCH₃-CgH₄	-
63-c	-CH-CH-	H	í-c₃h₇	1-naftalenilo	-
64-c	-CH-CH-	H	í-C₃H7	2-Cl-C₆H₄	-
65-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	3-OH-CgH₄	-
66-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	3-Br-C₆B₄	-
67-c	-CH-CH-	H	^3=7	3-tienilo	-
68-c	-CH=N-	H	i-c₃H₇	2-tienilo	-
69-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	2Cl,6F-CgH₃	-
70-c	-CH-CH-	H	Í-C3H7	3Br,4OH-C_gH₃	-
71-c	-CH-N-	H	^C2^H5	^C6⁸5	—

122

Int. nt	-X^X²-	R	y	z	p.f.
72-c	-CH=N-	H	ch₇-ch (ch^)₇	^C6^H5	-
73-c	-N—CH—	H	i-C H	4-F-C₆H₄	-
74-c	-CH=N-	H	ca	5-F-CA	-
7 5-c	-CH-CH-	H	i-C₃H₇	3Cl,4OH-CgH₃	-
76-c	—N-CH—	H	Í-C₃H_?	^C6^H5	-
77-c	—CH—N-	H	^C3^H7	2-CH₃-C₆H₄	-
78-c	-N-CH-	H	Í-C3H7	3-Cl-C₆H₄	-
7 9-c	-CH—N-	H	CH₉-CH(CH₃) ₇	2-CH₃-CgH₄	-
80-c	—CH—N—	H	C₂ ^h5	2-CH₃-CgH₄	-
81-c	-N-CH-	H	Í-C3II7	3-F-CgH₄	-
82-c	—CH—N—	H	i-CjH	²*^F'^Ce^H4	-
83-c	-CH—N-	H	ca	²-CH₃-C₆H₄	-
84-c	-CH-N-	H	^C3^B7	³-f-c₆h₄	—

Exemplo 9-c

A uma mistura agitada e arrefecida (09 C) de 8 partes de 4-(lH-imidazol-l-il)metil7“2-nitro-benzenamina e de 106 partes de dicloro-metano adicionou-se 3,4 ml de 4-metileno-2-oxetanona. Depois de se ter agitado durante 1 hora â temperatura de 09 C adicionou-se outra porção de 3,4 ml de 4-metile no-2-oxetanona e manteve-se a agitação durante 1 hora mantendo-se esse baixo valor de temperatura. Diluiu-se a mistura de reac ção com 8 partes de metanol e evaporou-se até à secura. O resíduo cristalizou a partir de 2-propanona proporcionando 7,6 partes (68,7%) de N-/4-(lH-imidazol-l-il)metil/-2-nitro-fenil/-3-oxo-butanamida; p.f. 1729 C (intermediário 85-c). Por um proces so idêntico também se preparou:

- 123 Quadro 4-c

N

Zndt. n9		p.f.
86-c	i-C₃H₇	859C
87-c	3-Cl-C₆H₄	-
88-c	^C_C6^H11	-
89-c	4-d-C₆H₄	-
9 0-c	^c-C5^H9	-
91-c	ch₃	1349C
92-c	^C2^H5	-
93-c	4-F-C₆H₄	-
94-c	² ^F ^C6^H4	-
95-c	3-F-C₆H₄	—

Exemplo 10-c

Durante 36 horas agitou-se à temperatu ra de refluxo uma solução de 10 partes de 4-/1-(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil7-2-nitro-benzenamina_/ de 20 partes de ^3-oxo-benzeno-propanoato de etilo e de 174 partes de benzeno. Após arrefecimento evaporou-se a mistura de reacção. Purificou-se o residuo por cromatografia an coluna sobre gel de silica utilizan do como eluente uma mistura de dieloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Fez-se a recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente proporcionando 7 partes (44,8%) de N-/4-/1-(lH-lmidazol-1-il)-2-metil-propil7~²“DÍtro-fenil/“^-oxo-benzeno-propanamida; p.f. 1069 C (intermediário 96-c). Por um processo idêntico taibêm se preparou:

N-/4-/1- (lH-imidazol-l-il) etil/-2-nitro-fenil7-^3-oxo-benzeno-pro panamida; p.f. 1729 C (intermediário 97-c);

N-/4- (lH-imidazol-l-il) -metil) -2-nitro-fenil/y-oxo-benzeno-propanamida; p.f. 989 C (intermediário 98-c); e

124

N-/4-/“(lH-imidazol-l-il) f enil-metil/-2-nitro-f eníl/-^ -oxo-benze· no-propanamida {intermediário 99-c).

Exemplo 11-c

A uma solução agitada de 13 partes de 4-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-benzenamina em 195 partes de dicloro-metano adicionou-se uma solução de 19 partes de cloreto de 3-cloro-benzeno-acetilo em 65 partes de dicloro-metano. Depois de se ter agitado durante 4 horas à temperatura ambiente adicionou-se 10,1 partes de Ν,Ν-dietil-etanamina. La vou-se com ãgua a mistura de reacção, secou-se, filtrou-se e eva porou-se proporcionando 39 partes (100%) de 3-cloro-N-/4-/l-(1H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-fenil/-benzeno-acetamida como resíduo oleoso (intermediário 100-c). Por um processo idêntico também se preparou:

Int. n9	-x^x²-	Y	X
101-c	—CH*=CH-	i-CsIL,	4—Cl
102-c	-CH«=CH-	i-c₃h₇	4-F
10 3-c	-CH=N-	Í-C3H7	H
104-c		^C4^H9	H
105-c	-CH=CE-	Í-C3H7	3-F
106-c	-CH=CH-	4-Cl-C₆H₄	E
107-c	-CH=CH-	3-Cl-C₆H₄	H
108-c	-CH=CE-	Í-C3H7	2-CH₃
109-c	-CH=CH-	í-c₃h₇	3-OCH₃
110-c	-CH=CH-	í-C₃E7	3-CH₃
111-c	-CII=CH-	¹-c₃s₇	4-OC₂H_s

- *2 5

Exemplo 12-c

A uma solução agitada e arrefecida (59 C) de 10 partes de 4-/2-r.ietil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il} propil/-2-nitro-benzenamina e de 6,7 partes de piridina em 195 partes de dicloro-metano adicior.ou-se uma solução de 14,4 partes de cio reto de 4-cloro-benzsnc-acetilo en 39 partes de dicloro-metano, sob uma atmosfera cie azoto. Depois de se ter agitado durante a noite à temperatura ambiente lavou-se com ãgua a mistura de reaç ção, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (99:1 en volu me). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 11 partes (69,9%) de 4-cloro-N-/4-/2-metil-l-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil/-2-nitro-fenil/benzeno-acetamida (intermediário 112-q Por um processo idêntico também se preparou:

4-fluoro-N-/4-/2-metil-1-(1H-1,2,4—triazol-l-il)propil/-2-nitro-fenil/benzeno-acetamida (intermediário 113-c);

3-fluoro-N-/4-/2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propi1/-2-nitro-fenil/benzeno-acetamida (intermediário 114-c);

N-/4-/2-metil-1-(lH-Ι,2,4-triazol-l-il)propil/-2-nitro-fenil/-3-tiofeno-acetamida (intermediário 115-c); e

3-cloro-N-/4-/2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil/-2-nitro-fenil/benzeno-acetaraida (intermediário 116-c).

Exemplo 13-c

Hidrogenou-se uma mistura de 31 partes de 4-/I-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil7-2-nitro-benzenamina e de 240 partes de etanol utilizando um equipamento de Parr à pres são de 0,5 x 10 Pa e à temperatura ambiente e utilizando ainda como catalisador 30 partes de níquel de Raney. Apõs a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado proporcionando 27,4 partes (100%) de 4-/Ϊ-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-l,2-benzeno-diamina como resíduo (intermediário 117-c).

Por um processo idêntico também se preparou:

126

Int. n9	-xV-	Z	Y
118-c	—CH-CH—	H	^C6^H5
119-c	-CH-CH-	H	3-piridinilo
120-c	-CH=CH-	H	2-tienilo
121-c	-CH-CH-	H	⁴“^F-^C6^H4
122—c	-CH-CH-	H	3-Cl-CgH,,
123-c	-CH-CH-	H	^C“^C3^H5
124-c	-CH-CH-	H	ch₃
125-c	-CH“CH-	H	^C4^H9
126-c	—CH-CH—	H	c₂h₅
127-c	-CH-CH-	H	ch₉-ch(ch_?)₉
128-c	-ch-ch-	ch₃
12 9-c	-CH-CH-	H	c₃h₇
13 0-c	-CH-CH-	H	3-8^6¹¼
131-c	-CH-CH-	u	²-d-C₆H₄
132—c	-CH-CH-	H	2-F-C₆H₄
132-c	-CH-CH-	H	4-CH₃-C₆H₄
133-c	-CH-CH-	H	3-CF₃-C₆H₄
134—c	-CH-CH-	H	⁴-cí-^c6h₄
135-c	-CH-N-	H	Í-C3H7
13 6-c	-CH-CH-	H	^c-C₆Hii
137-c	-CH-CH-	H	c-C₅H₉
138-c	-CH-CH-	H	4-(^387)-^6¹¼

B-c) Preparação dos Compostos de Quinoxalina Finais de Formula

Geral (I-c).

Exemplo 14-c

Durante 1,5 horas agitou-se â temperatura de refluxo uma mistura de 15,5 partes de 5-(bromo-metil)qui noxalina, de 23,5 partes de ΙΗ-imidazol e de 160 partes de aceto

127

nitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com ãgua. Extraiu-se o produto três vezes com 65 partes de diclo ro-metano. Secou-se os extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3 partes (20,5%) de 5-(1H-imidazol-l-il)-metil)quinoxalina; p.f. 121,29 C (compos to 41-c).

Exemplo 15-c

Agitou-se à temperatura de refluxo e durante a noite uma mistura de 10,4 partes de metano-sulfonato de a-fenil-6-quinoxalina-metanol (ester), de 12 partes de 1H-1,

2,4-triazol e de 79 partes de acetonitrilo. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Secou -se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; Ci^C^/CH^OH 96:4). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-se a cristalização do resíduo a partir de uma mistura de 2-propanol e de 2,2'-oxi-bls-propano proporcionando 0,9 partes (9,5%) de 6-/fenil(4B· -l,2,4-triazol-4-il)metH7quinoxalina; p.f. 98,19 C (composto 50-c).

Exemplo 16-c

Agitou-se à temperatura de 1009 C e du rante 1 hora uma mistura de 7,8 partes de 6-quinoxallna-carboxal deido e de 24,3 partes de 1,1'-carboni1-bis-lH-imidazol. Após o arrefecimento repartiu-se a mistura de reacção entre ãgua e acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; C^Clj/CH^OH/NH^OH 85:15:1). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu-se o resíduo em sal 4-metil-benzeno • -sulfonato (1:2) em 2-propanona proporcionando 7 partes (23,0%) * de 4-metil-benzeno-sulfonato de 6-/di(1H-imidazol-l-il)metil/qui

128 noxalina (2:1); p.f. 240,39 C (composto 51-c).

Exemplo 17-c

a) Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 3,76 partes de 4-(lH-dmidazol-l-il-metil)-1,2-benzeno-diamina, de 4,5 partes de difenil-etano-diona e de 80 partes de etanol. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de tricloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 1,1’-oxi-bis-etano e de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 4 partes (55%) de 6-(lE-imidazol-l-il-metil)-2,3-difenil-quinoxalina; p.f. 159,39 C (composto 8-c).

b) Preparou-se 6-/(lE-imidazol-l-il) (fenil)metil/quinoxalina, p. f. 126,89 C (composto 5-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos utilizados no Exemplo 17a com a exeepção de se ter utilizado etano-dial «ra vez de difenil-etano-diona e de se ter utilizado 4-/(lH-imidazol-l-il) fenll-metil/-l, 2-ben zeno-diamina em vez de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-1,2-benzeno -diamina.

c) Preparou-se mono-hidrato de (6-/(lH-imidazol-l-il) (fenil)metil/-2,3-dimetil-quinoxalina, p.f. 82,99 C (composto 6-c) uti lizando essencialmente os mesmos procedimentos do Exemplo 17-c-b com a exeepção de se ter utilizado 2,3-butano-diona em vez de etano-dial.

Exemplo 18-c

a) Agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,1 partes de 4-/(3-fluoro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil/-l,2-benzeno-diamina, de 5 partes de etano-dial e de 80 partes de metanol Depois de se completar a reacção evaporou-se a mistura até ã secura e removeu-se o resíduo com ãgua. Extraiu-se o produto com tricloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evapo- 129

rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna so bre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo crdstalizou a partir ue 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 6,35 partes (74,5%) de 6-/(3-fluoro-fenil) (IH-imidazol-l-il)raetil/quinoxalina; p.f. 109,79 C (composto 15-c).

b) Preparou-se 6-/”(3-fluoro-fenil) -(IH-imidazol-l-il)metil/-2,3-dimetil-quinoxalina, p.f. 31,49 C (composto 19-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 18-c-a com a excepção de se ter utilizado 2,3-butano-diona era vez de etano-dial.

Exemplo 19-c

A uma solução arrefecida (0-59C) de

4,5 partes de 6-/Ϊ(IH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/quinoxalina em 79 partes de metanol adicionou-se gradualmente 4,5 partes de tetra-hidroborato de sódio. Depois de se ter agitado durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 0-59C adicionou-se-lhe ãgua. Extraiu-se o produto com dicloro-metano e secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatográf ia em coluna (gel de sílica? C^C^/CHgOH/NH^OH 90:10 :0,l). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e converteu-se o resíduo no sal etanodioato (2:5) em etanol proporcionando 1 parte (11,5%) de etanodioato de 1,2,3,4-tetra-hidro-6-/l-(lH-imi dazol-l-il)-2-metil-propil/quinoxalina (5:2); p.f. 145,69 C (com posto 1-c).

Exemplo 20-c

a) Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de refluxo uma mis tura de 9,1 partes de 4-/(3-cloro-fenil) (IH-imidazol-l-il)metil/-l,2-benzeno-diamina, de 3,7 partes de 2-oxo-propanoato de etilo e de 160 partes de metanol. Evaporou-se a mistura de reacção até â secura. Fez-se a cristalização do resíduo a par

130

tir de uma mistura de 36 partes de 2-propanona e de 4 partes de metanol. Depois de se ter agitado durante 30 minutos à tem peratura ambiente filtrou-se o produto precipitado (colocou-se o filtrado â parte) e fez-se a recristalização a partir de uma mistura de metanol e de dicloro-metano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3 partes (28,1%) de 6-/*(3-cloro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metiV“3-metil-2(1H)-quinoxali nona; p.f. 270,99 C (composto 73-c). Evaporou-se o filtrado (ver supra) e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 an volume). Procedeu-se ã recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Extraiu -se o residuo cora uma mistura de 2-butanona e de 2-propanona e deixou-se tudo em repouso durante alguns dias. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se proporcionando 1,4 partes (11,5%) de hemi-hidrato de 7-/’(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-1-il)metil/-3-metil-2(1H)-quinoxalinona; p.f. 201,99 C (compos to 81-c).

b) Preparou-se 6-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-(2-metll-propil)-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 197,49 C (composto 101—c) e 7-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-(2-metil-propil)-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 173,59 C (composto 102-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 20-a com a excepção de se ter utilizado 4-metil-2-oxo -pentanoato de etilo em vez de 2-oxo-propanoato de etilo e de se ter utilizado 4-/1(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-l,2-benzeno-dlamina em vez de 4-/(3-cloro-fenil) - (lH-imidazol-1-il)met11/-1,2-benzeno-diamina.

c) Preparou-se 7-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-(l-metll-etil)-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 186,79 C (composto 106-c) e 6-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-(1-metil-etil)-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 187,49 C (composto 117-c) utilizan do essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 20-c-b com a excepção de se ter utilizado 3-metil-2-oxo-butanoato de etilo em vez de 4-metil-2-oxo-pentanoato de eti lo.

d) Prepãrou-se 6-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-fenil-2(1H)quinoxalinona. p.f. 209,69C (composto 89-c) e 7-/1-(1H131

-imidazol-l-il) -2-metil-propil7-3-fenil-2 (IH) quinoxalinona, p.f. 281,09 C (composto 91-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 20-c-b com a excepção de se ter utilizado a-oxo-benzeno-acetato de metilo em vez de 4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo.

e) Preparou-se 3,4-di-hidro-7-(lH-lmidazol-1-il-metil)-a-metil-3-oxo-2-quinoxalina-acetato de etilo, p.f. 208,19 C (composto 87-c) e 3,4-di-hidro-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-a-metil-3-oxo-2-quinoxalina-acetato de etilo, p.f. 223,49 C (composto 88-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 20-c-a com a excepção de se ter utilizado 2 -metil-3-oxo-l,4-butano-dioato de dietilo em vez de 2-oxo-pro panoato de etilo, e de se ter utilizado 4-/(lH-imidazol-l-Il)metiV^-i»²“henzeno-diamina em vez de 4-/{3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-l-il)metil/-l,2-benzeno-diamina.

Exemplo 21-c

a) A uma solução agitada e arrefecida (09C) de 9,1 partes de 4-/(3-cloro-fenil)-(lH-lmidazol-l-il)metil/-l,2-benzeno-diamina em 80 partes de ãcido acético e 20 partes de ãgua adicionou-se gradualmente 5,8 partes de 4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo. Depois de se ter completado a adição manteve-se a agitação durante 4 horas ã temperatura ambiente. Verteu-se a mijs tura de reacção em 100 partes de ãgua e neutralizou-se tudo com uma soluçãe de hidróxido de sódio 3N. Extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de di cloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 1,1’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto (colocou-se o filtrado à parte) e secou-se proporcionando 1,5 partes (12,6%) de 6-/(3-cloro-fenil)(IH-imidazol-l-il)metil/-3-(2-metil-propil)-2(IH) -quinoxalinona, p.f. 209,79 C (composto 178-c).

Evaporou-se o filtrado (ver supra) e

132 -

purificou-se melhor o residuo por cromatografia em coluna (HPLC) sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Pez -se a cristalização do residuo duas vezes proporcionando 1,2 partes (10,0%) de 7-/Y3-cloro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metiV-3-(2-metil-propil)-2(1H)-quinoxalinona; p.f. 215,29 C (composto 177-c).

b) Preparou-se 6-/(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil/~3-(l-metil-etil)_>/-2 (1H)-quinoxalinona, p.f. 188,89 C (composto 181-c) e 7-/(3-cloro-fenil)(lH-imidazol-l-il)metil/-3-(1-metil-etil)y-2(1H)-quinoxalinona (composto 313-c) utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 21-c-a com a excepção de se ter utilizado 3-metil-2-oxo-butanoato de metilo em vez de 4-metil-2-oxo-pentanoato de etilo.

Exemplo 22-c

Durante 4 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 8,8 partes de 4-/Ϊ-(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-l,2-benzeno-diamina, de 3 partes de mono-hi drato do ãcido 2-oxo-acético e de 80 partes de metanol. Evaporou -se a mistura de reacção atê â secuta e purificou-se o resíduo por cromatografia era coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volu me). Procedeu-se à recolha das fracções com os dois isómeros e evaporou-se o eluente. Fez-se a separação dos isómeros por cristalização. Primeiro a partir de uma mistura de 2-butanona e de 2-propanona e depois a partir de 2-butanona. Filtrou-se o primei ro produto e secou-se proporcionando 1,25 partes (12,3%) de 7-/1- (lH-imidazol-l-il) - 2-met il-propi 3,/-2 (1H) -quinoxalinona; p.f. 246,39 C (composto 90-c).

Filtrou-se o segundo produto e secou-se proporcionando 0,5 partes (4,9%) de 6-/1(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propi3_a7~2(1H)-quinoxalinona; p.f. 193,99 C (composto

94-c).

- 133

Exemplo 23-c

a) A uma mistura agitada e arrefecida (09C) de 9 partes de 4-/1-(lH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-l,2-benzeno-diamina em 80 partes de ácido acético e 20 partes de ãgua adicionou-se 5 partes de ácido 2-oxo-pentanôico. Agitou-se a mistura de reac ção durante 12 horas â temperatura ambiente. Verteu-se tudo em gelo/ãgua e neutralizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 3N. Extraiu-se o produto três vezes com 130 partes de dicloro-metano. Procedeu-se â secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Para se obter 6-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-propil-2(IH)-quinoxalinona, purificou -se o resíduo por cromatografia em coluna (HPLC) sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-raetano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-butanona e de l,l’-oxi-bis -etano. Filtrou-se o produto precipitado e agitou-se em 4-metil-2-pentanona fria. Após a filtração fez-se a recristalização do produto a partir de uma mistura de metanol e de 2-propanona proporcionando 1,6 partes (13,2%) do produto anterior p.f. 259,79 C (composto 100-c).

Para se obter 7-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-propil-2(IH)-quinoxalinona purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utili zando como eluente uma mistura de dicloro-metano, de 2-propanol e de hidróxido de amónio (90:10:0,1 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Fez -se a cristalização do resíduo a partir de uma mistura de ace tonitrilo e de l,l*-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e fez -se a recristalização três vezes a partir de uma mistura de metanol e de acetonitrilo e duas vezes a partir de uma mistura de metanol, acetato de etilo e 2-propanol proporcionando 1,45 partes (12,0%) do produto anterior; p.f. 176,09 C (composto 140-c).

b) Preparou-se 3-etil-6-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/^_

-2(IH)-quinoxalinona, p.f. 203,79 C (composto 104-c) e 3-etil -7-/1(lH-imidazol-l-il) -2-metil-pr<bpril/-2- (IH) -quinoxalinona

134

(composto 314-c) utilizando essencialmente procedimentos idên ticos aos descritos no Exemplo 23-c-a com a excepção de se ter utilizado o ãcido 2-oxo-butanôico em vez do ãcido 2-oxo-pentanõico.

Exemplo 24-c

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma solução de 15 partes de 4-/1-(lH-lmidazol-1-il)-2-metil-propi3/-l,2-benzeno-diamina e de 12,5 partes de 2-oxo-l,3-propano-dioato de dietilo em 80 partes de etanol. Evapo rou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por croraato grafia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Procedeu-se à recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de acetonitrilo e de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 3,1 partes (14,0%) de 3,4-di-hidro-7-/Ϊ-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-oxo-2-quinoxalina-carboxilato de etilo, p.f. 229,79 C (compostos 107-c).

Evaporou-se o filtrado da cristalização e fez-se a recristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetonitrilo e de etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,2 partes (10,0%) de 3,4-di-hidro-6-/l-(lH-imida zol-1-il)-2-metil-propil/-3-oxo-2-quinoxalina-carboxilato de eti lo, p.f. 184,89 C (composto 116-c).

Exemplo 25-c

Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 7 partes de N-/4-/1-(lH-imidazol-1-il) -2-metil-propil/-2-nitro-fenil-^ô-oxo-benzeno-propanamida, de 7,03 partes de carbonato de potássio e de 70 partes de ãgua. Após o arrefecimento tratou-se tudo com uma solução de ãcido cio rídrico aquoso 3N até ao valor de pH 7. Extraiu-se o produto com dicloro-metano (3 x 104 partes). Procedeu-se ã secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Removeu-se o resl- 135 “23ra«=a·

duo com etanol. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 4 5,1 partes (73,0%) de mono-hidrato de N -oxido de 3-benzoil-6-/1-(IH-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-2(IH)-quinoxalinona; p.f. 210,09 C (composto 154-c).

Exemplo 26-c

Durante 15 minutos agitou-se à tempera tura de 809 C uma mistura de 12 partes de N-Z^-ZO-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metiX/-2-nitro-fenil7-3-oxo-butanamida e de 120 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 6,5%. Após o arrefecimento obteve-se o produto proporcionando 10,25 partes (100%) de N⁴-ôxido de 6-/·(3-ο1θΓθ-ίβη11) (lH-imidazol-l-il)metil/' -2-(IH)-quinoxalinona (composto 175-c).

Exemplo 27-c

A uma mistura agitada de 11 partes de

4-cloro-N-/‘4-/2-metil-l- (1H-1,2,4-triazol-l-il) propiV“2-nitro-fenil/benzeno-acetamida e de 49 partes de piridina adicionou-se

3.6 partes de sal de potássio de 2-metil-2-propanol, sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente verteu-se a mistura de reacção em gelo/água. Neutralizou-se tudo com HCI 3N e extraiu-se o produto com dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna (gel de silica; CH₂C1₂/CH₃OH 98:2). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando

6.6 partes (61,8%) de N⁴-óxido de 3-(4-cloro-fenil)-6-/2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil/-2(IH)-quinoxalinona (composto 221-c).

Exemplo 28-c

Durante 1 hora agitou-se â temperatura de 859 C uma solução de 14,5 partes de 3-f luor o-N-/4-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2-nitro-fenil7benzeno-acetamida em 49 partes de piridina e 10 partes de uma solução de hidróxido de

- 136

potássio a 20%. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moído e neutralizou-se com uma solução de ácido sulfurico 2N. Apôs evapo ração purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano, metanol e de hidróxido de amónio (95:5:0,5 em volume). Pro cedeu-se à recolha das fracçoes puras e evaporou-se o eluente. 0 resíduo cristalizou a partir de uma mistura de dicloro-metano e de 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o produto e secou-se propor4 cionando 4,3 partes (67,6%) de N -oxido de 3-(3-fluoro-fenil)-6-/1-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2(1H)-quinoxalinona; p.f. 212,99 C (composto 166-c).

Exemplo 29-c

Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 5 partes de 4-(lH-imidazol-l-il-metil)-l,2-benzeno-diamina, de 4 partes de etano-dioato de dietilo e de 40 partes de metanol. Filtrou-se o produto precipitado e se cou-se proporcionando 4 partes (62,3%) de 6-(lH-imidazol-l-il-me til)-2,3(1H,4H)-quinexalina-diona; p.f. 3009C (composto 315-c).

Exemplo 30-c

Hidrogenou-se durante a noite e à pres. são de 2 x 10^ a e ã temperatura ambiente, utilizando como catalisador 0,5 partes de níquel de Raney uma solução de 3 partes de -óxido de 6-/1-(ΙΗ-imidazol-l-il)pentil/-3-fenil-2(1H)-quinoxa linona em 80 partes de metanol. Filtrou-se o catalisador sobre terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. O resíduo cristã llzou a partir de acetonitrilo proporcionando 2,5 partes (87,2%) de 6-/1-(lH-imidazol-l-il)pentil/-3-fenil-2(1H)-quinoxalinona; p.f. 192,49 C (composto 162-c).

Exemplo 31-c

Durante 1 hora hidrogenou-se num equipamento de Parr à pressão de 3 x 10 Pa e à temperatura ambiente

137

Λ utilizando como catalisador 10 partes de níquel de Raney, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 10,25 partes de N^-óxido de 6-/~(3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il)metil/-2 (1H) -quinoxalinona, de 120 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 6,5% e de 120 partes de ãgua. Filtrou-se tudo sobre terras de diatomãceas e tratou-se o filtrado com uma solução de ãcido clorídrico aquoso 3N até se obter um valor pH 7. Extraiu-se o produto com uma mistura de dicloro-metano e de metanol. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (96:4 em volume). Procedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2-butanona, de 2-propanona e de 1,1’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou -se proporcionando 0,95 partes (9,7%) de 6-/(3-cloro-fenil) (1Ξ-imidazol-l-il)metil/-2 (1H) -quinoxalinona; p.f. 253,09 C (compos. to 176-c).

Exemplo 32-c

Durante 0,5 horas levou-se ao refluxo ~

uma mistura de 3,9 partes de N -oxido de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-/Ϊ-(1H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2(1K)-quinoxalinona, de 3,3 partes de dotionato de sódio, de 55,3 partes de etanol e de 30 partes de água. Após o arrefecimento repartiu-se a mistura de reacção entre ãgua e dicloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5). Evaporou-se o eluente da fracção desejada e fez-se a cristalização do resíduo a partir de metanol e de acetato de etilo proporcionando 2,1 par tes (56,4%) de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-2(1E)-quinoxalinona; p.f. 242,69 C (composto 236-c) .

Exemplo 33-c

Durante 1,5 horas agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 3 partes de 7-(lH-imidazol-l-il-me138

til)-3-met±l-2(1H)-quinoxalinona, de 0,3 partes de uma dispersão de hidroxido de sódio a 50% e de 28 partes de N,N-dimetil-fonnamida. Adicionou-se 2 partes de iodo-metano e manteve-se a agitação durante 12 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura de reacção até ã secura e removeu-se o resíduo com ãgua e ccm carbonato de potássio. Extraiu-se o produto ccm dicloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclo ro-metano e de metanol (98:2 on volume). Fez-se a recolha das fracçoes puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e de 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2,2 partes (66,8%’ de hemi-hidrato de 7-(lH-imidazol-l-il-raetil)-1,3-dimetil-2(1H)quinoxalinona; p.f. 128,69 C (composto 79-c).

Exemplo 34-c

Durante 1 hora agitou-se â temperatura ambiente uma mistura de 5 partes de 6-/‘(lH-imidazol-l-il)fenil-raetil7-3-metil-2(1H)-quinoxalinona, de 3,3 partes de hidróxido de sódio e de 30 partes de ãgua. Adicionou-se 5 partes de ãcido hidroxi-amina-O-sulfónico e agitou-se a mistura de reacção duran te 4 horas à temperatura de 209C. Extraiu-se o produto com diclo ro-metano (3x65 partes). Fez-se a secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (95:5 em volume). Fez -se a recolha das fracçoes puras e evaporou-se o eluente. O resí duo cristalizou a partir de uma mistura de 2-propanona e de 1,1’· -oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 2 partes (38,2%) de l-amino-6-/‘(lH-imidazol-l-il) fenil-metil/-3-me til-2(1H)-quinoxalinona; p.f. 192,89 C (composto 85-c).

Exemplo 35-c

Durante 4 horas agitou-se â temperatu139

ra ambiente uma solução de 4,25 partes de 3,4-di-hidro-7-/l-(1H-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-oxo-2-quinoxalina-carboxilato de etilo em 20 partes de uma solução de hidróxido de sódio IN. Tratou-se a mistura de reacção com uma solução de ãcido sulfúrico diluído até se obter um valor de pH 5,5. Apôs a concentração fez-se a cristalização do resíduo a partir de piridina. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1 parte (24,6%) de ãcido

3,4-di-hidro-7-/l-(lH-imidazol-l-il)-2-metil-propil/-3-oxo-2-qui nolina-carboxílico; p.f. 237,59 C (composto 129-c) .

Exemplo 36-c

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de refluxo uma mistura de 6 partes de 7-(lH-imidazol-l-il-metil)-3-metil-2(1H)-quinoxalinona e de 40 partes de cloreto de fosforilo. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura. Removeu-se o resíduo com 300 partes de gelo/ãgua e neutralizou-se tu do com carbonato de potássio. Extraiu-se o produto três vezes com 65 partes de dicloro-metano. Fez-se a secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dicloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Procedeu-se â recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de 1,1’-oxi-bis-etano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,6 partes (59,4%) de 3-cloro-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-quinoxalina; p.f. 115,89 C (composto 22-c).

Exemplo 37-c

Adicionou-se uma solução de 0,3 partes de sódio em 24 partes de 1-propanol a 2,4 partes de 3-cloro-6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-quinoxalina. Agitou-se tudo du rante 2 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e extraiu-se o resíduo três vezes com 65 partes de diclo ro-metano. Procedeu-se â secagem dos extractos combinados, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia

140

em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de dieloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Fez-se a recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cris talizou a partir de uma mistura de pentano e de 2,2’-oxi-bis-pro pano. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 1,5 partes (57,1%) de 6-(lH-imidazol-l-il-metil)-2-metil-3-propoxi-quinoxalinaj p.f. 85,59 C (composto 24-c).

Exemplo 38-c

Durante 12 horas agitou-se à temperatu ra de 1409 C uma mistura de 5,5 partes de 3-cloro-6-/l-(lH-imida zol-1-il)-2-metil-propil/-2-metil-guinoxalina, de 9 partes de uma solução aquosa de N-metil-metanamina a 40% e de 48 partes de metanol. Após o arrefecimento evaporou-se a mistura de reacção até à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de di cloro-metano e de metanol (98:2 em volume). Fez-se a recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. O resíduo cristalizou a partir de éter do petróleo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,9 partes (15,9%) de 7-/Ϊ-(IE-imidazol-1-il)-2-metil-propil/-N,N-3-trimetil-2-quinoxalinamina; p.f. 116,79 C (com posto 47-c).

Todos os compostos indicados nos Quadros 7-c a 11-c foram obtidos por métodos anãlogos de preparação, idênticos ao descritos nos Exemplos 14-c a 38-c, sendo para cada um deles indicado um método de preparação na coluna 2 (Exemplo

N9.) .

Quadro 7-c

Y- CH

H

Qanpri? EX. n9	R	-Xl=x2-	Y	p.f.(9C)/base sal
1-c 19-c	H-	-CH=CH-	í-c₃h₇-	145.69C/0.5H₂O/2.5(COOH)₂
2-c	H-	-CH=CH-	H-	-
3-c	H—	—CH=CE—	^C6^H5	-
4-c -	H-	-CH=CH-	4C1-C_cH È 4	-

- 141 -

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117.7

115.8

151.8

85.5

109.6

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117.5

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Exemplo 39-c

Metabolismo do ãcido todo trans-retlnólco exógeno

Tratou-se oralmente ratazanas macho da estirpe Wistar pesando aproximadamente entre 200 e 210 g, utilizando o veiculo (PEG 200) ou utilizando um composto de fórmula geral (I-c) na proporção de 40 mg/kg. Decorrida 1 hora fez-se a anestesia dos animais com éter e injectou-se-lhes intrajugularmente 0,50 ml de uma solução salina contendo 20 ug de ãcido todo trans-retinôico. Decorridas 2 horas apõs esta injecção as rataza nas foram aniquiladas por decapitação e recolheu-se o sangue em heparina. Procedeu-se à centrifugação das amostras sanguíneas (1000 g, 15 minutos) e recuperou-se o plasma para se determinar a quantidade de ãcido todo trans-retinóico plasmãtico. Fez-se a análise das amostras por meio de HPLC com detecção de UV a 350 nm. Obteve-se a quantificação por integração da área de pico e por normalização externa. Sob as condições utilizadas, as concen trações de ãcido retinõico no plasma dos animais pre-tratados com veículo não foram detectãveis (<0,5 ng/ml), ao passo que os compostos N9s. 5-c, 9-c, 11-c, 12-c, 13-c, 15-c, 16-c, 18-c, 57-c, 68-c, 69-c, 70-c, 86-c, 89-c, 94-c, 97-c, 103-c, 123-c, 132—c, 133-c, 134-c, 141-c, 146-c, 147-c, 148_Tc, 149-c, 151-c, 157-c, 161-c, 181-c, 183-c, 187-c, 198-c, 201-c, 210-c, 262-c, 263-c, 264-c, 295-c, e 299-c melhoraram a recuperação do ãcido todo trans-retinóico a partir do plasma até pelo menos 10 ng/ml após dosagem com 40 mg/kg. Os compostos indicados a seguir melhoraram mesmo a recuperação do ãcido todo trans-retinóico a partir do plasma até pelo menos 20 ng/ml apõs dosagem com 40 mg/kg: compos^ tos n9s. 12-c, 70-c, 77-c, 86-c, 138-c e 146-c.

- 158

Exemplo 40-c

Metabolismo do ãcido todo trans-retinõico endógeno

Tratou-se oralmente ratazanas macho da estirpe Wistar pesando aproximadamente entre 200 e 210 g utilizando veiculo (PEG 200) ou utilizando um composto de fórmula geral (I-c) na proporção de 40 mg/kg. Decorridas 2 horas após a ad ministração, as ratazanas foram aniquiladas por decapitação e procedeu-se â recolha do sangue em heparina. Fez-se a centrífuga ção das amostras sanguíneas (1000 g, 15 minutos) e recuperou-se o plasma para se determinar a quantidade de ãcido todo trans-retlnõico plasmãtico. Fez-se a anãlise das amostras por meio de HPLC com detecção de ϋν a 350 nm. Obteve-se a quantificação por integração da área de pico e por normalização externa. Sob as condições utilizadas, as concentrações de ãcido retinóico no plau ma de animais pre-tratados com veículos não foram detectãveis

( 0,5 ng/ml),	ao passo que os compostos Nfs. 5-c, 77-c, 94-c,
127-c,	151-c,	170-c,	183-c,	187-c,	190-c,	197—c,	201-c,	205-c,
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307-c e 309-c melhoraram a recuperação do ãcido todo trans-retinóico a partir do plasma até pelo menos 1 ng/ml.

D) Exemplos de Composição

As formulações seguintes exemplificam as composições farmacêuticas típicas numa forma unitmria de dosa gem adequada para administração sistémica a um animal ou a um ser humano, de acordo com a presente invenção.

termo ingrediente activo (I.A.) tal como utilizado nestes exemplos refere-se a um composto de fórmula geral (I), a uma sua forma N-õxido, a um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou a uma sua forma este reoquimicamente isomêrica.

- 159

Exemplo 41 : GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 g de I.A. em 0,5 1 de ãcido 2-hidroxI-propanôico e em 1,5 1 de polietileno-glicol a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 60 e 809 C. Após arrefecimento para uma temperatura compreendida aproximadamente entre 30 e 409 C adicionou-se 35 1 de polietileno-glicol e agitou-se a mistura muito bem. Depois adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de ãgua purificada e, θ_η quanto se agitava, adicionou-se 2,5 1 de arome de cacau e polietí. leno-glicol q.s. até se obter um volume de 50 1, proporcionando uma solução de gotas orais incorporando 0,01 g de I.A. por mililitro. Com a solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

Exemplo 42 : SOLUÇÃO ORAL

Dissolveu-se 9 g de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de ãgua purificada em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveu-se primeiro 10 g de ãcido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois 20 g de I.A·. Combinou-se esta ultima solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe 12 1 de 1,2,3-propano-tri ol e 3 1 de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de ãgua e adicionou-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta última solução com a primeira, adicionou-se ãgua q.s. até se obter um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral incorporando 0,005 g de I.A. por colher de chã (5 ml). Com a solução re sultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados.

EXemplo 43 : CÃPSULAS

Agitou-se vigorosamente e conjuntamente 20 g de I.A., 6 g de lauril-sulfato de sódio, 56 de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silicato coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Com a mistura resultante procedeu-se de160

pois ao enchimento de 1000 cápsulas adequadas de gelatina endure cida, contendo cada uma 0,02 g de l.A..

Exemplo 44 : PASTILHAS REVESTIDAS POR PELÍCULA

Preparação do Núcleo da Pastilha

Agitou-se bem uma mistura de 100 g de l.A., de 570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sõdio e de 10 g de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 90 em aproximadamente 200 ml de ãgua. Crivou-se a mistura de põ humedecido, secou-se e crivou-se novamente. Depois adicionou-se 100 g de celulose micro cristalina (Avicel e 15 g de õleo vegetal hidrogenado (Sterotex ®). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas proporcionando 10 000 pastilhas contendo cada uma 0,01 g de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60 HG em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps em 150 ml de dicloro-metano. Depois adicionou-se 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fez-se a fusão de 10 g de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro-metano. Adicionou-se esta última solução à primeira e depois adicionou-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirroli dona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109®) e homogenou-se tudo. Os núcleos das pastilhas foram revestidas com a mistura assim obtida, num equipamento de revestimento.

Exemplo 45 : SOLOÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveu-se 1,8 g de 4-hidroxi-benzoa to de metilo e em 0,2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em apro ximadamente 0,5 1 de ãgua em ebulição para injecções. Apõs arrefecimento para uma temperatura próxima de 509C adicionou-se, sob

161

agitação, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g de I.A.. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e ccm plementou-se com ãgua para injecçÕes q.s. até ao volume de 1 litro proporcionando uma solução de 0,004 g de I.A. por mililitro. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipientes esterilizados.

Exemplo 46 : SUPOSITÓRIOS

Dissolveu-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-diõico em 25 ml de polieti leno-glicol 400, fundiu-se 12 g de agente tensio-activo (SPAN®) e de triglicéridos (Witepsol 555®) q.s. até 300 g. Combinou-se a última mistura muito bem com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 37 e 389 C para proporcionar 100 supositórios contendo cada um deles 0,03 g de ingrediente activo.

Exemplo 47 : CREME A 2%)

Introduziu-se 75 mg de álcool estearílico, 2 mg de álcool cetílico, 20 mg de monoestearato de sorbita no e 10 mg de miristato isopropílico num recipiente envolvido por parede dupla e aqueceu-se até a mistura fundir completamente. Adi cionou-se esta mistura a outra mistura preparada separadamente e constituída por ãgua purificada, por 200 mg de propileno-glicol e por 15 mg de poli-sorbato 60 a uma temperatura compreendida en tre 70 e 759 C, tendo-se utilizado um homogeneizador para líquidos, Deixou-se a emulsão resultante arrefecer para uma temperatu ra inferior a 259 C enquanto se mantinha continuamente a agitação. Mantendo a agitação continuamente adicionou-se depois â emulsão uma solução de 20 mg de I.A., 1 mg de poli-sorbato 80 e ãgua purificada e uma solução de 2 mg de sulfito de sódio anidro em ãgua purificada. Fez-se a homogeneização do creme contendo 1 g de I.A. e procedeu-se ao enchimento de tubos adequados.

162

Exemplo 48 : GEL TÕPICO A 2%

A uma solução de 200 mg de hidroxi-pro pil-(9 -ciclodextrina em água purificada adicionou-se 20 mg de I.A enquanto se mantinha a agitação. Adicionou-se ácido clorídrico aquoéo até se completar a solução e depois adicionou-se hidróxido de sódio até se obter um valor de pH 6,0. Adicionou-se esta solução a uma dispersão de 10 mg de carragenano PJ em 50 mg de propileno-glicol enquanto se misturava. Enquanto se misturava lentamente aqueceu-se a mistura até â temperatura de 509 C e depois deixou-se arrefecer para uma temperatura próxima de 359 C após o que se lhe adicionou 50 mg de álcool etílico a 95% (v/v). A seguir adicionou-se o resto da água purificada q.s. até 1 g e misturou-se bem até se obter a homogeneização.

Exemplo 49 : CREME TÕPICO A 2%

A uma solução de 200 mg de hidroxi-pro pil-^-ciclodextrina em ãgua purificada adicionou-se 20 mg de I. A. enquanto se agitava. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso até ã solução completa e a seguir adicionou-se hidróxido de sódio até se obter um valor de pH 6,0. Enquanto se mantinha a agitação adicionou-se 50 mg de glicerol e 35 mg de poli-sorbato 60 e aque Iceu-se a mistura à temperatura de 709 C. Adicionou-se a mistura resultante a outra mistura de 100 mg de óleo mineral, 20 mg de álcool estearílico, 20 mg de álcool cetílico, 20 mg de monoestea rato de glicerol e 15 mg de sorbato 60 a uma temperatura de 709C enquanto se misturava lentamente. Apõs o arrefecimento para uma temperatura inferior a 259 C adicionou-se o resto da água purifi cada q.s. até 1 g e homogeneizou-se a mistura.

Exemplo 50 : FORMULAÇÃO DE LIPOSSOMAS A 2%

Agitou-se uma mistura de 2 g de I.A. microfino, de 20 g de fosfatidil-colina, de 5 g de colesterol e de 10 g de álcool etílico e aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 55 e 609 C até completa solução e adicionou-se a

163

uma solução de 0,2 g de metil-parabeno, de 0,02 g de propil-para beno, de 0,15 g de edetato de di-sódio e de 0,3 g de cloreto de sódio em ãgua purificada enquanto se fazia a homogeneização. Adi cionou-se depois 0,15 g de hidroxi-propil-metil-celulose em ãgua purificada ate 100 g e manteve-se a agitação até se completar a expansão.

Exemplo 51 : FORMULAÇÃO PARA LIPOSSOMAS A 2%

Agitou-se uma mistura de 10 g de fosfa tidil-colina e de 1 g de colesterol em 7,5 g de álcool etílico e aqueceu-se â temperatura de 409 C atê completa solução. Dissolveu -se 2 g de I.A. microfino em ãgua purificada misturando enquanto se aquecia â temperatura de 409 C. Lentamente adicionou-se a solução alcoólica à solução aquosa ao mesmo tempo que se fez a horao geneização durante 10 minutos. Adicionou-se 1,5 g de hidroxi-pro pil-metil-celulose em ãgua purificada enquanto se misturava até se completar a expansão. Ajustou-se o pH da solução resultante para um valor de 5,0 utilizando hidróxido de sódio IN e diluiu-se com o resto de ãgua purificada até 100 g.

164

Claims

REIVINDICAÇÕES

-ImProcesso para a preparação de um composto de fórmula I

R (I)

I /^c\ Y z de um seu sal de adlçao de acido farmaceuticamente aceitavel e das suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que -X =X - é um radical bivalente possuindo a fórmula -CH=CH- (x), -CH=N- (y) ou -H=CH- (z);

R é hidrogénio ou alquilo (C.-C-);

- - lo .

Y e hidrogénio, alquilo Í^ci“^c^q)' ciclo-alquilo (C^-C^), Ar , Ar²-alquilo (C^-Cg), alquenilo (C₂-Cg) ou alquinilo (C₂~Cg);

Z é um radical de fórmula (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) em que cada R , R e R e independentemente hidrogénio, alquilo 2 (C.-C-) ou Ar -alquilo(C-,-C-);

cada R , R , R° e R^A é independentemente hidrogénio, alquilo2 (C.-C-) ou Ar ;

-* g H cada R , R e R independentemente hidrogénio ou alquilo (C.-C-)

7 9 - - ι o cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo (C^-Cg)alquiloxi(Cj-Cg), halogéneo, amino ou mono ou di-/âlquil(^-Cg\7165

-amino; ou

Z é um radical de fórmula

R¹⁵ ^Λ O O (b-4) (b-5) (b-6) em que

13 17 22 - - cada R , R e R e independentemente hidrogénio, halogéneo,
2 2 alquilo(C^-Cg), trifluorometilo, alquiloxi(C^-Cg), Ar , Ar -al quilo(C^-Cg), amino, ou mono ou di/ãlquil(C^-Cg/amino;

cada R³ , R^ _e R²^ é independentemente hidrogénio, alquilo(C.

2 2 ^x-C,) , Ar ou Ar -alquilo (C. -C_r) ;

& 15 18 20 xo cada R , R e R ê independentemente hidrogénio, alquilo(C. 2

-Cg) ou Ar -alquilo(Cj-Cg);

x é hidrogénio ou alquilo(C.-C^);

23 - - ® 2

R e hidrogénio, alquilo(C^-Cg), Ar -alquilo(C^-Cg), amino ou mono/alquil(C-^-Cg/amino;

X³ é O ou S; ou

B é um radical de fórmula .24

(c-1) (c-2) (O) ,
3<Γ³⁾ n

166

em que

R é hidrogénio, halogéneo, alquilo(C^-Cg), alquiloxi(C^-Cg), amino, mono- ou di [alquil(C.-C,)]amino, Ar^ ou imidazolilo;

25 * * ® 1

R é hidrogénio, alquilo(C.-C,) ou Ar ;

26 30 * xo cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo(C.-C,),

2 xo

Ar -alquilo(Cj-Cg), amino ou mono [alquil(C^-Cg)]amino;

cada R^z e R^J é independentemente hidrogénio, alquilo(C.-C,),

1 2 xo

Ar , alquilo(Cj-Cg)-carbonilo, Ar -carbonilo, alquiloxi(C^-Cg)-carbonilo, carboxilo, alquiloxi(C^-Cg)-carbonil-alquilo(C^-C^), amino-carbonilo ou ciano;

28 29 32 33 34 — cada R , R , R , R e R é independentemente hidrogénio, a_l 2 quilo(C^-Cg) ou Ar -alquilo(C^-Cg);

n é 0 ou 1; e

Ar^ é fenilo, fenilo substituído, naftalenilo, piridinilo, imida zolilo, triazolilo, tienilo, furanilo ou tiazolilo e Ar é fenilo ou fenilo substituído; sendo o fenilo de Ar ou Ar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo(C^-Cg)alquilo xiíC^-Cg), ciano, amino, mono- e di [alquil (Cj^-Cg) ] amino, nitro, carboxilo, formilo e alquiloxi(C^-Cg)carbonilo, caracterizado poa: a) se N-alquilar um azol de fórmula (11)

R

N— |-X

II _N/X H (II) com um derivado de quinolina, quinolinona, quinazolina ou quinoxalina da fórmula (III)

W-CH-Z (III)

b) em que Y e Z são como definido para a fórmula 1 e W represen ta um grupo removível reactivo; se N-alquilar um azol de fórmula

167

R em que R é como definido para a fórmula I e P^ grupo protector, com um derivado de quinolina, quinazolina ou quinoxalina de fórmula (III) representa um quinolinono,

W-CK-Z

Y (III) em que Y e Z são como definido anteriormente e W representa um grupo removível reactivo, proporcionando-se assim um composto de fórmula (I-x)

R

I

Y-CH-Z

c) se endo-N-alquilar um azol de fórmula (Il-y)

II

N (n-y) em que R é quinolina, III como definido para a fórmula I com um derivado de quinolinona, quinazolina ou quinoxalina de fórmula

W-CE-Z f

Y (III) em que Y e Z são como definido para a fórmula (I) e W representa um grupo removível reactivo, desaminando subsequentemen te o sal de triazolio assim obtido

168

I

Y-CH-Z I w proporcionando assim um composto de fórmula

R

Y-CH-Z se fazer reagir um composto de fórmula (V)

OH

CH (V)

X \

Y z com um reagente de fórmula — N X—_X2 /= (VI) num solvente adequado;

se alquilar redutivamente uma cetona ou aldeído de fórmula

R (VII) com um azol de (II) por agitação e aquecimento dos reagentes em ãcido fõrmico ou

169 formamldas na presença de um catalisador ãcido;

f) se ciclizar um intermediário de fórmula

2 3

NR-C-CHR -C-R (IX) na presença de um ãcido, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1);

g) se ciclizar um intermediário de fórmula (X) R

1 2 3

NR-C-CR *=CR—C,H (X) na presença de um ãcido de Lewis adequado, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1);

h) se ciclizar um intermediário de fórmula

Ν— — X

II L·

CH-ΰ

1 2 3

-C~CR «cr -O-Cy-C^alquilo (XI)

170 na presença de um acido, obtendo-se ainda um composto de fôr mula (I-a-1,;

se ciclizar um intermediário de formula (XII) obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-1); se ciclizar um intermediário de fórmula (XIII) obtendo-se assim um composto de fórmula (l-a-2) se ciclizar um intermediário de fórmula (XIV) na presença de um agente de desidratação, obtendo-se assim um composto de fórmula

R (I-a-3);

171

1) se condensar uma anilina de fórmula (VIII) com umof,^3 -carbonil sinton insaturado de fórmula „7

O =C

HC c

^z V (XV) i⁹ na presença de um ácido e um agente de oxidação suave, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-3);

m) se condensar um orto-acil anilina de fórmula (XVI) com uma cetona ou aldeído de fórmula ^R? (XVII)

H„C ² V obtendo-se assim um composto de fórmula (I-a-3);

n) se ciclizar um intermediário de fórmula ,11 (XVIII)

172 na presença de um agente de desidratação adequado, obtendo-se assim um composto de fórmula

o) se ciclizar um intermediário de formula (XIX) com um ãcido carboxílico de fórmula

R - C - OH (XX) ou um seu derivado funcional num solvente Inerte à reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b-1);

p) se ciclizar um intermediário de fórmula

R (XXI) num solvente inerte ã reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b-1);

q) se ciclizar um intermediário de fórmula

173

NHR (XIX-a)

CH₂-NHR com um reagente de fórmula L-C(=X )-L(XXII) em gue L represen ta um grupo removível reactivo e X é oxigénio ou enxofre, ob tendo-se assim um composto de fórmula

r) se reduzir e condensar um intermediário de fórmula

15 1

NR-C-L (XXIII)

CH=NR em que L¹ representa um grupo removível reactivo num solvente inerte à reacção e na presença de um agente redutor, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b-2);

s) se fazer reagir um intermediário de fórmula (XXIV)

174 obtendo-se assim com amónia num solvente inerte â reacção, composto de fórmula (I-b-3);

t) se condensar um intermediário de fórmula

R

O (XXV) em que ΐΛ representa um grupo removível com assim um composto de fórmula amónia, obtendo (I-b-4);

i) se ciclizar um intermediário de fórmula

R

O

NH-C-R^19-3 (XXVI) na presença de um agente desidratante, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b-4); se condensar um intermediário de fórmula

175 com um reagente de fórmula L-C(=X)-L (XXII), num solvente inerte ã reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-b-5) ;

(XXVIII)

22 _ com um ãcido carboxilico de fórmula R -COOH (XXIX) ou um seu derivado funcional, obtendo-se assim um composto de fórmula

R (I-b-6);

se condensar vma orto-benzenc-diamina de fórmula “176 - com uma 1,2-di-cetona de fórmula R^24_a-C(=0)-C(=0)-R²⁵(XXXI) num solvente inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c-a);

z) se ciclizar uma orto-diamina substituída por (lH-azol-1-il-metilo) de fórmula

NHR

NH (XXX-b) ,27 com um oC—ceto acido de formula HO— C(=O)— C(«O) — R ou um seu derivado funcional num solvente inerte à reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula ,27 (I-c-2-a)_f aa) se reduzir e ciclizar um intermediário de fórmula

177 num solvente inerte â reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula (I-c-2-a);

bb) se ciclizar uma orto-anilina contendo um grupo metileno acti vado adequado de fórmula

R (XXXIV-a) num solvente inerte ã reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula

AV

O (I-c-2-b);

cc) se ciclizar uma orto-anilina de fórmula

R (XXXIV—b) em que P ê um grupo obtendo-se assim um activador, num solvente inerte â reacção, composto de fórmula (I-c-2-b);

178 dd) se condensar um intermediário de fórmula (XXX-C) com um ãcido oxãlico HO—C (*=0) —C (*=O) -OH ou um seu derivado funcional, obtendo-se assim um composto de formula R (I-c-3) ;

ee) se condensar uma orto-diamina de fórmula (XXX-d) com um <X-halo ãcido de fórmula

OH (XXXVI) halo - CH R³¹ ou um seu derivado funcional num solvente inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula

179

(I-c-4);

ff) se reduzir uma orto-nitrcfenil-glicina substituída de fórmula

X (XXXVII)

NH—C - C—OH à³³;.³¹ õ num solvente inerte â. reacção, cbtendo-se assim um composto de fórmula - (I-c-4-a);

jg) se ciclizar um intermediário de fórmula

N-CH.-j-CH(íõr°)_ _R ³⁵s 'A

Y-CH-Z (XXXVIII) e se dessulfurar o intermediário assim obtido de fórmula (IXL)

Y-CK-Z obtendo-se assim um composto de fórmula R K CJ γ-ck-z (i-χ);

180 ί

hh) se fazer reagir um intermediário de fórmula

NH-NH,

Y-CH-Z (XL) com uma s-triazina, obtendo-se assim um composto de fórmula

Y-CH-z ou por se converter eventualmente os compostos de formula (I) uns nos outros de acordo com procedimentos de transformação de grupos conhecidos na especialidade e, se desejado, se con verter os compostos de fórmula I numa forma de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ãcido adequado ou, inversamente, se converter o sal de adição de ãcido na forma de ãcido livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente Isoméricas.

- 2Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogénio ou alquilo (C^-C^); Y ser hidrogénio, alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-C?), fenilo, fenilo substituído, piridinilo, imidazolilo ou tienilo; e Z ser um radical de fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) ou (a-4) em que cada r\ R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁰, R¹¹ e R¹² ê independentemente hidro genio ou alquilo (C^-C^), e cada R e R é independentemente hidrogénio, alquilo (C^-C^), alquiloxi(C^-C^) ou halogéneo; ou Z ê um radical de fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5) ou (b-6) em que R ê hidrogénio, alquilo(C^-C^), trifluorometilo, ou fenilo, R^⁴ é hidrogénio, alquilo(C.-C.) , fenilo ou fenil-alquil15 (C.-C.), R é hidrogénio ou alquilo(C.-C.) substituído com feni
4- 4 η g 17 yg yg 2Q lo, cada R , R , R , R e R ê independentemente hidrogénio 21 ou alquilo(C), R é hidrogénio, alquilo(C^-C^) ou fenil-alquilo (C₁-C₄) , R²² ê hidrogénio, amino ou mono ou di(alquil(C^-CΛ

181 -

23 -- amino, e R ê hidrogénio; ou Z ê um radical de formula (c-1) , (c-2), (c-3) , (c-4) ou (c-5) em que R é hidrogénio, alquilo(C£-C^), halogéneo, alquiloxi(C^-C^), amino, mono ou di-alquil(C^-C.)-amino, fenilo, fenilo substituído ou imidazolilo, R²⁵ é hi- 26 drogénio, alquilo(Cj-C^), fenilo ou fenilo substituído, R ê hi drogénio, alquilo(C^-C^), amino, alquil (C^-C^) amino ou alquilo (C^-C^) substituído com fenilo ou fenilo substituído; R²^ é hidrogénio, alquilo (C₁-C_(J), alquiloxi (C^-C^) -carbonil-alquilo (C₁-C^), fenilo, fenilo substituído, carboxilo, alquiloxi(C^-C^) car bonilo, carboxilo, fenil-carbonilo, fenilcarbonilo substituído, naftalenilo, tienilo, furanilo, piridinilo, ou imidazolilo; cada

2329 30

R e R independentemente hidrogénio, ou alquilo(C^-C^); R é hidrogénio, alquilo(C^-C^), amino ou alquilo(C^-C^) substituído com fenilo ou fenilo substituído; R^ é hidrogénio, alquilo (C^—C.), fenilo, fenilo substituído, ciclo-alquilo(C--C-), naftale* 32 — nilo, tienilo, piridinilo ou imidazolilo; R é hidrogénio ou al

33 34 quilo(Cy-C^) e R e R sao ambos hidrogénio.

- 3- Processo de acordo com a reivindicação 12

2, caracterizado por -X =X - ser um radical de fórmula (x) ou (y); e Y ser hidrogénio, alquilo(C^-C^), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, imidazolilo, piridinilo, tienilo ou fenilo eventualmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, alquilo(C^-C^), alquiloxi (C^-C^) e trifluorometilo.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por

Z ser um radical de fórmula (a-1) em que R e R são hidrogénio,

182 r3 é hidrogénio ou alquilo(C^-C^) e Y ser hidrogénio, alquilo(Cj-C^) ou fenilo eventualmente substituido com um ou dois ãtomos de halogéneo; ou

Z ser um radical de fórmula (a-2) em que R*, R³ e R° são todos hidrogénio, e Y ser hidrogénio, alquilo(C^-C^), ciclo-propilo ou fenilo eventualmente substituido com um ou dois ãtomos de halogé neo; ou

Z ser um radical de formula (a-3) era que R é hidrogénio, halogé neo ou alquiloxi(C^-C₄), R é hidrogénio, R ê hidrogénio, alqui loíC^-C^) ou alquiloxi(C^-C^) e Y ser hidrogénio, alquilo(C^-C^, ciclo-propilo, ciclo-hexilo, imidazolilo, tienilo, ou fenilo eventualmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo(C^-C^), alquilo xi(C^-C₄) e trifluorometilo; ou

Z ser um radical de fórmula (a-4) em que R¹⁰ e R¹² são hidrogénio, é alquilo (C.-C.) e Y ser hidrogénio; ou ** 15 16

Z ser um radical de fórmula (b-2) em que R é hidrogénio, R é hidrogénio ou alquilo(C^-C^) e Y ser hidrogénio, alquilo(C₁~C₄), piridinilo ou fenilo eventualmente substituído com um ou dois ãtomos de halogéneo; ou

Z ser um radical de fórmula (b—3) em que R é alquilo(C^-C^) e Y ser fenilo ou halo-fenilo; ou

Z ser um radical de formula (b-5) em que R ê hidrogénio, R é hidrogénio, alquilo(C^-C^) ou fenil-alquilo(C^-C^) e Y ser hidro génio, fenilo ou halo-fenilo; ou

Z ser um radical de fórmula (b-6) em que R é hidrogénio ou ami no, R ê hidrogénio e Y ser hidrogénio, fenilo ou halofenilo; ou Z ser um radical de fórmula (c-1) em que R ê hidrogénio, alqui lo(C^-C₄) , alquiloxi(C-^-C₄) , halogéneo, amino, di-alquil(C^-C^)-amino, fenilo ou imidazolilo, R²⁵ é hidrogénio, alquilo(C^-C^) ou fenilo e Y ser hidrogénio, alquilo(C^-C^), tienilo, imidazol! lo ou fenilo eventualmente substituído com um ou dois substituin tes seleccionados entre halogéneo, alquilo(C₁~C₄), alquiloxi(C^-C.) ou trifluorometilo; ou ** — 26 — —

Z ser um radical de fórmula (c-2) em que R é hidrogénio, alqui

Y1 lo(C^-C₄), amino ou alquilo(C^-C^) substituído com fenilo e R é hidrogénio, alquilo{C₁~C₄), carboxilo, alquiloxi(C₁~C₄) carbonilo, naftalenilo, tienilo, piridinilo, Imidazolilo, fenilo ou

183 fenilo substituído cora 1, 2 cu 3 substituintes independentemente seleccionados entre alquilo(C^-C₄), alquiloxi(C^-C^), halogéneo, hidroxi e trifluorometilo e Y ser hidrogénio, alquilo(C^-C^), ci clopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, imidazolilo, tienilo, pi ridinilo ou fenilo eventualmente substituído com um ou dois subs tituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo (C^-C^), alquiloxi (C^-C^) e trifluorometilo.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por Z ser um radical de fórmula (a-1)? R ser hi drogénio; -X =X - ser um radical de fórmula (x) ou (y); Y ser 12 Isopropilo, fenilo ou halo-fenilo? R e R serem ambos hidrogénio; e R^ ser metilo.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por Z ser um radical de fórmula (a-2); R ser hi 12 drogénio; -X «X - ser um radical de fórmula (x) ou (y); Y ser cl 4 5 6 clopropilo, fenilo ou halofenilo e R , R e R serem todos hldro génio.

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado por Z ser um radical de fórmula (a-3; R ser hldrogénio; -X “X - ser um radical de fórmula (x) ou (y); Y ser fe nilo, halofenilo, di-halofenilo, metoxifenilo ou ciclo-hexilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1 2

1, caracterizado por Z ser um radical de fórmula (b-2); -X “X ser um radical de fórmula (x) ou (y); R ser hidrogénio; R¹^ ser hidrogénio; R¹® ser hidrogénio; e Y ser fenilo, halofenilo ou propilo.

- 9- Processo de acordo com a reivindicação - 12

1, caracterizado por Z ser um radical de formula (b-5); -X =X - - 20 ser um radical de formula (x) ou (y); R ser hidrogénio; R ser hidrogénio; R ser hidrogénio, metilo ou alquil(C^-C^)-fenilo; e Y ser fenilo ou halofenilo.

- 10- Processo de acordo com a reivindicação _ 12

1, caracterizado por X ser un radical de formula (b-6); -X =X 22 ser um radical de fórmula (x) ou (y); R ser hidrogénio; R ser - 23 hidrogénio; R ser hidrogénio; e Y ser fenilo ou halofenilo.

Processo de acordo com a reivindicação 1 2

1, caracterizado por Z ser um radical de fórmula (c-1); -X «=X - - 24 ser um radical de formula (x) ou (y); R ser hidrogénio; R e

R serem ambos hidrogénio e Y ser fenilo ou halofenilo.

185 -

12ô

Processo de acordo com a reivindicação _ 12

1, caracterizado por Z ser um radical de formula (c-2); -X ®=X ser um radical de fórmula (x) ou (y)j R ser hidrogénio; Y ser hi drogénio, alquilo(C.-C₄), ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-he 26 27 xilo; R ser hidrogénio, R ser hidrogénio, alquilo(C^-C^), naftalenilo, tienilo, piridinilo, imidazolilo, fenilo ou fenilo substituído com um ou 2 substituintes independentemente seleccio nados entre metilo, halogéneo, hidroxi e metoxi; e n ser 0.

- 13S Processo de acordo com a reivindicação _ 12

1, caracterizado por Z ser um radical de formula (c-2); -X «X ser um radical de fórmula (x) ou (y); Y ser fenilo ou halofeni26 27 — lo; R ser hidrogénio; R ser hidrogénio ou alquilo(C^-C^); e n ser 0.

- 14β Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingredi ente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1 quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores e, se desejado, em associação com outros aditivos.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 29 de Novembro de 1988, sob os nQs. 88.27.821.3, 87.27.820.5 e 88.27.822.1.

- 186 Lisboa, 29 de Novembro de 1989

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

- 187

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINOXRLINA, QUINAZOLINA QU QUINOLINA SUBSTITUÍDAS POR lH-AZOL-l-IL-METILO

E DE COMPOSIÇÕES PARMACgUTICAS QUE OS CONTEM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I

H-tII •N'

I

CH (I) de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável e das suas formas estereoquimicamente isoméricas, que compreende nomeadamente:

N-alquilar-se um azol de fórmula (II)

H-f-X¹ |l > (II)

Η com um derivado de quinolina, quinolinona, quinazolina ou quinoxalina da fórmula (III) ou N-alquilar-se um azol de fórmula *-”ú (II-X) (III) com um derivado de quinolina, quinolinona, quinazolina ou quinoxalina de fórmula

W-CH-Z <

Y proporcionando-se assim um composto da fórmula (I-x)

R N <I-x)

V

Y-CH-Z