DK174332B1 - Vævsklæber og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Vævsklæber og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK174332B1
DK174332B1 DK198703428A DK342887A DK174332B1 DK 174332 B1 DK174332 B1 DK 174332B1 DK 198703428 A DK198703428 A DK 198703428A DK 342887 A DK342887 A DK 342887A DK 174332 B1 DK174332 B1 DK 174332B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
per
fibrinogen
prothrombin
solution
liter
Prior art date
Application number
DK198703428A
Other languages
English (en)
Other versions
DK342887D0 (da
DK342887A (da
Inventor
Norbert Heimburger
Peter Fuhge
Hansjoerg Ronneberger
Original Assignee
Aventis Behring Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6304482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK174332(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Behring Gmbh filed Critical Aventis Behring Gmbh
Publication of DK342887D0 publication Critical patent/DK342887D0/da
Publication of DK342887A publication Critical patent/DK342887A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174332B1 publication Critical patent/DK174332B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 174332 B1 i
Opfindelsen angår en vævsklæber, der indeholder fibrinogen, faktor Kill, en thrombininhibitor, prothrombin-faktorer, calciumioner og eventuelt en plasmininhibitor, Vævsklæberen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 5 del angivne, og den kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne. Ved hjælp af naturligt forekommende acceleratorer på det sår, der skal tilklæbes, frigøres der fra klæberens prothrombin det til klæbningen nødvendige thrombin.
10 Som resultat af de fysiologiske processer ved re parationen af læsioner af menneskeligt eller animalsk væv udfældes der fibrin i det beskadigede område. Dette udløses ved, at der ud fra de beskadigede celler udstrømmer thromboplastin, som ved kontakt med plasmafaktoren VII 15 danner faktor X-aktivatoren, som dernæst sammen med faktor V og i komplekset med phospholipider og calcium omdanner prothrombin til thrombin. Under den derpå følgende virkning af thrombin dannes der ud over fraspaltningen af fibrinopeptiderne A og B fra fibrinogenet fibrinmonomerer, 20 som ved aggregering danner fibrinstrenge, der med faktor XIIla, en transglutaminase, som ligeledes aktiveres af thrombin, tværbindes covalent under dannelse af isopeptid-bindinger. En inhibitor, nemlig o^-antiplasminet, bindes af faktor XIII til fibrinstrengene og beskytter disse 25 inden nedbrydningen med plasmin.
Dette forløb af hæmostasen og sårhelingen viser, at der ud over fibrinogenet som substrat kræves to enzymer, nemlig thrombin og faktor XIII.
Det er herved thrombinets opgave at aktivere såvel 30 fibrinogenet som faktor XIII, dvs. at omdanne disse til deres reaktionsdygtige form. Denne er i tilfælde af fibrinogenet fibrinmonomeren og i tilfælde af faktor XII den katalytisk aktive transglutaminase (faktor Xllla).
Fra EP patentskrift nr. 0.068.047 kendes der en be-35 riget plasmafraktion, der er egnet som sårlukning og indeholder fibrinogen, en fibrinolyse-inhibitor og thrombin DK 174332 B1 2 eller prothrombin i et vandfrit system. Denne klæber kan ikke opløses i vand, men kun påføres i form af et pulver, hvilket er en ulempe ved anvendelsen. Når blandingen opløses i vand, reagerer komponenterne med hverandre, og der dannes 5 et koagel. Ud fra de almene angivelser findes der ingen tilskyndelse til løsning af den her stillede opgave.
Det er til en énkomponent-klæber med vand som opløsningsmiddel vanskeligt at kombinere de virksomme stoffer således og i sådanne mængdeforhold, at der under fremstilling-10 en af klæberen, rekonstitutionen med et opløsningsmiddel og klarholdelsen til anvendelsen ikke sker nogen utidig og uønsket aktivering, men på den anden side efter påføringen på klæbestedet forholdsvis hurtigt opnås en tilstrækkelig høj styrke.
15 Der er nu på overraskende måde blevet fundet frem til betingelser, der muliggør en reproducerbar fremstilling af en i praksis håndterbar énkomponent-klæber i et fysiologisk miljø.
Forudsætningen for fremstillingen og forarbejdnings-20 dygtigheden af en sådan énkomponent-klæber er optimalt efter hverandre afstemte koncentrationer af fibrinogen, plasmin-inhibitor, faktor XIII, prothrombinkoncentrat, thrombin-inhibitor og calciumioner. Dette gælder i særlig grad for AT III som thrombininhibitor og calciumioner, eftersom cal-25 ciumionerne er essentielle for aktiveringen af koagulations-fatktorerne. Høje koncentrationer fremmer thrombindannelsen, medens lave koncentrationer forsinker denne. En optimal koncentration af calciumioner er således påkrævet. Da der ved en sådan ikke kan udelukkes en dannelse af thrombin, er kom-30 binationen med en thrombininhibitor, fortrinsvis AT III, hensigtsmæssig. På den ene side skal der ved fremstillingen af klæberen udelukkes dannelse af thrombin, og på den anden side skal klæberen hurtigt danne et fast koagel, når koagulationen, dvs. udskillelsen af en fibrinfilm, udløses ved kon-35 takt med såroverflader. Som følge heraf er fremstillingen af en thrombin-holdig énkomponent-klæber og dennes anvendelse DK 174332 B1 3 i vandig opløsning ikke tænkelig, og også prothrombin lader sig kun anvende under betingelser, der hindrer en aktivering til thrombin under fremstillingen og forberedelsen til anvendelsen. Hertil hører indstillingen af bestemte 5 koncentrationer af thrombininhibitor og calciumioner.
Opfindelsen angår således en vævsklæber, der i vandig opløsning indeholder fibrinogen, faktor XIII, en thrombininhibitor, prothrombinfaktorer, calciumioner og eventuelt en plasmininhibitor.
10 Det er overraskende, at fibrinogen sammen med pro thrombin som en såkaldt hyperkoagulabil opløsning, der yderligere indeholder calciumioner og AT III, kan aftappes og anvendes som vævsklæber.
En sådan klæber ifølge opfindelsen kan bringes på en 15 fast form, f.eks. ved lyofilisering eller frysetørring, og rekonstitueres med vand. Den kan indeholde alle virksomme stoffer på pasteuriseret form, og er derefter fri for risiko for en hepatitis- og HTLV III-overførsel.
Blandingsforholdet mellem de virksomme stoffer fi-2 0 brinogen, plasmininhibitor, faktor XIII, prothrombinfak-torer, calciumioner og AT III er således beskaffent at der ikke optræder nogen aktivering i utide, men at blandingen ved kontakt med såroverflader spontant koagulerer og udskiller fibrin.
25 Den tid, i løbet af hvilken dette finder sted, svarer til de kliniske krav. Enkomponent-klæberen ifølge opfindelsen adskiller sig i sin virkning ikke fra tokomponent--systemerne ifølge teknikkens kendte stade-
De virksomme stoffer er blandet således i denne klæber, 30 at koncentrationen af fibrinogen i anvendelsesopløsningen ligger ved 70-90 mg pr. ml, og at koncentrationen af prothrombinf aktorerne ligger mellem 10 og 30 enheder pr. ml, beregnet på faktor II. Koncentrationen af calciumioner, der i klæberen ril dels foreligger bundet til protein, skal i 35anvendelsesoplosningen ligge ved 0,5-1 mmol pr. liter. Som thrombininhibitor, f.eks. AT III, hirudin eller heparin, anvendes der fortrinsvis AT III i en koncentration på DK 174332 B1 4 0,1-1 enhed pr. ml vævsklæber. I denne koncentration hindrer den ved de ovennævnte koncentrationer af prothrombin-faktorer og calciumioner en fibrindannelse i utide. På den anden side kan denne imidlertid begunstiges, når dette på 5 baggrund af indikationen synes ønskværdigt Til dette formål kan man opløse den lyofiliserede klæber i en højere cal-ciumion-slutkoncentration ene. 0,5-1 mmol pr. liter. Dette kræver imidlertid en hurtig anvendelse efter rekonstitutionen.
10 Til fremstilling af klæberen fremstilles de virksomme stoffer først i mest mulig aktiv og eventuelt pasteuriseret, opløselig form. Fibrinogenkoncentrationen bør være så høj som muligt, da klæbestyrken tiltager med stigende koncentration. Fibrinogenet kan f.eks. fremstilles ifølge EP patent-15 skrift nr. 0.103.196 og pasteuriseres og ifølge EP patent-skrift nr. 0.085.923 ved tilsætninger af typen urinstof-eller guanidingruppe-holdig forbindelse bringes på den ønskede opløselighed. Faktor XIII kan pasteuriseres ifølge EP patentskrift nr. 0.018.561 og prothrombinfaktoreme ifølge 20 EP patentskrift nr. 0.056.629.
De virksomme stoffer i den foretrukne klæber ifølge opfindelsen består i princippet af humanfibrinogen i en så høj koncentration som muligt, beriget med faktor XIII og faktorerne fra prothrombinkomplekset (faktor II, 25 VII, IX og X), calciumioner samt antithrombin III. Vævsklæbestoffet indeholder endvidere en inhibitor, der in-hiberer plasminogenaktivatorer og/eller plasmin og dermed beskytter det dannede fibrin mod en nedbrydning med plasmin. Denne inhibitor kan foreligge som ledsagestof for 30 det til klæbningen udvalgte fibrinogen, men sættes imidlertid fortrinsvis til klæberen i form af aprotinin. Til forbedring af vævsklæbes toffets rekonstitution efter lyo-filisering kan dette indeholde albumin og/eller stoffer, der indeholder urinstof- eller guanidingruppen, samt even-35 tueIt også en aminosyre med hydrofob sidekæde eller en vandopløselig fedtsyre samt endvidere heparin.
DK 174332 B1 5
Til fremstillingen af vævsklæbestoffet kommer fortrinsvis renset fibrinogen i betragtning, som allerede indeholder faktor XIII. Desuden egner sig imidlertid også kryopræcipitat, i hvilket der erfaringsmæssigt foruden fak-5 tor XIII også foreligger a^-antiplasmin og humanalbumin.
Et klæbestof med sammenlignelig virkning kan imidlertid også fremstilles ud fra de enkelte bestanddele ved blanding, nemlig: humanfibrinogen, faktor XIII (ud fra plasma eller placenta), plasmin-inhibitorer, prothrombinfaktorer 10 (faktor II, VII, IX og X), albumin, AT III og calciumioner, en forbindelse med en urinstof- eller guanidingruppe eller en aminosyre med hydrofob sidekæde eller en vandopløselig fedtsyre.
Blandingen af de virksomme stoffer til klæberen fore-15 ligger med fordel på fast form, fortrinsvis som lyofi-lisat.
Vævsklæberen ifølge opfindelsen indeholder følgende mængder eventuelt pasteuriserede virksomme stoffer, beregnet på 1 ml anvendelsesopløsning: 20 65-115, fortrinsvis 70 - 90 mg humanf ibrinogen, 40 - 80 enheder, faktor XIII, 1 - 30 IE PPSB (prothrombinfaktorer) , beregnet på faktor II (prothrombin), 0 - 10.000 KIE aprotinin, 25 0,01 - 50, fortrinsvis 0,1 - 1 IE antithrombin III, og 0,1 - 5, fortrinsvis 0,1 - 1 mmol calciumioner pr. liter, fortrinsvis som calciumchlorid.
Som stabilisatorer og opløsningsformidlere kan klæberen f.eks. indeholde glutaminat, L-isoleucin, L-argi-30 nin eller humanalbumin.
Blandingen af de faste virksomme stoffer i vævsklæbestoffet kan i løbet af kort tid ved 20°C opløses i vand eller et calciumionholdigt opløsningsmiddel. Klæberen udvikler i løbet af en tilstrækkelig kort tid en høj klæbe-35 styrke, når den anbringes på det væv, der skal bindes DK 174332 B1 6 sammen eller klæbes, uden at der som anden komponent kræves thrombin.
Klæberen kan således påføres i flydende form med en enkelt sprøjte, således at tilberedning, håndtering og an-5 vendelse er simpel. Klæberen besidder forenelighed og resorberes fuldstændigt.
Denne énkomponent-klæber adskiller sig hverken med hensyn til klæbetid eller overrivningsstyrke fra en tokomponent-klæber, hvilket har vist sig ved klæbeforsøg med 10 en rottehuci- udstansningssår-model og ved klæbning af små tarmanastomoser hos svin. Ved valget af en optimal calcium-ionkoncentration i opløsningen, ved hjælp af hvilken man opløser de lyofiliserede virksomme stoffer, kan man yderligere forøge klæbestyrken.
15 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Eksempel 1
Til fremstilling af 500 ml vævsklæber opløses 580 g 20 pasteuriseret, højrenset humanfibrinogen, der indeholder to calciumioner pr. mol og er fremstillet ifølge EP patentskrift nr. 0.103.196, i 580 ml puffer med en pH-vær-di på 7,5 (dialysepuffer) med følgende sammensætning: 0,05 mol natriumchlorid pr. liter, 25 0,005 mol tri-natriumcitrat pr. liter og 0,3 g L-arginin-monohydrochlorid pr. 100 ml.
Den således fremstillede fibrinogenopløsning dialyseres to gange i 16 timer og en gang i 8 timer mod hver gang 36 liter puffer af den samme sammensætning ved +4°C.
30 Rumfanget af fibrinogenopløsningen andrager 1,53 li ter efter dialysen. Opløsningen centrifugeres dernæst i 20 minutter ved 8000 G. Opløsningens optiske tæthed, målt ved 280 nm, andrager 47. Denne opløsning fortyndes med den ovennævnte puffer, hvortil de øvrige klæberbestanddele er 35 tilsat, jf. nedenfor, til en optisk tæthed (280 nm) på 35-37, dvs. til ca. 20 g humanfibrinogen pr. liter.
7 DK 174332 B1 I enkeltheder gås der herved frem på følgende måde:
Den dialyserede og centrifugerede humanfibrinogenopløs-ning (1,53 liter) filtreres ved 35-37°C i rækkefølge over filtre med porediametre på 0,65 og 0,2^,u. Til den fremkomne 5 sterile fibrinogenopløsning filtreres der 117,5 ml pasteuriseret faktor XIII-koncentrat, indeholdende 350 enheder faktor XIII pr. ml fysiologisk kogsaltopløsning, gennem et filter med en porevidde på 0,2^u.
Derefter tilsættes der 515.000 KIE (kallikrein-in-10 hibitorenheder) aprotinin, 5,13 g Na-glutaminat, 33,9 ml af en humanalbuminopløsning indeholdende 20 g pr. 100 ml, 6,78 g isoleucin og 10.000 enheder pasteuriseret PPSB--koncentrat (prothrombinfaktor-koncentrat; aktivitet i enheder beregnet på faktor II), 100 enheder AT III (pasteu-15 riseret) og 3,1 ml 0,1 molær CaCl2-opløsning.
Dernæst fyldes rumfanget op til 407,5 ml med dialysepuffer. Denne opløsning filtreres over et filter med en porevidde på 0,2^u til den faktor XIII-holdige fibrinogenopløsning . Der fås ca. 2055 ml opløsning med en pH-vær-20 di på 7,5 og følgende sammensætning:
Humanfibrinogen 2,0 g/100 ml
Humanalbumin 0,33 g/100 ml 25 Arginin 0,3 g/100 ml
Na-glutaminat 2,5 , g/1
Isoleucin 3,3 g/1
Faktor XIII 20.000 E/l
Aprotinin 250.000 KIE/1 30 Prothrombin 5.000 E/l (beregnet som F II)
Antithrombin III 50 E/l
NaCl 0,05 mol/1
Tri-natriumcitrat 0,005 mol/1
Calciumchlorid 0,15 mmol/1.
35 DK 174332 B1 8
Den sterile opløsning fyldes op til 4 ml og lyo-filiseres. Der fås et farveløst, hurtigt opløseligt lyo-filisat.
Til anvendelse som vævsklæber optages en aftapning 5 i 1 ml af opløsningsmidlet.
Eksempel 2
Til fremstilling af 125 ml vævsklæber opløses 100 g af en pasteuriseret, højrenset humanfibrinogen-fraktion, 10 udvundet ifølge EP patentskrift nr. 0.103.196, i 112 ml dialysepuffer og dialyseres tre gange, hver gang mod 10 liter af den samme puffer som i eksempel 1. Rumfanget af den koncentrerede fibrinogenopløsning andrager efter dialyse 269 ml. Den centrifugeres i 20 minutter 15 ved 8000 G. Opløsningens optiske tæthed ved 280 nm andrager 69,2. Med en puffer, hvis sammensætning svarer dialysepufferen, og hvortil alle andre klæbebestanddele er tilblandet, fortyndes opløsningen således, at der opnås en optisk tæthed ved 280 nm på 35-37 , beregnet på fi-20 brinogenet.
Der gås herved frem på følgende måde:
Til 127 ml puffer sættes der 8,2 ml humanalbumin-op-løsning, der indeholder 20 g humanalbumin pr. 100 ml op-25 løsning, 6 ml aprotinin med 125.000 KIE og 50 ml pro-thrombinkoncentrat, indeholdende 2.500 enheder faktor II samt 25 enheder AT III. Deri opløses 1,65 g L-isoleucin og 1,25 g Na-glutaminat, hvorpå der tilsættes 40 ml faktor XIII-koncentrat, der indeholder 10.000 enheder faktor 30 XIII, hvorefter der blandes homogent, og opløsningens pH--værdi korrigeres til pH = 7,5.
Dernæst blandes denne opløsning homogent med den ovenfor beskrevne fibrinogenopløsning og 0,75 ml af en 0,1 M CaCl^-opløsning og sterilfiltreres ved 35-37°C 35 t DK 174332 B1 9 over et filter med en porevidde på Q,2^u. Der fås ca.
500 ml steril opløsning med en sammensætning som i eksempel 1. Denne opløsning aftappes i mængder på 4 ml og lyofiliseres. Der fås et farveløst, hurtigt opløseligt 5 lyofilisat.
Til anvendelse som vævsklæber optages en aftapning i 1 ml opløsningsmiddel.

Claims (6)

1. Vævsklæber indeholdende et fibrinogen, faktor XIII, en thrombininhibitor, prothrombinfaktorer og calcium- 5 ioner samt eventuelt en plasmidinhibitor, kendetegnet ved, at den i 1 ml anvendelsesopløsning indeholder 65 - 115 mg humanfibrinogen, 40 - 80 enheder faktoror XIII, 1 - 3 0 IE PPSB (ptothrombinfaktorer) , beregnet på faktor II 10 (prothrombin), 0,01 - 50 IE antithrombin III og 0,1-5 mmol calciumioner pr. liter og eventuelt a) 1-10.000 KIE aprotinin b) 0-20 g Na-glutaminat pr. liter 15 c) 0-20 g isoleucin pr. liter.
2. Vævsklæber ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er lyofiliseret.
3. Vaevsklaeber ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de deri indeholdte virksomme stoffer er pasteurise- 20 rede.
4. Vævsklæber ifølge krav l, kendetegnet ved, at den i opløsning indeholder 70 - 90 mg humanfibrinogen pr. ml, 10 - 30 IE (beregnet på F II) prothrombinfaktorer pr. mol, 25 0,5-1 mmol calciumioner pr. mol og 0,1 -1 IE antithrombin III pr. mol.
5. Vævsklæber ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i 1 ml opløsning indeholder 1-10.000 KIE aprotinin . 30
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en vævsklæber ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man til en eventuelt pasteuriseret og eventuelt sterilfiltreret, vandig, isotonisk opløsning med en pH-værdi på 7,5, der mindst indeholder 16 g humanfibrinogen pr. liter, 2 gram-35 atomer calcium pr. mol fibrinogen og 1-6 g L-arginin-mono- k 11 DK 174332 B1 hydrochloric! pr. liter, sætter så meget af en eventuelt pasteuriseret opløsning af human-faktor XIII, af humanalbumin, af prothrombinkoncentrat, af antithrombin III og af aprotinin samt eventuelt Na-glutaminat og isoleu-5 cin, at den lyo'filiserede opløsning efter rekonstitution i 1/4 af aftapningsrumfanget indeholder disse stoffer i følgende koncentrationsområder.* 65 - 115 mg! human fibrinogen pr. ml, 40 - 80 enheder faktor XIII pr. ml, 10 4 - 40 mg human-albumin pr. ml, 1 - 3 0 IE PPSB (prothrombinfaktorer) , beregnet på faktor II (prothrombin) pr. ml, 0,01 - 50 IE antithrombin III pr. ml samt eventuelt 1-10.000 KIE aprotinin pr. ml og 0-20 g Na-15 glutaminat pr. liter og 0-20 g isoleucin pr. liter.
DK198703428A 1986-07-05 1987-07-03 Vævsklæber og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK174332B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3622642 1986-07-05
DE19863622642 DE3622642A1 (de) 1986-07-05 1986-07-05 Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK342887D0 DK342887D0 (da) 1987-07-03
DK342887A DK342887A (da) 1988-01-06
DK174332B1 true DK174332B1 (da) 2002-12-09

Family

ID=6304482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198703428A DK174332B1 (da) 1986-07-05 1987-07-03 Vævsklæber og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5407671A (da)
EP (1) EP0253198B2 (da)
JP (1) JP2511462B2 (da)
AT (1) ATE56883T1 (da)
AU (1) AU610504B2 (da)
CA (1) CA1321138C (da)
DE (2) DE3622642A1 (da)
DK (1) DK174332B1 (da)
ES (1) ES2018502T5 (da)
FI (1) FI90826C (da)
GR (2) GR3001226T3 (da)
PT (1) PT85242B (da)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK475386D0 (da) * 1986-10-03 1986-10-03 Weis Fogh Ulla Sivertsen Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer
JPH01216939A (ja) * 1988-02-24 1989-08-30 Hoechst Japan Kk 末熟児頭蓋内出血阻止剤
AT397203B (de) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag Gewebeklebstoff
US5167960A (en) * 1988-08-03 1992-12-01 New England Deaconess Hospital Corporation Hirudin-coated biocompatible substance
FR2650508A1 (fr) * 1989-08-01 1991-02-08 Fondation Nale Transfusion San Colle pasteurisee pour reunir des tissus humain ou animal
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
US5219328A (en) * 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US6054122A (en) 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6197325B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US7229959B1 (en) 1990-11-27 2007-06-12 The American National Red Cross Supplemented fibrin matrix delivery systems
US6117425A (en) 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
US6559119B1 (en) 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
US6613324B1 (en) * 1991-02-28 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Adhesive for the gluing of biological tissues
US5792835A (en) * 1991-09-05 1998-08-11 Baxter International Inc. Method of preparing a topical fibrinogen complex
WO1993005822A1 (en) * 1991-09-27 1993-04-01 Octapharma Ag Tissue glue prepared by using cryoprecipitate
EP0534178B1 (en) * 1991-09-27 2001-04-18 Omrix Biopharmaceuticals S.A. Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate
DE4202667C1 (da) * 1992-01-29 1993-05-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg, De
CN1091315A (zh) * 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法
US5395923A (en) * 1993-02-23 1995-03-07 Haemacure-Biotech, Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out"
US5585007A (en) * 1994-12-07 1996-12-17 Plasmaseal Corporation Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant
DE19521324C1 (de) * 1995-06-12 1996-10-31 Immuno Ag Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum
US5702715A (en) * 1995-10-27 1997-12-30 Drying Technology Reinforced biological sealants
EP0885020A1 (en) * 1996-02-20 1998-12-23 Cohesion Corporation Tissue sealant compositions and methods of use thereof
DE19607239A1 (de) * 1996-02-27 1997-08-28 Behringwerke Ag Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung
WO1998057678A2 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Cohesion Technologies, Inc. Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen
AT406120B (de) * 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag Gewebekleber
US6762336B1 (en) 1998-01-19 2004-07-13 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
DE19851334C2 (de) * 1998-11-06 2000-09-28 Aventis Behring Gmbh Flexible Wundauflage auf Fibrinbasis und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6310036B1 (en) 1999-01-09 2001-10-30 Last Chance Tissue Adhesives Corporation High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces
EP1153609B1 (en) * 1999-01-19 2008-11-26 Nipro Corporation Amino acid-containing albumin preparations
AT500670A1 (de) * 1999-05-19 2006-02-15 Bio & Bio Licensing Sa Arzneimittel zur lokalen anwendung
US6463335B1 (en) 1999-10-04 2002-10-08 Medtronic, Inc. Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive
DE10204405A1 (de) * 2002-02-04 2003-08-21 Surface Care Gmbh Plasmagel
WO2003086494A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Baxter International Inc. Storage stable liquid sealer protein complex
US7374678B2 (en) 2002-05-24 2008-05-20 Biomet Biologics, Inc. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7992725B2 (en) 2002-05-03 2011-08-09 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US20030205538A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Randel Dorian Methods and apparatus for isolating platelets from blood
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
WO2003099412A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Biomet Manufacturing Corp. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7845499B2 (en) 2002-05-24 2010-12-07 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
DE10261126A1 (de) 2002-08-13 2004-03-04 Aventis Behring Gmbh Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung
US20060155234A1 (en) 2002-09-10 2006-07-13 American National Red Cross Hemostatic dressing
US20040243044A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Penegor Stephen A. Hemostatic wound dressing
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
US20050075728A1 (en) 2003-10-06 2005-04-07 Nguyen Tuoc Tan Minimally invasive valve replacement system
EP1684671B1 (en) 2003-10-06 2020-09-30 Medtronic 3F Therapeutics, Inc. Minimally invasive valve replacement system
JP2005239613A (ja) * 2004-02-25 2005-09-08 Asahi Kasei Medical Co Ltd フィブリノーゲン組成液及びその製法
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
ES2221817B1 (es) 2004-07-26 2005-10-01 Probitas Pharma, S.A. "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas".
ES2426941T3 (es) 2005-02-07 2013-10-25 Hanuman Llc Aparato y procedimiento de concentrados de plasma rico en plaquetas
US7708152B2 (en) 2005-02-07 2010-05-04 Hanuman Llc Method and apparatus for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof
US7866485B2 (en) 2005-02-07 2011-01-11 Hanuman, Llc Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof
FR2894831B1 (fr) * 2005-12-16 2008-02-15 Lab Francais Du Fractionnement Colle biologique exempte de thrombine et son utilisation comme medicament.
US20070248653A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Cochrum Kent C Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US8567609B2 (en) 2006-05-25 2013-10-29 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
NZ574653A (en) 2006-08-04 2012-11-30 Stb Lifesaving Technologies Inc Solid dressing for treating wounded tissue
JP5393447B2 (ja) * 2007-03-22 2014-01-22 一般財団法人化学及血清療法研究所 固体状フィブリノゲン製剤
US8328024B2 (en) 2007-04-12 2012-12-11 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
JP5479319B2 (ja) 2007-04-12 2014-04-23 バイオメット・バイオロジックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ブイ式懸濁液分画システム
WO2009020612A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Methods and dressing for sealing internal injuries
EP2567692B1 (en) 2008-02-27 2016-04-06 Biomet Biologics, LLC Use of a device for obtaining interleukin-1 receptor antagonist rich solutions
WO2009111338A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Biomet Manufacturing Corp. A system and process for separating a material
US8012077B2 (en) 2008-05-23 2011-09-06 Biomet Biologics, Llc Blood separating device
JP2010069031A (ja) * 2008-09-19 2010-04-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst シート状フィブリン糊接着剤
US8187475B2 (en) 2009-03-06 2012-05-29 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for producing autologous thrombin
US8313954B2 (en) 2009-04-03 2012-11-20 Biomet Biologics, Llc All-in-one means of separating blood components
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
US9011800B2 (en) 2009-07-16 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating biological materials
US8591391B2 (en) 2010-04-12 2013-11-26 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating a material
JP5973997B2 (ja) 2010-06-01 2016-08-23 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血用組成物を作製するためのプロセス
US8999376B2 (en) 2012-02-03 2015-04-07 Xcede Technologies, Inc. Tissue patch
US9642956B2 (en) 2012-08-27 2017-05-09 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US10016527B2 (en) 2012-10-23 2018-07-10 Orthovita, Inc. Materials and methods for repair of cartilage defects
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
IL230150A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One-component fibrin glue containing zymogens
IL230151A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor
IL231230A0 (en) 2014-02-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Fibrinogen preparation
IL231792A0 (en) 2014-03-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue
EP3274002B1 (en) 2015-03-27 2021-09-22 3M Innovative Properties Company Fibrin composition, method and wound articles
US9713810B2 (en) 2015-03-30 2017-07-25 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US9757721B2 (en) 2015-05-11 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US9540548B1 (en) 2015-08-07 2017-01-10 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
US9833538B2 (en) 2015-08-07 2017-12-05 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
WO2017027378A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
BR112018009459A8 (pt) * 2015-11-11 2019-02-26 Ethicon Inc formulação de selante e usos da mesma
IL247786B (en) 2016-09-12 2019-08-29 Plotkin Alexander Covers the wound with a hemostatic action and method and creates it
US12090247B2 (en) 2016-09-12 2024-09-17 Alexander Plotkin Water-soluble sealant composition and its preparation
US10940233B2 (en) 2016-10-05 2021-03-09 3M Innovative Properties Company Fibrinogen composition, method and wound articles
WO2018067628A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 3M Innovative Properties Company Fibrin composition comprising carrier material, method and wound articles
DK3579857T3 (da) 2017-02-09 2022-06-07 Csl Behring Gmbh Et blodkoagulationsfaktorerstatningsprodukt til anvendelse ved behandling eller profylakse af blødninger

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5558163A (en) * 1978-10-24 1980-04-30 Unitika Ltd Material for treating wounded portion
AT359652B (de) * 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT359653B (de) * 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
FR2472390A1 (fr) * 1979-05-04 1981-07-03 Merieux Inst Procede de preparation de concentres de complexe prothrombinique hautement purifies, et concentres obtenus
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
DE3101752A1 (de) * 1981-01-21 1982-08-26 Behringwerke Ag, 3550 Marburg "verfahren zur reinigung der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und/oder x und danach hergestellte praeparationen"
DE3105624A1 (de) * 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
ATE20824T1 (de) * 1981-06-25 1986-08-15 Serapharm Gmbh & Co Kg Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung.
AT369990B (de) * 1981-07-28 1983-02-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes
JPS5844057A (ja) * 1981-08-28 1983-03-14 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料
DE3203775A1 (de) * 1982-02-04 1983-08-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung
DE3230849A1 (de) * 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
JPS5980253A (ja) * 1982-10-28 1984-05-09 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料

Also Published As

Publication number Publication date
ES2018502B3 (es) 1991-04-16
JPS6324951A (ja) 1988-02-02
FI90826C (fi) 1994-04-11
JP2511462B2 (ja) 1996-06-26
AU7509787A (en) 1988-01-07
US5407671A (en) 1995-04-18
FI872926L (fi) 1988-01-06
CA1321138C (en) 1993-08-10
EP0253198A1 (de) 1988-01-20
GR3030989T3 (en) 1999-12-31
DE3765194D1 (de) 1990-10-31
AU610504B2 (en) 1991-05-23
EP0253198B1 (de) 1990-09-26
PT85242B (pt) 1990-03-30
EP0253198B2 (de) 1999-06-23
DK342887D0 (da) 1987-07-03
FI90826B (fi) 1993-12-31
ATE56883T1 (de) 1990-10-15
FI872926A0 (fi) 1987-07-02
DE3622642A1 (de) 1988-01-14
GR3001226T3 (en) 1992-07-30
DK342887A (da) 1988-01-06
PT85242A (de) 1987-08-01
US6500427B1 (en) 2002-12-31
ES2018502T5 (es) 1999-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174332B1 (da) Vævsklæber og fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU2003234743B2 (en) Storage-stable, liquid fibrinogen formulation
US5883078A (en) Hemostyptic and tissue adhesive
JP3367698B2 (ja) 安定なフィブリノーゲン溶液
RU2130946C1 (ru) Способ получения биологического клея, изготовленного из концентрированных коагулирующих факторов посредством "высаливания"
US10555991B2 (en) One component fibrin glue comprising zymogens
US20050136046A1 (en) Methods of using therapeutic fibrinogen compositions
PT615454E (pt) Processo de preparacao de uma cola biologica enriquecida com factores plaquetarios e aplicacao
SK294292A3 (en) Tissue adhesive and method of its production
JP4932082B2 (ja) フィブリノーゲンに基づく組織接着剤
US6613324B1 (en) Adhesive for the gluing of biological tissues
CN101351220A (zh) 不含凝血酶的生物粘合剂及其作为药剂的应用
ES2325956T3 (es) Farmacos y preparaciones de principios activos farmaceuticas que contienen trombina y que pueden generar trombina.
RS20050051A (sr) Farmaceutski aktivni sastojak preparata i medikamenata koji sadrže trombin ili imaju mogućnost stvaranja trombina
AT407834B (de) Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK