DK175138B1 - Fast dihydrocodeinpræparat med reguleret afgivelse - Google Patents
Fast dihydrocodeinpræparat med reguleret afgivelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK175138B1 DK175138B1 DK198702930A DK293087A DK175138B1 DK 175138 B1 DK175138 B1 DK 175138B1 DK 198702930 A DK198702930 A DK 198702930A DK 293087 A DK293087 A DK 293087A DK 175138 B1 DK175138 B1 DK 175138B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydrocodeine
- dosage form
- hours
- delivered
- weight
- Prior art date
Links
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 6
- ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZGSZBVAEVPSPFM-HYTSPMEMSA-N 0.000 claims description 24
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 11
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 2
- -1 aliphatic fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
Description
DK 175138 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en fast oral dosisform med reguleret afgivelse og indeholdende dihydrocodein til anvendelse ved behandling af moderate til kraftige 5 smerter.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fast, oral dosisform med reguleret afgivelse, hvilken dosisform indeholder en analgesisk virksom mængde dihydrocodein eller et salt deraf i en 10 matrice med reguleret afgivelse, hvori opløsningshastigheden in vitro af dosisformen, målt ved hjælp af USP-omrøringsmetoden ved 100 omdrejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer (pH-værdi mellem 1,6 og 7,2) ved 37eC er mellem 25 og 60 vægt-% afgivet dihydrocodein efter 1 15 time, mellem 45 og 80 vægt-% afgivet dihydrocodein efter 2 timer, mellem 60 og 90 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 3 timer og mellem 70 og 100 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 4 timer, idet in vitro afgivelseshastigheden er uafhængig af pH-værdien mellem pH-værdier fra 1,6 til 7,2 20 og således at topplasmakoncentrationen af dihydrocodein opnået in vivo optræder mellem 2 og 4 timer efter indgivelse af dosisformen.
Ved USP-omrøringsmetoden forstås den omrøringsmetode, som er beskrevet i US-farmakopé XXI (1985).
25 Ved den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "uafhængigt af pH-værdien" forstås, at forskellen på et vilkårligt tidspunkt mellem mængden af dihydrocodein eller et salt deraf afgivet ved pH-værdien 1,6 og mængden afgivet ved en vilkårlig anden pH-værdi op til og med pH 30 7,2 (målt in vitro under anvendelse af USP-omrørings metoden ved 100 omdrejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer) er højst 5 vægt-%. I alle tilfælde er de afgivne mængder en gennemsnitsværdi af mindst tre forsøg.
2 DK 175138 B1
Ved den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "toppiasmakoncentration af dihydrocodein opnået in vivo” forstås den maksimale gennemsnitskoncentration af 5 dihydrocodein fundet i plasmaet fra mindst seks sunde frivillige forsøgspersoner, når disse underkastes en enkeltdosis, farmakokinetisk undersøgelse.
Fortrinsvis ligger opløsningshastigheden mellem 25 og 50 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 1 time, mellem 45 og 10 70 vægt-% efter 2 timer, mellem 60 og 80 vægt-% efter 3 timer og mellem 70 og 90 vægt-% efter 4 timer.
Især foretrækkes det, at opløsningshastigheden ligger mellem 30 og 50 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 1 time, mellem 45 og 65 vægt-% afgivet efter 2 timer, mellem 60 og 15 75 vægt-% afgivet efter 3 timer og mellem 70 og 85 vægt-% afgivet efter 4 timer.
Fortrinsvis opnås toppiasmakoncentrationen af dihydrocodein in vivo mellem 2,25 og 3,75 timer efter indgivelsen af dosisformen.
20 Når dihydrocodeinet indgives som dihydrocodein-tartrat, og metoden til bestemmelse af dihydrocodein i plasma er som følger: (I) Ekstraktion fra plasma til dichlormethan, (II) Ekstraktion fra dichlormethan til fortyndet 25 svovlsyre og (III) Høj tryksvæskekromatografi (HPLC) er toppiasmakoncentrationen af dihydrocodein (pr. ml plasma) fortrinsvis mellem 1,5 x 10”® og 3 x 10~^f især mellem 2 x 10~6 og 3 x 10“^, af mængden af dihydro-30 codein-tartrat, som er indgivet oralt.
3 DK 175138 B1 Når der således indgives 60 mg dihydrocodein-tartrat er toppiasmakoncentrationen af dihydrocodein fortrinsvis fra 90 til 180 ng/ml, især fra 120 til 180 ng/ml.
5 Når der indgives dihydrocodein-base eller et andet salt end tartratet, skal det foretrukne forhold mellem indgivet lægemiddel og topplasmakoncentration af dihydrocodein reguleres i overensstemmelse med basens eller saltets molekylvægt. Ved at anvende disse snævre grænser for in 10 vitro opløsningshastigheder har det overraskende vist sig, at selv om de omhandlede orale dosisformer giver toppi asmakoncentrat ioner af dihydrocodein fra 2 til 4 timer efter indgivelsen, tilvejebringer de stadig terapeutiske koncentrationer af dihydrocodein in vivo over en periode 15 på mindst 12 timer og kan derfor anvendes ved en to gange daglig indgivelse.
Til opnåelse af en lægemiddeldosisform med reguleret afgivelse, som har en terapeutisk virkning over mindst 12 timer, er det almindelig praksis inden for farmacien at 20 fremstille en formulering, som giver en topplasmakoncentration af lægemidlet fra ca. 4 til ca. 8 timer efter indgivelsen (i et enkeltdosisforsøg). I tilfælde af dihydrocodein har det overraskende vist sig, at en topplasmakoncentration fra 2-4 timer efter indgivelse 25 tilvejebringer en lindring af smerterne i mindst 12 timer.
Endvidere har det overraskende vist sig, at den smertelettelse, som opnås med præparatet ifølge opfindelsen, er større end den, som opnås med normale såkaldte "release" formuleringer, som giver toppiasmakoncentrationer (af 30 dihydrocodein) i den normale periode på 1-2 timer efter indgivelsen.
Dertil kommer, at i tilfælde af dosisformen ifølge opfindelsen opnås terapeutiske koncentrationer sædvanlig 4 DK 175138 B1 vis uden ledsagende bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, forstoppelse og døsighed, som ofte ledsager høje blodkoncentrationer af dihydrocodein. Der er også tegn på, 5 at anvendelsen af de foreliggende dosisformer medfører en nedsat risiko for tilvænning.
En yderligere fordel ved midlet ifølge opfindelsen, som afgiver dihydrocodein med en hastighed, som er uafhængig af pH-værdien ved pH-værdier mellem 1,6 og 7,2, er, at 10 man undgår dosisdumping ved oral indgift. Med andre ord afgives dihydrocodeinet ensartet over hele mave-tarra-kanalen.
Den omhandlede orale dosisform kan foreligge f.eks. som granulater eller pellets i en kapsel eller på en vilkårlig 15 anden egnet fast form. Den orale dosisform foreligger imidlertid fortrinsvis i form af en tablet-
Den omhandlede orale dosisform indeholder fortrinsvis fra 30 til 180, især fra 60 til 120 mg dihydrocodein-tartrat. Dosisformen kan eventuelt indeholde molækvivalente mængder 20 af andre dihydrocodeinsalte eller af dihydrocodeinbasen.
Den omhandlede matrice med reguleret afgivelse kan være en vilkårlig matrice, som giver in vitro opløsningshastigheder for dihydrocodein i de nødvendige snævre områder, og som afgiver dihydrocodeinet uafhængigt af pH-værdien.
25 Egnede materialer til anvendelse i matricen med reguleret afgivelse er følgende: (a) Hydrofile eller hydrofobe polymerer, såsom gummi arter, celluloseethere og proteinafledte materialer. Blandt disse polymerer foretrækkes cellu-30 loseetherne, specielt hydroxyalkylcelluloser og carboxyalkylcelluloser. Den orale dosisform kan 5 DK 175138 B1 indeholde fra 1 til 80 vægt-% af mindst én hydrofil eller hydrofob polymer.
(b) Fordøjelige, usubstituerede eller substituerede, 5 langkædede C(8-50)-, især C(8-40)-carbonhydrider, såsom fedtsyrer, fedtalkoholer, glycerylestere af fedtsyrer, mineralolier og voksarter. Carbon-hydrider med et smeltepunkt på fra 25 til 90eC foretrækkes. Blandt disse langkædede carbon-10 hydridmaterialer foretrækkes aliphatiske fedt alkoholer. Den orale dosisform kan indeholde op til 60 vægt-% af mindst ét fordøjeligt, langkædet carbonhydrid.
(c) Polyalkylenglycoler. Den orale dosisform kan 15 indeholde op til 60 vægt-% af mindst én poly- alkylenglycol.
En særligt egnet matrice indeholder mindst én vandopløselig hydroxyalkylcellulose, mindst én aliphatisk alkohol med 12-36 carbonatomer, fortrinsvis 14-22 carbonatomer, og 20 eventuelt mindst én polyalkylenglycol.
Hydroxyalkylcellulosen, hvoraf der anvendes mindst én, er fortrinsvis en hydroxy-C(1-6)-alkylcellulose, såsom hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, især hydroxyethylcellulose. Mængden af hydroxyalkyl-25 cellulosen, hvoraf der anvendes mindst én, i den omhandlede orale dosisform bestemmes bl.a. af den nøjagtige krævede afgivelseshastighed for dihydrocodein. Den orale dosisenhedsform indeholder imidlertid fortrinsvis fra 2 til 20, især fra 3 til 12 vægt-% af den mindst ene 30 hydroxyalkylcellulose.
Den mindst ene aliphatiske alkohol kan f.eks. være lauryl-alkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I særligt 6 DK 175138 B1 foretrukne udførelsesfonner for den omhandlede orale dosisform er den mindst ene aliphatiske alkohol imidlertid cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mængden af den 5 mindst ene aliphatiske alkohol i den omhandlede orale dosisform bestemmes som ovenfor af den krævede nøjagtige afgivelseshastighed for dihydrocodein. Den afhænger også af, om der findes mindst én polyalkylenglycol eller ej i den orale dosisenhedsform. Hvis der ikke findes mindst én 10 polyalkylenglycol, indeholder den orale dosisform fortrinsvis fra 8 til 40, især fra 12 til 36 vægt-% af den mindst ene aliphatiske alkohol. Når der findes mindst én polyalkylenglycol i den orale dosisform, udgør den samlede vægt af den mindst ene aliphatiske alkohol og den mindst 15 ene polyalkylenglycol fortrinsvis fra 8 til 40, især fra 12 til 36 vægt-% af den samlede dosisform.
I den omhandlede foretrukne dosisform bestemmer forholdet mellem den mindst ene hydroxyalkylcellulose og mindst ene aliphatiske alkohol/polyalkylenglycol i betydeligt omfang 20 afgivelseshastigheden for dihydrocodeinet fra formuleringen. Et forhold mellem den mindst ene hydroxyalkylcellulose og den mindst ene aliphatiske alkohol/poly-alkylenglycol på fra 1:2 til 1:4 er foretrukket, idet et forhold på 1:3 til 1:4 er særligt foretrukket.
25 Den mindst ene polyalkylenglycol kan f.eks. være poly-propylenglycol eller fortrinsvis polyethylenglycol. Antalgennemsnitsmolekylvægten for den mindst ene polyalkylenglycol er fortrinsvis fra 1000 til 15000, især fra 1500 til 12000.
30 Foruden de ovenfor omtalte bestanddele kan matricen med reguleret afgivelse også indeholde passende mængder andre materialer, f.eks. fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjælpemidler, farvestoffer, smagsstoffer og glidemidler, som almindeligvis anvendes 35 inden for den farmaceutiske teknik.
7 DK 175138 B1
Inkorporeringen af dihydrocodein eller et salt deraf i matricen kan eksempelvis gennemføres ved (a) vådgranulering af mindst én vandopløselig hydr- 5 oxyalkylcellulose med dihydrocodein eller et dihydrocodeinsalt til dannelse af granulater, (b) blanding af de hydroxyalkylcelluloseholdige granulater med mindst én aliphatisk alkohol med 12-36 carbonatomer og 10 (c) eventuelt komprimering og formning af granula terne.
I dette tilfælde er den mængde vand, som tilsættes under vådgranuleringstrinnet, fortrinsvis 1,5-5 gange, især 15 1,75-3,5 gange tørvægten af hydroxyalkylcellulosen.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, 20 Eksempel 1 60 g dihydrocodein-tartrat vådgranuleres med 58,4 g vandfri lactose og 20,4 g hydroxyethylcellulose ("Natrosol" 250 HX) i 10 minutter, og granulaterne sigtes ^ gennem en 16 mesh sigte. Derefter tørres granulaterne i et fluidiseringstørringsapparatur ved 60eC.
Til de varme dihydrocodeinholdige granulater sættes 62,2 g smeltet cetostearylalkohol, og det hele blandes omhygge- 30 - ligt. Blandingen henstår til afkøling i luften, hvorpå der atter granuleres og sigtes gennem en 16 mesh sigte.
Til granulaterne sættes 2,0 g talkum og 2,0 g magnesium-35 stearat, hvorefter der foretages blanding. Granulaterne komprimeres derefter til 1000 tabletter, som hver indeholder følgende: 8 DK 175138 B1 mg/tablet
Dihydrocodein-tartrat 60,0
Vandfri lactose 58,4 5 Hydroxyethylcellulose 20,4
Cetostearylalkohol 62,2
Talkum 2,0
Magnesiumstearat 2,0 10 Eksempel 2
Der gås frem analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man dog anvender andre mængder af bestanddelene til fremstilling af 1000 tablet-15 ter, som hver indeholder følgende: mg/tablet
Dihydrocodein-tartrat 120,0 20 Vandfri lactose 94,0
Hydroxyethylcellulose 20,0
Cetostearylalkohol 60,0
Talkum 3,0
Magnesiumstearat 3,0 25
Eksempel 3
Der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 1, idet der dog anvendes sådanne mængder af bestand-30 delene, at der fås 1000 tabletter, som hver indeholder følgende: 35 DK 175138 B1 9 mg/tablet
Dihydrocodein-tartrat 90,0
Vandfri lactose 40,5 5 Hydroxyethylcellulose 22,5
Cetostearylalkohol 67,5
Talkum 4,5
Magnesiumstearat 3,75 10 Eksempel 4
Der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 1, idet der anvendes sådanne mængder af bestanddelene, at der fremstilles 1000 tabletter, som hver inde-15 holder følgende: mg/tablet
Dihydrocodein-tartrat 120,0 20 Vandfri lactose 54,0
Hydroxyethylcellulose 30,0
Cetostearylalkohol 90,0
Talkum 6,0
Magnesiumstearat 5,0 25
Eksempel 5
Der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 1, idet dog vådgranuleringstrinnet varer 12 minutter.
30
Eksempel 6
Der gås frem på samme måde som beskrevet ovenfor i eksero-35 10 DK 175138 B1 pel 1, idet dog vådgranuleringstrinnet varer 16 minutter.
In vitro opløsningsundersøgelser A. Der foretages in vitro opløsningsundersøgelser med 5 tabletter fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 1. Den anvendte opløsningsmetode er USP-omrøringsmeto-den beskrevet i US-farmakopé XXI (1985). Omrøringshastigheden er 100 omdrejninger pr. minut, temperaturen er 37*C, og der anvendes følgende opløsninger: 10 (a) 900 ml vandig puffer (pH-værdi 1,6) (b) 900 ml vandig puffer (pH-værdi4,6) (c) 900 ml vandig puffer (pH-værdi 6,5, USP-puffer) og (d) 900 ml vandig puffer (pH-værdi 7,2).
15 Den afgivne mængde dihydrocodein-tartrat analyseres ved hjælp af UV-spektrofotometri ved 284 nm.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 1.
Tabel 1
Tid (timer) Vægt-% dihydrocodein-tartrat afgivet 20 pH 1,6 pH 4,6 pH 6,5 pH 7,2 1 43,8 43,6 43,9 44,1 2 63,4 62,1 62,5 63,1 3 76,7 75,1 75,4 77,6 4 86,3 85,0 84,8 87,4 25 5 92,1 91,3 91,5 93,8 6 94,9 94,6 94,9 97,6 7 95,9 96,3 96,3 99,7 8 96,0 96,7 97,5 100,0 9 96,3 97,0 98,2 100,5 30 10 96.3 97.0 98.9 100.6 11 DK 175138 B1 B. Der gennemføres lignende in vitro undersøgelser med tabletter fremstillet som beskrevet i eksempel 3, idet der dog kun anvendes 900 ml vandig puffer (pH-værdi 5 6,5, USP-puffer).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 2.
Tabel 2
Tid (timer) Vægt-% dihydrocodein-tartrat afgivet 1 38,6 10 2 55,8 3 68,5 4 78,7 5 86,5 6 92,6 15 7 96,7 8 99,2 C. Lignende in vitro undersøgelser gennemføres med tab letter fremstillet som beskrevet i eksempel 4, idet der dog kun anvendes 900 ml vandig puffer (pH-værdi 20 6,5, USP-puffer).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 3.
Tabel 3
Tid (timer) Vægt-% dihydrocodein-tartrat afgivet 1 31,9 25 2 48,6 3 60,9 4 70,9 12 DK 175138 B1 D. Tilsvarende In vitro undersøgelser gennemføres med tabletter fremstillet som beskrevet i eksempel 5, idet der dog kun anvendes 900 ml vandig puffer (pH- 5 værdi 6,5, USP-puffer).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 4.
Tabel 4
Tid (timer) Vægt-% dihydrocodein-tartrat afgivet 1 42,1 10 2 60,6 3 73,6 4 83,7 5 91,2 6 96,5 15 7 99,3
Kliniske undersøgelser A. En enkeltdosis, randomiseret, sammenlignende farmako-kinetisk undersøgelse gennemføres med 6 personer under anvendelse af følgende: 20 I) En dihydrocodein-tartrattablet med reguleret afgivelse, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (60 mg dosis) og IX) 2 x 30 mg dihydrocodein-tartrattabletter ("DF 118", 60 mg dosis).
25 Analyse af plasmaprøverne for dihydrocodein gennemfø res på følgende måde: (a) Ekstraktion af plasmaprøven med dichlormethan, (b) Ekstraktion af dichlormethanlaget med fortyndet svovlsyre og 13 DK 175138 B1 (c) HPLC-analyse af det sure lag.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 5.
Tabel 5 5 Tid (timer) Gennemsnitsplasmakoncentration (ng/ml)
Eksempel 1 "DF 118” 0,25 - 7 0,50 - 80 0,75 - 160 10 1,0 62 205 1,25 - 177 1,50 - 194 2.0 108 183 3.0 130 137 15 4,0 111 119 5.0 114 6.0 110 73 8.0 85 51 10.0 63 31 20 12,0 34 23 14.0 27 24.0 6 B. Der gennemføres en fase III åben randomiseret sammenlignende overkrydsningsundersøgelse med 54 patienter 25 under anvendelse af følgende: (I) Dihydrocodein-tartrat (60 mg) tabletter med reguleret afgivelse fremstillet som beskrevet i eksempel 5 og (II) Normale dihydrocodein-tartrat (30 mg) afgivelses- 30 tabletter ("DF 118"), til behandling af moderat til kraftig smerte ved osteoarthritis.
DK 175138 B1 14
Ved udvælgelsen af patienterne til undersøgelsen fordeles disse tilfældigt til grupper, som får tabletter med reguleret afgivelse eller tabletter med normal 5 afgivelse i 3 uger. Patienterne "overkrydses" derpå og indgives det andet analgetikum i yderligere 3 uger. Begyndelsesdosis er i alle tilfælde 120 mg dihydrocodein-tartrat pr. dag, enten i form af én tablet med reguleret afgivelse, som Indtages to gange 10 dagligt, eller én normal afgivelsestablet, som ind tages fire gange dagligt.
Ved afslutningen af den første uge kan dosis fordobles til 240 mg dihydrocodein-tartrat pr. dag enten i form af to tabletter med reguleret afgivelse indtaget to 15 gange dagligt eller to tabletter med normal afgivelse indtaget fire gange dagligt, såfremt smertekontrollen med den valgte udgangsdosis er utilfredsstillende, og bivirkninger ikke er noget problem.
Patienterne "overkrydses" til den anden undersøgelse 20 på en mg til mg basis.
Patienterne bedømmes med hensyn til smertens sværhedsgrad på en skala fra 0 (ingen smerte) til 5 (kraftig smerte) såvel ved forsøgets start som ved afslutningen af hver 3 ugers periode.
25 Resultaterne af smertebedømmelsen er anført i tabel 6.
15 DK 175138 B1
Tabel 6
Normal Reguleret • Basis- afgivelse af afgivelse af 5 linie DHC-tartrat DHC-tartrat
Smertetal 00 1 1 for 1 5 4 9 patienter, 2 26 26 23 10 som 3 15 7 5 / fuldfører 47 1 1 5 1 0 0
Patienter, 15 der ikke 0 15 15 fuldfører
Total 54 54 54 20 Under anvendelse af Wilcoxons såkaldte "matched pairs signed rank test" (se Non-parametric statistics for the behavioural sciences, S. Siegel, 1956) viser det sig, at forskellen mellem gruppesmertetallene for basislinien og for tabletter med reguleret afgivelse når en meget større 25 signifikans (p <0,01) end forskellen mellem basislinien og tabletter med normal afgivelse (p <0,05).
Patienterne bedømmes også med hensyn til smertegrad ved anvendelse af den såkaldte "Visual Analoque Score" (VAS)-metode.
30 Resultaterne er anført i tabel 7.
16 DK 175138 B1
Tabel 7
Normal Reguleret
Basis- afgivelse af afgivelse af 5 linie DHC-tartrat DHC-tartrat
Patienter, som fuldforer 54 39 38 undersøgelsen 10 ---------- VAS 55,4 42,5 38,3
Claims (10)
1. Fast oral dosisform med reguleret afgivelse indeholdende en analgesisk virksom mængde dihydrocodein eller 5 et salt deraf i en matrice med reguleret afgivelse, kendetegnet ved, at opløsningshastigheden in vitro for dosis-formen målt ved hjælp af USP-omrøringsmetoden ved 100 omdrejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer (pH-værdi mellem 1,6 og 7,2) ved 37®C er mellem 25 og 60 vægt-% 10 dihydrocodein afgivet efter 1 time, mellem 45 og 80 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 2 timer, mellem 60 og 90 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 3 timer og mellem 70 og 100 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 4 timer, hvorhos in vitro afgivelseshastigheden er uafhængig af pH-værdien 15 mellem pH-værdier på 1,6 og 7,2 og er valgt således, at topplasmakoncentrationen af dihydrocodein opnået in vivo optræder fra 2 til 4 timer efter indgivelsen af dosis formen.
2. Dosisform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 opløsningshastigheden er mellem 25 og 50 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 1 time, mellem 45 og 70 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 2 timer, mellem 60 og BO vægt-% dihydrocodein afgivet efter 3 timer og mellem 70 og * 90 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 4 timer, især mellem 25 30 og 50 vægt-% afgivet efter 1 time, mellem 45 og 65 ♦ vægt-% dihydrocodein afgivet efter 2 timer, mellem 60 og 75 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 3 timer og mellem 70 og 85 vægt-% dihydrocodein afgivet efter 4 timer.
3. Dosisform ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, 30 at topplasmakoncentrationen af dihydrocodein optræder fra 2,25 til 3,75 timer efter indgivelsen af dosisformen.
4. Dosisform ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at en analgesisk virksom mængde dihydrocodeinsalt DK 175138 B1 omfatter fra 30 til 180, fortrinsvis fra 60 til 120 mg dihydrocodein-tartrat.
5. Dosisform ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet 5 ved, at matricen med reguleret afgivelse indeholder mindst én vandopløselig hydroxyalkylcellulose, især en hydroxy-C(1-6)-alkylcellulose, mindst én aliphatisk alkohol med 12-36, især 14-22 carbonatomer og eventuelt mindst én polyalkylenglycol, især polyethylenglycol.
6. Dosisform ifølge et af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den mindst ene hydroxyalkylcellulose omfatter hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose eller især hydroxyethylcellulose.
7. Dosisform ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, 15 at dosisformen indeholder fra 2 til 20 vægt-%, især fra 3 til 12 vægt-% af den mindst ene hydroxyalkylcellulose.
8. Dosisform ifølge et af kravene 5-7, kendetegnet ved, at den aliphatiske alkohol omfatter laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol eller især cetylalkohol 20 eller cetostearylalkohol.
9. Dosisform ifølge et af kravene 5-8, kendetegnet ved, at dosisformen indeholder fra 8 til 40, især fra 12 til 36 vægt-% af den mindst ene fedtalkohol eller af den mindst ene fedtalkohol og den mindst ene polyalkylen- 25 glycol.
10. Dosisform ifølge et af kravene 5-9, kendetegnet ved, at forholdet mellem den mindst ene hydroxyalkylcellulose og den mindst ene aliphatiske alkohol/poly-alkylenglycol er fra 1:2 til 1:4, især fra 1:3 til 1:4.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868614153A GB8614153D0 (en) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | Dihydrocodeine composition |
| GB8614153 | 1986-06-10 | ||
| GB868621206A GB8621206D0 (en) | 1986-09-02 | 1986-09-02 | Dihydrocodeine composition |
| GB8621206 | 1986-09-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK293087D0 DK293087D0 (da) | 1987-06-09 |
| DK293087A DK293087A (da) | 1987-12-11 |
| DK175138B1 true DK175138B1 (da) | 2004-06-14 |
Family
ID=26290900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198702930A DK175138B1 (da) | 1986-06-10 | 1987-06-09 | Fast dihydrocodeinpræparat med reguleret afgivelse |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4834984A (da) |
| EP (1) | EP0249347B1 (da) |
| JP (1) | JP2568202B2 (da) |
| AT (1) | ATE107857T1 (da) |
| AU (1) | AU600950B2 (da) |
| CA (1) | CA1288350C (da) |
| DE (1) | DE3750145T2 (da) |
| DK (1) | DK175138B1 (da) |
| ES (1) | ES2058111T3 (da) |
| IE (1) | IE60069B1 (da) |
| SG (1) | SG53293G (da) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813064D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
| US5266331A (en) † | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) † | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| IL109944A (en) † | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) * | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
| EP1041988A4 (en) * | 1997-12-22 | 2002-03-13 | Euro Celtique Sa | METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS |
| EP1041987B1 (en) | 1997-12-22 | 2006-04-19 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone |
| US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AU764453B2 (en) * | 1999-10-29 | 2003-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP2092936B1 (en) | 2000-02-08 | 2013-03-20 | Euro-Celtique S.A. | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
| US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
| US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
| US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
| MXPA03003895A (es) | 2000-10-30 | 2003-07-28 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada. |
| UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) * | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| EP1387673B1 (en) | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| SI1416842T1 (sl) * | 2001-07-18 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona |
| US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| IL160222A0 (en) | 2001-08-06 | 2004-07-25 | Euro Celtique Sa | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| HUE032656T2 (en) | 2002-04-05 | 2017-10-30 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition containing oxicodone and naloxone |
| SK286107B6 (sk) * | 2002-04-12 | 2008-03-05 | Zentiva, A. S. | Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| CN1703200B (zh) * | 2002-09-20 | 2012-02-29 | 奥尔制药公司 | 隔离亚单元和相关组合物及方法 |
| EP1545468A4 (en) * | 2002-09-20 | 2007-06-20 | Alpharma Inc | SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE |
| ATE482695T1 (de) | 2002-12-13 | 2010-10-15 | Durect Corp | Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
| SI2415484T1 (sl) * | 2004-09-17 | 2014-10-30 | Durect Corporation | Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem |
| EP1702558A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| CN101534808A (zh) | 2005-06-27 | 2009-09-16 | 拜维尔实验室国际有限公司 | 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
| US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
| SI2719378T1 (sl) * | 2006-06-19 | 2016-11-30 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
| US20080069871A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-03-20 | Vaughn Jason M | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
| AU2007325918B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-10-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
| JP2011506319A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
| US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2317991B1 (en) * | 2008-07-07 | 2017-05-03 | Euro-Celtique S.A. | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| SG174286A1 (en) | 2009-03-10 | 2011-10-28 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| HUE034955T2 (en) | 2010-12-22 | 2018-03-28 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| KR102196741B1 (ko) | 2012-04-17 | 2020-12-30 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 |
| MX2015010041A (es) | 2013-02-05 | 2015-10-30 | Purdue Pharma Lp | Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion. |
| AU2014233453A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| JP2016525138A (ja) | 2013-07-23 | 2016-08-22 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および／または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ |
| US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
| GB201506755D0 (en) | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Reckitt Benckiser Llc | Novel pharmaceutical formulation |
| WO2017062997A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Reckitt Benckiser Llc | Pharmaceutical formulation |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| US12274794B2 (en) | 2016-07-06 | 2025-04-15 | Orient Pharma Co., Ltd. | Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer |
| JP2020526500A (ja) | 2017-06-30 | 2020-08-31 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 治療方法及びその剤形 |
| AU2018360383A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-05-21 | Natureceuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
| JP2023515918A (ja) | 2020-01-13 | 2023-04-17 | デュレクト コーポレーション | 不純物が低減された徐放性薬物送達システム及び関連の方法 |
| CA3203561A1 (en) | 2021-01-12 | 2022-07-21 | Adrian Neil Verity | Sustained release drug delivery systems and related methods |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB821790A (en) * | 1956-11-20 | 1959-10-14 | Smith Kline French Lab | Method of preparing sustained release particles and the product of the method |
| GB907021A (en) * | 1958-11-24 | 1962-09-26 | Wallace & Tiernan Inc | Pharmaceutical compositions |
| NL263733A (da) * | 1960-04-19 | 1900-01-01 | ||
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| GB1405088A (en) * | 1971-06-03 | 1975-09-03 | Mundipharma Ag | Slow release formulation |
| IE49324B1 (en) * | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4629620A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| FR2585246A1 (fr) * | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
-
1987
- 1987-05-18 ES ES87304363T patent/ES2058111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-18 DE DE3750145T patent/DE3750145T2/de not_active Revoked
- 1987-05-18 AT AT87304363T patent/ATE107857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 EP EP87304363A patent/EP0249347B1/en not_active Revoked
- 1987-05-19 US US07/052,584 patent/US4834984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 CA CA000538889A patent/CA1288350C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-08 JP JP62143019A patent/JP2568202B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-09 IE IE152687A patent/IE60069B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 DK DK198702930A patent/DK175138B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 AU AU74073/87A patent/AU600950B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-04-24 SG SG532/93A patent/SG53293G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2568202B2 (ja) | 1996-12-25 |
| ES2058111T3 (es) | 1994-11-01 |
| AU600950B2 (en) | 1990-08-30 |
| DE3750145T2 (de) | 1994-11-03 |
| DK293087A (da) | 1987-12-11 |
| SG53293G (en) | 1993-06-25 |
| DK293087D0 (da) | 1987-06-09 |
| IE871526L (en) | 1987-12-10 |
| ATE107857T1 (de) | 1994-07-15 |
| JPS62292720A (ja) | 1987-12-19 |
| CA1288350C (en) | 1991-09-03 |
| US4834984A (en) | 1989-05-30 |
| EP0249347A2 (en) | 1987-12-16 |
| EP0249347B1 (en) | 1994-06-29 |
| EP0249347A3 (en) | 1988-03-23 |
| AU7407387A (en) | 1987-12-17 |
| DE3750145D1 (de) | 1994-08-04 |
| IE60069B1 (en) | 1994-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175138B1 (da) | Fast dihydrocodeinpræparat med reguleret afgivelse | |
| DK175139B1 (da) | Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse | |
| FI113336B (fi) | Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen | |
| JP4928668B2 (ja) | 制御放出製剤中の前糊化澱粉 | |
| US6129930A (en) | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night | |
| SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
| BG65188B1 (bg) | Състави на кларитромицин с продължително освобождаване | |
| CZ291637B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| JPH06507645A (ja) | 制御放出オキシコドン組成物 | |
| BG106626A (bg) | Таблета с директно пресовано полимерно ядро | |
| EA006103B1 (ru) | Лекарственная форма парацетамола | |
| EP0488139B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| CA2325636A1 (en) | Oral medicinal forms with reproducible release of the active ingr edient gatifloxacin or its pharmaceutically acceptable salts or hydrates | |
| GB2067900A (en) | Tablets containing trimethoprim, sulphamethoxazole and polyvinylpyrrolidone | |
| JP2008536922A (ja) | オランザピンの医薬用経口崩壊錠 | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| HRP20020071A2 (en) | Pharmaceutical composition and preparation thereof | |
| EP2471520A1 (en) | Pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| RU2160105C1 (ru) | Противовирусное средство и способ его получения | |
| CN114601815A (zh) | 大麻二酚硬胶囊剂及其制备方法 | |
| JP2022112698A (ja) | アピキサバン含有医薬組成物 | |
| RU2207116C1 (ru) | Лекарственное средство в виде таблеток на основе экстракта пустырника | |
| JPH04368330A (ja) | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |