DK175218B1

DK175218B1 - (1H-Azol-1-ylmethyl)substituerede benzotriazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende et benzotriazolderivat ifölge opfindelsen

Info

Publication number: DK175218B1
Application number: DK198802952A
Authority: DK
Inventors: Alfons Herman Marg Raeymaekers; Eddy Jean Edgard Freyne; Marc Gaston Venet; Josephus Ludovicus Hube Gelder
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-06-01
Filing date: 1988-05-31
Publication date: 2004-07-12
Also published as: HUT49132A; DE3884055D1; DK295288D0; JPS63316775A; NO882390D0; FI90078C; KR890000469A; PT87623B; AU603446B2; BG50278A3; PT87623A; IE61823B1; FI882552A0; IE881640L; CA1307271C; EP0293978B1; AU1653788A; LV10452A; DE3884055T2; IL86551A0

Description

DK 175218 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår (lH-Azol-1-ylmethyl)substituerede I

benzotriazolderivater, der er egnede til behandling af østrogen- I

afhængige lidelser. Opfindelsen angår yderligere en fremgangsmåde til I

. fremstilling af disse benzotriazolderivater. Endeligt angår opfindelsen I

5 et farmaceutisk præparat indeholdende en østrogenhormonbiosyntese- I

( inhibitorisk mængde af et benzotriazolderivat ifølge opfindelsen. I

I Et stort antal azolderivater kendes i teknikken som antifungicide I

I midler. For nyligt er det i Biochemical Pharmacology, 34ι 1087 (1985) I

I blevet beskrevet, at miconazol, clotrimazol og ketoconazol fra klassen I

I 10 af imidazoler med bredspektret aktivitet imod forskellige gærsorter, I

I f.eks. dermatophyter og dimorfe fungi, inhiberer virkningen af enzymet I

I aromatase. I

I Beslægtede azolderivater er blevet beskrevet i US-patent nr. I

I 4.502.025 og 4.609.665 og offentliggjort EP-ansøgning nr. 165.781 som I

I 15 aromataseinhibitorer, der er nyttige ved behandling af østrogen-afhæn- . I

I gige sygdomme. I

I I US-patent nr. 4.410.539 er beskrevet yderligere en række (IH- I

I imidazol-l-ylmethyl)substituerede indolderivater, der er nyttige som I

I inhibitorer af thromboxansyntese. I

I 20 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger fra de I

I kendte forbindelser som følge af, at de altid indeholder en benzotria- I

I zoldel og som følge af deres evne til at inhibere virkningen af enzymet I

I aromatase. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er derfor I

I nyttige ved behandling og forebyggelse af østrogenhormon-afhængige I

I 25 lidelser hos pattedyr. I

I Den foreliggende opfindelse angår benzotriazolderivater med formlen I

I R

I ^4-λ3 I so inu r2 I R “CH—i* I II 1 35 hvor I 12 3 4 I A =A -A =A er en bi valent gruppe med formlen I DK 175218 B1

I -CH=N-CH=CH- (a-1), I

I -CH=N-CH=N- (a-2), eller I

I -CH=N-N*CH- (a-3) I

I 5 R er hydrogen eller C, c-alkyl, f I

i 1 2 il

R er hydrogen, Cj jQ-alkyl, C3_7-cycloalkyl, Ar , Ar -Cj_g-alkyl, C2_g- '· I

alkenyl eller C0 c-alkynyl, I

2 1 I

R er hydrogen, C^jg-alkyl, der eventuelt er substitueret med Ar , I

I C^-cycloalkyl, hydroxy eller Cj _g-al kyloxy, Ar1, C2g-alkenyl, C2 g- I

I 10 alkynyl, C37-cycloalkyl, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-dihydro-lH- I

I indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, hydroxy, C2g-alkenyloxy, der I

I eventuelt er substitueret med Ar2, C2 g-alkynyloxy, pyrimidinyloxy, I

I di(Ar2)methoxy, (1-Cj 4-alkyl-4-piperidinyl)oxy eller CjjQ-alkyloxy, I

I der eventuelt er substitueret med halogen, hydroxy, Clg-alkyloxy, I

I 15 amino, mono- eller di(Cj_g-alkylJamino, trifluormethyl, carboxyl, Cj g- I

I alkyloxycarbonyl, Ar1, Ar2-0-, Ar2-S-, C3 ^-cycloalkyl, 2,3-dihydro- I

I 1,4-benzodioxinyl, lH-benzimidazolyl, Cj ^-alkyl substitueret lH-benz- I

I imidazolyl, (l,r-biphenyl)-4-yl eller med 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz- I

I imidazolyl, I

I 3 I

20 R er hydrogen, nitro, amino, mono- eller di(Cj_g-alkyl)amino, halogen, I

I Cj g-alkyl, hydroxy eller Cj_g-alkyloxy, I

I Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, pyridinyl, amino- I

I pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, halogenthienyl, furanyl, I

I Cj g-al kylfuranyl, halogenfuranyl eller thiazolyl, eller I

I 25 Ar2 er phenyl, substitueret phenyl eller pyridinyl, idet substitueret I

phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 substituenter, der I

hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, hydroxymethyl, I

trifluormethyl, Cj_g-alkyl, Cj_g-alkyloxy, Cj_g-a1kyloxyxcarbonyl, carb- I

oxyl, formyl, (hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(Cj_g- I

30 al kyl)amino eller nitro, eller farmaceutisk acceptable syreadditions- I

salte eller stereoisomere former deraf. I

I det foreliggende betegner udtrykket "halogen" fluor, chlor, brom I

eller iod, udtrykket "Cj_g-alkyl" betegner uforgrenede eller forgrenede, I

mættede carbonhydridgrupper med 1-5 carbonatomer, som f.eks. methyl, I

35 ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, I

pentyl, hexyl eller lignende, "C^jQ-alkyl" betegner Cj_g-alkyl som I

beskrevet ovenfor og højere homologe deraf med 7-10 carbonatomer, I

3 DK 175218 B1 udtrykket "C3_7-cycloal kyl" betegner cyclopropyl, cyclobutyl, cyclo-pentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl. "C26-alkenyl" betegner forgrenede eller uforgrenede carbonhydridgrupper med en dobbeltbinding og 2-6 „ carbonatomer, som f.eks. ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2- | 5 pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl eller lignende, "C2 g"-alkynyl [ betegner forgrenede eller uforgrenede carbonhydridgrupper med en tre dobbeltbinding og 2-6 carbonatomer, som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl eller lignende, og når C2_g-alkenyl eller C2 g-alkynyl er substituent på et heteroatom, er det 10 carbonatom i C2g-alkenyl eller C2_g-alkynyl, der er bundet til hetero-atomet, fortrinsvis mættet.

Det åbenbart, at

R

15 k2- l-l·3 delen r1-ch- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 herefter benævnt IH-azol-I-ylmethyldelen, kan være substitueret i den 2 heterocycliske benzotriazolrings 4-, 5-, 6- eller 7-stilling. Forbindel 3 serne med formel (I) kan endvidere indeholde et tautomert system i deres 4 struktur, og følgeligt kan disse forbindelser forefindes i hver af deres 5 tautomere former.

6

En interessant gruppe blandt forbindelsener med formel (I) omfatter 7 12 3 4 8 sådanne forbindelse med formel (1), hvor A =A -A =A er en bi valent 9 gruppe med formlen (a-1).

10

En anden interessant gruppe blandt forbindelserne med formel (I) er sådanne forbindelser med formel (I), hvor A =A -A =A er en bi valent 11 gruppe med formlen (a-2) eller (a-3), fortrinsvis med formlen (a-2).

12

Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er så 13 danne forbindelser med formel (I), hvor R er hydrogen eller Cj_4-alkyl, 14 R* er hydrogen, Cj_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med phenyl el 15 ler substitueret phenyl, C3_7*cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, 16 pyridinyl, naphthalenyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, triazolyl, C2 g-alkenyl eller C2 g-alkynyl, R^ er hydrogen, Cj g-alkyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl,

I DK 175218 B1 I

I I

I furanyl, Cj^-alkylfuranyl, C37-cycloalkyl, hydroxy eller C j _4~ al kyl - I

I oxy, phenyl, substitueret phenyl, C2g-alkenyl, C26-alkynyl, C3_7~ I

I cycloalkyl, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, 1,2,3,4- I

I tetrahydronaphthalenyl, hydroxy, C2_g-alkenyloxy, der eventuelt er I

I 5 substitueret med phenyl, C^.g-alkynyloxy, pyrimidinyloxy, di{phenyl)- y I

I methoxy, (1-Cj^-alkyl-4-piperidinyl)oxy eller Cj g-alkyloxy, der | I

I eventuelt er substitueret med halogen, hydroxy, amino, mono- eller * I

I di(Cj_g-alkyl)amino, trifluormethyl, carboxyl, Cj_g-al kyloxycarbonyl, I

I phenyl, substitueret phenyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, phenoxy, I

I 10 phenylthio, c3_7-cycloalkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl, ΙΗ-benz- I

I imidazolyl, ^-alkyl substitueret IH-benzimidazolyl, (l,l/-biphenyl)-4- I

I yl eller med 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl, og er hydrogen el- I

I ler nitro. I

I Særligt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse I

15 er sådanne foretrukne forbindelser, hvor lH-azol-1-ylmethyl del en er I

I substitueret i enten 5- eller 6-stillingen i den heterocycliske benzo- I

I triazolring. I

Mere foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er I

I sådanne særligt foretrukne forbindelser, hvor R er hydrogen, R* er I

I 2 I

20 hydrogen, Cj_g-alkyl, phenyl eller substitueret phenyl, og R er hydro- I

I gen, C3_y-cycloalkyl, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, I

I 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, Cj_g-alkyl, der eventuelt er substitue- I

I ret med phenyl, substitueret phenyl eller C37-cycloalkyl eller Cj g- I

alkyloxy, der eventuelt er substitueret med phenoxy, phenylthio, C3 η- I

I 25 cycloalkyl, phenyl eller substitueret phenyl. I

Specielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse I

I er sådanne mere foretrukne forbindelser med formel (I), hvor R* er I

I phenyl, der eventuelt er substitueret med halogen, Cj^-alkyl, Cj I

I alkyloxy eller trifluormethyl, og RZ er Cj_g-alkyl. I

I 30 Mere specielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende op- I

I findel se er sådanne specielt foretrukne forbindelser med formel (1), I

II 2 I

hvor R er phenyl eller halogenphenyl, og R er Cj^-alkyl. I

I De mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse I

I er valgt blandt gruppen bestående af 6-[(lH-i mi dazol -1-yl) phenyl methyl]- I

I 35 1-methyl-lH-benzotriazol, 6-[(4-chlorphenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)- I

I methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol, farmaceutisk acceptable syreaddi- I

I tionssalte og mulige stereokemsik isomere former deraf. I

5 DK 175218 B1

En særlig undergruppe af forbindelser med formel (I) omfatter sådanne foretrukne, særligt foretrukne eller mere foretrukne forbindel- ser med formel (I), hvor R er knyttet til benzotriazolri ngens nitrogen- 2 atom via et carbonatom, eller hvor R er hydrogen. Disse forbindelser 5 med formel (I) er herefter repræsenteret ved forbindelserne med formel (I-b).

En anden særlig undergruppe af forbindelser med formel (I) omfatter sådanne foretrukne, særligt foretrukne og mere foretrukne forbindelser 2 med formel (I), hvor R er bundet til benzotriazolri ngens nitrogenatom 10 via et oxygenatom. Disse forbindelserne med formel (I) er herefter repræsenteret ved forbindelserne med formel (I-c).

Forbindelserne med formel (I) kan almindeligvis fremstilles ved N-al kyl ering af en azol med formel (III) eller et alkalimetalsalt deraf med en benzotriazol med formel (II).

15 5 *2 *?-!->? i

Ulli 4 N-alkylerincf λ A ♦ W-CH-f. |T -x (I) Η E1 -» B3 (III) (II) 20 W, som indgår ved omsætningen af (II) med (III) og i de følgende reaktionsskemaer, betyder en passende fraspaltelig gruppe, som f.eks. halogen, fortrinsvis chlor, brom eller iod, eller sulfonyloxy, f.eks. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl benzensulfonyloxy.

25 Ovennævnte N-alkylering udføres hensigtsmæssigt ved omrøring af reaktanterne i nærvær af et egnet organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen eller lignende, en keton, f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon eller lignende, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetranydrofuran 30 eller lignende, et polært aprot opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethyl-formamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), 1-methyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, hexamethylphosphortriamid (HMPT), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimethyl- 2-imidazolidinon (DMEU), benzonitril eller lignende, eller blandinger af 35 sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i nogle tilfælde kan omsætningen udføres ved reaktionsblandingens tilbagesval ingstempe-

I DK 175218 B1 I

I 6 I

I ratur. I

I Tilsætningen af en passende base, som f.eks. et alkalimetal- eller I

I jordalkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -amid eller - I

hydrid, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natrium- I

I 5 hydrid eller lignende, eller en organiske base, som f.eks. Ν,Ν-dimethyl- I

I 4-pyridinamin, pyridin, Ν,Ν-diethylethanamin eller N-{1-methylethyl)-2- I

I propanamin, kan anvendes til optagelse af den syre, der frigøres under I

I reaktionsforløbet. I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt at anvende I

I et overskud af azolen (III) eller at omdanne den til metalsaltformen I

I 10 deraf, især alkalimetalsaltformen deraf, ved i teknikken kendte metoder, I

I f.eks. ved behandling af azolen (III) med et al kalimetal hydroxid, I

I -alkoxid eller -hydrid. I

I Forbindelserne med formel (I), hvor A*=A2-A3=A^ er en bivalent I

gruppe med formel (a-1), hvilke forbindelser er repræsenteret ved I

15 formlen (I-a-1), kan også fremstilles ved omsætning af en benzotriazol I

I med formel (II) med en 1-beskyttet benzimidazol med formel (III-a) via I

I hjælp af de ovenfor beskrevne N-al kyleringsmetoder til fremstilling af I

I forbindelser med formel (I) ud fra (II) og (III). I

” ---å · .... _, ό

I H il I

I R -CH—C— T II I

I (III‘3) —N I

I R (I-a-1) I

I 25 I

4 I

I (111-a) betegner R en beskyttelsesgruppe, som f.eks. Cjg- I

I al kyl carbonyl, Cj_6-alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl eller tri(Cj g- I

I al kyl) silyl. I nogle tilfælde giver omsætningen af (III-a) med (II) I

I først et 1-beskyttet imidazoliumsalt med formel (IV) som, in situ eller I

I 30 om ønsket efter isolering og yderligere rensning, kan afbeskyttes ved I

I omrøring deraf i en vandig basisk opløsning. I

I r , R -| + I

I * irt I

I i I

I 35 1 I ‘ - - I

I 8 'ch£l_"h w I

I E3 -I I

I (IV) I

7 DK 175218 B1 I (IV) er W" en anion afledt af en syre, som f.eks. saltsyre, brombrintesyre, methansulfonsyre, 4-methyl benzensul fonsyre eller 1ignende.

12 3 4 Særlige forbindelser med formel (I), hvor A =A -A =A er en 5 bivalent gruppe med formlen (a-2), hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-a-2), kan også fremstilles ved N-alkylering af en triazol-amin med formel (Ill-b), med en benzotriazol med formel (II) og efterfølgende deaminering af det således fremstillede triazoliumsalt med formel (V) 10 rip · tfr- f

-fYjr »- »‘-HfO

15 ,m-b) L "J

(V) 1 35 (V) betegner W" en anion afledt af en syre, som f.eks. saltsyre, 20 brombrintesyre, methansulfonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre eller lignende.

N-alkyleringsreaktionen mellem (III-b) og (II) udføres ved de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af en forbindelse med formel (I) ud fra (III) og (II). Deamineringsreaktionen udføres hensigtsmæssigt 25 ved hjælp af en sur nitritopløsning i nærvær af et passende reduktionsmiddel. Deamineringsreaktionen udføres fortrinsvis med en vandig opløsning af salpetersyrling eller nitritsalt i en egnet syre i nærvær af et reduktionsmiddel, som f.eks. hypophosphorsyre eller myresyre, ved en lavere temperatur.

30 Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved omsætning af en alkohol med formel (VI) med et reagens med formel (VII), som f.eks.

1,Γ-carbonyl bi s[IH-imidazol].

c

I DK 175218 B1 I

I I

I i a2=a\ /a1=^ I

I R "CH U M " + r-*3 4/μ-χΛ 4 1tr -) (I) I

5 'ikS-N A =A*/ XA4=A3 7 I

I R I

I (VII) I

(VI) I

I I (VII) betegner X >00, S eller >C=0. I nogle tilfælde giver I

I 10 omsætningen af (VI) med (VII) et mellemprodukt med formel (VIII), som, I

I in si tu eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning, kan om- I

I dannes til den ønskede forbindelse med formel (I). I

I 15 A2-fA3 I

I iii i

I I

I x I

I i rZ I

I ? I

I 20 r1-ch1C M ” (VIII) I

i —N I

I Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres i et egnet opløsningsmid- I

I 25 del, som f.eks. en ether, f.eks. 1,4-dioxan eller tetrahydrofuran, et I

I halogeneret carbonhydrid, f.eks. di- eller trichlormethan, et carbon- I

I hydrid, f.eks. benzen eller methyl benzen, en keton, f.eks. 2-propanon, I

I 4-methyl-2-pentanon, N,N-dimethyl formamid eller Ν,Ν-dimethylacetamid, I

I eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Det kan være fordelagtigt I

I 30 at opvarme reaktionsblandingen for at forøge reaktionshastigheden. I

I Forbindelserne med formel (I) kan alternativt fremstilles under de I

I i litteraturen beskrevne betingelser til fremstilling af benzotriazoler I

I ud fra passende benzendiaminer eller halogennitrobenzenderivater. Afhæn- I

I 2 I

I gigt af arten af substituenten R i de forbindelser med formel (I), der 1

35 skal fremstilles, kan f.eks. følgende metoder anvendes. I

I 2 I

I Forbindelserne med formel (I), hvor R er hydrogen, Cj_jQ-al.kyl,

I der eventuelt er substitueret med Ar*, C37-cycloalkyl, hydroxy eller I

I Cjg-alkyloxy, Ar2, C26-alkenyl, C2 g-alkynyl, C3_7-cycloalkyl, I

2 DK 175218 B1 9 bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-dihydro-lH-indenyl eller 1,2,3,4-tetra- 2-a hydronaphthalenyl, hvilken substituent er repræsenteret ved R , og hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-b), kan opnås fra en passende substitueret diamin med formel (IX) ved di azotering og efter-5 følgende ringslutning.

r k aU-a3 a2-L*3 ί1 A4 diazotering + i4 „ Ja4 ? 10 s-KHR2“a ringslutning ^ m r 3>ζ^™2 " R -8 (IX) (I-b) 15 Diazoteringsringslutningsreaktionen kan udføres ved omrøring af diaminen med formel (IX) i en sur nitritopløsning. Omsætningen udføres fortrinsvis med en vandig opløsning af salpetersyrling eller et nitritsalt, f.eks. natriumnitrit, i nærvær af en passende syre, som f.eks. saltsyre, brombrintesyre, myresyre, eddikesyre, propansyre eller 20 lignende, ved lav temperatur.

Forbindelserne med formel (I), hvor R er hydroxy, hvilke forbindelser er repræsenteret ved formel (I-c-1), kan fremstilles ved ringslutning af en passende substitueret azol med formel (X), som kan dannes in situ ved omsætning af et mellemprodukt med formel (XI) med hydrazin 25 (XII) eller et hydrat deraf.

Γ £τ~μ3 a2-/- a3

„ ‘k4 111 IU

30 V-NH, (XII> , R 'CHt£Ii -* 2 ) R^CH-T |T2 ringelutnmgs- h3^>w r&Aih-nh2 reaktion > (XI) (X) 35 I DK 175218 B1

I 10 I

i I λ24-Α3

I 111 II 4 OH I

I ""S3-1'·

I R (i-c-i) I

I 10 I (XI) betegner en passende fraspaltelig gruppe, som f.eks. I

halogen, fortrinsvis fluor, chlor eller brom, sulfonyloxy, f.eks. I

I methylsulfonyloxy eller 4-methylbenzensulfonyloxy, eller Cjg-alkyloxy I

eller Cj_g-alkylthio. Ringslutningsreaktionen kan udføres ved omrøring I

af et mellemprodukt med formel (XI) med hydrazin i et egnet reaktions- I

I 15 inert opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, 2- I

propanol, 1-butanol eller lignende, eller et aromatisk carbonhydrid, I

f.eks. benzen, methylbenzen, dimethyl benzen eller lignende. Noget forhø- I

I jede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktions- I

hastigheden, og omsætningen udføres fortrinsvis ved reaktionsblandingens I

I 20 tilbagesvalingstemperatur. Efter afslutning afkøles blandingen og I

forsyres med en sur opløsning, som f.eks. en saltsyreopløsning. I

I Forbindelserne med formel (I-c-1) kan endvidere 0-alkyleres med et I

reagens med formel (XIII) ved i teknikken kendte metoder til fremstil- I

Η I

ling af de tilsvarende forbindelser med formel (I-c-2), hvor R er even- I

I 25 tuelt substitueret Cj jQ-alkyloxy, eventuelt substitueret I

I alkenyloxy, C2_g-alkynyloxy, pyrimidinyloxy, di(Ar2)methoxy eller (1-Cj I

I 4-alkyl-4-piperidinyl)oxy, hvilken gruppe er repræsenteret ved 0-R2"^. I

I i I

I » fAu oh , b yb

I I W-R2_b(XIII) '-N/ I I

>,N I

I . N O- alkylerings- * I

I U-c-i> - I

reaktion I

I 35 I

DK 175218 B1 11 O-Al kyleringen udføres hensigtsmæssigt i et egnet reaktions-inert opløsningsmiddel eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Egnede reaktions-inerte opløsningsmidler er f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen eller lignende, en lavere 5 alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol eller lignende, et polært aprot opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethyl formamid, Ν,Ν-dimethylacet-amid, hexamethylphosphorsyretriamid, dimethyl sul foxid eller lignende. 0-Alkyleringen udføres fortrinsvis i nærvær af en passende base, som f.eks. et alkali- eller jordal kalimetalhydrid, -alkoxid, 10 -hydroxid, -hydrogencarbonat, -carbonat eller -amid. Det kan være fordelagtigt forud for O-alkyleringen at omdanne (I-c-1) til en metal-saltform deraf, fortrinsvis natriumsaltet, på gængs måde, f.eks. ved omsætning af (I-c-1) med en metalbase, såsom natriumhydroxid eller lignende, og derefter anvende metalsaltet ved omsætningen med (XIII).

15 Forbindelserne med formel (I-b) kan alternativt fremstilles ved at reducere en forbindelse med formel (I-c-1) til fremstilling af en for- bindel se med formel (I-b), hvor R er hydrogen, og om ønsket yderligere omsætte den således opnåede forbindelse med formel (I-b-1) med et 2-e reagens R W (XIV) til fremstilling af forbindelser med formel (I-b-2).

20 B Γ

V^IU OH H

A ___ i reduktions- ^ 25

“ R3>^X^-H reaktion N

(I-c-1) C'

R

30 Λ2-|-Α3 2.c H-aUtylerinq ί* u !λ4 “ -—-> , f + R2 W (XIV) B -CH—U JJ_|i^ R3 (I-b-2) 35

I DK 175218 B1 I

I I

I ?-c ' I

I (XIV) har W den ovenfor anførte betydning, og R har den for

2-a I

R anførte betydning, bortset fra hydrogen. Reduktionsreaktionen kan

I f.eks. udføres ved at bringe forbindelserne med formel (I-c-1) i kontakt I

I med hydrogen i nærvær af en passende katalysator, som f.eks. Raney- I

I 5 nikkel, platin, palladium, platin(IV)-oxid eller lignende, i nærvær af I

I et reakti ons-i nert organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, I

I f.eks. methanol, ethanol eller lignende. Reduktionen kan alternativt ud- I

I føres ved omsætning af udgangsmaterialet (I-c-1) med titan(III)-chlorid I

I eller tin{II)-chlorid i saltsyre, eventuelt i nærvær af et reaktions- I

I 10 inert opløsningsmiddel. Reduktionen udføres fortrinsvis ved O-alkylering I

I af (I-c-1) med en let oxiderbar gruppe, som f.eks. Cjg-alkyloxy- I

I carbonyl methyl eller lignende, og omrøring af de således opnåede I

I mellemprodukter i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl- I

I sulfoxid, N,N-dimethyl formamid eller lignende, i nærvær af en base, som I

I 15 f.eks. et alkali- eller jordal kalimetalcarbonat, I

I -hydrogencarbonat, -hydroxid, -alkoxid, eller -amid. I

I N-alkyleringsreaktionen af (I-b-1) med (XIV) kan udføres på sæd- I

I vanlig måde, f.eks. ved omrøring af reaktanterne, fortrinsvis ved noget I

I forhøjede temperaturer, i et passende organisk opløsningsmiddel, som I

I 20 f.eks. et polært aprot opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl sul foxid, I

I dimethyl formamid eller lignende, i nærvær af en passende base, som I

I f.eks. et alkalimetalhydrid, -hydroxid, -carbonat eller -amid. I

I Forbindelserne med formel (I-a-1) kan også opnås ved desulfurering

I af et mellemprodukt med formel (XV) på sædvanlig måde, f.eks. ved at I

I 25 behandle sidstnævnte med Raney-nikkel i nærvær af en alkohol, f.eks. I

I ethanol, eller ved at behandle udgangsforbindelserne med natriumnitrit i I

I nærvær af salpetersyre i et vandigt medium. I

Ir I

I 30 s r2 · I

I i ,kNi7 desulfurering I CH-(T |f M --_—l> (I-a-1)

I - I

I (XV)

I 35 I

I R5 i (XV) er C^g-alkyl. I

I Forbindelserne med formel (I) kan også indbyrdes omdannes til I

I hverandre ved i teknikken kendte metoder til omdannelse af funktionelle I

13 I

DK 175218 B1 I

grupper. Et antal metoder beskrives herefter nærmere. I

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en estergruppe kan I

omdannes til tilsvarende syrer ved i teknikken kendte forsæbnings- I

metoder, f.eks. ved behandling af udgangsforbindelsen med en vandig I

5 alkalisk opløsning eller vandig syreopløsning. Omvendt kan carboxyl- I

syregruppen omdannes til den tilsvarende estergruppe ved i teknikken I

kendte esterificeringsmetoder. Carboxylsyren kan f.eks. omdannes til et I

reaktivt derivat, som derefter omsættes med den tilsvarende alkanol, I

eller carboxylsyren og alkanolen omsættes med et passende reagens, der I

10 er i stand til at danne estere, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, 2-chlor- I

1-methylpyridiniumiodid eller lignende. I

Forbindelser med formel (1) indeholdende en foray!gruppe kan I

omdannes til den tilsvarende oxim ved i teknikken kendte metoder, f.eks. I

ved at behandle udgangsforbindelsen med hydroxylamin eller en syreaddi- I

15 tionssaltform deraf i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, en lavere I

alkanol eller en ether, i nærvær af en base, f.eks. et alkalimetal- I

hydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat. I

I Forbindelser med formel (I) indeholdende en alkynylgruppe kan I omdannes til de tilsvarende forbindelser med en alkenylgruppe ved kata- I 20 lytisk hydrogenering af udgangsforbindelsen i et egnet reaktions-inert I opløsningsmiddel ved i teknikken kendte metoder til katalytisk hydroge- I nering. Egnede katalysatorer er f.eks. palladium-på-aktivkul, platin-på- I aktivkul eller lignende.

I 2 I Forbindelser med formel (I)* hvor R er hydrogen, kan omdannes til I 3 I 25 forbindelser, hvor R er nitro, ved omrøring af udgangsforbindelsen i en I opløsning af salpetersyrling i nærvær af en passende syre, f.eks. svovl - I syre, eller en blanding af eddikesyre og eddikesyreanhydrid.

I Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og kan føl- I geligt omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssalt- I 30 former deraf ved behandling med passende syrer, som f.eks. uorganiske I syrer, såsom halogenbrintesyrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre eller I lignende, eller svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre eller lignende, I eller organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, propansyre, hydroxyeddike- I syre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandi syre, propandi syre, I 35 butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, I 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, methan- I sul fonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, I cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre

I DK 175218 B1 I

I I

I eller lignende. I

I Forbindelserne med formel (I) indeholdende en syreproton kan også I

I omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske metal- eller aminsubsti- I

I tutionssalte deraf, ved behandling med passende organiske eller uorga- I

I 5 niske baser. Omvendt kan metal- eller aminsubstitutionssaltformen omdan- I

I nes til den frie syreform ved behandling med en syre. I

I Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer ved ovennævnte I

I fremstillingsmetoder er kendte forbindelser, som kan fremstilles ved i I

teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende for- I

I 10 bindeiser, og nogle mellemprodukter er hidtil ukendte. Et antal frem- I

I stillingsmetoder beskrives herefter nærmere. I

I Udgangsmaterialer med formel (II) kan hensigtsmæssigt fremstilles I

I ved følgende reaktionssekvens. Et aldehyd eller en keton med formel I

I (XVI) reduceres med et passende reduktionsmiddel, som f.eks. et I

15 aluminium- eller borhydrid eller et komplekshydrid, f.eks. I

I 1ithiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, til opnåelse af en I

I alkohol med formel (XVII), og omdannes derefter til en benzotriazol med I

I formel (VI-c-1) ved den ovenfor beskrevne ringslutningsmetode til omdan- I

I nelse af (XI) til (I-c-1). Om ønsket kan den således opnåede benzo- I

I 20 triazol yderligere omdannes til et passende mellemprodukt med formel I

(VI-c-2), (VI-b-1) eller (VI-b-2) ved samme metode som beskrevet ovenfor I

I for omdannelse af (I-c-1) til (I-c-2), (I-c-1) til (I-b-1) og (I-b-1) I

I til (I-b-2). De ønskede udgangsmaterialer med formel (II), hvor W er en I

I fraspaltelig gruppe, kan derefter opnås ved omdannelse af hydroxydelen I

I 25 af benzotriazolerne med formel (VI) til en reaktiv ester ved i teknikken I

I kendte standardmetoder. Halogenider fremstilles almindeligvis ved omsæt- I

I ning af (VI) med et passende halogeneringsmiddel, som f.eks. thionyl- I

I chlorid, sulfurylchlorid, pentachlorphosphoran, pentabromphosphoran, I

I phosphorylchloride, saltsyre, brombrintesyre eller lignende. Når den I

I 30 fraspaltelige gruppe er et iodid fremstilles det fortrinsvis ud fra det I

I tilsvarende chlorid eller bromid ved at erstatte dette halogen med iod. I

I Andre reaktive estere, såsom methansulfonater eller 4-methylbenzen- I

I sulfonater opnås ved omsætning af alkoholen med et passende sulfonyl- I

I halogenid, som f.eks. methansulfonylchlorid eller 4-methylbenzen- I

I 35 sulfonylchlorid. I

'1 DK 175218 B1 15 R '“ikJv (XVII>

r3 I

OH

OH ^ 1

10 i I N

R -CH —P—· |T ,, (VI-c-1) ^ \ _ e2~b

O-R H

OH I OH

» -^^0: m-J’

R / R

(VI-c-2) v / I b2-c

\ / OH I

\ / i I /^γΗν„ \ / R -CH-p I] „ (VI-b-2) 2° \ / r3>^-* (II) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 O L Λ « 2 1 ovenstående reaktionsskema har R , D og c den ovenfor anførte betydning.

3

Udover ovennævnte metode kan mellemprodukterne med formel (II), 4 2 2-a 5 hvor R er en gruppe med formlen R , også fremstilles ud fra en 6 passende substitueret benzoesyre med formel (XVIII) i overensstemmelse 7 med følgende reaktionsskema.

8

Et mellemprodukt med formel (XVIII) omsættes med en passende amin 9 med formel (XIX) ved i teknikken kendte metoder til N-arylering og 10 underkastes så en nitro-til-amin-reduktionsreaktion til opnåelse af et 11 mellemprodukt med formel (XXI). Sidstnævnte omdannes til et benzotria-zolderivat med formel (XXII) i overensstemmelse med ringsslutnings-metoder svarende til de ovenfor til fremstilling af (I*b) beskrevne.

Carboxyl syrefunktionen i benzotriazolen (XXII) omdannes derefter til den

I DK 175218 B1 I

i 16 I

I tilsvarende alkohol (VI-b-3) på sædvanlig måde, f.eks. ved reduktion med I

I et passende reduktionsmiddel, f.eks. lithiumtetrahydroaluminat, i et eg- I

net opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. Om yderligere ønsket kan I

I en passende substituent R* indføres ved omdannelse af hydroxymethyldel en I

5 id formel (VI-b-3) til en formyldel med et passende oxidationsmiddel, I

I f.eks. mangan(IV)-oxid eller kaliumpermanganat, og omsætning af det I

I således opnåede aldehyd (XXIII) med et metal al kyl, f.eks. methyllithium I

I eller butyllithium, eller metalaryl, f.eks. phenyllithium, eller med et I

I komleks metal al kyl eller I

I 10 -aryl i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. De ønskede I

I mellemprodukter med formel (ΙΙ-b) kan derefter opnås ved omdannelse af I

I al kohol funktionen med formel (VI-b-3) eller (Vl-b) til en passende fra- I

I spaltelig gruppe ved de ovenfor beskrevne standardmetoder. I

I 15 o o -—. I

I HO-C-^Vw1 . S2_a-BH2 _J H°-C I

I J »o2 (XIX> »3 »o2 I

I (XVIII) iXX) I

I 20 I

I ^2-a 2-a I

I j-øfr; I

I 25 *3 mz »3 H3 I

I ίΧΧΙ) («II) (VI-b-3) I

" - 4eaS

I R H r3J^ i

I 35 I

iXXI11) (Vl-b) (U.b) I

17 DK 175218 B1

Mellemprodukterne med formel (IX) kan fremstilles ved forskellige metoder. De kan f.eks. fremstilles ved følgende reaktionssekvenser. Et mellemprodukt med formel (XVII) omdannes til en reaktiv ester med formel (XXIV) og omsættes med en lH-azol med formel (III) ved de ovenfor 5 beskrevne metoder til fremstilling af (I) ud fra (II) og (III) til opnåelse af et mellemprodukt med formel (XI). Sidstnævnte omsættes med en passende amin med formel (XIX) ved i teknikken kendte N-arylerings-metoder og underkastes derefter en standard-nitro-til-amin reduktionsreaktion til opnåelse af de ønskede udgangsmaterialer med formel (IX).

10

R K

a 2—i~ a3 N- alky lerings a2—a3 «”»> ->"^0/ *^\^555Γ» ^tvo2 15 R3 (XXIV) (III) 20 * V/ j .2 1.3 A2—f-A3 V iU £ 'k4 (XIX) E1--«, ,1 reduktions- ^ ^ H-alky lerings- reaktion ‘ ^^^“2 25 reaktion (xxv) I formel (XXIV) har W* og W den ovenfor anførte betydning. Oven-30 nævnte nitro-til-amin-reduktionsreaktioner udføres almindeligvis ved omrøring af udgangsforbindelserne i et hydrogenhol digt medium i nærvær af en passende mængde af en egnet katalysator, som f.eks. platin-på-aktivkul, palladium-på-aktivkul, Raney-nikkel eller lignende. Derudover kan reduktionen også udføres ved omrøring af udgangsforbindelsen med 35 natriumsulfid eller natriumdithionit i et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. vand, methanol, ethanol eller lignende.

Mellemprodukter med formel (XI) kan også fremstilles ved nitrering af et mellemprodukt med formel (XXVI). Ni treringsreaktionen udføres hen-

I DK 175218 B1 I

I I

I sigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, som f.eks. et halogeneret I

I carbonhydrid, f.eks. trichlormethan eller lignende, i nærvær af en I

I passende syre, som f.eks. svovlsyre, eller en blanding af eddikesyre og I

I eddikesyreanhydrid. I

I 5 I

I I

I ,2 I a3 I

I i. ii _ reduktions- I

I Ϊ1 v \ (xi) I

I ' -7 I

I 10 reaktion I

I ^

I (XXVI) I

I Mellemprodukter med formel (XV-a) kan fremstilles ved omrøring og I

I 15 opvarmning af et passende isothiocyanat (XXVIII), hvor R6 er C16-alkyl I

I eller Ar^-Cj_g-alkyl, med en passende substitueret amin (XXVII) i nærvær I

I af et egnet reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et I

I halogeneret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, efterfulgt af omdannelse I

I af det således opnåede thiourinstof (XXIV) til det tilsvarnede carb- I

I 20 amimidthioat (XXXI) med et halogenid (XXX), hvor R3 er Cj_g-alkyl, og I

I halo fortrinsvis er chlor, brom eller iod, ved omrøring af reaktanterne I

I i nærvær af et passende reaktions-inert opløsningsmiddel, f.eks. I

I propanon, ringslutning af det således opnåede carbamimidothioat (XXXI) I

I ved omrøring og opvarmning af sidstnævnte i et vandigt surt opløsnings- I

I 25 middel, f.eks. i vandig svovlsyre, og slutteligt kondensering af benzo- I

I triazoldelen ved ovennævnte ringslutningsmetoder. I

I η ή or6 I

I , OB6 MH-C-ra-CHj-t-OB6 5 I

I 30 B -CB-fc \\ . S=C=M-CH -CH „ B^CH , I

I 2 ^OR6 ^ vf , ]T -) I

I R3 R3^^°2 (XXX) I

I (XXVII) (XXVIII) (XXIV) I

I 35 I

19 DK 175218 B1 ζ? -5ra sJ.a f • *5£sC " "* (XXXI) (XXXII) (XV-a) 10 Ved alle ovennævnte fremstil!ingstrin kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen, og om nødvendigt renses yderligere ved i teknikken alment kendte metoder.

Udgangsmaterialer og mellemprodukter, der anvendes ved de ovennævnte metoder, for hvilke der ikke er angivet specifikke fremstillings-15 metoder, er alment kendte og/eller kan alle fremstilledes ved i litteraturen beskrevne metoder til fremstilling af lignende kendte forbindel ser.

Forbindelserne med formel (I) og nogle af mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde et asymmetrisk carbonatom i 20 deres struktur. Dette chirale center kan forefindes i R- og S-konfigura-tion, idet denne R- og S-notation er i overensstemmelse med de af R.S.

Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew. Chem., Int. Ed. England, 5,385,511 (1966), beskrevne regler.

Forbindelserne med formel (I) indeholdende en alkendel kan fore-25 findes i "E"- eller "Z"-form, idet E- og Z-notationen har den i J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970), beskrevne betydning.

Stereokemisk rene isomere former af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan opnås ved i teknikken kendte metoder. Diastereoisomerer kan separeres ved hjælp af fysiske separationsmetoder, 30 såsom selektiv krystallisation og chromatografiske metoder, f.eks. modstrømsfordeling, og enantiornerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisation af deres diastereoisomere salte med optisk aktive syrer. De kan også opnås fra de tilsvarende stereokemisk rene isomere former af behørige udgangsmaterialer forudsat, at omsætningen 35 sker stereospecifikt.

Forbindelserne med formel (I), farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf har meget interessante farmakologiske egenskaber. De inhiberer virkningen af

I DK 175218 B1 I

I 20 I

I enzymet aromatase, som katalyserer dannelsen af østrogener ud fra I

I androgene steroider i pattedyr. I

I Det er alment accepteret, at østrogener fremstilles ud fra andro- I

I gener ved tab af methylgruppen i C-19-vinklen og dannelse af den aroma- I

I 5 tiske A-ring. Disse reaktioner kræver NADPH og enzymet aromatase. Inhi- I

I beringen af østrogendannelse ud fra androstendion og testosteron kan vi-

I ses ved in vitro-forsøg eller in vivo-forsøg i pattedyr, såsom hunde, I

I rotter, mus og katte. In vivo-inhiberingen af aromatase-aktiviteten kan

I f.eks. vises ved analyse af virkningen af forbindelserne ifølge den I

I 3 I

10 foreliggende opfindelse på omdannelse af [1,2 H]-androstendion eller 14 [4 C]-androstendion til østron og østradiol i nærvær af humane

I piancentalmi krosomer. In vivo-inhiberingen af aromatase-aktiviteten kan I

I f.eks. vises ved måling af undertrykkelsen af plasmaøstrogenkoncen- I

I trationen i hunrotter. "In vitro-inhibering af aromatase-aktivitets"- I

I 15 testen og "In vivo-inhibering af aromatase-aktivtets"-testen beskrevet I

I herefter illustrerer østrogen-inhiberende egenskaber af forbindelserne I

I med formel (I) og er baseret på ovennævnte principper. I

I På grund af deres evne til at inhibere biosyntesen af østrogener I

I kan de omhandlede forbindelser anvendes ved behandlingen af østrogen- I

I 20 afhængige lidelser, f.eks. brystcancer, endometriosis, endometrial I

I cancer, polycystisk ovariesygdom, godartet brystlidelse, gynæcomastia, I

I leyomyoma eller lignende. I

I Den gunstige virkning af aromataseinhibitorer og/eller anti- I

I østrogener ved disse lidelser, især ved behandling af brystcancer, er I

I 25 beskrevet i f.eks. Cancer Research, 42, suppl. 8:3261s (1982). I

I Antitumor-aktiviteten, især ved østrogen-afhængige tumorer, kan I

I vises in vivo ved f.eks. DMBA-induceret bryst-tumorer i Sprague-Dawley- I

I hunrotter. I

I På grund af anvendeligheden af de omhandlede forbindelse ved I

I 30 behandling af østrogen-afhængige lidelser er det åbenbart, at der herved I

I tilvejebringes en metode til behandling af pattedyr, der lider af I

I sådanne østrogen-afhængige sygdomme. Metoden omfatter systemisk admi- I

I nistrering til pattedyr af en mængde, der er virksom til behandling af I

I østrogen-afhængige lidelser, af en forbindelse med formel (I), et farma- I

I 35 ceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomer

I form deraf. Der tilvejebringes især en metode til inhibering af østro- I

I gensyntese i pattedyr, hvilken metode omfatter systemisk administrering I

I til pattedyret af en østrogensyntese-inhiberende mængde, nærmere beteg- I

DK 175218 B1 Z1 net en aromatase-i nhi berende mængde, af en forbindelse med formel (I).

Udover ovennævnte virkning udviser nogle forbindelser med formel (I) en inhibitorisk virkning på biosyntesen af thromboxan A^.

I På grund af de nyttige farmakologiske egenskaber kan de omhandlede I 5 forbindelser formuleres til opnåelse af forskellige farmaceutiske former I til administreringsformål.

I Til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge den forelig- I gende opfindelse kombineres en virksom mængde af den særlige I forbindelse, på base- eller syreadditionssal tform, som aktiv ingrediens I 10 i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan I have mange forskellige former afhængigt af den til administrering I ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater udformes fortrins- I vis på enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til oral, rektal eller I perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling I 15 af præparaterne på eksempelvis oral dosisform kan ethvert af de sædvan- I lige farmaceutiske medier anvendes, såsom vand, glycoler, olier, alkoho- I ler eller lignende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom sus- I pensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom I stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desinte- I 20 greringsmidler eller lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og I . tabletter. På grund af den lette administrering udgør tabletter og kaps- I ler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det I er indlysende at anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale I præparater vil bæreren, i det mindste i stor udstrækning, sædvanligvis I 25 omfatte sterilt vand, selv om andre ingredienser, f.eks. for at lette I opløseligheden, kan indgå i præparatet. Der kan f.eks. fremstilles I injicerbare opløsninger, hvor bæreren omfatter en saltvandsopløsning, I glucoseopløsning eller en blanding af saltvands- og glucoseopløsning.

I Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde I 30 passende flydende bærere, suspensionsmidler eller lignende, kan anven- I des. I præparater egnet til perkutan administrering omfatter bæreren om I ønsket et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmid- I del, eventuelt kombineret med passende additiver af en hvilken som helst I art i mindre mængdeforhold, hvilke additiver ikke har nogen signifikant I 35 skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen til I huden og/eller være nyttige ved fremstillingen af de ønskede præparater.

I Disse præparater kan administreres på forskellig måde, f.eks. som et I transdermalt plaster, som "spot-on" eller som en salve.

I DK 175218 Bl

I 22 I

I Det er især fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske I

I præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og af hen- I

I syn til ensartetheden af dosen. Den i det foreliggende anvendte beteg- I

I nelse enhedsdosisform angiver fysisk diskrete enheder, der er egnede som I

5 enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv I

I ingrediens, der er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske I

I virkning sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på så- I

danne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller I

I overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicer- I

I 10 bare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde eller I

I lignende, og adskilte multipler deraf. I

I Fagmanden inden for behandling af østrogen-afhængige lidelser vil I

I let kunne fastsætte den virksomme mængde ud fra de nedenfor anførte I

I testsresultater. Det er almindeligvis antaget, at en virksom mængde lig- I

I 15 ger i området fra 0,0001 til 10 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis fra 0,001 I

I til 0,5 mg/kg legemsvægt. I

I De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Med- I

mindre andet er anført er alle dele i vægtdele. I

I 20 A. Fremstilling af mellemprodukter I

I Eksempel 1 I

I a) En opløsning af 14 dele (4-chlor-3-nitrophenyl)(4-fluor- I

I 25 phenyl)methanon i 69 dele 2-propanamin omrørtes natten over ved tilba- I

I gesval ingstemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i vand. Præcipitatet I

I frafiltreredes og vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampe- I

I des til opnåelse af 14,7 dele (97,2%) (4-fluorphenyl)-[4-[(l-methyl- I

I ethyl)amino]-3-nitrophenyl)methanon som remanens (mellemprodukt 1). I

I 30 b) En opløsning af 14,7 dele (4-fluorphenyl)[4-[(l-methylethyl)- I

I amino]-3-nitrophenyl]methanon i 120 dele ethanol hydrogeneredes ved 2 x I

I 10^ Pa med 3 dele af en Raney-nikkel-katalysator. Efter optagelse af den I

I beregnede mængde hydrogen, frafi 1 treredes katalysatoren over diatomé- I

I jord, og filtratet inddampedes til opnåelse af 12,3 dele (92,1%) [3- I

I 35 amino-4-[(l-methylethyl)amino]phenyl-(4-fluorphenyl)methanon som rema- I

I nens (mellemprodukt 2). I

23 DK 175218 B1 c) Til en omrørt og afkølet (5°C) opløsning af 12,3 dele [3-amino-4-[(l-methylethyl)amino]phenyl]-(4-fluorphenyl)methanon i 150 dele af en 6 N saltsyreopløsning sattes 4,7 dele natriumnitrit. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen 5 indstilledes med en kaliumcarbonatopløsning til pH 9, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 17 dele (100%) (4-fluorphenyl)-[1-(1-methyl-ethyl)-lH-benzotriazol-5-yl]methanon som remanens (mellemprodukt 3).

d) Til en omrørt opløsning af 17 dele (4-fluorphenyl)-[l-(l- 10 methylethyl)-lH-benzotriazol-5-yl]methanon i 80 dele ethanol sattes 3,4 dele natriumtetrahydroborat. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur neutraliseredes reaktionsblandingen til pH 7. Reaktionsblandingen koncentreredes og produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechro-15 matografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes til opnåelse af 10,7 dele (62,5%) a-(4-fluor-phenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-benzotriazol-5-methanol som remanens (mellemprodukt 4).

20 På lignende måde fremstilledes også: l-cyclopropyl-a-(4-fluorphenyl)-lH-benzotriazol-5-methanol som remanens (mellemprodukt 5), og 1-cyclohexyl-a-(4-f1uorphenyl)-1H-benzotri azol-5-methanol som 25 remanens (mellemprodukt 6).

Eksempel 2 a) En blanding af 50 dele 4-chlor-3-nitrobenzoesyre og 222 dele 30 1-butanamin omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling og afdampning af overskudet af 1-butanamin, forsyredes reaktionsblandingen med en 2 N svovlsyreopløsning til pH 1. Det præcipiterede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 59 dele (100%) 4-(butylamino)-3-nitrobenzoesyre (mellemprodukt 7).

35 b) En blanding af 50 dele 4-(butylamino)-3-nitrobenzoesyre og 240 dele methanol hydrogeneredes på et Parr-apparat ved 3 x 10 Pa og stuetemperatur med 40 dele af en Raney-nikkel-katalysator under nitrogen-

I DK 175218 B1 I

I 24 I

I atmosfære. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltrere- I

I des katalysatoren over diatoméjord og filtratet inddampedes til tørhed, I

I hvilket gav 43,7 dele (100%) 3-amino-4-(butylamino)benzoesyre, smp. I

I 158°C (mellemprodukt 8). I

I 5 I

I c) Til en omrørt og afkølet blanding af 43,7 dele 3-amino-4- I

I (butylamino)benzoesyre og 200 dele af en 6 N saltsyreopløsning sattes I

I dråbevist en opløsning af 22 dele natriumnitrit i en lille mængde vand.

I Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i 4 timer ved 10- I

I 10 20°C. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 30 dele vand og krystal- I

I liseredes fra en blanding af 2-propanon og ethyl acetat. Produktet fra- I

I filtreredes og tørredes, hvilket gav 33,3 dele (72,6%) 1-butyl-IH- I

I benzotriazol-5-carboxylsyre, smp. 192,5°C (mellemprodukt 9). I

I 15 d) Til en omrørt og afkølet (0°C) suspension af 23,4 dele I

I 1ithiumtetrahydroaluminat i 270 dele tørt tetrahydrofuran sattes I

I portionsvis 45 dele l-butyl-lH-benzotriazol-5-carboxylsyre. Efter endt I

I tilsætning fortsattes omrøring i 1 time ved 0°C. Reaktionsblandingen I

I hydrolyseredes med 50 dele vand. Blandingen filtreredes og vaskedes med I

I 20 en blanding af dichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). I

I Filtratet inddampedes til tørhed og remanensen rensedes ved kolonnechro- I

I matografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlormethan I

I og methanol (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og I

I elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 18 dele (42,7%) 1-butyl-IH- I

I 25 benzotriazol-5-methanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 10). I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I I

I 30 7 I I

I 4 I

I 35 I

25 DK 175218 B1

Mellem- R2 P Base/salt Snip. (°C) produkt nr.

11 -CH3 7 base 106°C

5 12 -(CH2)3-CH3 7 base remanens 13 -(CH2)3-CH3 5 base remanens 14 -CH3 4 base remanens 15 -CH3 5 base remanens 16 -CH3 6 base olie 10 17 -(CH2)3-CH3 4 base remanens I ovenstående og i de følgende tabeller repræsenterer "p" substitutionspladsen i benzendelen i den heterocycliske benzotriazolring.

15

Eksempel 3 a) Til en omrørt blanding af 7,4 dele kaliumpermanganat, 0,6 dele 2-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamin og 130 20 dele dichlormethan sattes dråbevist en opløsning af 7,6 dele 1-methyl -lH-benzotriazol-7-methanol i dichlormethan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord og vaskedes med dichlormethan. Det organiske lag vaskedes med 30 dele af en 2 N saltsyreopløsning og derefter med en natriumcarbonat-25 opløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 3,5 dele (46,6¾) l-methyl-lH-benzotriazol-7-carboxaldehyd, smp. 126°C (mellemprodukt 30 18).

b) Til et omrørt og til bagesval et Grignard-kompleks, som forud var fremstillet ud fra 8,15 dele l-brom-3-fluorbenzen, 1,2 dele magnesium og en lille mængde Ι,Γ-oxybisethan sattes en opløsning af 5 35 dele l-methyl-lH-benzotriazol-7-carboxaldehyd i 80 dele Ι,Γ-oxybis-ethan. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i 300 dele vand. Produktet ekstraheredes 3 gange med 65 dele dichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og ind-

I DK 175218 B1 I

I 26 I

I dampedes. Remanensen omrørtes 1 15 minutter 1 100 dele vand og 13 dele I

I petroleumsether ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes og tørre- I

I des, hvilket gav 7,6 dele (95,2%) <*-(3-fluorphenyl )-l-methyl-ΙΗ-benzo- I

I triazol-7-methanol, smp. 152°C (mellemprodukt 19). I

I 5 I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I I

I 10 I

8 -“,-ζJL», I

I < I

27 DK 175218 B1

Mellem- R1 R2 P Base/ Smp.

produkt salt (°C) nr.

5 20 phenyl -(CH2)3-CH3 7 base 125°C

21 phenyl -CH3 7 base remanens

22 H3C- -CH3 7 base 126°C

23 H3C- -(CH2)3-CH3 7 base remanens

24 3-Cl-C6H4- -(CH2)3-CH3 7 base 112,0°C

10 25 4-C1-CgH4- -(CH2)3-CH3 6 base remanens 26 4-F-C6H4- -(CH2)3-CH3 6 base remanens 27 3-F-CgH4- -(CH2)3-CH3 6 base remanens

28 3-F-C6H4- -(CH2)3-CH3 7 base 116°C

29 3-Cl-C6H4- -CH3 7 base 128°C

15 30 3-C1-C6H4- -(CH2)3-CH3 6 base remanens 31 3-F-CgH4- -CH3 5 base remanens 32 CH3-(CH2)2- -CH3 5 base remanens 33 3-Cl-C6H4- -CH3 5 base remanens 34 3-Cl-CgH4- -CH3 6 base remanens 20 35 4-F-CgH4- -CH3 6 base remanens 36 4-Cl-CgH4- -CH3 6 base remanens 37 CH3-(CH2)2- -CH3 6 base remanens 38 3-Br-CgH4- -CH3 5 base olie 39 3-F-CgH4- -CH3 6 base remanens 25 40 3-C1-CgH4- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 41 H3C- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 42 H3C- -CH3 6 base remanens 43 3-F-CgH4- -(CH2)3-CH3 5 base remanens

44 4-F-C6H4* -(CH2)3-CH3 5 base 82°C

30 45 4-Cl-CgH4- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 46 4-Br-CgH4- "(CH2^3'CH3 5 base remanens 47 4-C1-CgH4- -CH3 5 base remanens 48 3-Br-CgH4- -CH3 6 base remanens 49 4-Br-CgH4- -CH3 6 base remanens 35 50 4-Br-CgH4- -CH3 5 base remanens 51 4'CF3’C6H4‘ _CH3 6 base remanens 52 2-Cl-CgH4- -CH3 6 base remanens

I DK 175218 B1 I

I 28 I

I 53 4-CH3-CgH^- -CH3 6 base remanens I

I 54 2-naphthalenyl -CH3 6 base remanens I

I 55 4-HjCO-CgH^- -CH3 6 base remanens I

I 5 I

I og a-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxoazolyl)phenyl3-l-methyl-lH- I

I benzotriazol-6-methanol som remanens (mellemprodukt 56) I

I Eksempel 4 I

I 10 I

I a) En blanding af 36,5 dele 1-butyl-lH-benzotriazol-5-methanol, I

I 35 dele managan(IV)-oxid og 390 dele dichlormethan omrørtes i 12 timer I

ved stuetemperatur. Mangan(IV)-oxid frafiltreredes over diatoméjord, og I

I yderligere 35 dele mangan(IV)-oxid sattes til filtratet. Efter omrøring I

15 i 12 timer ved stuetemperatur, filtreredes blandingen og filtratet ind- I

I dampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel I

I under eluering med dichlormethan. De rene fraktioner opsamledes og elue- I

I ringsmidlet afdampedes, hvilket gav 15,3 dele (42,2%) 1-butyl-ΙΗ-benzo- I

I triazol-5-carboxaldehyd som remanens (mellemprodukt 57). I

I 20 I

I b) Til en omrørt og afkølet (-78°C) opløsning af 7,2 dele 3- I

I bromthiophen i 70 dele Ι,Ι'-oxybisethan sattes 30 dele af en 1,6 Ml- I

I butyllithiumopløsning i hexan. Efter omrøring i 20 minutter ved denne I

I lave temperatur sattes en opløsning af 6 dele l-butyl-lH-benzotriazol-5- I

I 25 carboxaldehyd i Ι,Ι'-oxybisethan til blandingen. Reaktionsblandingen om- I

I rørtes i 2 timer ved -78°C -40°C. Blandingen udhældtes i 200 dele I

I isvand og produktet ekstraheredes 3 gange med 56 dele Ι,Γ-oxybisethan. I

I De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen- I

I sen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en I

30 blanding af dichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis). De rene I

I fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystal- I

I liseredes fra 2,2'-oxybospropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, I

I hvilket gav 5 dele (58,9%) l-butyl-or-(3-thienyl)-lH-benzotriazol-5- I

I methanol, smp. 80°C (mellemprodukt 58). I

I 35 I

DK 175218 B1 I

29 I

På lignende måde fremstilledes også: I

l-butyl-a-(2-thienyl)-lH-benzotriazol-5-methanol som remanens I

(mellemprodukt 59), I

l-methyl-a-(2-thienyl)-lH-benzotriazol-6-methanol som remanens I

5 (mellemprodukt 60), og I

l-methyl-tt-(3-thienyl)-lH-benzotriazol-6-methanol som remanens I

(mellemprodukt 61). I

Eksempel 5 I

10 I

a) Til en omrørt blanding af 496 dele aluminiumchlorid i 900 dele I

benzen sattes dråbevist en opløsning af 256 dele 4-fluor-3-nitro- I

benzoylchlorid i 225 dele benzen ved ±10°C. Efter endt tilsætning I

fortsattes omrøring i 1,5 timer i et isbad og derefter i 8 timer ved I

15 stuetemperatur. Blandingen opvarmedes til 60°C, afkøledes atter og ud- I

hældtes i knust is og 180 dele koncentreret saltsyre. Det separerede I

organiske lag tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet op- I

løstes i 2100 dele 2,2'-oxybispropan og opløsningen behandledes med I

diatoméjord og aktivkul. Efter filtrering koncentreredes filtratet. Det I

20 krystalli serede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 223 dele I

(73%) (4-fluor-3-nitrophenyl)phenylmethanon, smp. 59°C (mellemprodukt I

62). I

b) Til en afkølet (isbad) opløsning af 24,5 dele (4-fluor-3- I

25 nitrophenyljphenylmethanon i 120 dele methanol sattes portionsvis 1,5 I

dele natriumtetrahydroborat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i I

15 minutter ved 0°C. En opløsning af 3 dele eddikesyre i 25 dele vand sattes dråbevist til blandingen. Efter endt tilsætning koncentreredes blandingen. Vand sattes til remanensen og produktet ekstraheredes med 30 dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes, hvilket gav 25,1 dele (100%) 4-fluor-3-nitro-a-phenylbenzenmethanol som en olieagtig remanens (mellemprodukt 63).

c) En blanding af 25 dele 4-fluor-3-nitro-ar-phenylbenzenmethanol, 35 20 dele hydrazin,monohydrat og 80 dele ethanol omrørtes i 1,5 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling tilsattes 20 dele af en 10 N saltsyreopløsning. Efter koncentrering vaskedes remanensen to gange med 50 dele vand og opløstes i en opløsning af 300 dele methanol (10%) i I DK 175218 B1 I 30

trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og koncentrere- I

I des, hvilket gav 23,8 dele (98,6%) l-hydroxy-a-phenyl-lH-benzotriazol-6- I

I methanol som remanens (mellemprodukt 64). I

5 d) Til en omrørt opløsning af 1,2 dele natriumhydroxid i 40 dele I

methanol sattes 7,8 dele l-hydroxy-ft-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, I

I Efter koncentrering sattes 18 dele methyl benzen til koncentratet. I

I Opløsningsmidlet afdampedes atter og remanensen opløstes i 27 dele Ν,Ν- I

I dimethyl formamid. 5,52 dele 1-iodbutan tilsattes på én gang og blandin- I

10 gen omrørtes i 30 minutter ved 50°C. Efter koncentrering tilsattes 30 I

I dele vand. Det faste produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og opløs- I

I tes i dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddam· I

I pedes. Remanensen krystalliseredes fra 17,5 dele 2,2'-oxybispropan. Pro- I

I duktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7,8 dele (87,4%) 1- I

I 15 butoxy-a-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. 89,2°C (mellemprodukt I

I 65). I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I l-ethoxy-a-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. 102,5°C (mel- I

I 20 lemprodukt 66), I

I l-(l-methylethoxy)-tt-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. I

I 109,6°C (mellemprodukt 67), I

I l-methoxy-ar-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. 89,4°C (mel- I

I lemprodukt 68), og I

I 25 a-phenyl-l-propoxy-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. 104,1°C I

I (mellemprodukt 69). I

I Eksempel 6 I

I 30 a) Til en omrørt opløsning af 5,2 dele 1-hydroxy-e-phenyl-lH- I

I benzotriazol-6-methanol i 30 dele dimethyl sul foxid sattes 0,96 dele af I

I en 50% natriumhydriddispersion. Reaktionsblandingen omrørtes, indtil op- I

I hør af hydrogenudvikling. Efter tilsætning af 3,34 dele ethyl-2-brom- I

I acetat omrørtes blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur. 1,38 dele I

I 35 kaliumcarbonat tilsattes og omrøringen fortsattes i 3 timer ved 50°C. I

I Dimethyl sulfoxidl åget inddampedes og remanensen optoges i vand og 20 I

I dele af en 1 N saltsyreopløsning. Produktet ekstraheredes med en bl an- I

I ding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). Ekstrakten I

DK 175218 B1 31 tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet krystalliseredes fra 32,5 dele dichlormethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,1 dele (68,8%) a-phenyl-lH-benzotriazol-5-methanol, smp.

143,0°C (mellemprodukt 70).

5 b) En blanding af 22,5 dele α-phenyl-lH-benzotriazol-5-methanol, 4,8 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 90 dele Ν,Ν-dimethyl-formamid omrørtes, indtil ophør af hydrogenudvikling. Efter tilsætning af 14,2 dele iodmethan fortsattes omrøring i 30 minutter ved stuetempe-10 ratur. Blandingen koncentreredes. Koncentratet optoges i 50 dele vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved filtrering på si 1 ica-gel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis). Den ønskede fraktion opsamledes og elueringsmidlet af-15 dampedes. De to isomerer separeredes ved krystallisation fra ethyl -acetat. Den første isomer rensedes yderligere ved krystallisation fra ethylacetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3 dele (12,5%) 1-methyl-α-phenyl-lH-benzotriazol-6-methanol, smp. 145°C (mellemprodukt 71).

20 Den anden isomer opsamledes og krystalliseredes 3 gange fra ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (13,8%) 1-methyl-cr-phenyl-IH-benzotriazol-5-methanol, smp. 129°C (mellemprodukt 72).

25 Eksempel 7

Til en omrørt opløsning af 6,5 dele l-butyl-a-(3-chlorphenyl)-lH-benzotriazol-6-methanol i 45 dele tetrahydrofuran sattes 3,7 dele thionylchlorid ved stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time koncentreredes reaktionsblandingen. Produktet ekstraheredes med ethyl-30 acetat. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 6,2 dele (88,3%) l-butyl-6-[chlor(3-chlorphenyl)methyl]-lH-benzotriazol som remanens (mellemprodukt 73).

35 På lignende måde fremstilledes også:

I DK 175218 B1 I

I I

I ci I

I 11 r^VN>N.: I

I 5 I

I Forb. R* P Base/ Snip. I

I nr. salt (°C) I

I 10 __ I

I 74 phenyl -0-CH-(CH3)2 6 HC1 olie I

I 75 phenyl -0CH3 6 HC1 remanens I

I 76 phenyl -0-CH2-CH3 6 HC1 remanens I

I 77 phenyl -0-(CH2)2-CH3 6 HC1 olie I

I 15 78 phenyl -CH3 6 base olie I

I 79 phenyl -0-(CH2)3-CH3 6 HC1 olie I

I 80 phenyl -CH3 5 base olie I

I 81 H- -(CH2)3-CH3 7 base remanens I

I 82 phenyl -(CH2)3-CH3 7 base remanens I

I 20 83 H- -CH3 7 base remanens I

I 84 phenyl -CH3 7 base remanens H

I 85 HjC- -CH3 7 base remanens I

I 86 H3C- -{CH2)3-CH3 7 base remanens I

I 87 3-Cl-CgH^- -(CH2)3-CH3 7 base remanens I

I 25 88 4-Cl-CgH^- -(CH2)3-CH3 6 base remanens I

I 89 H- -CH3 4 base remanens I

I 90 4-F-CgH^- -(CH2)3-CH3 6 base remanens I

I 91 3-F-CgH^- -(CH2)3-CH3 6 base remanens I

I 92 3-F-CgH^- -(CH2)3-CH3 7 base remanens I

I 30 93 H3C-(CH2)3- -(CH2)3-CH3 6 base olie I

I 94 3-F-CgH^- -CH3 7 base remanens I

I 95 3-C1-CgH^- -CH3 7 base remanens I

I 96 3-F-CgH^- -CH3 5 base remanens I

I 97 H3C-(CH2)2- -CH3 5 base remanens I

I 35 98 3-Cl-CgH^- -CH3 5 base remanens I

I 99 4-F-CgH^- -CH3 5 base remanens I

I 100 3-Cl-CgH^- -CH3 6 base remanens I

33 DK 175218 B1 101 4-F-CcH.- -CH, 6 base remanens 102 4-Cl-CgH^- -CH3 6 base remanens 103 H3C-(CH2)2- -CH3 6 base remanens 104 3-Br-CgH^- -CH3 5 base remanens 5 105 3-F-CgH^- -CH3 6 base remanens 106 3-C1-CgH^- -{CH2)3-CH3 5 base remanens 107 HjC- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 108 HjC- -CH3 6 base remanens 109 3^F-CgH4> -(CH2)3-CH3 5 base remanens 10 110 4-F-CgH^- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 111 H- *(CH2)3-CH3 4 base remanens 112 4-Cl-CgH^- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 113 3-thienyl -(CH2)3-CH3 5 base remanens 114 4-Br-CgH^- -(CH2)3-CH3 5 base remanens 15 115 2-thienyl -{CH2)3~CH3 5 base remanens 116 4-Cl-CgH^- -CH3 5 base remanens 117 4-F-CgH^- -CH-(CH3)2 5 base remanens 118 3-Br-CgH^- -CH3 6 base remanens 119 4-Br-CgH4- -CH3 6 base remanens 20 120 4-Br-CgH^- -CH3 5 base remanens 121 4-F-CgH4- -cyclopropyl 5 base remanens 122 4-F-CgH4- -cyclohexyl 5 base remanens 123 4-CF3-CgH4- -CH3 6 base remanens 124 2-Cl-CgH^- -CH3 6 base remanens 25 125 4*CH3-CgH4- -CH3 6 base remanens 126 2-naphthalenyl -CH3 6 base remanens 127 4-CH30-CgH4- -CH3 6 base remanens 30 og 6-(bromphenylmethyl)-l-methyl-lH-benzotriazol,monohydrobromid (mellemprodukt 128), og 6-[chlor[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolylJphenylJmethyl]-1-methyl -lH-benzotriazol som remanens (mellemprodukt 129).

35 Eksempel 8

En blanding af 245 dele a-(4-chlorphenyl)-l-methyl-IH-benzo-triazol-6-methanol og 1500 dele af en brombrintesyreopløsning i eddikesyre omrørtes i 2,5 timer ved 40°C. Reaktionsblandingen inddampedes

I DK 175218 B1 I

I 34 I

I ved 60°C og remanensen omrørtes i dichlormethan. Efter afkøling til I

I 10°C frafiltreredes det præcipiterede produkt og tørredes, hvilket gav I

I 285 dele (76,6%) 6-[brom(4-chlorphenyl)methyl]-l-methyl-lH-benzo- I

I triazol»monohydrobromid (mellemprodukt 130). I

I 5 I

I Eksempel 9 I

I a) Til en omrørt og afkølet opløsning af 58,1 dele (4-chlor-3- I

I nitrophenyl)phenylmethanon i 240 dele methanol sattes portionsvis 4,4 I

I 10 dele natriumtetrahydroborat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i I

I 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Rema- I

I nensen optoges i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. I

I Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 58 dele

I (99,9%) 4-chlor-3-nitro-a-phenylbenzenmethanol som remanens (mellem- I

I 15 produkt 131). I

I b) En blanding af 58 dele 4-chlor-3-nitro-a-phenylbenzenmethanol I

I og 450 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i vand omrørtes i 45 I

I minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling ekstraheredes I

I 20 produktet med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddam- I

I pedes, hvilket gav 71,4 dele (99,3%) 4-(bromphenylmethyl)-l-chlor-2- I

I nitrobenzen som remanens (mellemprodult 132). I

I c) En blanding af 31,9 dele 4-(bromphenylmethyl)-l-chlor-2-nitro- I

I 25 benzen, 49,3 dele 4-methyl-lH-imidazol og 120 dele acetonitril omrørtes

I i 24 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen koncentre- I

I redes og koncentratet optoges i 150 dele vand. Produktet ekstraheredes I

I med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes.

I Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering I

I 30 med en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammo- I

I niak (98:1:1 på volumenbasis). De ønskede fraktioner opsamledes og elue- I

I ringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til et ethandioatsalt i 80 I

I dele 2-propanol. Saltet frafiltreredes, vaskedes med 2-propanol og tør- I

I redes, hvilket gav 22,8 dele (54,5%) l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)phenyl- I

I 35 methyl]-4-methyl-lH-imidazol,ethandioat(l:l), smp. 105°C (mellempro- I

I dukt 133). I

35 DK 175218 B1 På lignende måde fremstilledes også: l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-lH-imidazol, smp. 81,7°C (mellemprodukt 134), l-[(3-chlor-4-nitrophenyl)phenylmethyl]-lH-imidazol (mellemprodukt 5 135), l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-lH-imidazol (mellemprodukt 136), l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-2-methyl-lH-imidazol, smp.

102°C (mellemprodukt 137), 10 1-[(4-chlor-3-n itrophenyl)phenylmethyl]-5-methyl-IH-imidazol, smp.

164°C (mellemprodukt 138), 1-[(3-chlorphenyl)(4-methoxy-3-nitrophenyl)methyl]-IH-imidazol som remanens (mellemprodukt 139), og 1-[(3-chlor-4-nitrophenyl)(4-chlorphenyl)methyl]-IH-imi dazol,-15 ethandioat(l:1) (mellemprodukt 140).

Eksempel 10

Til en omrørt opløsning af 10 dele 4-chlor-a-methyl-3-nitrobenzen-methanol i 90 dele tetrahydrofuran sattes 8 dele l,r-carbonylbis[lH-20 imidazol]. Efter omrøring i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur inddampedes tetrahydrofuranlaget. Efter tilsætning af 90 dele methyl benzen omrørtes reaktionsblandingen i 75 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Blandingen behandledes med en ammoniumhydroxidopløsning og produktet ekstraheredes 25 med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes.

Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis). Den første fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 84 dele Ι,Γ-oxybisethan.

30 Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 4,2 dele (33,3%) 1-[1-(4-chlor-3-nitrophenyl)ethyl]-lH-imidazol (mellemprodukt 141).

Eksempel 11 35 a) En blanding af 2,52 dele 4H-l,2,4-triazol-4-amin, 8 dele 4- chlor-3-nitrobenzenmethanol,methansulfonat(ester) og 40 dele acetonitril omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling fra-filtreredes produktet, vaskedes med acetonitril og tørredes, hvilket gav

I DK 175218 B1 I

I 36 I

I 9,9 dele (94%) 4-amino-l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-l,2,4- I

I triazolium,methansulfonat, smp. 163,9°C (mellemprodukt 142). I

I b) Til en omrørt opløsning af 8,75 dele 4-amino-l-[(4-chlor-3- I

I 5 nitrophenyl)methyl]-l,2,4-triazolium,methansulfonat i 85 dele af en 1 N I

I saltsyreopløsning sattes 7,15 dele phosphinsyre 50%. Efter afkøling i is I

I tilsattes en opløsning af 3,5 dele natriumnitrit i 15 dele vand. Bian- I

I di ngen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Et overskud af koncentre- I

I ret ammoniumhydroxid tilsattes og omrøring fortsattes i 15 minutter. I

I 10 Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand, 2-propanol og 2,2'-oxybis- I

I propan og krystalliseredes fra 8 dele 2-propanol. Produktet frafiltrere- I

I des og tørredes, hvilket gav 5 dele (83,8%) l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)- I

I methyl]-lH-l,2,4-triazol, smp, 98,9°C (mellemprodukt 143). I

I 15 På lignende måde fremstilledes også: I

I l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)phenylmethyl]-lH-l,2,4-triazol som en I

I olieagtig remanens (mellemprodukt 144). I

I Eksempel 12 I

I 20 Til 184 dele kold (10°C, isbad) koncentreret svovlsyre sattes i I

I løbet af 1 time portionsvis 75 dele l-[(3-methoxyphenyl)methyl]-lH- I

I imidazol»mononitrat. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 30 I

I minutter ved 10°C. 15 dele koncentreret salpetersyre tilsattes dråbe- I

I vist i løbet af 30 minutter ved 15°C. Efter endt tilsætning omrørtes I

I 25 blandingen i 30 minutter ved 10°C. Reaktionsblandingen udhsldtes i I

I 1500 dele knust is og blandingen behandledes med en ammoniumhydroxid- I

I opløsning.Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørre- I

I des, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechroma- I

I tografi på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, I

I 30 methanol og methanol mættet med ammoniak (95:2,5:2,5 på volumenbasis). I

I De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. I

I Remanensen omrørtes i 45 dele ethylacetat. Det præcipiterede produkt I

I frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav I

I 28,2 dele (40,3%) l-[(3-methoxy-4-nitrophenyl)methyl]-lH-imidazol (mel- I

I 35 lemprodukt 145). I

37 DK 175218 B1

Eksempel 13

En blanding af 8 dele l-[(4-chlor-3-nitrophenyl)methyl]-lH-imidazol og 42 dele cyclohexanamin omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Blandingen inddampedes og remanensen omrørtes i 2,2'-5 oxybispropan. Det præcipiterede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand og 2,2'-oxybispropan og rensedes ved kolonnechromatografi på si 1 i -cagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmid-let afdampedes. Remanensen omrørtes i en blanding af 2,2'-oxybispropan 10 og ethyl acetat. Produktet frafiltreredes, vaskedes med ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 60°C, hvilket gav 9,5 dele (93,8¾) N-cyclohexyl-4-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-2-nitrobenzenamin, smp.

121,1°C (mellemprodukt 146).

15 På lignende måde fremstilledes også: O" 20

Forb. R* R® R® Base/ Smp.

25 nr. salt (°C)

147 H- -NH-(CH2)3-CH3 -N02 base 117,5«C

148 H- -N02 -NH-(CH2)3-CH3 base 89,1»C

149 H- -NH-cyclohexyl -N02 base 134,7°C

30 150 H- -NH-CgHs -N02 base 150,8°C

151 H3C- -N02 -NH-(CH2)3-CH3 HN03/H20 84,7°C

152 phenyl -N02 -NH-(CH2)3-CH3 base remanens 153 phenyl -NH-(CH2)3~CH3 -N02 base olie 154 phenyl -NH-CH-(CH3)2 -N02 base olie

35 155 H- -NH-cyclopropyl -N02 base 111,6°C

156 H- -NH-CH-(CH3)2 -N02 base 101,6°C

157 H- -NH-(CH2)2-CH3 -N02 base 98,9°C

I DK 175218 B1 I

I 38 I

I 158 phenyl -NH-CH^ -N02 base remanens I

I 159 H- -NH-CH2-(4-Cl-C6H4) -N02 base 124,7°C I

I 160 H- -NH-(CH2)2-CH(CH3)3 -N02 base 75,4°C I

I 161 H- -N02 -NH-(CH2)2-CH3 base 98,4°C I

I 5 162 H- -N02 -NH-CH-{CH3)2 base 98,3°C I

I 163 H- *N0Z -NH-(CH2)2-C6H5 base 100,5°C I

I 164 H- -NH-CH2-(4-F-C6H4) -N02 base 111,0°C I

I 165 H- -NH-CH2-CH3 -N02 base 106, 2°C I

I 166 H- -NH-CH2-(3-F-C6H4) -N02 base 95,4°C I

I 10 167 H- -NH-CH-CH2-CH3 -N02 base remanens I

I CH3 I

I 168 H- NH-bicyclo[2.2.1]- -N02 1>ase 130,7°C I

I heptan-2-yl I

I 169 phenyl -NH-cyclohexyl -N02 base remanens I

I 15 170 H- -NH-cyclopentyl -N02 base 81,9°C I

I 171 H- -NH-l,2,3,4-tetra- -N02 base 118,0°C I

I hydro-1-naphthalenyl I

I 172 H- -NH-CH2-CH=CH2 -N02 base 86,4°C I

I 173 H- -N02 -NH-CH2-CgHg base remanens I

I 20 174 H- -NH-CH2-cyclopropyl -N02 base 101,4°C I

I 175 H- -NH-CH2-2-thienyl -N02 base remanens I

I 176 H- -NH-(CH2)3-0H -N02 base 107,0°C I

I 177 H- -NH-CH2-C-(CH3)3 -N02 base 113,7°C I

I 178 H- -NH-(CH2)2-N-(CH3)2 -N02 base -111,6°C I

I 25 179 H- -MH-2,3-dihydro- -N02 base 200,2°C I

I lH-inden-l-yl I

I 180 4-Cl-CgH4- -NH-CH-(CH3)2 -N02 (C00H)2 110,9°C I

I 181 4-C1-CgH4- -NH-cyclohexyl -N02 (C00H)2 114,4°C I

I 182 4-Cl-CgH4- -NH-phenyl -N02 base olie I

I 30 183 4-Cl-CgH4- -NH-CH-CgHg -N02 base remanens I

I CH3 I

I 184 4-Cl-CgH4~ -NH-CH2-(4-Cl-CgH4) -N02 base remanens I

I 185 4-C1-CgH4~ -NH-CH2-CgHg -N02 base remanens I

I 35 I

39 DK 175218 B1

Eksempel 14

En blanding af 7,9 dele N-cyclohexyl-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2-nitrobenzenamin, 22,9 dele natriumdithionit, 288 dele ethanol og 240 dele vand omrørtes ved stuetemperatur. Efter endt omsætning inddampedes 5 ethanollaget. Det vandige lag fortyndedes med en kaliumcarbonatopløs-ning. Blandindingen ekstraheredes to gange, først med dichlormethan og derefter med en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis). De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i methylbenzen, og opløsningsmidlet afdam-10 pedes atter, hvilket gav 7 dele (98,0%) N1-cyclohexyl-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin som remanens (mellemprodukt 186).

I DK 175218 B1 I

I 40 I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I o' s» I

I 5 /_( I

i .-.fy i

I 10 I

I Forb. R1 R8 R9 Base/ Smp. I

I nr. salt (°C) I

I 187 -H -NHg -NH-CH^ base remanens I

I 15 188 Ή -NH-fCHpJj-CHj -NHg base remanens I

I 189 -H -NH2 -NH-(CH2)3-CH3 base remanens I

I 190 -H -NH-cyclohexyl -NH2 base remanens I

I 191 -H -NH-CgHg -NH2 base remanens I

I 192 -H -NH-CH2-CgHg -NH2 base remanens I

I 20 193 -CgHg -NH2 -NH-(CH2)3-CH3 base remanens I

I 194 -CH3 -NH2 -NH-(CH2)3-CH3 base remanens I

I 195 -CgHg -NH-(CH2)3-CH3 -NH2 base remanens I

I 196 -CgHg -NH-CH(CH3)2 -NH2 base remanens I

I 197 -H -NH-cyclopropyl -NH2 base remanens I

I 25 198 -H -NH-CH(CH3)2 -NH2 base remanens I

I 199 -H -NH2 -NH-CH2-CgHg base remanens I

I 200 -H -NH-(CH2)2-CH3 -NH2 base remanens I

I 201 -H -NHCHg-(4-C1-CgH^) -NH2 base remanens I

I 202 -H -NH(CH2)2-CH(CH3)2 -NH2 base remanens . I

I 30 203 -H -NH2 -NH-(CH2)2-CgH5 base remanens I

I 204 -H -NH-CH2(4-F-CgH^) -NH2 base remanens I

I 205 -H -NH-CH2~(3-F-CgH^) -NH2 base remanens I

I 206 -H -NH-CH-CH9-CH, -NFL base remanens I

I ch3

I 35 207 -H -NH-bicyclo- -NH2 base remanens I

I [2.2.1]hept-2-yl I

I 208 -H -NH-cyclopentyl -NH2 base remanens I

41 DK 175218 B1 209 -Η -1,2,3,4-tetra- -NH2 base remanens hydro-l-naphthalenyl 210 -H -NH-CH2-CH=CH2 -NH2 base remanens 5 211 -H -NH-CH2-c-C3H5 -NH2 base remanens 212 -H -NH-(CH2)3-0H -NH2 base remanens 213 4-Cl-CgH^- {5-methyl-2-furan)- -NH2 base remanens methylamin 214 4-Cl-CgH4 -NH-CH2-(4-Cl-CgH4) -NH2 base remanens 10 215 4-Cl-CgH4 -NH-CjHg-c -NH2 base remanens

Eksempel 15

En blanding af 9 dele 2,3-dihydro-N-[5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-2~ 15 nitrophenylJ-lH-inden-l-amin, 2 dele af en opløsning af thiophen i methanol 4% og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetemperatur med 2 dele af en 5% platin-på-aktivkul. Efter optagelse af den beregende mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 8 dele (97,3%) NZ-(2,3-dihydro-lH-inden-l-20 yl)-4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-benzendiamin som remanens (mellemprodukt 216), På lignende måde fremstilledes også: o' j 30

Forb. R R8 R9 Base/ Smp.

nr. salt (°C) 217 -phenyl -NH-CH3 -NH2 base remanens 35 218 -H -NH2 -NH-(CH2)2-CH3 base remanens 219 -H -NH2 -NH-CH-(CH3)2 base remanens 220 -H -NH-CH2-CH3 -NH2 base remanens I DK 175218 B1 I 42 221 -phenyl -NH-c-CgHjj -NH2 base remanens I 222 -phenyl -NH2 -NH~CH2-CgH5 base remanens 223 -H -NH-CH2-2-thienyl -NH2 base remanens

I 224 -H -NH-CH2-C-(CH3)3 -NH2 base remanens I

I 5 225 4-Cl-C6H4- -NH-CH-(CH3)2 -NH2 base remanens

I 226 4-Cl-CgH^- -NH-c-CgHjj -NHg base remanens I

I 227 -H -NH(CH2)2-N(CH3)2 -NH2 base remanens

I 228 4-Cl-CgH4- -NH-CgHg -NH2 base remanens I

10 229 4-Cl-CgH4- -NH(CH2)2-CH(CH3)2 -NH2 base remanens I

I 230 4-Cl-CgH4- -NH-CH-CgHg -NH2 base remanens I

CH3

I 15 Eksempel 16 I

I En opløsning af 10 dele 6-[chlor[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- I

I oxazolyl)phenyl]methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol og 10 dele lH-imidazol I

I i 80 dele acetonitril omrørtes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. I

I Reaktionsblandingen inddampedes og produktet ekstraheredes med ethyl- I

I 20 acetat. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet kaliumcarbonatopløsning, I

I tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne- I

I chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlor- I

I methan og methanol (98:2 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes I

I og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 7,1 dele (65,6%) 6-[[4-(4,5- I

I 25 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]-(lH-imidazol-l-yl)methyl]-l- I

I methyl-lH-benzotriazol som remanens (mellemprodukt 231). I

B. Fremstilling af slutforbindelser I

30 Eksempel 17 I

En blanding af 4 dele 5-(chlorphenylmethyl)-l-methyl-lH-benzo- I

triazol, 5,65 dele lH-imidazol og 20 dele acetonitril omrørtes i 1,5 I

time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter koncentrering tilsattes 50 I

dele vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten I

35 tørredes, filtreredes og koncentreredes. Remanensen rensedes ved filtre- I

ring på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og I

methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elue- I

ringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til nitratsaltet i 45 dele I

DK 175218 B1 43 tetrahydrofuran. Saltet frafiltreredes, vaskedes med tetrahydrofuran og tørredes, hvilket gav 3,9 dele (80,2%) 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenyl-methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol,mononitrat, smp. 111,9°C (forbindelse 1).

5 På lignende måde fremstilledes også: X2—*? „2 l1 Λ4 , ' 10 r*' irA'*"«

I R^-CH ]T H

I -* I 4 I 15 Forb. -A^=A^-A^=A^- p Base/ Smp.

I nr. salt (°C)

I 2 phenyl -0-CH-(CH3)2 -CH=CH-N=CH- 6 HN03 103,4°C

I 3 phenyl -0-CH3 -CH=CH-N*CH- 6 HN03 93,1°C

I 20 4 phenyl -0-CH2-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HNOj 98,1°C

I 5 phenyl -0-CH2-CH2-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HN03 120,2°C

I 6 phenyl -0-(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HN03 85,0°C

I 7 phenyl -CH3 -CH-CH-N-CH- 6 (COOH)2 112,6°C

I 8 H- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 base 109,7°C

I 25 9 phenyl -(CH^-C^ -CH»CH-N-CH- 7 HC1 225,2°C

I 10 H- -CH3 -CH-CH-N-CH- 7 0,5 H20 175,8«C

I 11 phenyl -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 base 192,2°C

I 12 H3C- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 base 180,1»C

I 13 H3C- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 (C00H)2 85,8°C

I 30 14 3-Cl-C6H4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 (COOH), 144,3°C

I 15 4-Cl>C6H4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2 99,4°C

I 16 H- -CH3 -CH=CH-N-CH- 4 base 132 JK

I 17 4-F-C6H4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2 91,2°C

I 18 3-F-C6H5- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 89,8°C

I 35 19 3-F-CgH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 7 HC1 212,0°C

I 20 CH3-(CH2)2- -(CH2)3'CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 124,5“C

I DK 175218 B1 I

I I

I 21 3-F-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 base 182,3°C I

I 22 3-C1 -C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 7 base 195,1°C I

I 23 3-Cl-C6H4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 71,5°C I

I 24 3-F-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 150,1°C I

I 5 25 CH3-(CH2)2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 112,4°C I

I 26 3-C1-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 146, PC . I

I 27 4-F-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (COOH)2 152,4°C I

I 28 3-Cl-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 90,5°C . I

I 29 4-F-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2 96,5°C I

I 10 I

I 30 4-Cl-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2/ 90,2°C I

I 0,5 H20 I

I 31 H3C-(CH2)2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 base 95,0°C I

I 32 3-Br-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 143,2°C I

I 15 33 3-F-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 189,9°C. I

I 34 3-Cl-CgH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2 120,8°C I

I 35 H3C- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 *(1:1) 100,5°C I

I 36 H3C- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 base 116,8°C I

I 37 3-F-CgH4* -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N*CH- 5 (COOH)2 131,2°C I

I 20 38 4-F-CgH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2 166,4°C I

I 39 H- -{CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 4 (C00H)2 95,8°C I

I 40 4-C1-CH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2/ 135,7°C I

I 0,5 H20 I

I 41 3-thienyl -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2 168,9°C I

I 25 42 4-Br-CgH4- -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2/ 152,9°C I

I 0,5 H20 I

I 43 3-Cl-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=C- 6 base 177,4°C I

I ch3 I

I 44 2-thienyl -(CH2)3-CH3 -CH=CH-N=CH- 5 (C00H)2 143,5°C ‘ I

I 30 45 4-Cl'CgH4- -CH3 -N=CH-N=CH- 6 (C00H)2 104,2°C I

I 46 4-Cl-CgH4- -CH3 -CH=N-N=CH- 6 0,5 HgO 119,8°C I

I 47 4-Cl-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 172,4°C I

I 48 4-Cl-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 HC1/H20 151,2®C I

I 49 4-F-CgH4- -CH-(CH3)2 -CH=CH-N=CH- 5 base 155,3°C I

I 35 50 3-Br-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2/ 107,7°C I

I 0,5 H20 I

I 51 4-Br-CgH4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (C00H)2 136,2°C I

DK 175218 B1 I

45 I

52 4-Br-C6H4- -CH3 -CH«CH-N=CH- 5 base 180,1«>C I

53 4-F-CfiH4- c-C3H5- -CH=CH-N=CH- 5 base 94,6°C I

54 4-F-C6H4- c-CgHjj- -CH=CH-N=CH- 5 base 157,6°C I

55 4-CF3-C6H4 -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2/ 89,9°C I

5 0,5 H20 I

56 2-Cl-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=>CH- 6 (C00H)2/ 132,6°C I

0,5 H£0 I

57 4-CH3-C6H4- -CH3 -CH»CH-N=CH- 6 (C00H)2/ 140,9°C I

0,5 H20 I

10 58 2-naph- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 0,5 HgO 148,8°C I

thalenyl I

59 4-CH30-C6H4- -CH3 -CH=CH-N=CH- 6 (COOH)2 144,2°C I

60 C6H5-CH2- -CH3 -CH=CH-N=CH- 5 base 159,9°C I

61 CH-CgHg- -CH3 -CH<H-N=CH- 5 base 176,5°C I

I 15 __ I

I * = (E)-2-butendioat I

I Eksempel 18 I

I En blanding af 12,8 dele 6-(brorophenylmethyl)-l-methyl-lH-benzo- I

I 20 triazol»monohydrobromid, 14,8 dele 4-methyl-IH-imidazol og 80 dele I

I acetonitril omrørtes i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Blandingen I

I koncentreredes og remanensen omrørtes i 100 dele vand. Produktet ekstra- I

I heredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe- I

I des. Remanensen rensedes to gange ved kolonnechromatografi på silicagel I

I 25 under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på I

I volumenbasis). Den ønskede fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdam- I pedes. Remanensen rensedes ved reversfase- chromatografi (HPLC) på "Li I Chroprep RP 18" under eluering med en blanding af methanol, tetrahydro- I furan og airanoniumacetat (30:5:65 på volumenbasis). De rene fraktioner I 30 opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til I ethandioatsaltet i tetrahydrofuran. Saltet frafiltreredes og tørredes, I hvilket gav 1,6 dele (13,5%) 1-methyl-6-[(4-methyl-IH-imidazol-l-yl)- I phenylmethyl]-lH-benzotriazol,ethandioat(l:l), smp. 203,1°C (forbin- I delse 62).

I 35 I DK 175218 B1 I 46

Eksempel 19 I En opløsning af 203 dele 6-[brom(4-chlorphenyl)methyl]-l-methyl- lH-benzotriazol,monohydrobromid og 170 dele lH-imidazol i 1350 dele I methyl benzen orarørtes i 28 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reak- I 5 tionsblandingen afkøledes til 80°C og inddampedes så. Den olieagtige H remanens opløstes i dichlormethan. Det organiske lag vaskedes med en fortyndet saltsyreopløsning. Det fraseparerede organiske lag behandledes med en natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med dichlormethan. De I kombinerede dichlormethanlag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og 10 inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonne-chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlor-methan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-

des. Til remanensen sattes 210 dele Ι,Γ-oxybisethan og blandingen hen- I

stod weekenden over. Det faste produkt frafiltreredes og tørredes ved I

15 50°C, hvilket gav 48,1 dele (29,7%)

6-[(4-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-1-methyl -IH-benzotri azol, I

I smp. 87,7°C (forbindelse 63). I

Eksempel 20 I

20 Til en omrørt opløsning af 28,4 dele lH-l,2,4-triazol i 135 dele I

Ν,Ν-dimethylformamid sattes 11,4 dele af en 80% natriumhydriddispersion I

I under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur sat- I

tes en opløsning af 40 dele 6-[chlor(4-chlorphenyl)methyl]-l-methyl-lH- I

I benzotriazol i 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid til blandingen. Blandingen I

I 25 omrørtes i 1 time ved 60°C. Reaktionsblandingen fortyndedes med 50 I

I dele vand og blandingen inddampedes. Remanensen ekstraheredes med ethyl- I

I acetat. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampe- I

des. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel under I

eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (99:1 på volumen- I

I 30 basis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. I

I Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 1,1'-oxy- I

I bisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 13 dele I

(29,2%) 6-[(4-chlorphenyl)-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-methyl-lH- I

benzotriazol, smp. 178,9°C (forbindelse 64). I

I 35 DK 175218 B1 47

Eksempel 21

Til en omrørt opløsning af 4,25 dele lH-l,2,4-triazol i 47 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 2 dele af en 50% natriumhydriddispersion under nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes i 10 minutter ved stuetem-5 peratur, og en opløsning af 5 dele 6-[chlor-(3-chlorphenyl)methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol i 47 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes til blandingen. Blandingen omrørtes i 1 time ved 50°C og afkøledes så til stuetemperatur. Produktet ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechro-10 matografi på silicagel under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til et ethandioatsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafil trerede s og tørre-15 des, hvilket gav 2,8 dele (33,7%) 6-[(3-chlorphenyl) (lH-l,2,4-triazol- l-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol,ethandioat(l:l), smp. 125,0°C (forbindelse 65).

Eksempel 22 20 En blanding af 9,1 dele 6-(bromphenylmethyl)-l-methyl-lH-benzo- triazol,monohydrobromid, 10,25 dele (4-methyl-lH-imidazol-l-yl)phenyl-methanon og 64 dele acetonitril omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Acetonitrillaget inddampedes og remanensen omrørtes natten over ved stuetemperatur i en blanding af 16,6 dele kaliumcarbonat og 80 25 dele vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechroma-tografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis). Den ønskede fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes ved omvendt fasechroma-30 tografi (HPLC) på "Li Chroprep RP 18" under eluering med en blanding af methanol, tetrahydrofuran og ammoniumacetat (30:5:65 på volumenbasis).

De rene fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved kolonnechromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De 35 rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i tetrahydrofuran. Saltet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 80°C, hvilket gav 3,1 dele (35,8%) 1-methyl- 6-[(5-methylΊΗ-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-lH-benzotriazol,ethan-

I DK 175218 B1 I

I 48 I

I di oat(1:1), smp. 120,7°C (forbindelse 66). I

I Eksempel 23 I

I En blanding af 8,2 dele 6-(bromphenyl methyl )-l-methyl-lH- I

5 benzotriazol,monohydrobromid, 3,45 dele 4H-l,2,4-triazol-4-amin og 64 I

I dele acetonitril omrørtes først i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur I

I og dernæst natten over ved stuetemperatur. Præcipitatet frafiltrerédes, I

I og filtratet koncentreredes, hvilket gav 4-amino-l-[(1-methyl-Ιϋ-benzo- I

I triazol-6-yl)phenylmethyl]-4H-l,2,4-triazoliumbromid. Til en omrørt op- I

I 10 løsning af sidstnævnte, 7,3 dele af en 50% phosphinsyreopløsning og 7,3 I

I dele af en 12 N saltsyreopløsning i 40 dele methanol og 20 dele vand I

I sattes dråbevis en opløsning af 3,45 dele natriumnitrit i 20 dele vand. I

I Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter ved stuetempera- I

I tur. Methanol laget afdampedes, og remanensen behandledes med en I

I 15 ammoniumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. I

I Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes to I

I gange ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af en I

I blanding af trichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis) som elue- I

I ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- I

I 20 des. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 36 dele tetrahydro- I

I furan. Saltet frafiltreredes og krystalliseredes fra 45 dele ethyl- I

I acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,1 dele I

I (40,7%) l-methyl-6-[phenyl-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-lH- I

I benzotriazol,ethandioat(l:l), smp. 164,9°C (forbindelse 67). I

I 25 I

I Eksempel 24 I

I Til en omrørt og opvarmet opløsning af 3,2 dele 1-methyl-a-(2- I

I thienyl)-lH-benzotriazol-6-methanol i 45 dele tetrahydrofuran sattes 4,2 I

I dele l,l'-carbonylbis[lH-imidazol] under nitrogenatmosfære. Efter omrø- I

I 30 ring i 30 minutter ved 50°C inddampedes reaktionsblandingen. Produktet I

I ekstraheredes med ethyl acetat. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet I

I natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. I

I Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anven- I

I delse af en blanding af dichlormethan og methanol (98:2 på volumenbasis)

I 35 som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet I

I afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon. Produktet fra- I

I filtreredes og tørredes, hvilket gav 1,9 dele (49,5%) 6-[(lH-imidazol-l- I

I yl)(2-thienyl)methyl)-l-methyl-lH-benzotriazol, smp. 157,2°C (forbin- I

49 DK 175218 B1 del se 68).

På lignende måde fremstilledes også: 6-[(IH-imidazol-1-yl)(3-thienylJmethyl]-l-methyl-Ιϋ-benzotriazol, 5 smp. 160,5°C {forbindelse 69), 5-[bis-(lH-imidazol-l-yl)methyl]-l-butyl-lH-benzotriazol, smp.

180,1°C (forbindelse 70), og 5-[1-(IH-i mi dazol-1-yl)-2-butynyl]-1-methyl -IH-benzotri azol, smp.

155,5°C (forbindelse 71).

10

Eksempel 25

En blanding af 1,6 dele 4-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-N2-phenyl -I 1,2-benzendiamin, 20 dele eddikesyre og 1,08 dele koncentreret saltsyre I afkøledes i et isbad ved 12-16°C. En opløsning af 0,83 dele natrium- I 15 nitrit i 7 dele vand tilsattes dråbevis. Efter endt tilsætning afkøledes I reaktionsblandingen under omrøring til stuetemperatur. Reaktionsbiandin- I gen udhsldtes i alkalisk isvand, og produktet ekstraheredes med dichlor- I methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen ren- I sedes ved kolonnechromatografi over silicagel, først under anvendelse af I 20 en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (97,5:2,5 I på volumenbasis), og dernæst en blanding af ethyl acetat, methanol og I methanol, mættet med ammoniak (95:2,5:2,5 på volumenbasis) som elue- I ringsmidler. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- I des. Remanensen optoges i en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybis- I 25 propan. Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tør- I redes i vakuum ved 60°C, hvilket gav 0,81 dele (49,0%) 6-(lH-imidazol- I 1-ylmethyl)-l-phenyl-ΙΗ-benzotriazol, smp. 110,1°C (forbindelse 72).

I På lignende måde fremstilledes også: I 30 1-cyclohexyl-6-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzotriazol, smp.

I 109,3°C (forbindelse 73), I 1-buty1 -5-[(IH- i mi dazol-1-y1)phenylmethyl]-IH-benzotri azol, smp.

I 83,6°C (forbindelse 74), I 1-butyl-6-[(IH-imi dazol-1-yl)phenylmethyl]-ΙΗ-benzotri azol,ethan- I 35 dioat(l:l), smp. 109,0°C (forbindelse 75), I 6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l-(l-methylethylJ-1H- I benzotriazol,ethandioat(l:l), smp. 123,1°C (forbindelse 76), I 6-[(4-chlorphenyl)(lH-imidazol-1-yl)methyl]-1-phenyl-IH-

I DK 175218 B1 I

I 50 I

I benzotriazol»mononitrat, smp. 166,7°C (forbindelse 77), I

I 6-[(4-chlorphenyl))(IH-imidazol-1-yl)methyl]-1 -(phenyl ethyl)-IH- I

benzotriazol ,monon i trat, snip. 160,7°C (forbindelse 78), og I

I 6-[(4-chlorphenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]-1-[(4-chlorphenyl)- I

I 5 methyl]-lH-benzotriazol»mononitrat, snip. 185,9°C (forbindelse 79). I

I Eksempel 26 I

I Til en omrørt og afkølet (0°C) blanding af 3,9 dele 4-(1Η- I

I imidazol-1-ylmethyl)-N2-(phenylmethyl)-1,2-benzendiamin og 9,6 dele I

I 10 koncentreret saltsyre sattes dråbevis en opløsning af 1,86 dele natrium- I

I nitrit i 8 dele vand. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 10-15 I

minutter ved denne lave temperatur. Reaktionsblandingen fik lov at I

I antage stuetemperatur og udhældtes i isvand. Blandingen ekstraheredes I

I med dichlormethan. Det sure vandige lag behandledes under afkøling med I

I 15 en koncentreret ammoniumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheredes I

I med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. I

Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en I

blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elue- I

ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- I

I 20 des. Remanensen rensedes yderligere ved kolonnechromatografi over sili- I

I cagel under anvendelse af en blanding af ethyl acetat, methanol og I

I methanol mættet med ammoniak (95:2,5:2,5 på volumenbasis) som eluerings- I

I middel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. I

I Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes i I

I 25 vakuum ved 50°C, hvilket gav 1,6 dele (40,9%) 6-(lH-imidazol-l- I

I ylmethyl)-l-(phenylmethyl)-lH-benzotriazol, smp. 85,4°C (forbindelse I

I 80). I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I 30 I

I A 2-A3 I

I i'1 Ί* »2 I

\n/a 7 I I

i ^—N i I 35 i DK 175218 B1 51

Forb. R1 R2 -A1=A2-A3=A4- P Base/ Smp.

nr. salt (°C)

81 H- CH3- CH=CH-N-CH 5 base 141,6°C

5 82 CH3- CH3- CH=CH-N-CH 5 base 147,5°C

83 CH3- CH3-(CH2)3- CH=CH-N-CH 5 (C00H)2 108,4°C

84 H- CH3- CH=CH-N-CH 6 base 159,5°C

85 H- cyclopropyl CH=CH-N-CH 6 base 108,4°C

86 H- cyclohexyl CH=CH-N-CH 5 base 149,4°C

10 87 H- (CH3)2-CH- CH=CH-N-CH 6 base 188,6°C

88 H- Wch2* CH=CH-N-CH 5 base 130,5°C

89 H- CH3-CH2-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 113,9°C

90 phenyl CH3- CH=CH-N-CH 6 base 105,5°C

15 91 H- 4-Cl-C6H4-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 117,6°C

92 H- C6H5-CH2-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 108,5°C

93 H- (CH3)2-CH-(CH2)2- CH-CH-N-CH 6 HN03 164,3-

165,6°C

94 H- CH3-CH2-CH2- CH=CH-N-CH 5 base 89,6°C

20 95 H- (CH3)2-CH- CH=CH-N-CH 5 base 163,0°C

96 H- C6H5-CH2-CH2- CH=CH-N-CH 5 base 96,6°C

97 H- C6Hll"CH2’ CH=CH-N-CH 6 base 108,3°C

98 H- 4-F-CgH4-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 101,8°C

99 H- 3-F-CgH4-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 110,0°C

25 100 H- cycloheptyl CH=CH-N-CH 6 base 110,6°C

101 H- CH3-CH2-(CH3)CH- CH=CH-N-CH 6 HN03 165,3°C

102 H- CH3-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 96,7°C

103 H- bicyclo[2.2.1]- CH=CH-N-CH 6 HN03 155,5-

hept-2-yl 156,7°C

30 104 phenyl cyclohexyl CH=CH-N-CH 6 base 119,0°C

105 »- 1,2,3,4-tetra- CH=CH-N-CH 6 (C00H)2 166,1°C

hydro-1-naphthalenyl

106 H- CH2=CH-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 114,2°C

35 107 H- cyclopentyl CH=CH-N-CH 6 H20 108,8-

111,7°C

108 H- cyclopropyl-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 150,2°C

I DK 175218 B1 I

I 52 I

I 109 H- H0-CH2-CH2-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 122,5°C I

I 110 phenyl CgH5-CH2- CH=CH-N-CH 6 HN03 177,7°C I

I 111 H- 2-thienyl-CH2- CH=CH-N-CH 6 base 117,6°C I

I 112 H- (CH3)3-C-CH2- CH=CH-N-CH 6 HN03 170,4°C I

I 5 113 4-F-CgH4- H- CH=CH-N-CH 5 base 98,6°C I

I 114 H- (CH3)2-CH-(CH2)2- CH=CH-N-CH 6 2 HN03 162,9°C I

I 115 H- 2,3-dihydro- CH=CH-N-CH 6 HN03 131,1°C I

I lH-inden-l-yl I

I 116 4-C1-CgH4- (CH3)2-CH- CH=CH-N-CH 6 base 132,5°C I

I 10 117 4-Cl-C6H4- cyclohexyl CH=CH-N-CH 6 base 162,0°C I

I 118 3-pyrridinyl H- CH=CH-N-CH 6 2 HC1 235,2°C I

I 119 lH-imidazol- H- CH=CH-N-CH 5 2 HC1 260,4°C I

I i-yi I

I 120 4-Cl-C6H4- (CH3)2-CH- CH=CH-N-CH 6 HC1 163,8°C I

I 15 (CH2)2- 0,5 H20 I

I 121 3-Cl-C6H4- H- CH=CH-N-CH 5 base 110,6°C I

I 122 3-F-C6H4- H- CH=CH-N-CH 5 base 170,9°C I

I 123 4-Cl-CgH4 (5-methyl-2- CH=CH-N-CH 6 base remanens I

I furanyl)methyl I

I 20 124 4-Cl-C6H4- H- CH=CH-N-CH 5 base 164,9°C I

I 125 1-C3H?- H- CH=CH-N-CH 5 base 175,3°C I

I 126 4-Cl-C6H4- CgHg-methyl CH=CH-N-CH 5 HC1/ 188,6°C I

I 0,5 H20 I

I 127 4-Cl-CgH4- cyclopropyl CH=CH-N-CH 5 (C00H)2 117°C I

I 25 128 CH3 CgHg-ethyl CH=CH-N-CH 6 * I

I 129 4-F-CgH4- H- -N=CH-N=CH 6 I

I 130 4-Cl-CgH4- H- -N=CH-N=CH 6 I

I 131 2-thienyl H- -N=CH-N=CH 6 I

I 132 4-F-CgH4- CH3- -N=CH-N=CH 6 I

I 30 133 3-F-CgH4- CH3- -N=CH-N=CH 6 I

I 134 4-CH3-CgH4- CH3- -N=CH-N=CH 6 I

I 135 4-CH30-CgH4- CH3- -N=CH-N=CH 6 I

I 136 4-C1-CgH4- CH3-CH2- -N=CH-N=CH 6 I

I 137 4-Cl-CgH4- CH3-CH2-CH2- -N=CH-N=CH 6 I

I 35 138 4-C1-CgH4- CH3-(CH3)CH- -N=CH-N=CH 6 I

I 139 4-C1 -CgH4- c-CgHn- -N=CH-N=CH 6 I

I 140 4-Cl-CgH4- CgH5-CH2- -N=CH-N=CH 6 I

53 DK 175218 B1 141 1,2,4-tria- CH3- -N=CH-N=CH 6 zol-l-yl 142 4-F-C6H4- H- CH=N-N-CH 6 143 4-Cl-CgH4- H- CH=N-N-CH 6 5 144 4-F-C6H4- CH3- CH=N-N-CH 6 145 4-Cl-C6H4- CH3-(CH3)CH- CH=N-N-CH 6 * = (±)-2,3-dihydrobutandioat(l:l) 10 Eksempel 27

Til en omrørt og afkølet (5°C) opløsning af 5,2 dele 4-[(1H-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l,2-benzendiamin i 4,8 dele eddikesyre og 20 dele vand sattes en opløsning af 1,38 dele natriumnitrit i 10 dele vand.

Det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 15 behandledes med en natriumhydrogencarbonatopløsning, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 64 dele ethyl acetat. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,7 dele (85,3%) 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-lH-benotriazol, smp. 178,8°C (forbindelse 20 146).

På lignende måde fremstilledes også: l-butyl-6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazol, smp. 49,2°C (forbindelse 147), og

25 l-butyl-5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazol, smp. 74,3°C

(forbindelse 148).

Eksempel 28

En blanding af 4,3 dele l-[l-(4-chlor-3-nitrophenyl)ethyl]-lH-30 imidazol, 3,42 dele hydrazinmonohydrat og 40 dele 1-butanol omrørtes i 12 timer ved tilbagesval ingstemperatur. Efter afkøling tilsattes 3,4 dele af en 10 N saltsyreopløsning. Det fraseparerede organiske lag inddampedes. Remanensen omrørtes i ethyl acetat. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 4,5 dele (99,0%) 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-lH-35 benzotriazol-l-ol,monohydrochlorid (forbindelse 149).

På lignende måde fremstilledes også:

I DK 175218 B1 I

I 54 I

I A2— Λ3 I

I o« ?h I

I i

5 -N I

4 i

I Forb. R1 -A^=A^-A^=A4- P Base/ Smp. I

I nr. salt (°C) I

I 10 150 phenyl -CH=CH-N=CH- 5 base remanens I

I 151 H- -CH=CH-N-C- 6 base 157°C I

I CH3 I

I 152 H- -N=CH*N=CH- 6 base 222°C I

I 153 phenyl -N=CH-N=CH- 6 base 185°C I

I 15 154 phenyl -CH=C-N=CH- 6 base 200°C I

I CH3 I

I 155 phenyl -OCH-N=CH- 5 base remanens I

I CH3 I

I 156 H- -CH=CH-N=CH- 5 base remanens I

I 20 157 phenyl -CH=CH-N=CH- 6 HC1 remanens I

I Eksempel 29 I

I En blanding af 6,5 dele l-[(4-fluor-3-nitrophenyl)methyl]-lH- I

I 25 imidazol, 6,01 dele hydrazin,monohydrat og 80 dele ethanol omrørtes og I

I til bagesval edes i 5 timer. Efter afkøling tilsattes 12 dele af en 5N I

I saltsyreopløsning. Det hele inddampedes. Remanensen omrørtes med 30 dele I

I vand, og det udfældede produkt frafiltreredes og kogtes i 40 dele 2- I

I propanol. 2-propanol, mættet med hydrogenchlorid, tilsattes. Saltet fik I

I 30 lov til at krystallisere ved stuetemperatur. Det frafi 1 treredes og tør- I

I redes, hvilket gav 4,1 dele (54,3%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH- I

I benzotriazol-l-ol»monohydrochlorid, smp. 207,4°C (forbindelse 158).

I På lignende måde fremstilledes også: I

I 35 6-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl)-lH-benzotriazol-l-ol I

I (forbindelse 159). I

55 DK 175218 B1

Eksempel 30

En blanding af 3,2 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzo-triazol-l-ol, 1 del kaliumcarbonat og 27 dele Ν,Ν-dimethylformamid om-rørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. 2,1 dele l-(chlormethyl)-3-5 methyl benzen tilsattes og omrøringen fortsattes i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen henstod natten over ved stuetemperatur og inddampedes. Remanensen fortyndedes med vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og koncentreredes. Koncentratet rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af en 10 blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-des. Den faste remanens krystalliseredes fra en blanding af ethyl acetat og 2,2'-oxybispropan (10:20 på volumenbasis). Produktet frafiltreredes, vaskedes med 2,2'-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 3,4 dele (70,9%) 15 6-(IH-iroidazol-1-ylmethyl)-1 -[(3-methyl phenyl)metboxy]-lH-benzotri azol, smp. 120,1°C (forbindelse 160).

På lignende måde fremstilledes også: 20 λ2_a3

Ih. I»4 0-R2_b a^n^a i

el-“-OQ

25

Forb. R1 RZ'b -A1=A2-A3=A4- Base/ Smp.

nr. salt (°C)

161 H- CH3-CH2- -CH=CH-N=CH- base 108,5°C

30 162 H- 2-CH3-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 134,6°C

163 H- 4-CH3-C6H4-CH3- -CH=CH-N=CH- base 109,4°C

164 H- 2-F-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 105,8°C

165 H- C6H5-0-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 154,1°C

166* H- C6H5-CH=CH-CH2- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 102,2°C

35 167 H- C6H5-0-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- base 124,1»C

168 H- 3-CH30-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 118,9°C

169 H- 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 126,2°C

I DK 175218 B1 I

I I

I 170 H- 3-F-CgH4-CH2- -CH=CH-N=CH- base }]4,4°C I

I 171 H- (C6H5)2-CH- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 163,4°C I

I 172 H- 2-CH30-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 127,2°C I

I 173 H- 4-CH30-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 92,6°C I

I 5 174 H- 2-thienyl-CH2- -CH=CH-N=CH- base 126,5°C I

I 175 H- (CH3)2-N-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- 2 HC1 230,1°C · I

I 176 H- C6H5-S-CH2- -CH=CH-N=CH- base 118,0°C I

I 177 H- l-naphthalenyl-CH2- -CH=CH-N=CH- base 158,0°C I

I 178 H- H0-CH2-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- base 137,0°C I

I 10 179 H- CHsC-CH2- -CH=CH-N=CH- base 130,0°C I

I 180 H- F3C-CH2- -CH=CH-N=CH- base 91,7°C I

I 181 Hr C6H4-S-CH2-CH2- -CH=CH-N=CH- base 84,2°C I

I 182 H- 2-pyrimidinyl -CH=CH-N=CH- base 167,7°C I

I 183 H- cyclo-C3H5-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 136,5°C I

I 15 184 H- cyclo-C6Hn-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 149,0°C I

I 185 H- CH-.-CH,- -CH=CH-N=C- base 93,6°C I

I 32 I

I CH3 I

I 186 H- CH3-CH2- -N=CH-N=CH- base 116,9°C I

I 187 H- CH3-CH3-CH2-CH2- -CH=CH-N=C- HN03 95,1°C I

I 20 CH3 I

I 188 phenyl CgH5-CH2- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 152,5°C I

I 189 phenyl C6H5-CH2- -CH=CH*N=CH- base 113,2°C I

I 190 H- -CH=CH-N=CH- base 210,3°C I

I 25 A I

^ I

I 191 H- C6H5-C5H4-CH2- -CH=CH-N=CH- base 133,0°C

I 192 H- (IH-benzimidazol- -CH=CH-N=CH- base 212,5°C I

I 30 2-yl)methyl I

I 193 H- (2-methyl-lH-benz- -CH=CH-N=CH- base 209,1°C I

I imidazol-5-yl)methyl I

I 194 H- (2,3-di hydro-1,4- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 171,6°C I

I benzodioxin-2-yl)- I

I 35 methyl I 1

* = E-form I

57 DK 175218 B1

Eksempel 31

En blanding af 3,23 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazol-l-ol, 2,07 dele kaliumcarbonat og 20 dele dimethyl sul foxid omrørtes i 10 minutter ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 2,55 dele 5 2-iodpropan, og omrøringen fortsattes først i 15 minutter ved stuetemperatur og dernæst i 1 time ved 50°C. Reaktionsblandingen inddampedes.

50 dele vand tilsattes. Produktet ekstraheredes med dichlormethan.

Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 10 trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.

De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 14 dele Ι,Ι'-oxybisethan. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (85,5%) 6-(liJ-imidazol-l-ylmethyl)-l-(1-methylethoxy)-ΙΗ-benzotriazol, smp. 114,3°C (forbindelse 195).

15 På lignende måde fremstilledes også: Λ2-A3 2_b 111 11 4 O-R ° 20

Forb. R1 R2'b -A1=A2-A3=A4- Base/ Smp.

25 nr. salt (°C)

196 H- 3-pyridinyl-CH2- -CH=CH-N=CH- base 120,6»C

197 H- CH3-CH2-(CH3)CH- -CH=CH-N=CH- HN03 133,3°C

198 H- CH3-CH2-0-C(=0)-CH2- -CH=CH-N=CH- HN03 143,3°C

30 199 H- CH3-CH2-0-C(=0)-(CH2)4- -CH=CH-N=CH- base olie 200 H- CH3-CH2-0-C(=0)-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- base olie

201 H- CH3-(CH2)4- -CH=CH-N=CH- HN03 115,2°C

202 H- CH3-{CH2)5- -CH=CH-N=CH- HN03 93,9°C

203 H- CH3-(CH2)8- -CH=CH-N=CH- HN03 90,0°C

35 204 H- Br-(CH2)2- -CH=CH-N=CH- HN03 131,3°C

205 H- 2-pyridinyl-CH2- -CH=CH-N=CH- base 81,7°C

206 H- CH3-(CH2)6- -CH=CH-N=CH- HNOj 80,7°C

I DK 175218 B1 I

I 58 I

I 207 H- c6h5-(CH2)3- -CH=CH-N=CH- (C00H)2 135,7°C I

I 208 H- C6H5-(CH2)2- -CH=CH-N=CH- (COOH)2 136,0°C I

I 209 H- l-methyl-4- -CH=CH-N=CH- 2 HN03 176,9°C I

piperidinyl I

I 5 210 CH3- CH3-CH2-0-C(=0)-CH2- -CH=CH-N=CH- base remanens I

I 211 phenyl CH3-CH2- -N=CH-N=CH- 0,5 92,1°C I

I (C00H)2 I

I 212 phenyl CH3-CH2- -CH=C-N=CH- HN03 125,8°C . I

CH3 I

I 10 213 phenyl CgHj-CHg- -f=CH-N=CH- base 156,2°C I

I CH3 I

I 214 phenyl CH3-CH2-CH2-CH2- -CH=C-N=CH- HN03 126,9°C I

I ί»3 I

I 15 I

I Eksempel 32 I

I En blanding af 4,5 dele 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-lM- I

I benzotriazol-l-ol,monohydrochlorid, 3,12 dele iodethan, 3,7 dele I

I natriumcarbonat og 63 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 4 timer ved I

I 20 stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen optoges i I

I vand. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, I

I filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding I

I af 27 dele ethyl acetat og 21 dele 2,2'-oxybispropan. Produktet frafil- I

I treredes og tørredes, hvilket gav 2,26 dele (51,6%) l-ethoxy-6[l-(lH- I

I 25 imidazol-1-yl)ethyl]-lH-benzotriazol, smp. 81,1°C (forbindelse 215). I 1

På lignende måde fremstilledes også: I

I 5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l-(l-methylethoxy)-lll' I

I benzotriazol, smp. 85,7°C (forbindelse 216), I

I 30 l-ethoxy-5-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl]-lH-benzotriazol, smp. I

I 85,5°C (forbindelse 217), I

I 6-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-l-(phenylmethoxy)-lH-benzotriazol, I

I smp. 128,6°C (forbindelse 218), og I

I 6-[l-[(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-l-(2>methoxyethoxy)-lH-benzo- I

I 35 triazol-(±)-2,3-dihydroxybutandioat, smp. 140,0°C (forbindelse 219). I

59 DK 175218 B1

Eksempel 33 ΤΠ en omrørt og opvarmet (50°C) blanding af 2,81 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethylJ-lH-benzotriazol-l-ol og 22,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 0,69 dele af en natriumhydriddispersion. Reaktionsblandingen 5 omrørtes indtil hydrogenudviklingen var ophørt. 1,28 dele 1-chlor-2-methoxyethan tilsattes ved stuetemperatur, og omrøringen fortsattes i et stykke tid. 22 dele dimethyl sul foxid og 0,04 dele 2-(2-methoxyethoxy)-N,N-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamin tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved 50°C og udhældtes dernæst i vand. Produk-10 tet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding 15 af ethylacetat og 2,2'-oxybispropan (1:3 på volumenbasis). Produktet frafiltreredes, vaskedes med en blanding af ethylacetat og 2,2'-oxybis-propan (1:3 på volumenbasis) og 2,2'-oxybispropan og tørredes i vakuum ved 50°C, hvilket gav 1,66 dele (46,7%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l-(2-methoxyethoxy)-ltJ-benzotriazol, smp. 77,0°C (forbindelse 220).

20

Eksempel 34

Til en omrørt opløsning af 4,5 dele 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazol-l-ol og 94 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionvis 1 del af en 50% natriumhydriddispersion. Efter endt tilsætning fortsattes 25 omrøringen indtil hydrogenudviklingen var ophørt. 1,3 dele iodmethan tilsattes på en gang, og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur. Ν,Ν-dimethyl formami dl åget inddampedes, og remanensen optoges i vand og en blanding af trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 på volumenbasis). Produktet ekstraheredes med en blanding af 30 trichlormethan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 på volumenbasis). Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel, først under anvendelse af trichlormethan og dernæst en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmidler. De rene fraktioner 35 opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 50°C, hvilket gav 3,1 dele (64,3%) 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l-methoxy-lH-benzotriazol, smp. 94,3°C (forbindelse 221).

I DK 175218 B1 I

I 60 I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I 5-(IH-i mi dazol)-1-ylmethyl)-1-(phenylmethoxy)-ΙΗ-benzotri azol, I

I smp. 113,7°C (forbindelse 222), I

I 6-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-l-(phenylmethoxy)-lH- I

I 5 benzotriazol.ethandioat(2:3), smp. 169,3°C (forbindelse 223), og I

I l-butoxy-6-[(3-chlorphenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]-lH-benzo- I

I triazol,ethandioat(l:l), smp. 96,5°C (forbindelse 224). I

I Eksempel 35 I

I 10 Til en omrørt opløsning af 0,46 dele natrium i 24 dele methanol I

I sattes 4,3 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazoi-l-ol. Bian- I

I di ngen omrørtes i 10 minutter og inddampedes dernæst. 9 dele methyl- I

I benzen sattes til remanensen, og det hele inddampedes igen. Til remanen- I

I sen i 9 dele ti, N-dimethyl formamid sattes en opløsning af 3,12 dele iod- I

I 15 ethan i 4,5 dele N,N-dimethylformamid. Det hele omrørtes i 1 time ved I

I 50°C og inddampedes. 60 dele vand tilsattes, og produktet ekstrahere- I

I des med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. I

I Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anven- I

I delse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumen- I

I 20 basis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og eluerings- I

I midlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2 I

I propanol og 4-methyl-2-pentanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, I

I hvilket gav 4,5 dele (80%) l-ethoxy-6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH- I

I benzotriazol,monohydrochlorid, smp. 140,2°C (forbindelse 225). I

I I

I På lignende måde fremstilledes også: I

I l-butoxy-6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzotriazol,monohydro- I

I chlorid, smp. 124,2°C (forbindelse 226), I

I 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l-propoxy-lH-benzotriazol»monohydro-

I 30 chlorid,hæmihydrat, smp. 130,5°C (forbindelse 227) og I

I 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1-(phenylmethoxy)-IH-benzotriazol, smp.

I 113,8°C (forbindelse 228). I

I Eksempel 36 I

I 35 Til en omrørt suspension af 4,7 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)- I

I lH-benzotriazol-l-ol i 60 dele ethanol sattes 22,5 dele af en 1 N I

I natriumhydroxidopløsning. Det hele omrørtes indtil der opnåedes en klar I

I opløsning. Blandingen inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 18 I

61 DK 175218 B1 dele N.fJ-dimethylformamid. Til den således opnåede opløsning sattes på en gang en opløsning af 3,2 dele iodmethan i 9 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur inddampedes det hele. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under 5 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis} som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 8 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,3 dele (65,4%) 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l-methoxy-lH-benzotriazol, smp.

10 132,40C (forbindelse 229).

Eksempel 37

En blanding af 5,85 dele 6-[phenyl(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-lH-benzotriazol-l-ol, 1,4 dele kaliumcarbonat og 27,5 dele dimethylsulf-15 oxid omrørtes i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling tilsattes 3,55 dele ethyl-2-bromacetat, og det hele omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Yderligere 1,4 dele kaliumcarbonat tilsattes. Efter omrøring i 3 timer ved 50°C afkøledes blandingen, og 2,0 dele koncentreret saltsyre tilsattes. Dimethyl sulfoxidlåget afdampedes. Remanensen optoges i 25 20 dele vand og 130 dele dichlormethan. Det fraseparerede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan, methanol og methanol, mættet med ammoniak (92:4:4 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og 25 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 20 dele 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,4 dele (79,6%) 5-[phenyl(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-lH-benzotriazol, smp. 182,7°C (forbindelse 230).

30 På lignende måde fremstilledes også: 5-[l-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-lH-benzotriazol, smp. 165,3°C (forbindelse 231), 5-[(2-methyl-IH-imidazol-1-yl)methyl]-lH-benzotri azol, smp.

214,3°C (forbindelse 232), og 35 5-[(4-methyl-IH-i mi dazol-1-yl)phenylmethyl]-ΙΗ-benzotri azol, smp.

166,7°C (forbindelse 233).

I DK 175218 B1 I

I I

I Eksempel 38 I

I En blanding af 4,3 dele 6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH-benzo- I

I triazol-l-ol,monohydrochlorid og 120 dele methanol hydrogeneredes ved I

I normalt tryk og ved 50°C med 2 dele 5% platin-på-aktivkul- katalysa- I

I 5 tor. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafi Ureredes I

I katalysatoren, og filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes to I

I gange fra ethanol. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 2,9 I

I dele (72%) 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lii-benzotriazol»monohydrochlorid, I

I smp. 230,4°C (forbindelse 234). I

I 10 I

I Eksempel 39 I

I 2,47 dele 5-(lH-imidazol-l-ylmethyl )-lH-benzotriazol sattes I

I portionsvis under omrøring til 30 dele rygende salpetersyre. Efter endt I

I tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. I

I 15 Reaktionsblandingen udhældtes i 100 dele knust is, og nitrogen bobledes I

I gennem blandingen i 30 minutter. Det udfældede produkt frafil treredes, I

I vaskedes med vand og rensedes ved reversfase-chromatografi (HPLC) over I

I "Li Chroprep RP 18" under anvendelse af en blanding af methanol, aceto- I

I nitril og en 0,5% ammoniumacetatopløsning (17:8:75 på volumenbasis) som I

I 20 elueringsmiddel. Den ønskede fraktion opsamledes, og elueringsmidlet af- I

I dampedes. Remanensen omrørtes i methanol og 2,2'-oxybispropan. Det ud- I

I fældede produkt frafil treredes og kogtes i methanol. Produktet frafil- I

I treredes, vaskedes med methanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes i I

I vakuum ved 50-60°C, hvilket gav 0,05 dele (1,6%) 5-(lH-imidazol-l-yl- I

I 25 methyl)-6-nitro-lH-benzotriazol, smp. 286,0°C (dek.) (forbindelse I

I 235). I

I Eksempel 40 I

I En blanding af 3,2 dele ethyl-4-[[6-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-lH- I

I 30 benzotriazol-l-yl]oxy]butanoat, 25 dele af en 1 N natriumhydroxidopløs- I

I ning og 20 dele ethanol omrørtes i 1,5 time ved stuetemperatur. 25 dele I

I af en IN saltsyreopløsning tilsattes, og det hele koncentreredes til et I

I volumen på ca. 20 dele. Det udfældede produkt, der dannedes under kon- I

I centreringen, frafil treredes, vaskedes med vand, 2-propanol og Ι,Γ-oxy- I

I 35 bisethan og tørredes, hvilket gav 2,1 dele (71%) 4-[(6-(lH-imidazol-l- I

I ylmethyl)-lH-benzotriazol-l-yl]oxy3butansyre, smp. 170,5°C (forbindel- I

I se 236). I

DK 175218 B1 I

63 I

På lignende måde fremstilledes også: I

I 5-[[6-(IH-imidazol-1-ylmethyl)-lH-benzotri azol-1-yl]oxy]pentan- I

I syre, smp. 132,7°C (forbindelse 237). I

I 5 Eksempel 41 I

I En opløsning af 7,1 dele 6-[[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- I

I oxazolyl)phenyl](lH-imidazol-l-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol i 100 I

I dele af en 3N saltsyreopløsning omrørtes natten over ved tilbagesva- I

I 1ingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampédes til tørhed, hvilket gav I

I 10 8,9 dele (100%) 4-[(lH-imidazol-l-yl)(l-methyl-lH-benzotriazol-6- I

I yl)methyl]benzoesyre,monohydrochlorid som en remanens (forbindelse 238). I

I Eksempel 42 I

I En opløsning af 8,9 dele 4-[(lH-imidazol-l-yl)(l-methyl-lH-benzo- I

I 15 triazol-6-yl)methyl]benzoesyre,monohydrochlorid i 32,4 dele thionyl- I

I chlorid omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ind- I

I dampedes. En opløsning af remanensen i 80 dele ethanol omrørtes i 1 time I

I ved 60°C. Reaktionsblandingen koncentreredes. Koncentratet optoges i I

I en fortyndet kaliumcarbonatopløsning, og produktet ekstraheredes med I

I 20 dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanen- I

I sen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anvendelse af I

I en blanding af dichlormethan og methanol (96:2 på volumenbasis). De rene I

I fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdanne- I des til ethandioatsaltet. Saltet frafiltreredes og tørredes,hvilket gav I 25 Idel (8,5%) ethyl-4-[(lH-imidazol-l-yl)(l-methyl-lH-benzotriazol-6-yl)- I methyl]benzoat,ethandioat(l:l), smp. 155,5°C (forbindelse 239).

I Eksempel 43 I En blanding af 7 dele 5-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-butynyl]-l-methyl- 9 30 lH-benzotriazol, 0,1 dele quinolin, 54 dele ethylacetat og 32 dele I ethanol hydrogeneredes ved 932,00 Pa ved stuetemperatur med 0,3 dele 10% I palladium-på-aktivkul katalysator. Efter optagelse af den beregnede I mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren over diatoméjord, og I filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over I 35 silicagel under anvendelse af en blanding af dichlormethan og methanol I (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamle- I des og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en I blanding af dichl ormethan og Ι,Γ-oxybisethan. Produktet frafil treredes I DK 175218 B1

I 64 I

I og tørredes, hvilket gav 1,4 dele (19,7%) 5-[l-(lJi-imidazol-l-yl)-2- I

butenyl]-l-methyl-ΙΗ-benzotriazol, smp. 104°C (forbindelse 240). I

Eksempel 44 I

5 En blanding af 2,6 dele 4-[(lH-imidazol-l-yl)(l-methyl-lH-benzo- I

triazol-5-yl)methyl]benzaldehyd, 0,85 dele hydroxylamin,monohydro- I

chlorid, 16 dele ethanol og 3,4 dele kaliumcarbonat omrørtes i 1 time I

ved 50°C. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes. I

Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi over silicagel under anven- I

I 10 delse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumen- I

I basis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings- I

I midlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon. Produktet I

frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,7 dele (63,9%) 4-[(IH- I

I imidazol-l-yl)(l-methyl-lH-benzotriazol-5-yl)methyl]benza1dehyd,oxim, I

I 15 smp. 149,5°C (forbindelse 241). I

I C. Farmakologiske eksempler I

Den nyttige i nhi bering af aromataseaktiviteten med forbindelserne I

I 20 med formel (I) kan påvises ved følgende testprocedurer. I

I Eksempel 45 I

In vitro inhiberinq af aromataseaktiviteten I

I Virkningen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse I

I 25 kan eksempelvis undersøges i forbindelse med omdannelse af I

I l,2[3H]androstendion til østron og østradiol i nærvær af humane I

I placenta!mi krosomer ved fremgangsmåder, som er analoge med de i J. I

I Steroid Biochem., 7, 787 (1976) beskrevne fremgangsmåder. I

I Humane placentalmi krosomer fortyndedes i kaliumphosphatpuffer I

I 30 (0,1M, pH 7,4) til opnåelse af ca. 50% omdannelse af androgener til I

østrogener (proteinindhold: ca. 0,5 mg). 4 ml humane placenta!mi krosomer I

I inkuberedes i et slutvolumen på 5 ml med 0,2 /tCi l,2[3H]-androstendion, I

I 2 w androstendion og 5 μ\ testforbindelse og/eller dimethyl sul foxid I

I (DMSO). Inkubationsblandingen indeholdt yderligere et NADPH-regenere- I

I 35 ringssystem bestående af ATP (2,48 mM), NADP (0,97 mM), glucose-6- I

I phosphat (8,22 mM), glucose-6-phosphatdehydrogenase (0,98 enheder) og I

I MgClg (2,46 mM). Reaktionen initieredes ved tilsætning af androstendion I

I og forløb over 30 minutter ved 37°C. Under inkubationsperioden gennem- I

65 DK 175218 B1 luftedes blandingen. Ved denne prøve resulterede aromat i sering af androstendion i produktionen af [3H]-H20, som isoleredes ved ekstrahe-ring af prøverne med chloroform til fjernelse af det fri steroid. Prøver underkastedes tælning i et væskescintiHationsspektrometer, og den pro-5 centvise inhibering bestemtes ved sammenligning af resultaterne med kontrolprøver, der var blevet inkuberet uden inhibitor. Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen er vist i tabel 1, spalte (a) som koncentration i /xM forbindelse', der kræves til opnåelse af 50% inhibering af østrogensyntese (ICgg-værdier).

10

Eksempel 46

In vivo inhibering af aromataseaktiviteten

Ikke kønsmodne Wistar-rotter af hunkøn, der vejede 120 g, fik subkutant injiceret 200 I.U. gonadotropinserum fra en drægtig hoppe (PMSG).

I 15 90 timer senere administreredes ved sondeindføring oralt 1 mg/kg af I testforbindelsen opløst i 0,5 ml 20% polyethylenglycol i vand. Kontrol- I dyr modtog kun 20% polyethylenglycol. 2 timer efter administrering af I lægemiddel eller placebo aflivedes rotterne ved dekapitation, og blod I fra torsoen opsamledes på heparin. PIasmaøstradiolkoncentrationer måltes I 20 ved radioimmunologiske standardprocedurer. Procentdelen af udvundet ΟΙ stradiol i forhold til kontrol prøverne er vist i spalte (b) i tabel 1.

I Resultaterne i denne tabel skal ikke tjene til begrænsning af opfindel- I sen, men kun give eksempler på de nyttige farmakologiske egenskaber af I alle forbindelser med formel (I).

I 25 I Tabel 1 I U) (b) I Forbindelse IC50-værdier (pM) % udvundet østradiol I 30 225 0,0100 19 I 225 0,0067 19 I 227 0,0074 19 I 228 0,0052 I 195 0,0120 19 I 35 196 0,0110 I 197 0,0110 I 198 0,0180 I DK 175218 B1

I 66 I

I 201 0,0067 19 I

I 202 0,0071 21 I

I 203 0,0170 I

I 204 0,0092 19 I

I 5 206 0,0080 I

I 2 0,0160 20 I

I 4 0,0160 I

I 6 0,0120 I

I 207 0,0073 26 I

I 10 208 0,0110 I

I 7 0,0257 7 I

I 147 0,0076 21 I

I 176 0,0120 I

I 191 0,0234 I

I 15 I

I 179 0,0232 I

I 75 0,0242 27 I

I 76 0,0347 9 I

I 87 0,0269 5 I

I 20 89 0,0150 5 I

I 90 0,0227 5 I

I 91 0,0088 I

I 92 0,0087 15 I

I 15 0,0226 2 I

I 25 93 0,0105 8 I

I 17 0,0182 7 I

I 97 0,0131 10 I

I 99 0,0178 11 I

I 23 0,0075 I

I 30 100 0,0143 3 I

I 101 0,0174 7 I

I 102 0,0317 2 I

I 103 0,0163 5 I

I 28 0,0253 6 I

I 35 29 0,0159 7 I

I 30 0,0222 7 I

I 31 0,0342 8 I

67 DK 175218 B1 104 0,0206 9 33 0,0246 5 105 0,0198 ~ 14 213 0,0362 5 106 0,0244 8 107 0,0141 6 108 0,0152 3 109 0,0262 188 0,0182 ’ 10 111 0,0143 19 113 0,0188 4 48 0,0166 6 50 0,0183 1 51 0,0222 7 15 115 0,0144 22 55 0,0188 3 56 0,0215 8 116 0,0249 20 20 64 0,0257 3 117 0,0125 9 69 0,0290 5 77 0,0176 21 220 0,0200 25 120 0,0089 59 0,0180 30 D. Præparateksemoler

De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen på enhedsdosisform, som er egnede til systemisk administrering til dyr og menneskere. Udtrykket "aktiv ingre-35 diens" (A.I.) som anvendes i eksemplerne betegner en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

I DK 175218 B1 I 68 H Eksempel 47

Orale dråber I

I 500 g A.I. opløstes i 0,5 1 2-hydroxypropansyre og 1,5 1 poly- I

I ethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 1 I

H 5 polyethylenglycol, og blandingen omrørtes grundigt. Dernæst tilsattes en I

I opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 1 renset vand, og under omrø- I

I ring tilsattes 2,5 1 kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen I

I på 50 1, hvilket gav en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg A.I. pr. I

I ml. Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere. I

I I

I Eksempel 48 I

I Oral opløsning I

I 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløs- I

I tes i 4 1 kogende renset vand. I 3 1 af denne opløsning opløstes først I

15 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.I. Sidstnævnte opløs- I

I ning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning og 12 I

I 1 1,2,3-propantriol, og 3 1 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g I

I natriumsaccharin opløstes i 0,5 1 vand, og 2 ml hindbær- og 2 ml stik- I

I kelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning kombineredes med først- I

I 20 nævnte og vand q.s. tilsattes til et volumen på 20 1, hvilket gav en I

oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv ingrediens pr. teskefuld (5 ml). I

I Den resulterende opløsning fyldtes på egnede beholdere. I

I Eksempel 49 I

I 25 Kapsler I

I 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g lactose, I

I 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat blandedes under I

I kraftig omrøring. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 I

I egnede hårde gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg aktiv ingrediens. I

I 30 I

I Eksempel 50 I

I Filmovertrukkede tabletter I 1

Fremstilling af tabletkernen I

I 35 En blanding af 100 g A.I. 570 g lactose og 200 g stivelse blande- I

I des grundigt og befugtedes derefter med en blanding af 5 g natrium- I

I dodecylsulfat og 10 g polyvinyl pyrrol i don ("Kollidon-K 90") i ca. 200 ml I

I vand. Den fugtige pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. I

69 DK 175218 B1

Dernæst tilsattes 100 g mi krokrystal 1 i nsk cellulose ("Avicel") og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie ("Sterotex"). Det hele blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver indeholdt 10 mg aktiv ingrediens.

5

Overtræknina

Til en opløsning af 10 g methyl cellul ose ("Methocel 60 HG") i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose ("Ethocel 22 cps") i 150 ml dichlormethan. Dernæst tilsattes 754 ml 10 dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smelted es og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte, og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinyl pyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K- 1-2109"), og det hele homogeniseredes. Tabletkernen blev overtrukket med 15 den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

Eksempel 51 Iniicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat op-20 løstes i ca. 0,5 1 kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca.

50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 1 volumen, hvilket gav en opløsning af 4 mg A.I. pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII p.

25 81I) og fyldtes på sterile beholdere.

Eksempel 52 Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 30 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider ("Witepsol 555") q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier, der hvert indeholdt 30 mg aktiv 35 ingrediens.

Claims

1. Benzotriazolderivater med formlen I I 5 I I »M-*3 I I O· ?2 I I I I hvor I I 1 2 3 4 I A =A -A =A er en bivalent gruppe med formlen I -CH=N~CH-CH- (a-1), I I 15 -CH=N-CH=N- (a-2), eller I I -CH=N-N=CH- (a-3) I I R er hydrogen eller C, Λ-alkyl, I I 1 12 I R er hydrogen, CJ10-alkyl, C3 7-cycloalkyl, Ar , Ar -Cj_g-alkyl, C2_g- I I 20 alkenyl eller C0 c-alkynyl, I

2. I R er hydrogen; Cj_j0-alkyl, der eventuelt er substitueret med Ar , I ^-cycloalkyl, hydroxy eller Cj g-alkyloxy; Ar1; C2 g-alkenyl; C2_g- I I alkynyl; C3 y-cycloalkyl; bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3-dihydro-lH- I I indenyl; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl; hydroxy; C2_g-alkenyloxy, der I I 25 eventuelt er substitueret med Ar2; C2 g-alkynyloxy; pyrimidinyloxy; I I di(Ar2)methoxy; (1-Cj ^-alkyl-4-piperidinyl)oxy; eller Cj jg-alkyloxy, I I der eventuelt er substitueret med halogen, hydroxy, Cj_g-alkyloxy, I I amino, mono- eller di(Cj_g-alkyl)amino, trifluormethyl, carboxyl, Cj_g- I I alkyloxycarbonyl, Ar1, Ar2-0-, Ar2-S-, C3 7-cycloalkyl, 2,3-dihydro- I I 30 1,4-benzodioxinyl, lH-benzimidazolyl, C^-alkyl-substitueret IH- I I benzimidazolyl, (1,17-biphenyl)-4-yl eller med 2,3-dihydro-2-oxo-lH- I I benzimidazolyl, I I 3 I R er hydrogen, nitro, amino, mono- eller di(Cj g-alkyl)amino, halogen, I Clg-alkyl, hydroxy eller Cj_g-alkyloxy, I I 35 Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, pyridinyl, I I aminopyridinyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, halogenthienyl, furanyl, I I C15-alkylfuranyl, halogenfuranyl eller thiazolyl, og I 71 DK 175218 B1 O Ar er phenyl, substitueret phenyl eller pyridinyl, idet substitueret phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, hydroxymethyl, trifluormethyl, Clg-alkyl, Clg-alkyloxy, Clg-alkyloxyxcarbonyl, 5 carboxyl, formyl, (hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(Cj g-alkyl)amino eller nitro, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer form deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen 10 eller Cj al kyl, er hydrogen; Cj_g-alkyl, der eventuelt er substi-tueret med phenyl eller substitueret phenyl; C3 7-cycloalkyl; phenyl; substitueret phenyl; pyridinyl; naphthalenyl; thienyl; furanyl; imidazolyl; triazolyl; C2_g-alkenyl eller C2_ø-alkynyl,

15 R2 er hydrogen; Cj_g-alkyl, der eventuelt er substitueret med phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl, furanyl, Cj 4-alkylfuranyl, C3_7-cyclo-alkyl, hydroxy eller C14-alkyloxy; phenyl; substitueret phenyl; C2_g-alkenyl; C2_g-alkynyl; C3 7-cycloalkyl; bicyclo[2.2.l]heptan-2-yl; 2,3-dihydro-lH-indenyl; 1,2,3,4-20 tetrahydronaphthalenyl; hydroxy, C2_6-alkenyloxy, der eventuelt er substitueret med phenyl; C2 g-alkynyloxy; pyrimidinyloxy; di(phenyljmethoxy; (l-Cj_4-alkyl-4-piperidinyl)oxy; eller Cj_g-alkyloxy, der eventuelt er substitueret med hal ogen, hydroxy, amino, mono- eller. di(Cj g-alkyl)amino, trifluormethyl, carboxyl, Cj g-alkyloxycarbonyl, 25 phenyl, substitueret phenyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, phenoxy, phenylthio, C37-cycloalkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxinyl, 1H-benzimidazolyl, Cj ^-alkyl-substitueret lH-benzimidazolyl, (1,1'-biphenyl)-4-yl eller 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl; og R er hydrogen eller nitro, 30 idet substitueret phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, hydroxymethyl, triflourmethyl, Cj g-alkyl, Cj_g-alkyloxy, Cj g-alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl, (hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(Cj g-alkyl)amino eller nitro. 35

3. Forbindelse ifølge krav 1-2, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen; R1 er hydrogen, Cj g-alkyl, phenyl eller substitueret phenyl; I DK 175218 B1 I I I I 2 I og R er hydrogen; C^-cycloalkyl; bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl; 2,3- I I dihydro-lH-indenyl; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl; C^_g-alkyl, der I I eventuelt er substitueret med phenyl, substitueret phenyl eller C3 y- I I cycloalkyl; eller C^^-alkyloxy, der eventuelt er substitueret med I 5 phenoxy, phenylthio, ^ycycloal kyl, phenyl eller substitueret phenyl, I I idet substitueret phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 I I substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, · I I hydroxy, hydroxymethyl, triflourmethyl, Cjg-alkyl, Cj_g-alkyloxy, Cj g- I alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl, (hydroxyimi'no)methyl, cyano, amino, I I 10 mono- eller di(Cj_g-alkyl)amino eller nitro. I

4. Forbindelse ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at den er 6-[(IH- I I imidazol-l-yl)phenylmethyl]-l-methyl-lH-benzotriazol eller 6-[(4-chlor- I I phenyl)(IH-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1-methyl -ΙΗ-benzotri azol. I I 15 I

5. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en I I inert bærer og som aktiv ingrediens en østrogenhormonbiosyntese- I I i nh i bi tori sk mængde af en forbindelse ifølge krav 1. I 73 DK 175218 B1 benzimidazolyl, Cj^-alkyl-substitueret lH-benz-imidazolyl, (1,1'-biphenyl)-4-yl eller 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz-imidazolyl; og R er hydrogen eller nitro, idet substitueret phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 5 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, hydroxymethyl, triflourmethyl, C^g-alkyl, g-alkyloxy, Cj_g-alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl, (hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(C^ g-alkyl)amino eller nitro.

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5-6, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen; R* er hydrogen; Cj g-alkyl; phenyl eller substitueret phenyl; og er hydrogen; Cg ^-cycloalkyl; bicydo[2.2. lJheptan-2-yl; 2,3-di-hydro-lH-indenyl; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl; Cjg-alkyl, der even-15 tuelt er substitueret med phenyl, substitueret phenyl eller Cg 7*cyclo-alkyl; eller Cj g-alkyloxy, der eventuelt er substitueret med phenoxy, phenylthio, Cg ^-cycloalkyl, phenyl eller substitueret phenyl, idet substitueret phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 substituenter, der hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, 20 hydroxy, hydroxymethyl, triflourmethyl, C^g-alkyl, C^g-alkyloxy, Cjg-alkyloxycarbonyl, carboxyl, formyl, (hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(Cj.g-alkyl)amino eller nitro.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5-7, KENDETEGNET ved, at for-25 bindeisen er 6-[(lH-imidazol-l-yl)phenylmethyl)-l-methyl-lH-benzotriazol eller 6-[(4-chlorphenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzotriazol.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 30 R u>' 35 8 -CS ΑΡ» hvor I DK 175218 B1 A1=A^-A3=A4 er en bivalent gruppe med formlen I -CH=N-CH=CH- (a-1), I -CH=N-CH=N- (a-2), eller M 5 -CH=N-N=CH- (a-3) I R er hydrogen eller C, ft-alkyl, H 1 1 2 R1 er hydrogen, C110-alkyl, C3_7-cycloalkyl, Ar , Ar -C^g-alkyl, C2_g- alkenyl eller C2.g-alkynyl; I 10 R2 er hydrogen; jg-alkyl, der eventuelt er substitueret med Ar1, I C3^-cycloalkyl, hydroxy eller Cj_g-alkyloxy; Ar1; C2 g-alkenyl; C2 g- I alkynyl; C^-cycloalkyl; bicyclo[2.2.l]heptan-2-yl; 2,3-dihydro-lH- indenyl; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl; hydroxy; C2_g-alkenyloxy, der I eventuelt er substitueret med Ar2; C2_g-alkynyloxy; pyrimidinyloxy; I 15 di(Ar2)methoxy; (l-C14-alkyl-4-piperi dinyl)oxy; eller Cj_10-alkyloxy, der eventuelt er substitueret med halogen, hydroxy, Cjg-alkyloxy, amino, mono- eller di(Cj_g-alkyl)amino, trifluormethyl, carboxyl, Cj g- I alkyloxycarbonyl, Ar1, Ar2-0-, Ar2-S-, C^-cycloalkyl, 2,3-dihydro- 1,4-benzodioxinyl, lH-benzimidazolyl, Cj_^-alkyl-substitueret lH-benz- 20 imidazolyl, (l,l'-biphenyl)-4-yl eller med 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benz- imidazolyl; o I R er hydrogen, nitro, amino, mono- eller di(Cj_g-alkyl)amino, halogen, I C16-alkyl, hydroxy eller C^g-alkyloxy; I Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, pyridinyl, amino- 25 pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, halogenthienyl, furanyl, I Cjg-alkylfuranyl, halogenfuranyl eller thiazolyl; og Ar2 er phenyl, substitueret phenyl eller pyridinyl, idet substitueret I phenyl er phenyl, der er substitueret med indtil 3 substituenter, der I hver især uafhængigt er valgt blandt halogen, hydroxy, hydroxymethyl, I 30 trifluormethyl, Cj_g-alkyl, Cj_g-alkyloxy, Cjg-alkyloxyxcarbonyl, I carboxyl, formyl, {hydroxyimino)methyl, cyano, amino, mono- eller di(Cj_g-alkyljamino eller nitro, eller et farmaceutisk acceptabelt syre- I additionssalt eller en stereoisomer form deraf, I KENDETEGNET ved, at man I 35 I. a) N-al kyl erer en azol med formlen ' 75 DK 175218 B1 R λ2-4-λ3 j|l "A4 (III)

5 H eller et alkalimetalsalt deraf, med en benzotriazol med formlen R2 ” t£P; ™ R3 hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert medium, 15 b) N-alkylerer en 1-beskyttet imidazol med formlen 20 hvori betegner en beskyttende gruppe, med en benzotriazol med formel (II) i et reaktionsinert medium, idet reaktionen i nogle tilfælde forløber via et mellemprodukt med formlen r 4 R Ί + ?c R -N-/-i , O 1 p£P; - L R J 30 hvori W~ er en anion stammende fra en syre, hvilket mellemprodukt in situ, eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning deraf, kan omdannes til opnåelse af en forbindelse med formlen » ‘0 1 * , R -CH —C- Μ || (I-a-1) I DK 175218 B1 I I 76 I I c) N-alkylerer en triazolamin med formlen I I 5 'I I r-f-M-rø I I i J (IH-b) ' I I I I med en benzotriazol med formel (II) i et reaktionsinert medium og der- I I efter deaminerer det således fremstillede triazoliumsalt med formlen I I 15 Γ F 1 + I I »2 I I I I R1-CH-^V' "|Γ W" (V) i I L I I 20 I I hvori W er en anion, der stammer fra en syre, i en sur nitritopløsning I I til dannelse af en forbindelse med formlen I I I I rr+N 2 I I 25 »V * I I I I r3 i I II. omsætter en benzotriazol med formlen I I 30 ~ I Ir I I °H i I I <vi> I I I

35 I I med et reagens med formlen I 77 DK 175218 B1 λ2=λ1^ /λ1=Α2 5 * Φ * <VII> A =A A sA 10 hvori X betegner >C=0, S eller >S=0, i et reakti ons i nert medium, idét I reaktionen i nogle tilfælde forløber via et mellemprodukt med formlen I Ί1 'i* I a^n' I 15 I R2 I βι-“Ό-λ I 20 som in situ eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning deraf I kan omdannes til opnåelse af en forbindelse med formel (I), I III. ringslutter en diamin med formlen I R I j4->? I 25 »I II 4 I nkr2"3 I CH —h |T (IX) I 30 i en sur nitritopløsning, hvorved der fremstilles en forbindelse med I formi en I R I λ2—1~ A3 I ii '1« * I u A\n^a i I (I-b) I DK 175218 B1 I 78 2-a I hvori R er hydrogen; _^alkyl, der eventuelt er substitueret med I I Ar^, Cj.yCycloalkyl, hydroxy eller C^alkyloxy; Ar^; C2 6alkenyl; C26- I I alkynyl; C3 ^cycloalkyl; bicyclo[2.2.l]heptan-2-yl; 2,3-dihydro-lH- I I 5 indenyl; eller 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, - I I IV. ringslutter et mellemprodukt med formlen I H r I I λ2-/-λ3 H J'i lu I I i1 zιγνο2 I I R '1 <*> I r3X/ HH-NH2 I som kan fremstilles in situ ved N-al kylering af et mellemprodukt med I I 15 formlen I H I I a2-/-a3 I I (χι>' I

20 I I hvori W1 betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, med hydrazin (XII) I I eller et hydrat deraf i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der I I fremstilles en forbindelse med formlen I I 25 R I I »h-i! I I Κ,Λ* T I I (I-C-1); I I 30 V. desulfurisever et mellemprodukt med formlen I I OL· :1 I I » . H R I

5 I hvori R er Cj ^alkyl, i et reaktionsinert medium, hvorved der DK 175218 B1 79 fremstilles en forbindelse med formel (I-a-1), eller Vl.a) 0-al kyl erer en forbindelse med formel (I-c-1) med et reagens med formel Vl-R2'b (XIII), hvori W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en for-5 bindel se med formlen R Ih 1 1' 4 0-R A^N/A /s. n

1 I (I-c-2) n L 2 hvori 0-R er C2_6-alkenyloxy, der eventuelt er substitueret med Ar ; eller Cj, jQ-akyloxy, der eventuelt er substitueret med halogen, hydroxy, Cj g-alkyloxy, amino, mono- eller dKCj^-alkylJamino, triflourmethyl, I 15 carboxyl, Cj^-alkyloxycarbonyl, Ar^-0-, ArZ-S-, C3 ^cycloalkyl, 2.3- I dihydro-1,4-benzodioxynyl, IW-benzimidazolyl> C^-al kyl substitueret I ltf-benzimidazolyl, <1,1'-biphenyl)-4-yl eller med 2,3-dihydro-2-oxo-l//- I benzimidazolyl, I b) reducerer en forbindelse med formel (I-c-1) med et reduktions- I 20 middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en for- I bindel se med formlen I R I j?-4- i3 s I Ik'iU I H I 25 <«-»· H I c) N-alkylerer en forbindelse med formel (I-b-1) med et reagens med I formel W-R^’c, (XIV), hvori VI betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, i I 30 et reaktionsinert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse I med formlen R I ^4*3 I A1 ‘a4 r2 R3 I 2C 9 a hvori R har samme betydning som R bortset fra hydrogen, I DK 175218 B1 I 80 eller eventuelt yderligere omdanner en opnået forbindelse med formel (I) til en anden forbindelse med formel (I) i overensstemmelse I med i og for sig kendte gruppetransformationsmetoder, og om ønsket I omdanner en forbindelse med formel (I) til en terapeutisk aktiv, ikke- I 5 toxisk syreadditionssaltform deraf ved behandling med en passende syre, I eller omvendt omdanner et syreadditionssalt til den fri baseform med I alkali, og/eller fremstiller en stereokemisk isomer form deraf. I ri