DK175683B1

DK175683B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af stabile sucralfatsuspensioner

Info

Publication number: DK175683B1
Application number: DK198801984A
Authority: DK
Inventors: Ubaldo Conte; Paolo Colombo; Carla Caramella; Giorgio Zagnoli
Original assignee: Lisapharma Spa
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1988-04-12
Publication date: 2005-01-17
Also published as: EP0286978A1; NZ224253A; CN1021629C; FI88257B; NO174656B; JPH0576927B2; IN169494B; MX11135A; JPS6445312A; CN88102143A; IT8720129A0; IE61339B1; IT1203901B; FI881769L; ATE58144T1; DK198488A; IE881038L; NO881625D0; NO174656C; EP0286978B1

Description

DK 175683 B1

Fremgangsmåde til fremstilling af stabile sucralfatsuspensioner i i - Den foreliggende opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af sta bile sucralfatsuspensioner og lægemidler omfattende sådanne.

' 5 '

Opfindelsen angår farmaceutiske præparater i form af stabiie suspensioner . indeholdende sucralfat som den aktive bestanddel, og som er fri for suspensionsmidler.

10 Sucralfat er basisk aluminiumsaccharosesulfat, og det anvendes inden for humanmedicinen til behandling af gastriske og duodenale ulcera. Det virker på fordøjelseskanalen ved at dække mavens og duodenums slimhindemembraner ved dannelsen af polyvalente bindinger med de ulcererede dele af slimhindemembranen. På denne måde opnås der en effektiv beskyttelse for 15 de beskadigede dele af slimhindemembranen sammen med en i almindelighed bedre beskyttelse af slimhindemembranen over for indgift af mavebe-skadigende medikamenter, såsom som ikke-steroide anti-inflammatoriske midler.

20 Præparater indeholdende sucralfat fremstilles i almindelighed i faste farmaceutiske former, såsom tabletter, granulater eller pulvere. Disse farmaceutiske former har den ulempe, at den aktive bestanddel kun har kontakt med et reduceret overfladeareal, hvilket begrænser dets beskyttende virkning over for slimhindemembranen.

* 25

Baseret på disse betragtninger ville man kunne opnå en forbedring ved anvendelse af flydende præparater i suspensionsform, som ville muliggøre en hurtigere og mere fuldstændig beklædning af slimhindemembranen og således sikre en større terapeutisk effektivitet.

30

I DK 175683 B1 I

I I

Man anvender normalt suspensions-midler ved fremstilling af farmaceutiske I

suspensioner for at reducere sedimentationshastigheden af de i suspension I

I værende partikler og, dersom sedimentationen indtræder i tidens løb, at mu- I

liggøre en fuldstændig gen-suspendering af de faste partikler ved simpel I

5 rystning. I

I Man kan i vandige suspensioner opnå de nævnte egenskaber ved at tilsætte I

I glycerin, glucose eller saccharosesirup, sorbitol opløsning eller stoffer, som I

I forhøjer densiteten af suspensions-mediet, eller ved at tilsætte fortyk- I

I 10 kelsesmidler eller midler til forhøjelse af viskositeten. Stoffer, der er i stand til I

I at forhøje viskositeten og forhindre sedimentation af faste partikler er i almin- I

delighed derivater af cellulose eller af gummiarter. Alle forsøg på at fremstille I

I farmaceutiske præparater indeholdende sucralfat i suspension ved hjælp af I

I stoffer, der normalt anvendes inden for det farmaceutiske område til fremstil- I

I 15 ling af stabile suspensioner, er hidtil mislykkedes. I

I I tysk patentskrift nr. 3430809 omtales en fremgangsmåde til stabilisering af I

I farmaceutiske præparater i form af suspensioner indeholdende sucralfat. Ved I

I denne metode tilsætter man som suspensions-middler 1-5% xanthangummi I

I 20 og 1-12,5% af et peptiseringsmiddel beregnet på sucralfat-indholdet. På I

I denne måde opnås stabile sucralfatsuspensioner, men med den ulempe, der I

er knyttet til omkostningen ved de tilsatte stoffer, med de behandlinger, der er I

nødvendige til dannelse af suspensions-medie og ved behovet for at mikroni- I

I sere råmaterialet. I

I 25 I

I I artiklen ’’Sucralfate, a basic aluminum salt of sucrose sulfate” af Nagashima I

I og Yoshida (Arzneim. Forsch. 29(H) nr. 11, 1979, s. 1668-1676) beskrives I

' sucralfats egenskaber og opførelse. Især vandige suspensioner, hvor parti- I

I kelstørrelsen er mindst 10 pm, der opnås ved at dispergere en tørret sucral- I

I 30 fatgel i vand; ingen stabil vandig suspension fri for suspensionsmidler frem- I

I går af dette skrift. I

ί 3 DK 175683 B1

Man har nu fundet, at det er muligt at opnå stabile sucralfat suspensioner uden at tilsætte suspensions-midler, idet man anvender sucralfat med særlige fysisk-kemiske egenskaber. Man har i den henseende fundet, at sucralfat J 5 med egnede fysisk-kemiske karakteristika virker som et fortykkelsesmiddel og et suspensions-middel og derfor muliggør fremstillingen af stabile suspensioner uden anvendelse af et additiv hørende til gruppen af suspensionsmidler og viskositetsforøgende midler, såsom xanthangummi, cellulose-derivater eller andre gummiarter eller peptiseringsmidler.

10

Denne fysisk-kemiske form overflødiggør ligeledes behovet for at mikronisere den aktive bestanddel,^ eftersom produktet har en partikeldiameter mindre end 10 pm. Det opnåede produkt har, under afprøvning på mennesker, vist sig at kunne tolereres fuldstændig, og det er påvist ved endoskopisk under-15 søgelse, at det fører til regression af pyroser og epigastralgia samt til forbedring ved reflux øsophagitis og gastroduodenal erosion.

Som følge heraf angår den foreliggende opfindelse først og fremmest frem-j stillingen af sucralfat i en fysisk-kemisk form kendt under betegnelsen en våd I 20 gel til brug ved fremstillingen af stabile suspensioner uden anvendelse af su spensions-midler og viskositetsforøgende midler.

i

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat bestående af en stabil vandig sucralfat-suspension fri for 25 suspensionsmiddel ved at anvende en våd gel ud fra en kommercial kvalitet af sucralfat i pulverform.

Sucralfatet som våd gel ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ud fra pulverformet sucralfat ved behandling med en HCI-opløsning med en kon-30 centration påmellem 3,7% og 37% under omrøring og ved omgivelsernes temperatur.

I DK 175683 B1 I

I ! I

Den derved opnåede opløsning behandles ved omgivelsernes temperatur I

med en NaOH-opløsning med en koncentration på mellem 3,7% og 37%, I

indtil man opnår en pH-værdi på mellem 4,0 og 4,5. I

I - i

Den udfældede gel indvindes ved centrifugering og vaskes ved dispergering I

og omrøring i vand efterfulgt af centrifugering, idet denne behandling genta- I

ges adskillige gange. I

10 Konserveringsmidler, såsom sorbinsyre og natriumbenzoat i en mængde på I

0,25 - 2 vægt-%o sættes til den på denne måde fremstillede gel, som derpå I

I konserveres i den våde tilstand, indtil den anvendes til fremstilling af suspen- I

sionen. I

15 Sucralfat våd-gel-suspensionen, der er genstand for den foreliggende opfin- I

H delse, viser de karakteristiske adhesionsegenskaber til slimhindemembraner. I

: Denne egenskab kan let konstateres ved at smage på produktet. I

I Når man smager på nogle få milliliter af suspensionen, bemærker man fak- I

I 20 tisk en astringerende, bindende fornemmelse i mundens slimhindemembra- I

I ner; denne fornemmelse ledsages af en tydelig hvidfarvning af tungen og en I

I vedvarende adhesion af produktet til mundens slimhindemembraner. I

I Sucralfat i pulverform, som ikke har den fysiske struktur ifølge den forelig- I

25 gende opfindelse, udviser ikke disse karakteristiske egenskaber. En suspen- I

I sion fremstillet med udgang i kommerciel tilgængelig sucralfat i pulverform I

I (fremstillet af firmaet Formion) udviser faktisk ikke ved smagen deraf den I

I fornemmelse, der er beskrevet for det omhandlede produkt. I

I 30 Den således fremstillede våde gel har følgende vægtmæssige sammensæt- I

I ning; I

5 DK 175683 B1

Saccharose sulphat 9-31%

Aluminium 4-14% H20 30-80% 5

Granulometriske karakteristika for den disperqerede phase (Coulter Coun-tarTAII.kapillaer åbning 70 pm)fig. 1, undersøgt dimensionsområde: 1,3-40 pm, 10 volumen-overflade diameter: 3-4 pm (mindre end 6 pm), vægt-% fast stof under 5 pm: ikke mindre end 50%.

i

Rheoloaiske karakteristika rRotovisco" RV 12; målesystemerne NV og MVI, temperatur 25 °C) fig. 2.

15

De vandige suspensioner udviser selv efter omrøring til prøveudtagning en signifikant krybebegrænsning, såvel statisk som dynamisk, som befinder sig mellem 50 og 100 (typisk for en 20% vægt/volumen suspension ved 25 °C).

20 Grænseviskositeten (beregnet ud fra den lineære del af rheogrammet) er på 10-30 mPa.s.

Efter rheologisk henstand viser suspensionerne en forhøjelse af den oprindelige grænse for krybning (tilstedeværelse af et sidespor) efterfulgt af et kraf-25 tigt fald p.g.a. nedbrydningen af den thixotrope struktur.

En 20% vægt/volumen kommerciel suspension, ulcogant, adskiller sig modsætningsvis som vist i det følgende fra en tilsvarende suspension af sucralfat gel: 30

I DK 175683 B1 I

I I

Granulometriske karakteristika: I

volumen-overfladediameter: 7-8 μιτι, I

I procent (efter vægt) af faste stoffer under 5 μητ mindre end 20%. I

I 5 i

Rheoloqiske karakteristika, fig. 3: I

I statisk og dynamisk krybegrænse under 20 Pa, I

I grænseviskositet: ca. 25 mPa.s, I

I 10 efter rheologisk henstand påvises ingen signifikant forøgelse af den oprinde- I

lige krybebegrænsning. I

I Den våde sucralfat gel kan foruden ved den beskrevne metode fremstilles ud I

I fra saccharose-octasulfat eller en af dets syntesepfecursorer. I

15 I

Farmaceutiske præparater indeholdende sucralfat i suspenderet form frem- I

I stilles ved at dispergere den omtalte våde sucralfat gel i en kulhydratopløs- I

| ning ved omgivelsernes temperatur, ved at homogenisere ved hjælp af en I

I turbine og derpå filtrere suspensionen gennem et net med størrelsen 30-200 I

I 20 mesh. Alternativt kan man fremstille farmaceutiske præparater indeholdende I

I sucralfat i suspenderet form ifølge den foreliggende opfindelse ved at frem- I

stille sucralfatet i gelform direkte i suspensionen, idet man går ud fra det pul- I

I verformige sucralfat. I

25 Kulhydratopløsningen er fortrinsvis en sorbitolopløsning med en koncentrati- I

I on på 5-40 vægt-%. Denne opløsning indeholder små mængder af konserve- I

I ringsmiddel, såsom 0,05-0,5% sorbinsyre eller natriumbenzoat og små I

I mængder smagsgivende bestanddele, såsom 0,05-0,5% pebermynteessens. I 1

30 Det farmaceutiske præparat indeholder 1-40 vægt-% sucralfat i suspension i I

I form af gel med selv-suspenderende karakteristika. I

7 DK 175683 B1

Dette præparat har, når det indeholder 20 vægt-% sucralfat, en thixotropisk, rheologisk opførsel ("Rotovisko", målesystem PK.1) med en "shear" grænse på mellem 300 og 450 Pa, et thixotropisk areal på mellem 30 x 104 og 5 50 x 104 Pa.s'1 og en viskositet efter brud på den thixotropiske struktur på mellem 30 og 50 mPa.s. De dispergerede partikler har en gennemsnitlig vo-lumen-overfladediameter på mindre end 6 μηη.

i

Dette præparat bevares i en karakteristika som suspension i nogle hundrede 10 dage, det er thixotropisk struktureret og bliver flydende ved omrøring.

Den kendsgerning, at man opnår stabile sucralfatsuspensioner i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, kan tilskrives den særlige gelform for sucralfatet, som muliggør, at den endelige suspension bliver thixo-15 tropisk organiseret. Denne suspension er efter passende henstandstid fuldstændig homogen, stabil og ensartet, den thixotropiske struktur, som er erhvervet, mens præparatet henstod, gør det muligt, at disse egenskaber opretholdes permanent.

20 Normal omrystning, således som det anvendes i almindelighed til farmaceutiske suspensioner, bringer sucralfatsuspensionen tilbage til tilstrækkelig fly-denhed til, at det let lader sig udhælde, således at man kan udtage den foreskrevne dosis af produktet uden problemer.

25 I det følgende er laboratorieafprøvninger af den terapeutiske aktivitet af sucralfatsuspensionen ud fra gel ifølge opfindelsen beskrevet i sammenligning med aktiviteten af sucralfatsuspensioner ifølge den kendte teknik.

i

I DK 175683 B1 I

Η

I I

Afprøvninger in vivo på rotter I

I Test nr. 1 I

5 For at undersøge mekanismen vedrørende gastrisk cytobeskyttelse og for ·. I

kvantitativt at bedømme den beskyttende virkning af våd sucratfat gel gen- I

I nemførte man et eksperiment på ca. 200 hunalbino rotter (Wistar type- I

stamme vægt 250-300 g). I

10 Man havde til hensigt især at verificere beskyttelsen og/eller evnen til fore- I

byggelse knyttet til sucralfat gel over for fremkomsten af gastriske ulcera I

I fremkaldt ved multiple og kombinerede stressforhold, idet man anvendte den I

såkaldte Caradente metode (Prog.XII Int. Cong. Int. Chronobiol. II Ponte side I

I 156-177, 1977), og idet man sammenlignede den med sucralfat pulver ifølge I

I 15 den kendte teknik. I

Rotterne blev 48 timer forud for eksperimentet fodret med en 17% saccharo- I

I se-opløsning for at lette udtømningen fra maven af de rå fibre, der normalt I

I foreligger i kosten. I

20 I

I Dyrene blev derpå gennem en sonde i maven forsynet med 0,3 ml/100 g le- I

gemsvægt af en sucralfatsuspension, de blev anæstetiserede med dampe af I

I ethylæter og anbragt i smalle fastholdelsesbure, som derpå blev holdt i kolde I

I omgivelser ved 6 °C i fire timer. Kontroldyrene fik tilført på samme måde et I

I 25 tilsvarende rumfang af fysiologisk saltopløsning og behandlet på samme må- I

I de' I

I I

I Rotterne blev aflivet, og deres maver blev anbragt i fysiologisk saltopløsning,

skåret igennem på niveau med den største krumning og bredt fladt ud ved I

I 30 hjælp af nåle på en korkoverflade. I

9 DK 175683 B1

De dannede ulcera blev aflæst i millimeter under anvendelse af et dissekeringsmikroskop WILD M 650 (Heerbrugg Leitz Italia, Milano) med et objektiv med 16 ganges forstørrelse og med et okular med en mikrometerskala, idet man anvendte en dobbeltblind kontrolsammenligning.

5

Eksperiment N.1

Man anvendte 30 rotter opdelt i tre grupper: 10 1 - kontrolgruppen 2 - gruppe forudbehandlet med sucralfatpulver (et kommercielt tilgængeligt produkt i en suspention på 10% vægt/rumfang) 15 3 - gruppe, der forinden var blevet behandlet med våd sucralfat gel i en su spension på 10% vægt/rumfang.

Rotterne blev derpå udsat for stress som beskrevet ovenfor. Evalueringen af virkningen er anført i efterfølgende tabel.

20

Tabel 1

Ulcera fremkaldt af stress (i mm ± ASD’)

Kontrol Sucralfat Sucralfat pulver våd gel 10% suspension 10% suspension 27,78 12,23 4^24 (±9,82) (±5,53) - (±1,54) ’ASD = gennemsnitlig standardafvigelse 25

I DK 175683 B1 I

I 10 I

i i

Eksperiment N.2 I

Man afprøvede den beskyttende aktivitet over for maven af sucralfat gel ind- I

H 5 givet i to forskellige koncentrationer, 10% og 20% i sammenligning med et I

færdigt fremstillet suspensionsprodukt sucralfat 20%, der er· kommercielt til- I

gængeligt i Tyskland (Merck Ulcogant, batcha nr. 3.530). I

I Til de tre grupper indgav man den samme rumfang suspension for de tre om- I

I 10 talte præparater. I

H En gruppe blev selvfølgelig anvendt som kontrolgruppe. : I

De ved eksperimentet opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel 2. I

15 I

I Tabel 2 I

I Kontrol Ulcogant Sucralfat Sucralfat I

I 20% suspension våd gel våd gel I

I 20% suspension 10% suspension I

I ~59^5 7\69 ; 6^ 7^56 I

I (±12,73) (±1,94) (±1,95) (±2,07) - I

I 20 'I

I Eksperiment N. 3 I

I Man anvendte 40 albino hunrotter af stammen Wistar opdelt i to grupper. I

I 25 Til den første gruppe indgav man Ulcogant suspensionen fortyndet til 10% I

I med vand, og til den anden indgav man våd gel sucralfat 10% i suspension. I

i 11 DK 175683 B1

De opnåede resultater efter stress under identiske forsøgsbetingelser som beskrevet for eksperiment 2 var som følger: 5 Tabel 3

Ulcera fremkaldt af stress {i mm ± ASD)

Kontrol Ulcogant Sucralfat suspension våd gel fortyndet 10% 10% suspension 59,5 ! : 14,77 6/Ϊ5 (±12,73) (±5,31) (±1,36) 10

Konklusioner

De ovenfor anførte resultater viser klart, at den mavebeskyttende aktivitet af i j 10 vægt-% sucralfat våd gel og høj og ekvivalent med den, der kan opnås 15 ved indgift af den samme mængde af en kommerciel tilgængelig.suspension indeholdende 20 vægt-% koncentration af sucralfat.

En fremgangsmåde til fremstilling af den våde thixotropiske sucralfat gel og de tilsvarende stabile suspensioner til farmaceutisk brug er beskrevet i det 20 følgende som eksempler.

i

I DK 175683 B1 I

I

I EKSEMPEL 1 I

Præparation af den våde sucralfat gel: I

5 Man bringer i suspension 50 g pulverformig sucralfat i 800 ml 1 N HCI, og > I

I supsensionen omrøres indtil fuldstændig opløsning. Den opnåede opløsning I

filtreres, og man tilsætter 1N NaOH til pH 4-4,5 for at udfælde sucralfatet i I

I form af en gel. I

I 10 Gelen centrifugeres, og supernatant-væsken fjernes. Man tilsætter 250 ml I

I H20, blandingen omrøres, centrifugeres, og supernatant-væsken fjernes. I

I Denne behandling gentages tre gange. I

15 Til denne gel tilsættes 0,1 vægt-% ascorbinsyre og natriumbenzoat, hvorpå I

den opbevares i sin våde tilstand, indtil den skal bringes i suspension. Gelen I

I kan filtreres under et tryk på 1 atmosfære, eller den kan sammenpresses for I

I ! at reducere det procentvise indhold af vand. I

I 20 Den således fremstillede gel har følgende karakteristika: I

indhold: saccharosesulfat 9-13% I

I aluminium 4-14% I

I H20 30-80% I

I 25 I

I kemisk struktur: a) IR spektrum (se fig. 1) I

I b) røntgenstråler: amorft produkt I 1

størrelsesfordeling: dvs ca. 6 pm I

30 interval 2-30 pm I

DK 175683 B1 * 13 rheologi: (10% suspension i vand) Rotovisco-Haake, RV 12, PKI system, thixotropisk opførsel: forskydningsgrænse 250-500 Pa " 5 thixotropisk areal 10-35 x 104 Pa.s'1 grænseviskositet 10-15 mPa.sek.

EKSEMPEL 2 10 Præparation af sucraifat suspension:

Man anvendte følgende bestanddele: sucraifat gel 20 g 15 70% sorbitol 50 ml sorbinsyre 0,1% natriumbenzoat 0,1% pebermynteessens 0,1% renset H20 op til dannelsen af 100 ml 20

Sucralfatet dispergeres i blandingen af 70% sorbitol, sorbinsyre, natriumbenzoat og pebermynteessens. Dispersionen homogeniseres med en turbine og filtreres gennem et net af størrelsen 200 mesh.

25 Den således opnåede suspension har følgende egenskaber forskydningsgrænse (20 °C) 400 Pa thixotropisk areal 35x104Pa.s'1 grænseviskositet 40 mPa.s 30 densitet (20 °C) 11,15 gxcm'1 pH 4,9

I DK 175683 B1 I

I I

Efter oplagring i 180 dage i en med gradinddeling forsynet og tilproppet cy- I

linder (diameter 25 mm) viser suspensionen ikke noget supernatant-lag, og I

den synes at være thixotropisk struktureret. I

I 5 I

Ved omrystning bliver den flydende og efterlader ikke noget permanent bund- I

I fald. I

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat bestående i det væsentlige af en vandig stabil sucralfatsuspension fri for suspensions- 5 midler med udgangspunkt i sucralfat i kommercia! kvalitet i pulverform, kendetegnet ved, at processen omfatter de følgende essentielle trin: - sucralfatet opløses i en vandig HCI-opløsning;

10. NaOH tilsættes til opløsningen, indtil en pH-værdi mellem 4 og 4,5 er op nået; - den opnåede sucralfatgel vaskes derefter med vand og genindvindes ved dekantering og/eller centrifugering, således at der opnås en gel med et 15 vandindhold på mellem 30 vægt-% og 80 vægt-%; - den våde sucralfatgel dispergeres ved mekanisk omrøring i en vandig sorbitolopløsning indeholdende mellem 5 og 40 vægt-% sorbitol, hvorved indholdet af sucralfat i suspensionen er mellem 1 og 40 vægt-%. 20

2. Farmaceutisk præparat bestående i det væsentlige af en sucralfatsuspension i vandig opløsning, kendetegnet ved, at det er fremstillet ved processen ifølge krav 1. i i