EA005406B1 - Фармацевтические препараты на основе бибапцитида для визуализации и лечения тромбов - Google Patents
Фармацевтические препараты на основе бибапцитида для визуализации и лечения тромбов Download PDFInfo
- Publication number
- EA005406B1 EA005406B1 EA200000820A EA200000820A EA005406B1 EA 005406 B1 EA005406 B1 EA 005406B1 EA 200000820 A EA200000820 A EA 200000820A EA 200000820 A EA200000820 A EA 200000820A EA 005406 B1 EA005406 B1 EA 005406B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bibapcytide
- monocarboxylate
- dicarboxylate
- bibapcitide
- imaging
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229950010682 bibapcitide Drugs 0.000 claims abstract 8
- NQQYGNMPSAJCFD-XZZMYFQKSA-N chembl2106413 Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)CSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CSCCCN)NC1=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(C)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(=O)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS[C@@H]1C(N(COCN2C([C@@H](SC[C@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]3NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CSCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)NC(=O)CSC3)C(N)=O)CC2=O)=O)C(=O)C1)=O)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NQQYGNMPSAJCFD-XZZMYFQKSA-N 0.000 claims abstract 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- MEMKXPGBFFKUER-NDDSAYQWSA-N O=C1N[C@@H](CSCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(=O)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O)CSCC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound O=C1N[C@@H](CSCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(=O)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSCNC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O)CSCC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=C(O)C=C1 MEMKXPGBFFKUER-NDDSAYQWSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 6
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003192 poly(bis maleimide) Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- -1 rare earth ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым реагентам-предшественникам, используемым при получении агентов визуализации, происходящих от апцитида. Агенты визуализации, полученные с использованием реагентов-предшественников изобретения, являются полезными для обнаружения и диагностики тромбов in vivo. Реагенты-предшественники этого изобретения могут быть также использованы при производстве тромболитических средств, производных от апцитида. Наличие свободных карбоксилатных групп придает реагентам-предшественникам более высокую растворимость в водной среде, чем у бибапцитида.
Description
Данное изобретение относится к области диагностической визуализации тромбоза. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтическим композициям для визуализации тромба. Изобретение также относится к области лечения тромбоза с использованием медикаментов, полученных из новых реагентов-предшественников.
Тромбоз и тромбоэмболия, в особенности тромбоз глубоких вен (ЭУТ) и эмболия легких (РЕ), являются общеизвестными клиническими состояниями, которые связаны со значительной распространенностью болезни и смертностью. Подсчитано, что в США приблизительно 5 млн пациентов переживают один или несколько случаев ИУТ в год и что происходит свыше 500000 случаев эмболии легких, следствием чего является 100000 смертельных исходов. Подсчитано также, что свыше 90% всех случаев эмболии легких возникают из-за ИУТ нижних конечностей. Терапия антикоагулянтом может быть эффективной при этих состояниях, если применяется на достаточно ранней стадии. Однако такое лечение связано с риском (например, внутреннее кровотечение), что препятствует необязательному профилактическому применению. Более предпочтительные методики тромболитического вмешательства (такие, как введение рекомбинантного активатора плазминогена ткани или стрептокиназы) могут быть использованы в острых случаях, но эти методики несут даже более значительный риск. Кроме того, эффективное клиническое применение этих методик требует того, чтобы место вызывающего раздражение тромбоза было идентифицировано, с тем чтобы отслеживать эффект лечения.
По этим причинам очень желательны средства для быстрой локализации тромба ίη νΐνο, наиболее предпочтительно с использованием неинвазивных методов. В последнее время для идентификации тромбоза глубоких вен используют контрастную флебографию и исследование ультразвуком сжатой В-моды (тип колебаний); выбор того, какую методику использовать, зависит от предполагаемого места нахождения тромба. Однако последняя методика является инвазивной и обе методики являются неудобными для пациента. К тому же эти методики во многих случаях либо не подходят, либо дают неточные результаты. Используемые в настоящее время методы диагностики РЕ включают в себя рентгеновское исследование грудной клетки, электрокардиограмму (ЭКГ), артериальное давление кислорода, сканограммы перфузии и вентиляции легких и ангиографию легких. Кроме последней (инвазивной) процедуры, ни одна из этих методик не способна обеспечить однозначный диагноз.
Недавно с помощью меченого 99тТс-пептида-апцитида, который связывается с рецептором ОРПЬ/Ша на тромбоцитах, являющихся компонентом тромба, обеспечивая тем самым средство визуализации, специфически нацеленное на тромб, завершили обширное клиническое исследование сцинтиграфической визуализации острого ЭУТ. Набор для получения меченого 99тТс-апцитида, АСиТЕСТ™, проходит процесс оценки его безопас-ности в качестве радиофармацевтического про-дукта. В состав АСиТЕСТ™ входит бибапцитид, химическая структура которого представлена ниже.
Бибапцитид и его мечение радиоактивной меткой описаны в переуступленных в обычном порядке патентах США № 5508020 и 5645815; в переуступленной в обычном порядке находящейся на рассмотрении в патентном ведомстве υδδΝ 08/253317 и в заявках νϋ 93/23085; \νϋ 93/25244; \νϋ 94/23758 и \νϋ 95/33496. Переуступленная в обычном порядке патентная заявка \νϋ 94/07918 раскрывает, что бибапцитид может быть также использован без радиоактивной метки в качестве тромболитического средства.
Бибапцитид является димером мономерного апцитида, который также раскрыт в указанных выше патентах и заявке США и в международных патентных заявках. Димерный бибапцитид образован через бисмалеимидную связь карбокси-концевых цистеинов двух мономеров апцитида. Мономерный апцитид связан в комплекс с 99ТсО, и комплекс апцитид/Тс охарактеризован у Ζ1ιοη§. с1 а1., АЬ§1гас1 336, 213111 Атепсап Сйет1са1 8ос1е1у МееИпд, 13-17 апреля 1997.
Авторы данного изобретения открыли два новых димера апцитида, монокарбоксилат бибапцитида и дикарбоксилат бибапцитида, которые присутствуют в водных растворах бибапцитида при рН примерно более 5. Эти новые димеры апцитида могут быть использованы в качестве предшественников для полу99т чения меченого Тс-апцитида.
В одном воплощении изобретение относится к реагенту-предшественнику, содержащему монокарбоксилат бибапцитида.
- 1 005406
В другом воплощении изобретение относится к реагенту-предшественнику, содержащему дикарбоксилат бибапцитида.
В другом воплощении изобретение относится к композиции, содержащей монокарбоксилат бибап цитида.
В другом воплощении изобретение относится к композиции, содержащей дикарбоксилат бибапцитида.
Еще в одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей монокарбоксилат бибапцитида и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей дикарбоксилат бибапцитида и фармацевтически приемлемый носитель.
Приведенные здесь ссылки на патентную и научную литературу создают основу для понимания специалистами. Выданные патенты США и патентоспособные заявки включены в описание в виде ссылки.
Фармацевтические композиции согласно изобретению обеспечивают новые реагентыпредшественники, монокарбоксилат бибапцити-да и дикарбоксилат бибапцитида, для получения как средств визуализации, так и тромболитических средств, производных от бибапцитида.
Химическая структура монокарбоксилата бибапцитида изображена ниже.
Ан, г ....
НО НО НО НО I О НО НО НО НО НО но но но ίΝ_Α_1^-Α-^-Α_Ι«^.Α_μ_Ν_ίΐ!^Α-ί.Η-Α_Η_Ν_Α_Η_Ν_Α_Η_Ν_^^Η_Α-^^Μ_.Η_Α_Η_ΗΗ2 А Ан, А Ан, 1 1 11 11 11 ’ ' ' ' ' ' 1 .......
ό к
СН.
А»,
А Ы} А А А А АА А Ан, А А λ ь
А=О Ан, о он 'V * Аж» И Н НН
СН, А=о Ан и Ан,
А к, А ί
СН,
Ахо
Ан .
ί1 н Ан, ян
О у О „ ЧП. п „ »„» Г. Г. О О НН Н СН, Η Η Н СН» Я Н ''с—А_А— с_А_А_ <_А_к_ А_А_с_А_А—с_А_А~.с_А_А_с—А—А—с—А_А_с_А_А.
Химическая структура дикарбоксилата бибапцитида изображена ниже.
Наличие свободных карбоксилатных групп придает реагентам-предшественникам более высокую растворимость в водной среде, чем у бибапцитида. Например, сравнение растворимостей бибапцитида и дикарбоксилата бибапцитида в 0,1М фосфатном буфере при различных рН при комнатной температуре показано в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Растворимости
| Бибапцитид | Бибапцитид-(СОО')г | |
| рН 7 | <0,05 мг/мл | 1,3 мг/мл |
| рН 8 | <0,05 мг/мл | 1,3 мг/мл |
| рН9 | <0,05 мг/мл | 1,3 мг/мл |
Бибапцитид можно получить в ΩίαΙιάο. 1пс., Ьопбопбеггу, ΝΗ, И8Л. Бибапцитид может быть получен, например, с использованием твердофазного синтеза пептида, как установлено в патентах США №№ 5508020, 5645815, в υδδΝ 08/253317 и в \\Ό 93/23085; \\Ό 93/25244; \\Ό 94/23758, \\Ό 94/07918 и \\Ό 95/33496. Бибапцитид предпочтительно получают при рН примерно ниже 4 и выделяют в виде трифторацетатной соли. Трифторацетат бибапцитида солюбилизируют, используя ацетонитрил или этанол и воду или водный раствор, перед введением в состав препарата. Для использования млекопитающими, такими как люди, предпочтительна солюбилизация этанолом и водой или водным раствором.
- 2 005406
Монокарбоксилат бибапцитида и дикарбоксилат бибапцитида предпочтительно получают из бибапцитида путем повышения рН со-любилизированного бибапцитида с использованием подходящего буфера, такого как фосфатный буфер, доведенный до желаемого рН, как указано в примере 1, бикарбонатного буфера, как раскрыто в примере 2. Наиболее предпочтительно, когда монокарбоксилат бибапцитида и дикарбоксилат бибапцитида получают путем восстановления лиофилизованного трифторацетата бибапцитида буфером при физиологическом рН. Любой буфер может быть использован для доведения рН бибапцитида, чтобы получить монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида. Для получения реагентов-предшественников согласно изобретению могут быть использованы, например, фосфатный буфер, бикарбонатный буфер, боратный буфер, нитратный буфер, сульфатный буфер и тому подобное. В качестве варианта, монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида могут быть получены ферментативно, например с использованием гидролазы. Монокарбоксилат бибапцитида и дикарбоксилат бибапцитида могут быть изолированы и очищены с использованием известных методов, таких как ВЭЖХ, как показано в примерах 1 и 2.
Стабильности бибапцитида, монокарбоксилата бибапцитида и дикарбоксилата бибапцитида при различных значениях рН приведены в табл. 2 ниже. Стабильность выражена в табл. 2 как время 95%-ной стабильности при комнатной температуре.
Таблица 2
Стабильности
| рН | Бибапцитид | Бибапцитид-(СОО') | Бибапцитид-(СООЭ2 |
| <4 | > 5 часов | минуты | Минуты |
| 4-5 | 1-5 часов | 1 час | 1 час |
| 5-6 | 1 час | > 5 часов | > 5 часов |
| 6-7 | минуты | > 5 часов | > 2 часов |
| 7-8 | минуты | 1 час | > 5 часов |
| >8 | минуты | минуты | 1 час |
Реагенты-предшественники согласно изобретению могут быть предоставлены в виде фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит монокарбоксилат бибапцитида или дикарбоксилат бибапцитида. Более предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит монокарбоксилат бибапцитида и дикарбоксилат бибапцитида. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит монокарбоксилат бибапцитида, дикарбоксилат бибапцитида и бибапцитид. Количества монокарбоксилата бибапцитида, дикарбоксилата бибапцитида и бибапцитида в фармацевтическом препарате могут изменяться в соответствии с этим воплощением изобретения. Коммерчески приготовленный бибапцитид для продажи как АСиТЕСТ™ обычно содержит между около 10 и около 50% монокарбоксилата бибапцитида и между около 3 и около 12% дикарбоксилата бибапцитида.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может еще содержать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, такой как разновидности подходящего альбумина. Как используется здесь, фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель может включать в себя любой или все растворители, дисперсионную среду, антибактериальные или противогрибковые агенты, изотонические агенты, ингибиторы фермента и тому подобное. Применение такой среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в этой области. Например, раствор для инъекций хлорида натрия и раствор для инъекций Рингера обычно используют в качестве разбавителей. Реагент-предшественник готовят как стерильный, апирогенный, парентерально приемлемый водный раствор, который необязательно может быть представлен в лиофилизованной форме и может быть восстановлен потребителем. Приготовление таких парентерально приемлемых растворов, имеющих благодаря рН изотоничность, стабильность и тому подобное, известно специалистам.
Новые реагенты-предшественники согласно изобретению могут быть использованы для получения диагностических или терапевтических средств, производных от бибапцитида. Такие агенты включают в себя средства для сцинтиграфической визуализации для обнаружения и диагностики тромба, как описано более полно в патентах США №№ 5508020, 5645815, в ϋ88Ν 08/253317 и в \\'О 93/23085; \\'О 93/25244; \\'О 94/23758 и \УО 95/33496. Монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида могут быть также использованы для получения тромболитических средств, как установлено в заявке XVО 94/07918. Реагентыпредшественники согласно изобретению могут быть также использованы для получения тромболитического средства, содержащего направляющий пептид, полученный из бибапцитида, который ковалентно связан с тромболитической протеиназой, как подробно описано в совместно находящихся на рассмотрении патентных заявках υ88Ν 08/753781 и υ88Ν 08/982981.
Когда реагент-предшественник согласно изобретению используют для получения меченого диагностического или терапевтического агента, производного от бибапцитида, может быть использована любая метка, генерирующая сигнал. Такие метки могут быть включены в состав или связаны в комплекс с реагентом-предшественником согласно изобретению любым способом, подходящим для конкретной метки,
- 3 005406 либо непосредственной ковалентной или нековалентной связью с реагентом-предшественником, либо не непосредственной ковалентной или нековалентной связью с ним. Подходящие метки включают в себя радиоактивные метки, флуоресцентные метки, парамагнитные метки, тяжелые элементы или ионы редкоземельных элементов, подходящие для использования в компьютерной томографии, и тому подобное. Предпочтительны радиоактивные метки. Более предпочтительно использовать в методах согласно изобретению γ-излучающие радионуклиды, такие как 1231, 67Са, 'ίη и 99тТс. Более предпочтительно используют 99тТс для мечения реагентов-предшественников согласно изобретению. Когда в качестве метки используют 99тТс, 99тТс добавляют к фармацевтической композиции, содержащей монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида при значениях рН примерно выше 5, и полученную смесь нагревают столько времени и при такой температуре, которые достаточны для осуществления образования мономера апци-тида и метки указанного мономера радиоактивным изотопом. Предпочтительно, чтобы смесь фармацевтической композиции, содержащей монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида и 99тТс, нагревалась около 15 мин на кипящей водяной бане до образования агента сцинтиграфической визуализации, содержащего меченый 99тТс-апцитид.
Меченые или немеченые агенты визуализации тромба или тромболитические средства, полученные с использованием реагентов-предшественников, согласно изобретению предпочтительно вводят внутривенно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем живому млекопитающему. В соответствии с методиками данного изобретения агенты визуализации или тромболитические средства, полученные из фармацевтических композиций, содержащих монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида, предпочтительно вводят в одноразовой дозе в любой обычной среде для внутривенных инъекций, такой как физраствор или плазма крови. Количество раствора при инъецировании однократной дозы составляет примерно от 0,01 до 10 мл.
Диагностические и терапевтические средства, полученные из фармацевтических композиций, содержащих монокарбоксилат бибапцитида и/или дикарбоксилат бибапцитида, предпочтительно вводят в диагностически или терапевтически эффективном количестве млекопитающему при потенциальном риске связанного с тромбом болезненного состояния или страдающему от такого болезненного состояния. Термин диагностически эффективное количество означает здесь общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции диагностического агента, полученного из монокарбоксилата бибапцитида и/или дикарбоксилата бибапцитида, или общее количество такого препарата, введенное в методе, использующем диагностический агент, которое достаточно для получения измеримого сигнала, локализованного на месте тромба ίη νίνο. Термин терапевтически эффективное количество означает здесь общее количество каждого активного компонента фармацевтической композиции терапевтического агента, полученного из монокарбоксилата бибапцитида и/или дикарбоксилата бибапцитида, или общее количество такого препарата, введенное в методе, использующем терапевтический агент, которое достаточно для того, чтобы показать значительную пользу для пациента, т. е. уменьшение распространенности и тяжести тромба по сравнению с тем, что ожидается для сравнимой группы пациентов, не получающих терапевтического агента, как определено штатным врачом больницы. Применительно к индивидуальному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к одному этому ингредиенту. Применительно к сочетанию термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые имеют результатом диагностический или терапевтический эффект, вводятся ли они в сочетании, последовательно или одновременно. Например, агенты визуализации или терапевтические агенты, полученные из монокарбоксилата бибапцитида и/или дикарбоксилата бибапцитида, могут быть введены в дозе приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, введены внутривенно либо целиком как болюс, либо частично как болюс, сопровождаемый вливанием через 1-2 ч. Когда диагностические или терапевтические агенты с радиоактивной меткой получают из монокарбоксилата бибапцитида и/или дикарбоксилата бибапцитида, унифицированная доза для введения имеет радиоактивность примерно от 0,01 до 100 мКи, предпочтительно приблизительно от 1 до 20 мКи. После внутривенного введения место тромба наблюдают в определенных аспектах путем радиовизуализации ίη νίνο.
Способы получения монокарбоксилата бибапцитида и дикарбоксилата бибапцитида полно пояснены на следующих примерах, которые показаны только с целью иллюстрации, но не для ограничения.
Пример 1. Синтез монокарбоксилата бибапцитида.
Трифторацетат бибапцитида (100 мг) суспендируют в 10 мл ацетонитрила (СН3СЫ), воздействуют ультразвуком в течение 1 мин и затем разбавляют 40 мл воды (Н2О). Пептид растворяется полностью при добавлении воды (Н2О). К этому раствору добавляют 40 мл 0,05М фосфата натрия при рН 7, вызывающего легкое замутнение раствора. Раствор пептида имеет рН 1,2. Раствор инкубируют в кипящей водяной бане в течение 3 мин, в результате чего раствор становится прозрачным. Анализ ВЭЖХ указывает на наличие дикарбоксилата бибапцитида, монокарбоксилата бибапцитида и бибапцитида в приблизительных количествах 26, 54 и 14%, соответственно. Реакционный раствор непосредственно наносят на колонку ЭеЙа-Рак С18 47х300 мм, уравновешенную 10 мМ бикарбонатом аммония (ХН4НСО3), доведенным до рН 6-6,5 твердым СО2 (подвижная фаза С). Колонку промывают подвижной фазой С в течение 5 мин, сопровождая градиентом от 100/0 С/Ό до 90/10 С/Ό через 5 мин и затем 90/10 С/ϋ до 80/20 С/ϋ через 30 мин (подвижная фаза Ό=10 мМ ХН4НСО3 в 75/25 СН3СЫ/Н2О при рН 6-6,5). Буферы ВЭЖХ не
- 4 005406 прерывно поддерживают при рН 6-6,5 твердым СО2. Фракции собирают на основе мониторинга эффлюента при 220 нм. Фракции затем анализируют методом аналитической ВЭЖХ и те, которые обнаруживают содержание чистого (>98%) монокарбоксилата бибапцитида, объединяют и лиофилизуют, чтобы получить приблизительно 30 мг монокарбоксилата бибапцитида (30% выход) в виде белого порошка соли карбоната аммония. Анализ ЯМР монокарбоксилата бибапцитида (20% СЭ3СЫ/80% Н2О, рН 6, Т=20°С), полученного таким образом, приведен в табл. 3 ниже.
Таблица 3 Данные химического сдвига Ή-ЯМР (δ, м.д.) для монокарбоксилата бибапцитида
| Аминокислота | ΝΗ (амид) | а-СН | Другие протоны в аминокислоте |
| Ώ-Туг' | 8.57 | 4.54 | 3.00 (СН,) 3.37,3.43 (СО-СН,-8) 6.85,7.15 хроматин» |
| Арс1 | 8.45 | 4.49 | 2.81, 2.89 (СН,) 3.06 (СШ-ИН,) 2.50 (-8-СН,) 1.90 (СН,-СН,-СН,) |
| ΟΪγ3 | 8.36 | 3.09,4.90 | |
| Азр4 | 8.40 | 4.63 | 2.67 (СН д |
| Су? | 8.33 | 4.46 | 3.00, 3.08 |
| О1у‘ | 8.41 | 4.00 | |
| 61р '' | 8.16 | 4.02 | |
| Су? | 8.30 | 4.61 | 2.95,3.13 |
| О1у* | 8.47 | 4.01 | |
| Су?5* | 8.25; 8.26 | 4.62; 4.64 | 2.93,3.13; 2.94, 3.14 |
| 8.50 | 4.33 | 2.03 (СН,) | |
| οί/1 | 8.50 | 3.99 | |
| οί?5 | 8.23 | 4.01 | |
| Су?3* | 8.31; 8.54 | 4.65; 4.52 | 3.25; 3.05 |
| С-концевой амид | 7.65,7.11; 7.60, 7.11; 7.64, 7.19 | ||
| Ч/Нь Ηί-у Г-Не О | Н. 4.11,4.08* Нь 3.37,3.35* ’ Нс 2.72,2.69* СН, 5.12,4.69* | ||
| кл На-7 Г-Не 11000^^¾0 / О | Н, 3.66,3.62* Нь 2.86,2.84* Не 2.62,2.60* СН, 5.12,4.69* ΝΗ 8.50,8.63* |
* Диастереомерные резонансы
Пример 2. Синтез дикарбоксилата бибапцитида.
Трифторацетат бибапцитида (100 мг) суспендируют в 5 мл СН3СЫ, воздействуют ультразвуком в течение 1 мин и затем разбавляют 25 мл Н2О. Пептид полностью растворяется при добавлении Н2О. К этому раствору добавляют 1 мл насыщенного бикарбоната натрия (ЫаНСО3) и 0,5 мл 1М карбоната калия (К2СО3). Раствор пептида определяют как имеющий рН 8,5 с помощью индикаторной рН бумаги. Раствор становится мутным при добавлении К2СО3, но медленно осветляется через 2 ч при комнатной температуре. Спустя 3 ч обнаруживают, что реакционный раствор содержит 84% дикарбоксилата бибапцитида, как измерено путем аналитической ВЭЖХ. Реакционный раствор наносят непоредственно на колонку Эе11а-Рак С18 47х300 мм, уравновешенную 10 мМ бикарбонатом аммония (ЫН4НСО3), доведенным до рН 6-6,5 твердым СО2 (подвижная фаза С). Колонку промывают 100% подвижной фазой С в течение 5 мин, сопровождая градиентом от 100/0 СТ) до 90/10 СТ) через 5 мин и затем 90/10 СТ) до 70/30 СТ) через 30 мин. Буферы ВЭЖХ непрерывно поддерживают при рН 6-6,5 твердым СО2. Фракции собирают на основе мониторинга эффлюента при 220 нм. Фракции затем анализируют с помощью аналитической ВЭЖХ и те, которые обнаруживают содержание чистого (>98%) дикарбоксилата бибапцитида, объединяют и лиофилизуют, чтобы получить приблизительно 54 мг дикарбоксилата бибапцитида (содержание пептида 86%, изолированный выход 53%) в виде белого порошка соли карбоната аммония. Анализ ЯМР
- 5 005406 дикарбоксилата бибапцитида (20% ί.Ό;Χ'.’Ν/8()% Н2О, рН 6, Т=20°С), полученного таким образом, приведен в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Данные химического сдвига 1 Н-ЯМР (δ, м.д.) для дикарбоксилата бибапцитида
| Аминокислота | ΝΗ (амид) I α-СН I Другие протоны в аминокислоте | ||
| υ-туг1 | 8.53 | 4.53 | 3.01 (СН^ 3.39,3.42 (СО-С^-5) 6.86,7.17 ароматиче |
| АрС3 | 8.37 | 4.51 | 2.83,2.91 (СН1) 3.06 (ΌΗ,-ΝΗΟ 2.51 (-3-СН,) 1.92 (СНГСН,-СН:) |
| 01? | 8.34 | 3.88,4.09 | |
| Абр< | 8.37 | 4.66 | 2.75 (СНО |
| Су? | 8.30 | 4.45 | 3.00,3.08 |
| С1у6 | 8.35 | 3-98 | |
| а? | 8.10 | 4.01 | |
| Су? | 8.27 | 4.61 | 2.97,3.14 |
| О1у’ | 8.41 | 4.00 | |
| Су5® | 8 Л | 4.63 | 2.96,3.14 |
| Аст1'4 | 8.45 | 4.33 | 2.03 (СНО |
| С1у | 8.47 | 4.01 | |
| ау | 8.18 | 4.00 | |
| Су?” | 8.30; 8.50 | 4.54; 4.53 | 3.15; 3.09 |
| С-концевой 1 амид | 7.63,7.05; 7.58,7.05 | ||
| ν'* О | Н. 3.70,3.67· Нь 2.86, 2.85* Главный и л « о ζ-л· продукт гидролиза. Не 2.63,2.62 (>80% путем ЯМР) ¢^4.68 ΝΗ8.54 | ||
| Лу, ΝΗ / О | Н, 3.78,3.75* Малый Нь 2.89,2.88* продукт гидролиза Н. 2.69,2.67· <<20% пуп» ЯМР) СН, 4.73, 4.72* ΝΗ 8.80, 8.74* |
* Диастереомерные резонансы
Следует понимать, что в предшествующем описании уделено особое внимание конкретным специфическим воплощениям изобретения и что все модификации или эквиваленты его находятся в сфере действия изобретения, как установлено в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (7)
1. Реагент-предшественник, содержащий монокарбоксилат бибапцитида, для получения медикаментов, предназначенных для лечения тромбоза.
2. Диагностическая композиция, содержащая монокарбоксилат бибапцитида.
3. Диагностическая композиция по п.2, дополнительно содержащая дикарбоксилат бибапцитида.
4. Диагностическая композиция по п.3, дополнительно содержащая бибапцитид.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическим действием, содержащая монокарбоксилат бибапцитида и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая дикарбоксилат бибапцитида.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая бибапцитид.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/020,086 US6028056A (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi |
| GB9802681A GB9802681D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Pharmaceutical compoations for imaging and treating thrombi |
| PCT/US1999/002583 WO1999039747A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | Bipapcitide-based pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000820A1 EA200000820A1 (ru) | 2001-02-26 |
| EA005406B1 true EA005406B1 (ru) | 2005-02-24 |
Family
ID=26313082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000820A EA005406B1 (ru) | 1998-02-06 | 1999-02-05 | Фармацевтические препараты на основе бибапцитида для визуализации и лечения тромбов |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028056A (ru) |
| EP (1) | EP1053027B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003532617A (ru) |
| KR (1) | KR100452390B1 (ru) |
| CN (1) | CN1103606C (ru) |
| AR (1) | AR018546A1 (ru) |
| AT (1) | ATE279214T1 (ru) |
| AU (1) | AU761778B2 (ru) |
| BR (1) | BR9908352A (ru) |
| CA (1) | CA2319544C (ru) |
| DE (1) | DE69921096T2 (ru) |
| DK (1) | DK1053027T3 (ru) |
| EA (1) | EA005406B1 (ru) |
| ES (1) | ES2229681T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0100887A3 (ru) |
| IL (1) | IL137076A (ru) |
| NO (1) | NO20003881L (ru) |
| NZ (1) | NZ505085A (ru) |
| PE (1) | PE20000250A1 (ru) |
| PL (1) | PL342253A1 (ru) |
| PT (1) | PT1053027E (ru) |
| SI (1) | SI1053027T1 (ru) |
| SK (1) | SK284463B6 (ru) |
| TW (1) | TWI246425B (ru) |
| WO (1) | WO1999039747A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6243335B2 (ja) | 2011-08-17 | 2017-12-06 | ピラマル イメージング ソシエテ アノニム | 血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用 |
| CA2900595A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia |
| CN117177775A (zh) * | 2021-04-14 | 2023-12-05 | 启德医药科技（苏州）有限公司 | 连接子、缀合物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023085A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
| WO1995033496A1 (en) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Diatech, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5645815A (en) * | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
-
1998
- 1998-02-06 US US09/020,086 patent/US6028056A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-04 AR ARP990100462A patent/AR018546A1/es unknown
- 1999-02-05 JP JP2000530244A patent/JP2003532617A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-05 PE PE1999000094A patent/PE20000250A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 IL IL13707699A patent/IL137076A/en active IP Right Grant
- 1999-02-05 EA EA200000820A patent/EA005406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 KR KR10-2000-7008551A patent/KR100452390B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 AU AU26604/99A patent/AU761778B2/en not_active Ceased
- 1999-02-05 WO PCT/US1999/002583 patent/WO1999039747A1/en not_active Ceased
- 1999-02-05 SI SI9930708T patent/SI1053027T1/xx unknown
- 1999-02-05 PT PT99906771T patent/PT1053027E/pt unknown
- 1999-02-05 CA CA002319544A patent/CA2319544C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 PL PL99342253A patent/PL342253A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 DE DE69921096T patent/DE69921096T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 SK SK1139-2000A patent/SK284463B6/sk unknown
- 1999-02-05 ES ES99906771T patent/ES2229681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 NZ NZ505085A patent/NZ505085A/xx unknown
- 1999-02-05 AT AT99906771T patent/ATE279214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 CN CN99802698A patent/CN1103606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 DK DK99906771T patent/DK1053027T3/da active
- 1999-02-05 HU HU0100887A patent/HUP0100887A3/hu unknown
- 1999-02-05 BR BR9908352-3A patent/BR9908352A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 EP EP99906771A patent/EP1053027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-06 TW TW088101826A patent/TWI246425B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-28 NO NO20003881A patent/NO20003881L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023085A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Diatech, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED PEPTIDES FOR THROMBUS IMAGING |
| WO1995033496A1 (en) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Diatech, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| D. A. PEARSON ET AL.: "Thrombus imaging using technetium-99m-labeled high-potency GPIIb/IIIa receptor antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 39, 1 January 1996, pages 1372-1382, XP002080979, see page 1377, see paragraph RESULTS AND DISCUSSION, see paragraph CONCLUSION * |
| KNIGHT L. C. ET AL.: "THROMBUS IMAGING WITH TECHNETIUM-99M SYNTHETIC PEPTIDES BASED UPON THE BINDING DOMAIN OF A MONOCLONAL ANTIBODY TO ACTIVATED PLATELETS", JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 35, no. 2, 1 February 1994, pages 282-288, XP000677312, see the whole document * |
| LASTORIA S. ET AL.: "IMAGING DELLA TROMBOEMBOLIA MEDIANTE SCINTIGRAFIA CON PEPTIDE SINTETICO P280 MARCATO CON 99m-TECNEZIO", RADIOLOGIA MEDICA, VOL. 90, NO. 6, PAGE(S) 812-819,1995, XP002105310, IT, see abstract, see page 813, right-hand column - page 814, left-hand column, see figure 1, see paragraph CONCLUSIONI * |
| LISTER-JAMES J.: "A structure-activity-relationship (SAR) study of GPIIb/IIIa receptor-binding peptides radiolabeled with Tc-99m for imaging thromboembolism", JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, 1994, VOL. 35, PAGE(S) 257P, ABSTRACT NO. 1056, May 1994, XP002105312, see abstract & 41ST ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY OF NUCLEAR MEDICINE, ORLANDO, FLORIDA, USA, 5-8 June 1994 * |
| MUTO P. ET AL.: "Detecting deep venous thrombosis with technetium-99m-labeled synthetic peptide P280.", J NUCL MED, AUG 1995, VOL. 36, NO. 8, PAGE(S) 1384-91, XP002105311, see abstract, see figures 1, 3, see page 1389 - page 1390 * |
| PHAM H. L. ET AL.: "The detection of venous thrombosis (VT) with Tc-99m P280 labeled synthetic peptide", JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, 1995, VOL. 36, PAGE(S) 89P, ABSTRACT NO. 361, May 1995, XP002105313, see abstract & 42ND ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY OF NUCLEAR MEDICINE, MINNEAPOLIS, MINNESOTA, USA, 12-15 June 1995 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100417558B1 (ko) | 삼원방사성약물착체 | |
| US5371184A (en) | Radiolabelled peptide compounds | |
| NO160114B (no) | Blanding for bruk ved ekstern paavisning og lokalisering av blodpropp. | |
| JPH036124B2 (ru) | ||
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| KR20220006286A (ko) | 전립선암 진단 및 치료를 위한 전립선특이 막 항원 표적 화합물 및 이를 포함하는 전립선암 진단 및 치료용 조성물 | |
| JP2007291134A (ja) | 心臓血管および血栓の造影剤、方法、およびキット | |
| TW202513043A (zh) | 丹磺醯胺修飾的psma靶向化合物及其製備方法和應用 | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US20060257389A1 (en) | Diagnosis of blood clots using fibrin-binding proteins bound with contrast agents | |
| EA005406B1 (ru) | Фармацевтические препараты на основе бибапцитида для визуализации и лечения тромбов | |
| JP2015526402A (ja) | 線維症のイメージング | |
| JP3812680B2 (ja) | 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化 | |
| HK1032198B (en) | Bibapcitide-based pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi | |
| MXPA00006545A (en) | Bipapcitide-based pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi | |
| CZ20002656A3 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi bibapcitidinu pro léčení trombózy | |
| JP2005224589A (ja) | 脈管内病変の検出および処置 | |
| CN114685389A (zh) | 一种基于迈克尔加成的pet显像剂、制备方法与用途 | |
| CN118146292A (zh) | 靶向fap的小分子化合物及其制备方法与应用 | |
| JPS6169733A (ja) | 静脈血栓症を証明するための放射線活性診断剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |