ES2229681T3 - Composiciones farmaceuticas basadas en bibapcitida para obtencion de imagenes y tratamiento de trombos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas basadas en bibapcitida para obtencion de imagenes y tratamiento de trombos.Info
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Abstract
Un reactivo precursor que comprende monocarboxilato de bibapcitida. Los autores de la presente invención han descubierto dos nuevos dímeros de apcitida, monocarboxilato de bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida, que están presentes en soluciones acuosas de bibapcitida a pH mayor que aproximadamente 5. Estos nuevos dímeros de apcitida se pueden emplear como precursores para la producción de apcitida radiomarcada con 99mTc. En una realización, la invención proporciona un reactivo precursor que comprende monocarboxilato de bibapcitida. En otra realización, la invención proporciona un reactivo precursor que comprende dicarboxilato de bibapcitida. En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende monocarboxilato de bibapcitida. En otra composición, la invención proporciona una composición que comprende dicarboxilato de bibapcitida. En otra realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende monocarboxilato de bibapcitida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dicarboxilato de bibapcitida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Composiciones farmacéuticas basadas en
bibapcitida para obtención de imágenes y tratamiento de trombos.
La presente invención se refiere al campo de la
obtención de imágenes de trombosis para diagnóstico. Más
particularmente, la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para obtención de imágenes de trombos. La invención se
refiere también al campo del tratamiento de la trombosis, utilizando
medicamentos producidos a partir de nuevos reactivos
precursores.
La trombosis y la tromboembolia, en particular la
trombosis venosa profunda (DVT) y la embolia pulmonar (PE), son
afecciones clínicas comunes que están asociadas con morbilidad y
mortalidad importantes. Se ha estimado que en los Estados Unidos,
aproximadamente 5 millones de pacientes sufren uno o más episodios
de DVT al año y que ocurren más de 500.000 casos de embolia
pulmonar, dando como resultado 100.000 fallecimientos. Se ha
estimado también que más del 90% de todas las embolias pulmonares
están causadas por DVT en las extremidades inferiores. La terapia
con anticoagulantes puede tratar eficazmente estas condiciones si se
aplica suficientemente pronto. Sin embargo, dicho tratamiento está
asociado con riesgos (v.g., hemorragia interna) que impiden
la aplicación profiláctica innecesaria. Técnicas más avanzadas de
intervención trombolítica (tales como la administración de activador
del plasminógeno tisular recombinante o estreptoquinasa) pueden
utilizarse en casos agudos, pero estas técnicas llevan incluso un
riesgo mayor. Además, la aplicación clínica eficaz de estas
técnicas requiere la identificación del sitio del trombo causante
del problema a fin de observar el efecto del tratamiento.
Por estas razones, es sumamente deseable un medio
rápido de localización de los trombos in vivo, utilizando muy
preferiblemente métodos no invasivos. Hasta ahora, la venografía de
contraste y los ultrasonidos de modo B con compresión se han
utilizado para identificar sitios de trombosis venosa profunda; la
elección de la técnica utilizada dependía de la localización
esperada del trombo. No obstante, la primera técnica es invasiva, y
ambas técnicas son incómodas para el paciente. Además, estos métodos
son en muchos casos inadecuados o proporcionan resultados inexactos.
Los métodos actuales utilizados para diagnosticar PE incluyen rayos
X de tórax, electrocardiograma (EKG), tensión arterial de oxígeno,
perfusión y barridos de ventilación pulmonar, así como angiografía
pulmonar. Aparte del último procedimiento (invasivo), ninguno de
estos métodos es capaz de proporcionar un diagnóstico
inequívoco.
Recientemente, un péptido radiomarcado con
^{99m}Tc, la apcitida, que se fija al receptor GPIIb/IIIa en las
plaquetas, un componente de los trombos, constituyendo con ello un
agente de obtención de imágenes direccionado específicamente a los
trombos, ha completado las pruebas clínicas para la obtención de
imágenes por escintigrafía de la DVT aguda. Un estuche para
producción de apcitida radiomarcada con ^{99m}Tc, ACUTECT^{TM},
se encuentra en proceso de obtención de la aprobación para venta
como producto radiofarmacéutico. ACUTECT^{TM} está formulado con
bibapcitida, cuya estructura química se indica a continuación.
La bibapcitida y la radiomarcación de la misma se
describen en las patentes U.S. Núms. 5.508.020 y 5.645.815, cedidas
al mismo cesionario; en el documento USSN 08/253.317 cedido al mismo
cesionario y también en tramitación; y en los documentos WO
93/23085; WO 93/25244; WO 94/23758 y WO 95/33496. El documento WO
94/07918, cedido al mismo cesionario, expone que la bibapcitida
puede utilizarse también en forma sin marcar como agente
antitrombótico.
La bibapcitida es un dímero del monómero
apcitida, que se describe también en las patentes U.S. y solicitudes
de patente y patente internacional arriba identificadas. El dímero
bibapcitida se forma a través de un enlace bismaleimida de las
cisteínas carboxi-terminales de los dos monómeros de
apcitida. La apcitida monómera ha sido complejada con ^{99}TcO, y
el complejo apcitida/^{99}Tc ha sido caracterizado, en Zheng,
et al., Abstract 336.213th de la American Chemical Society
Meeting, 13-17 de abril, 1997.
Los autores de la presente invención han
descubierto dos nuevos dímeros de apcitida, monocarboxilato de
bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida, que están presentes en
soluciones acuosas de bibapcitida a pH mayor que aproximadamente 5.
Estos nuevos dímeros de apcitida se pueden emplear como precursores
para la producción de apcitida radiomarcada con ^{99m}Tc.
En una realización, la invención proporciona un
reactivo precursor que comprende monocarboxilato de bibapcitida.
En otra realización, la invención proporciona un
reactivo precursor que comprende dicarboxilato de bibapcitida.
En otra realización, la invención proporciona una
composición que comprende monocarboxilato de bibapcitida.
En otra composición, la invención proporciona una
composición que comprende dicarboxilato de bibapcitida.
En otra realización adicional, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende
monocarboxilato de bibapcitida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otra realización, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende dicarboxilato de bibapcitida
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La bibliografía de patentes y científica a que se
hace referencia en esta memoria establece el conocimiento disponible
para los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
proporcionan nuevos reactivos precursores, monocarboxilato de
bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida, para producir tanto
agentes de obtención de imágenes como agentes antitrombóticos
derivados de bibapcitida.
La estructura química del monocarboxilato de
bibapcitida se representa a continuación.
La estructura química del dicarboxilato de
bibapcitida se representa a continuación.
La presencia de los grupos carboxilato libres
proporciona a los reactivos precursores mayor solubilidad que la
bibapcitida en medios acuosos. Por ejemplo, una comparación de las
solubilidades de bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida en
tampón de fosfato 0,1M a varios valores de pH, a la temperatura
ambiente, se muestra a continuación en la Tabla 1.
La bibapcitida está disponible de Diatide, Inc.,
Londonderry, NH, EE.UU. La bibapcitida puede producirse, por
ejemplo, utilizando síntesis de péptidos en fase sólida como se
indica en las Patentes U.S. Núms. 5.508.020 y
5.645.815; en USSN 08/253.317 y en WO 93/23085; WO 93/25244; WO 94/23758; WO 94/07918 y WO 95/33496. La bibapcitida se produce preferiblemente a un pH inferior a aproximadamente 4 y se aísla como la sal trifluoroacetato. El trifluoroacetato de bibapcitida se solubiliza utilizando acetonitrilo o etanol y agua o una solución acuosa antes de la formulación. Para uso en mamíferos tales como humanos, se prefiere la solubilización con etanol y agua o una solución acuosa.
5.645.815; en USSN 08/253.317 y en WO 93/23085; WO 93/25244; WO 94/23758; WO 94/07918 y WO 95/33496. La bibapcitida se produce preferiblemente a un pH inferior a aproximadamente 4 y se aísla como la sal trifluoroacetato. El trifluoroacetato de bibapcitida se solubiliza utilizando acetonitrilo o etanol y agua o una solución acuosa antes de la formulación. Para uso en mamíferos tales como humanos, se prefiere la solubilización con etanol y agua o una solución acuosa.
El monocarboxilato de bibapcitida y el
dicarboxilato de bibapcitida se producen preferiblemente a partir de
bibapcitida por aumento del pH de la bibapcitida solubilizada
utilizando un tampón adecuado tal como tampón de fosfato ajustado al
pH deseado, como se ilustra en el Ejemplo 1, o un tampón de
bicarbonato como se expone en el Ejemplo 2. Muy preferiblemente, el
monocarboxilato de bibapcitida y el dicarboxilato de bibapcitida se
producen por reconstitución de trifluoroacetato de bibapcitida
liofilizado con un tampón a pH fisiológico. Puede utilizarse
cualquier tampón para ajustar el pH de la bibapcitida para producir
monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de bibapcitida. Por
ejemplo, se pueden emplear tampón de fosfato, tampón de bicarbonato,
tampón de borato, tampón de citrato, tampón de sulfato, y análogos,
para producir los reactivos precursores de la invención.
Alternativamente, pueden producirse monocarboxilato de bibapcitida
y/o dicarboxilato de bibapcitida enzimáticamente, por ejemplo,
utilizando una hidrolasa. El monocarboxilato de bibapcitida y el
dicarboxilato de bibapcitida se pueden aislar y purificar utilizando
métodos conocidos, tales como HPLC, como se muestra en los Ejemplos
1 y 2.
Las estabilidades de bibapcitida, monocarboxilato
de bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida a una diversidad de
valores de pH se indican a continuación en la Tabla 2. La
estabilidad se expresa en la Tabla 2 en términos de tiempo de
estabilidad del 95% a la temperatura ambiente.
Los reactivos precursores de la invención se
pueden proporcionar en la forma de una composición farmacéutica.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención
comprende monocarboxilato de bibapcitida o dicarboxilato de
bibapcitida. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de la
invención comprende monocarboxilato de bibapcitida y dicarboxilato
de bibapcitida. Muy preferiblemente, la composición farmacéutica de
la invención comprende monocarboxilato de bibapcitida, dicarboxilato
de bibapcitida, y bibapcitida. Las cantidades de monocarboxilato de
bibapcitida, dicarboxilato de bibapcitida, y bibapcitida en la
composición farmacéutica pueden variar de acuerdo con esta
realización de la invención. La bibapcitida formulada
comercialmente, que se vende como ACUTECT^{TM}, contiene por regla
general entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50% de
monocarboxilato de bibapcitida y entre aproximadamente 3% y
aproximadamente 12% de dicarboxilato de bibapcitida.
La composición farmacéutica de la invención puede
comprender adicionalmente un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como albúmina apropiada para la especie de que se
trate. Tal como se utiliza en esta memoria, un "diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable", pude incluir cualquiera y
la totalidad de los disolventes, medios de dispersión, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, inhibidores de
enzimas, etcétera. El uso de tales medios y agentes para sustancias
farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Por
ejemplo, la Inyección de Cloruro de Sodio y la Inyección de Ringer
se utilizan comúnmente como diluyentes. El reactivo precursor se
formula como una solución acuosa estéril, apirógena, y
parenteralmente aceptable que puede ser suministrada opcionalmente
en forma liofilizada y ser reconstituida por el usuario. La
preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables prestando
la debida atención a pH, isotonicidad, estabilidad, etcétera, está
dentro de la experiencia en la técnica.
Los nuevos reactivos precursores de la invención
pueden utilizarse para producir agentes diagnósticos o terapéuticos
derivados de bibapcitida. Tales agentes incluyen agentes de
obtención de imágenes escintigráficas para detectar y diagnosticar
trombos, como se describe más detalladamente en las Patentes U.S.
Núms. 5.508.020 y 5.645.815; en el documento USSN 08/253.317 y en WO
93/23085; WO 93/25244; WO 94/23758; y WO 95/33496. El
monocarboxilato de bibapcitida y/o el dicarboxilato de bibapcitida
pueden utilizarse también para producir agentes antitrombóticos,
como se expone en el documento WO 94/07918. Los reactivos
precursores de la invención se pueden emplear también para producir
un agente antitrombótico que comprende un péptido diana derivado de
bibapcitida que está enlazado covalentemente a una proteinasa
trombolítica, como se describe en detalle en las solicitudes
USSN08/753.781 y USSN 08/982.981, también en tramitación.
Cuando se utiliza un reactivo precursor de la
invención para producir un agente de diagnóstico o terapéutico
marcado derivado de bibapcitida, puede utilizarse cualquier marcador
generador de señal. Tales marcadores pueden incorporarse en o
complejarse con un reactivo precursor de la invención de cualquier
manera que sea apropiada para el marcador particular, sea por enlace
covalente o no covalente directo con el reactivo precursor o por
enlace covalente o no covalente indirecto al mismo. Marcadores
adecuados incluyen marcadores radiactivos, marcadores fluorescentes,
marcadores paramagnéticos, elementos pesados, o iones de las tierras
raras adecuados para uso en tomografía computerizada, etcétera. Se
prefieren los marcadores radiactivos. Más preferiblemente, en los
métodos de la invención se utilizan radionucleidos emisores \gamma
tales como ^{123}I, ^{67}Ga, ^{111}In, y ^{99m}Tc. Muy
preferiblemente, se utiliza ^{99m}Tc para marcar los reactivos
precursores de la invención. Cuando se utiliza ^{99m}Tc como
marcador, se añade ^{99m}Tc a la composición farmacéutica que
comprende monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de
bibapcitida a un pH mayor que aproximadamente 5, y la mezcla
resultante se calienta durante un tiempo y a una temperatura
suficientes para permitir la formación de monómero de apcitida y la
radiomarcación de dicho monómero. Preferiblemente, la mezcla de la
composición farmacéutica que comprende monocarboxilato de
bibapcitida y/o dicarboxilato de bibapcitida y ^{99m}Tc se
calienta durante aproximadamente 15 minutos en un baño de agua
hirviente, para formar el agente de obtención de imágenes
escintigráficas que comprende apcitida marcada con ^{99m}Tc.
Los agentes de obtención de imágenes de trombos o
antitrombóticos marcados o sin marcar, producidos utilizando los
reactivos precursores de la invención se administran preferentemente
por vía intravenosa, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, a un mamífero vivo. De acuerdo con la
doctrina de esta invención, los agentes de obtención de imágenes o
antitrombóticos producidos a partir de composiciones farmacéuticas
que comprenden monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de
bibapcitida se administran preferiblemente en una dosis inyectable
unitaria simple, en cualquier medio convencional para inyección
intravenosa tal como un medio de solución salina acuosa, o en medio
de plasma sanguíneo. La cantidad de solución a inyectar en la unidad
de dosificación es de aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 10
ml.
Los agentes diagnósticos y terapéuticos
producidos a partir de las composiciones farmacéuticas que
comprenden monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de
bibapcitida se administran preferiblemente en una cantidad
diagnóstica o terapéuticamente eficaz a un mamífero que se encuentra
potencialmente en riesgo de sufrir un estado de enfermedad
relacionado con un trombo o que sufre dicho estado de enfermedad.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "cantidad
diagnósticamente eficaz" significa la cantidad total de cada
componente activo de la composición farmacéutica del agente de
diagnóstico producido a partir de monocarboxilato de bibapcitida y/o
dicarboxilato de bibapcitida, o la cantidad total de dicha
composición administrada en un método que emplea el agente de
diagnóstico, que es suficiente para producir una señal medible
localizada en un sitio de trombo in vivo. Tal como se utiliza
en esta memoria, la expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa la cantidad total de cada componente activo de
la composición farmacéutica del agente terapéutico producido a
partir de monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de
bibapcitida, o la cantidad total de dicha composición administrada
en un método que emplea el agente terapéutico, que es suficiente
para exhibir un beneficio significativo para el paciente, a saber,
la reducción en la incidencia y la gravedad de los trombos en
comparación con lo esperado para un grupo comparable de pacientes
que no reciben el agente terapéutico, tal como es determinado por el
médico que tiene a su cargo el tratamiento. Cuando se aplican a un
ingrediente activo individual administrado solo, los términos se
refieren a dicho ingrediente solo. Cuando se aplican a una
combinación, los términos se refieren a cantidades combinadas de los
ingredientes activos que dan como resultado el efecto diagnóstico o
terapéutico, tanto si se administran en combinación como en serie o
simultáneamente. Por ejemplo, los agentes de obtención de imágenes o
agentes terapéuticos producidos a partir de monocarboxilato de
bibapcitida y/o dicarboxilato de bibapcitida pueden administrarse a
una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal, administrada por vía intravenosa sea
totalmente como un bolus o parcialmente como un bolus seguido por
infusión a lo largo de 1-2 horas. Cuando se producen
agentes diagnósticos o terapéuticos radiomarcados a partir de
monocarboxilato de bibapcitida y/o dicarboxilato de bibapcitida, la
dosis unitaria a administrar tiene una radiactividad de
aproximadamente 0,01 mCi a aproximadamente 100 mCi, con preferencia
aproximadamente 1 mCi a aproximadamente 20 mCi. Después de la
administración intravenosa, se observa el sitio del trombo, en
ciertas realizaciones por obtención de radioimágenes in
vivo.
Los métodos para fabricar monocarboxilato de
bibapcitida y dicarboxilato de bibapcitida se ilustran más
detalladamente en los ejemplos que siguen, que se muestran a título
de ilustración y no a título de limitación.
Se suspendió trifluoroacetato de bibapcitida (100
mg) en 10 ml de acetonitrilo (CH_{3}CN), se trató por ultrasonidos
durante 1 minuto, y se diluyó luego con 40 ml de agua (H_{2}O). El
péptido se disolvió completamente después de la adición de agua
(H_{2}O). Se añadieron a esta solución 40 ml de fosfato de sodio
0,05 M a pH 7, lo que hizo que la solución se volviera ligeramente
turbia. La solución peptídica tenía un pH de 7,2. La solución se
incubó en un baño de agua hirviente durante tres minutos, lo cual
dio como resultado una solución clara. El análisis HPLC indicó la
presencia de dicarboxilato de bibapcitida, monocarboxilato de
bibapcitida, y bibapcitida en cantidades aproximadas de 26%, 54% y
14%, respectivamente. La solución de reacción se cargó directamente
en una columna Delta-Pak C18 de 47 x 300 mm,
equilibrada en bicarbonato de amonio (NH_{4}HCO_{3}) 10 mM,
ajustada a pH 6-6,5 con CO_{2} sólido (Mobile
Phase C). La columna se lavó abundantemente con Mobile Phase C
durante cinco minutos, seguido por un gradiente de 100/0 C/D a 90/10
C/D durante cinco minutos, y luego 90/10 C/D a 80/20 C/D durante 30
minutos (Mobile Phase D = NH_{4}HCO_{3} 10 mM en 75/25
CH_{3}CN/H_{2}O a pH 6-6,5). Los tampones de
HPLC se mantuvieron continuamente a pH 6-6,5 con
CO_{2} sólido. Se recogieron fracciones basadas en la observación
del efluente a 220 nm. Las fracciones se analizaron luego por HPLC
analítica, y aquéllas que se encontró contenían monocarboxilato de
bibapcitida puro (\geq 98%) se agruparon y liofilizaron para
proporcionar aproximadamente 30 mg de monocarboxilato de bibapcitida
(rendimiento 30%) como la sal con carbonato de amonio, un polvo
blanco. El análisis NMR del monocarboxilato de bibapcitida (20%
CD_{3}CN/80% H_{2}O, pH 6, T = 20ºC) así producido se muestra a
continuación en la Tabla 3.
Se suspendió trifluoroacetato de bibapcitida (100
mg) en 5 ml de CH_{3}CN, se trató por ultrasonidos durante 1
minuto, y se diluyó luego con 25 ml de H_{2}O. El péptido se
disolvió completamente después de la adición de H_{2}O. Se
añadieron a esta solución 1 ml de bicarbonato de sodio saturado
(NaHCO_{3}) y 0,5 ml de carbonato de potasio (K_{2}CO_{3})
1M. El pH de la solución del péptido se estimó como 8,5 mediante
papel de pH. La solución se volvió turbia después de la adición de
K_{2}CO_{3}, pero se aclaró lentamente durante 2 horas a la
temperatura ambiente. Después de 3 horas, se encontró que la mezcla
de reacción contenía 84% de dicarboxilato de bibapcitida tal como se
midió por HPLC analítica. La solución de reacción se cargó
directamente en una columna Delta-Pak C18 de 47 x
300 mm, equilibrada en bicarbonato de amonio (NH_{4}HCO_{3}) 10
mM ajustado a pH 6-6,5 con CO_{2} sólido (Mobile
Phase C). La columna se lavó abundantemente con 100% Mobile Phase C
durante cinco minutos, seguido por un gradiente de 100/0 C/D hasta
90/10 C/D durante cinco minutos, y luego 90/10 C/D hasta 70/30 C/D
durante 30 minutos. Los tampones de HPLC se mantuvieron
continuamente a pH 6-6,5 con CO_{2} sólido. Se
recogieron fracciones basadas en la observación del efluente a 220
nm. Las fracciones se analizaron luego por HPLC analítica y,
aquéllas que se encontró contenían dicarboxilato de bibapcitida puro
(\geq98%) se agruparon y liofilizaron para proporcionar
aproximadamente 54 mg de dicarboxilato de bibapcitida (contenido de
péptido 86%, rendimiento aislado 53%) como la sal con carbonato de
amonio, un polvo blanco. El análisis NMR del dicarboxilato de
bibapcitida (20% CD_{3}CN/80% H_{2}O, pH 6, T = 20ºC) así
producido se muestra a continuación en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (15)
1. Un reactivo precursor que comprende
monocarboxilato de bibapcitida.
2. Un reactivo precursor que comprende
dicarboxilato de bibapcitida.
3. Una composición que comprende monocarboxilato
de bibapcitida.
4. La composición de la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente dicarboxilato de bibapcitida.
5. La composición de la reivindicación 4, que
comprende adicionalmente bibapcitida.
6. Una composición que comprende dicarboxilato de
bibapcitida.
7. Una composición farmacéutica que comprende
monocarboxilato de bibapcitida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7, que comprende adicionalmente dicarboxilato de
bibapcitida.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, que comprende adicionalmente bibapcitida.
10. Una composición farmacéutica que comprende
dicarboxilato de bibapcitida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. El reactivo precursor de la reivindicación 1
o la reivindicación 2, o la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, o la composición farmacéutica de cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 10, para uso como agente de diagnóstico
para detectar y diagnosticar trombos.
12. Uso del reactivo precursor de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la composición de
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, o la composición
farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para la
preparación de un agente de diagnóstico para detectar y diagnosticar
trombos.
13. El reactivo precursor de la reivindicación 1
o la reivindicación 2, o la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, o la composición farmacéutica de cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 10 para uso como agente terapéutico para
tratar estados de enfermedad relacionados con trombos.
14. Uso del reactivo precursor de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, o la composición de
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, o la composición
farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para la
preparación de un agente terapéutico para tratar estados de
enfermedad relacionados con trombos.
15. El reactivo precursor, la composición, o la
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 ó 13 o
el uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 14, en el cual el
agente está marcado con un marcador generador de señal, en el cual
el agente está marcado preferiblemente con
Tc-99m.
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