EA007735B1 - Высокодисперсный препарат формотерола - Google Patents
Высокодисперсный препарат формотерола Download PDFInfo
- Publication number
- EA007735B1 EA007735B1 EA200401007A EA200401007A EA007735B1 EA 007735 B1 EA007735 B1 EA 007735B1 EA 200401007 A EA200401007 A EA 200401007A EA 200401007 A EA200401007 A EA 200401007A EA 007735 B1 EA007735 B1 EA 007735B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- formoterol
- drug
- propellant
- Prior art date
Links
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 9
- -1 cyclesonide Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 23
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000769223 Thenea Species 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для введения при помощи дозирующего ингалятора под давлением, содержащему активный ингредиент, выбранный из формотерола или его стереоизомера, физиологически приемлемой соли и сольвата, в растворе сжиженного HFA (гидрофторалканового) пропеллента и сорастворителя, отличающемуся тем, что количество остаточной воды составляет менее 1500 млнна общую массу препарата, и к дозирующему ингалятору под давлением для введения указанного препарата для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для применения при введении длительно действующего [2-агониста путем ингаляции.
Предшествующий уровень техники
Астма представляет собой заболевание, которое становится все более распространенным и является наиболее частым детским заболеванием. Ее можно установить по периодически повторяющейся одышке и периодическому ограничению воздушного потока. Несмотря на многочисленные достижения в понимании этого заболевания, указанная патология остается недостаточно понятным и часто недостаточно лечимым заболеванием. Ранее сокращение гладких мускулов дыхательных путей рассматривали в качестве наиболее важного признака астмы. Недавно произошло заметное изменение способа оказания помощи при астме, исходя из того факта, что астму рассматривают как хроническое воспалительное заболевание. Бесконтрольное воспаление дыхательных путей может привести к повреждению слизистой и структурным изменениям, ведущим к необратимому сужению дыхательных путей и фиброзу легочной ткани. Следовательно, целью терапии должно быть регулирование симптомов таким образом, чтобы обеспечить возможность нормальной жизни и одновременно базу для лечения лежащего в основе заболевания воспаления.
Другим респираторным заболеванием, частота которого постоянно возрастает во всем мире, является хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). Большинство пациентов с СОРЭ приобрели свое легочное заболевание из-за курения сигарет. В зависимости от тенденций в табакокурении, установлено, что во всем мире к 2020 году оно будет пятой по распространенности причиной нетрудоспособности (Б-сскю М. е! а1., Εχρ. Ορίη. 1пуек1. Эгндк 2000, 9, 3-23).
Хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) определяют как болезненное состояние, характеризующееся наличием затрудненности дыхания из-за хронического бронхита или эмфиземы.
Хронический бронхит характеризуется избыточной секрецией бронхиальной слизи, тогда как эмфизема означает ненормальное, постоянное увеличение воздушных областей, дистальных к терминальной бронхиоле, с деструкцией их стенок и без явного фиброза (Американское торакальное общество). Каждое состояние лечат как отдельное заболевание.
Хронический обструктивный бронхиолит обусловлен обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления бронхиол.
В течение многих лет главной основой лечения астмы являлись агонисты [ 2-адреноцепторов ввиду их быстрого бронхорасширяющего действия. Предыдущие исследования также показали, что [2-агонисты обладают большими противовоспалительными возможностями, например, путем подавления высвобождения провоспалительных цитокинов.
Лекарственные средства первого поколения, такие как сальбутамол или фенотерол, характеризовались относительно короткой длительностью действия, которую рассматривали как недостаток, в частности, для пациентов с ночной астмой. Кроме того, они обладали ограниченным действием при СОРЭ. так как это заболевание приводит к необратимой обструкции дыхательных путей. Разработка [2-агонистов длительного действия, таких как формотерол, сальметерол и ТА 2005, следовательно, была объявлена главным новым усовершенствованием в лечении астмы. Согласно некоторым авторам длительно действующие [ 2агонисты (ЬАВАк) могут обладать сильным противовоспалительным действием ίη νΐνο (ίοΐιηκοη М. С1ш. Εχρ. А11егду 1992, 22, 177-181; Б1е1тас11 I. е! а1., Αηη. А11егду АкФта 1ттипо1. 2002, 89, 67-73). Эти лекарственные средства являются новой интересной терапевтической возможностью для пациентов с хроническим обструктивным легочным заболеванием (СОРЭ) также потому, как было показано, что они значительно улучшают легочную функцию и контроль за симптомами.
[ 2-Адренергические агонисты также могут стимулировать клиренс альвеолярной жидкости у некоторых видов животных и ех νΐνο в легких крыс и человека. В свете этих открытий терапия бетаадренергическими агонистами предложена как возможное лечение для ускорения рассасывания легочного отека у пациентов с острым отеком легких (Басита е! а1., Ат. 1. Кекр. Сгй. Саге Мей. 1997, 155, 506512). Лечение [2-агонистами также может увеличивать секрецию поверхностно-активного вещества и возможно оказывает противовоспалительное действие, помогая таким образом восстановить проницаемость сосудов легких (\Уаге Ь. е! а1., Ыете Епд. 1. Мей. 2000, 342, 1334-1349).
Лекарства, предназначенные для лечения легочных заболеваний, таких как астма и СОРЭ, вводят в настоящее время путем подачи в легкие, которая основана на ингаляции аэрозоля через рот и глотку таким образом, чтобы лекарственное вещество могло достичь легкого. Их можно вводить в виде водных или водно-спиртовых препаратов через небулайзер, в виде сухих порошков при помощи ингаляторов сухого порошка или в пропеллентах из галогенированных углеводородов. Системы, основанные на пропелленте, требуют подходящих дозированных ингаляторов под давлением (рМШ), которые выпускают отмеренную дозу лекарства при каждом приведении в действие. Соответствующие препараты могут находиться в форме растворов или суспензий. Препараты растворов по отношению к суспензиям не имеют проблем физической стабильности суспендированных частиц и, таким образом, могут гарантировать более высокое постоянство и воспроизводимость дозы. Что касается типа пропеллента, обязательными
- 1 007735 пропеллентами будут гидрофторалканы [(НЕЛ), известные также как гидрофторуглероды (НЕС)], так как хлорфторуглероды (также известные как фреоны или СЕС), которые в течение многих лет являлись предпочтительными аэрозольными пропеллентами для фармацевтического применения, причастны к разрушению озонового слоя, так что их применение было прекращено. В частности, известно, что 1,1,2,2-тетрафторэтан (НЕА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НЕА 227) являются лучшими кандидатами в не-СЕС пропелленты, и был описан ряд фармацевтических аэрозольных препаратов, использующих такие НЕА пропеллентные системы.
При разработке лечебного аэрозоля распределение по аэродинамическому размеру вдыхаемых частиц является наиболее важной переменной в определении места осаждения капель или частиц в легких пациента; вкратце, оно определяет, будет или нет успешным нацеливание лекарственного средства. Смотри Р. Вугоп, Асгоко1 Еотти1абои, Сеистабои, аиб ЭсПусгу Имид №птс1сгсб 8ук!етк, ЕскрйаЮгу Нтид Нейусту, 144-151, 144 (СВС Ргекк, 1989).
Таким образом, необходимым условием для разработки лечебного аэрозоля является предпочтительный размер частиц.
Когда препарат находится в форме суспензии, размер частиц в облаке подчинен размеру частиц суспендированного лекарственного средства, определяемому процессами измельчения/микронизации. Когда препарат находится в форме раствора, объемное распределение суспендированных частиц лекарственного вещества отсутствует, и образуются облака значительно более мелких капелек жидкости, в большой степени определяемых концентрацией лекарственного средства в растворе.
Твердые частицы и/или капельки в аэрозольном препарате можно охарактеризовать их средним массовым аэродинамическим диаметром (ММАЭ, диаметром, вокруг которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры).
Отложение частиц в легких значительно зависит от трех физических механизмов:
1) импакции, функции инертных частиц;
2) седиментации благодаря гравитации; и
3) диффузии в результате броуновского движения мелких, субмикронных (<1 мкм) частиц.
Масса частиц определяет, какой из этих трех основных механизмов преобладает.
Ранее сообщалось, что для аэрозольной терапии лекарственными средствами, которые местно воздействуют на гладкие мышцы дыхательных путей, в которых не происходит газообмена, и в частности в2-агонистами, частицы должны преимущественно осаждаться в области легких от верхней до средней (область бронхиолей), так что они должны иметь ММАЭ от приблизительно 1,5(2,0) до приблизительно 5,0 мкм, предпочтительно приблизительно 3 мкм Щаиси Р. с! а1., ΙπΙ. 1. Рйатт. 1994, 107, 211-217; ΙπΙ. 1. Рйатт. 1995, 114, 111-115; Тйотах, 1996, 51, 977-980).
Действительно, частицы, имеющие аэродинамические диаметры более приблизительно 5 мкм, обычно не достигают легких, так как они имеют тенденцию ударяться о заднюю стенку глотки и быть проглоченными и возможно абсорбироваться перорально, в то время как частицы менее 1,5(2,0) мкм, то есть от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0 мкм, способные достичь области альвеол, считались нежелательными, так как они могут абсорбироваться кровотоком и могут усиливать нежелательные системные действия лекарственных средств. Частицы, имеющие диаметры менее приблизительно 0,5 мкм, обычно расцениваются как терапевтически непригодные, так как они могут быть выдохнуты.
Соответственно, ρΜΌΙ препараты р2-агониста обычно представляли собой препараты, способные доставить частицы, основная фракция которых составляет 2-5 мкм, и количество частиц меньше 1 мкм очень ограничено, так как первые достаточно малы для того, чтобы достичь области легких от верхней до средней, но слишком велики, чтобы достичь альвеол. Это также размер, присущий частицам препарата в форме суспензий, так как обычная микронизация (воздушно-струйное измельчение) чистого лекарственного вещества может уменьшить размер частиц лекарственного средства до приблизительно 2-3 мкм.
С другой стороны, известно, что плотность бета-адренергических рецепторов выше в дистальном тракте бронхиолей (Вагиск Р. с! а1., Ат. Есу. Искри. Ωίκ. 1983, 127, 758-762), в области, которую лучше достигают более мелкие частицы. Кроме того, воспаление при астме ограничено не только крупными центральными дыхательными путями, но также распространяется на небольшие периферические дыхательные пути. Эозинофильный воспалительный процесс, который, как представляется, связан с астмой, касается как бронхиальных, так и альвеолярных областей (^аид 8. 1. 1ттиио1. 2001, 166, 2741-2749). Недавно Магйи В. в 1. А11сгду С1т. 1ттиио1. 2002, 109 (8ирр1. 2), 447-460 сообщил, что дистальные легочные заболевания, вероятно, увеличивают риск повторяющегося обострения астмы, в то время как связанные с заболеванием анатомические изменения в мелких дыхательных путях дистального легкого являются главными в фатальной астме. В связи с этим, по его мнению, может быть предпочтительным введение лекарственного средства с частицами диаметром приблизительно 1 мкм (упоминаемого как экстрамелкие аэрозоли). Клиническая значимость дистального заболевания легких делает эту область важной терапевтической мишенью, так что частицы, способные достичь и осаждаться в этой области, могут внести больший вклад в оказание помощи при этом заболевании. Также сообщалось, что среди частиц менее 0,5 мкм частицы с диаметром менее или равным 0,3 мкм, предпочтительно между 5 и 300 нм, мо
- 2 007735 гут осаждаться в области альвеол легких посредством седиментации. Этот интервал частиц упоминался в литературе как ультрамелкие частицы.
Сообщалось, что ультрамелкие частицы, образовавшиеся из ди-2-этилгексилсебаката (ΌΕΗ8) в качестве модели, хорошо проникают в дыхательные пути (Апйегаоп Р. е! а1., С11С51. 1990, 97, 115-1120). Следовательно, частицы лекарственных аэрозолей, имеющие диаметр <0,1 мкм, могут быть особенно эффективны в случае обструкции дыхательных путей у пациентов-астматиков, когда патология связана с повышенной секрецией слизи, которая препятствует диффузии лекарственного средства, или у пациентов, подверженных легочным заболеваниям, таким как СОРЭ. Действительно, интуитивно можно ожидать, что при уменьшении просвета дыхательных путей из-за слизи и постоянного сужения для перфузии будут требоваться более мелкодисперсные облака.
Можно ожидать, что благодаря присущим противовоспалительным свойствам БАБА соответствующие препараты, способные доставлять значительную фракцию мелких частиц, будут обладать большим преимуществом для пациентов, пораженных бронхолегочными обструктивными заболеваниями. Атпау I. е1. а1. в 1. Νιιοί. Мей. 2002, 43, 487-491 подчеркивает необходимость улучшения доставки аэрозоля путем нацеливания на узкие периферические дыхательные пути высокодисперсных аэрозолей при лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей, и в частности острого бронхиолита.
Формотерол, {(К,К)-(±)-Щ2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил] фенил]формамид}, является селективным агонистом [Б-рецепторов. вызывая при ингаляции пролонгированную бронходилатацию на промежуток до 12 ч. В настоящее время он продается как СЕС препарат (Еотайй®).
Ввиду вышеперечисленного, было бы очень предпочтительно получить высокоэффективный препарат формотерола для введения при помощи ρΜΌΙ, отличающийся более глубоким проникновением в легкие, у которого неожиданно системное воздействие незначительно выше, чем у препаратов, имеющихся на рынке в настоящее время.
Описание изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтический препарат в виде аэрозольного раствора для введения при помощи ρΜΌΙ, имеющий подходящий для фармацевтического применения срок хранения, содержащий в качестве активного ингредиента формотерол, НЕА пропеллент и подходящее количество сорастворителя, где активный ингредиент полностью растворен в системе пропеллент-сорастворитель и количество остаточной воды составляет менее 1500 млн-1 от общей массы препарата. Указанный раствор может обеспечить при приведении в действие препарата фракцию частиц, равных или менее 1,1 мкм, в количестве по меньшей мере 30%, при определении на стадиях определения содержания 86-АЕ каскадного импактора Андерсена, относительно общего количества дозы мелкодисперсных частиц, собранных на стадиях 83-АЕ этого импактора.
Препарат по изобретению может доставлять значительную фракцию частиц, имеющих диаметр, равный или менее 1,1 мкм, содержащих как экстрамелкие частицы в соотвествии с описанием Магйп В. в 1. А11егду Сйп. 1ттипо1. 2002, 109 (8ирр1. 2), 447-460, так и частицы, имеющие диаметр, равный или менее 0,3 мкм (ультрамелкие частицы в соответствии с определением других авторов). На основании этих характеристик препарат по изобретению будет далее в описании упоминаться как высокодисперсный препарат.
В предшествующем уровне техники о субмикронных аэрозольных препаратах (включая НЕА препараты) сообщалось лишь как о микроэмульсиях, содержащих поверхностно-активные агенты, такие как лецитин (АО 01/78689, АО 00/27363; Бюкшвоп Р. е! а1., 1. Цгцд Татде! 2001, 9, 295-302).
В качестве предпочтительного аспекта настоящего изобретения авторы предлагают фармацевтический аэрозольный препарат, содержащий 0,003-0,192% мас./об. формотерола или одной из его фармацевтически приемлемых солей, такой как фумарат, в качестве активного ингредиента в растворе сжиженного НЕА пропеллента и сорастворителя, предпочтительно выбранного из фармацевтически приемлемого спирта, отличающийся тем, что фракция частиц, равных или менее 1,1 мкм, больше или равна по меньшей мере 30% и влагосодержание при определении методом Карла Фишера составляет менее 1500 млн-1. Предпочтительно рН препарата равно 2,5-5,0 при определении в модельной системе носителей, описанной в ЕР 1157689.
Неожиданно было обнаружено, что после введения препарата в виде раствора формотерола со значительной фракцией частиц, равных или менее 1,1 мкм, уровни активного ингредиента в плазме на ранней фазе абсорбции сравнимы с уровнями СЕС препарата сравнения, имеющегося на рынке (Еотайй), который имеет небольшую фракцию частиц размером менее 1,1 мкм.
Кроме того, было обнаружено, что общее системное воздействие, соответствующее фракции лекарственного средства, абсорбированного через легкие, плюс количество, проглоченное и абсорбированное через кишку, немного ниже значения препарата сравнения, что делает препарат по изобретению потенциально лучше переносимым.
Особенно предпочтительным является низкое системное воздействие формотерола, так как количество лекарственного средства, абсорбированного в кровоток, вызывает побочные воздействия на сердечно-сосудистую систему.
- 3 007735
Как сообщалось авторам в ЕР 1157689, путем доведения наблюдаемого значения рН возможно значительно улучшить химическую стабильность формотерола в растворе в НЕЛ пропелленте и сорастворителе. Добавление небольшого количества изопропилмиристата может дополнительно улучшить химическую стабильность соединения.
В настоящее время обнаружено, как показано в примере 3, что формотерол в таком типе препаратов крайне чувствителен к остаточной влажности и при количестве воды более 1500 млн-1 на общую массу препарата его содержание уменьшается до такого уровня (менее 90% мас./мас.), который более не приемлем для фармацевтических целей. Влияние содержания остаточной воды на химическую стабильность активного ингредиента особенно значительно в высокоэффективных высокодисперсных препаратах, не содержащих изопропилмиристат.
В предыдущем уровне техники были описаны препараты НЕА растворов [2-агонистов для аэрозольной подачи посредством дозированных ингаляторов под давлением.
В \νϋ 94/13262 от имени Воейппдег БщеПюнп предложены аэрозольные препараты растворов, содержащих лекарство, НЕС пропеллент, сорастворитель и неорганическую или органическую кислоту в качестве стабилизатора для предупреждения химического разрушения активного ингредиента. Большинство примеров относится к ипратропия бромиду, антихолинергическому лекарственному средству. Хотя формотерол приведен среди других активных ингредиентов, не приведено никаких примеров. Что касается [ 2-агонистов, в примерах приведены только препараты, содержащие фенотерол, недолго действующее производное, химически не родственное формотеролу. Кроме того, не считая ипратропия бромида, в νθ 94/13262 не приведено никакого указания относительно количества кислоты, которое следует добавить для стабилизации лекарств, не подвергая риску стабильность всей композиции в сосуде. Единственный намек можно найти на странице 5, строки 15-16, где говорится, что некоторое количество неорганической кислоты следует добавить для получения значения рН от 1 до 7, такого очень широкого и общего интервала. Что касается водосодержания, в заявке утверждается, что в системе пропеллент/сорастворитель может также присутствовать небольшое количество воды (до приблизительно 5% по массе). В случае ипратропия бромида сообщается, что добавление 1% воды уменьшает расщепление из-за дегидратации. В этом документе ничего не сказано о воздействиях воды на [ 2-агонисты и особенно о действии, которое количество остаточной воды более 1500 млн-1 может оказывать на химическую стабильность формотерола в растворе в системе пропеллент/сорастворитель.
В νθ 98/34596 от имени 3 М описаны препараты растворов, содержащих пропеллент и физиологически приемлемый полимер, который мог бы способствовать солюбилизации, а также стабильности активных ингредиентов.
В νθ 98/34595 от имени 1адо Векеатсй описаны аэрозольные препараты в форме растворов или суспензий, в которых пропеллент представляет собой смесь НЕА и двуокиси углерода. Присутствие двуокиси углерода может улучшать как физическую, так и химическую стабильность активных соединений. Формотерол приведен среди активных соединений, которые можно использовать, но не приведено никаких примеров.
В νθ 00/06121 от имени 1адо Векеатсй описаны смеси пропеллентов для аэрозоля, содержащие закись азота и гидрофторалкан, для получения аэрозолей из суспензий и растворов. Применение закиси азота может улучшить стабильность при хранении чувствительных к окислению активных ингредиентов. В отношении ЬАВА, таких как формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат, приведены только примеры, относящиеся к суспензиям.
В νθ 99/65460 от имени Вакег Νοτίοη заявлены ΜΌΙ под давлением, содержащие стабильные препараты [ 2-агонистического лекарственного средства в суспензии или растворе. Примеры относятся к растворам формотерола фумарата, содержащим НЕА пропеллент и этанол в качестве сорастворителя, заполняемым в подходящие алюминиевые или покрытые пластиком стеклянные сосуды. Образцы, которые хранили в условиях ускоренного старения (40°С, 75%-ная относительная влажность) в течение очень короткого промежутка времени, 1 месяца, демонстрировали приблизительно 10%-ную потерю лекарственного средства. Согласно фармацевтическому руководству 1СН (Международной конференции по гармонизации), ф1А Испытание стабильности новых активных веществ (и медицинских продуктов) от октября 1993, 5%-ное изменение количественного содержания активного ингредиента от его первоначального значения не отвечает критерию приемлемости. Кроме того, в указанном документе ничего не сказано о значительном влиянии остаточной воды на химическую стабильность формотерола и его солей.
В νθ 98/56349 автором описаны композиции из растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, содержащие активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан (НЕА), сорастворитель и, кроме того, содержащие низколетучий компонент для увеличения среднего массового аэродинамического диаметра (ММАИ) частиц аэрозоля при приведении ингалятора в действие. В некоторых случаях к композиции можно добавлять небольшое количество воды для улучшения растворения активного вещества и/или низколетучего компонента в сорастворителе.
В ЕР 1157689 автором описаны аэрозольные фармацевтические композиции, содержащие [ 2-аго
- 4 007735 нист, принадлежащий к классу фенилалкиламинопроизводных, в растворе НЕА пропеллента и сорастворителя, наблюдаемое рН которого доводили до значения между 2,5 и 5,0, чтобы гарантировать достаточный срок хранения. В конкретном воплощении данного изобретения, чтобы увеличить ΜΜΆΌ аэрозольных частиц и, кроме того, улучшить стабильность препарата, добавляют изопропилмиристат (ΙΡΜ) в качестве низколетучего вещества. Что касается роли воды, лишь в общем виде утверждается, что влажность в случае некоторых активных ингредиентов, таких как формотерол, может быть вредной для (химической) стабильности в процессе хранения. Препараты растворов формотерола на основе ΗΡΆ 134а, содержащие 12% мас./мас. этанола и 1,0% ΙΡΜ или без него, описаны в примере 5. В ЕР 1157689 не приведено никаких указаний для дополнительного улучшения стабильности соответствующих препаратов путем строгого регулирования остаточного количества воды, в частности, когда отсутствует ΙΡΜ, который улучшает химическую стабильность формотерола. В ЕР 1157680 не высказано никаких предпочтений относительно композиций, содержащих или не содержащих ΙΡΜ.
Как указано выше, препараты по изобретению также могут содержать дополнительный активный ингредиент. В частности, добавление кортикостероида к в2-агонисту длительного действия ведет к оптимальному контролю над астмой у большинства пациентов, и соответствующие установленные комбинации все в большей степени применяют в качестве подходящего контроля для пациентов с персистирующей астмой. Также сообщалось, что каждый класс лекарственных средств усиливает благоприятные действия другого класса. Действительно, кортикостероиды увеличивают экспрессию [Т-рецепторов и защищают их от понижающей регуляции в ответ на воздействие [2-агониста длительного действия, в то время как [2-агонист может усиливать противовоспалительные действия кортикостероидов (Вагпек Ρ с1 а1., Еиг. Ве^ри. 1. 2002, 19, 182-191).
Соответственно, еще одной целью настоящего изобретения является предложение высокоэффективных препаратов формотерола, дополнительно содержащих стероид. Большая фракция высокодисперсных частиц препарата по изобретению может позволить обоим лекарственным средствам достичь области мелких периферических дыхательных путей таким образом, чтобы лучше осуществить их синергические действия при дистальных заболеваниях легких (смотри выше). Кроме того, принимая во внимание указанные выше характеристики, может быть возможным разработать препараты, содержащие установленные комбинации формотерола и стероида, в которых последний может присутствовать в более низкой дозировке, сохраняя такое же лечебное действие.
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложены высокоэффективные препараты формотерола в комбинации с антихолинергическим атропинподобным производным, таким как ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид, с целью получения лекарства, особенно эффективного для лечения СОРЭ.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен дозирующий ингалятор под давлением, включающий контейнер, заполняемый фармацевтическим препаратом по изобретению, где часть или все внутренние металлические поверхности выполнены из обычного алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия или имеют нанесенное инертное органическое покрытие.
Дозирующий ингалятор по изобретению заполняют препаратом по изобретению способом, при котором:
(а) готовят раствор одного или более чем одного активного ингредиента в одном или более чем одном сорастворителе, (б) возможно доводят рН раствора, (в) заполняют данное устройство указанным раствором, (г) обжимают клапанами и газируют, (д) добавляют пропеллент, содержащий гидрофторалкан (ΗΕΆ).
Принимая во внимание такой его технический признак, как получение при приведении в действие фракции частиц с аэродинамическим диаметром менее 1,1 мкм в количестве по меньшей мере 30%, препарат по изобретению может быть особенно эффективным для лечения астмы, СОРЭ и, в общем, состояний обструкции дыхательных путей, при которых патология связана с гиперсекрецией слизи, которая препятствует диффузии лекарственного средства.
Кроме того, он может быть клинически полезен для ускорения рассасывания отека альвеол и лечения заболеваний, связанных с недостатком поверхностно-активных веществ, таких как острое повреждение легких (АЫ) и острый респираторный дистресс-синдром (АВЭ8).
Подробное описание изобретения
Аэрозольные препараты по изобретению содержат НЕА пропеллент и сорастворитель, где активный ингредиент полностью растворен таким образом, что препараты способны обеспечить при приведении в действие фракцию испускаемых частиц, равную или менее 1,1 мкм, более или равную 30%, как определено на стадиях определения содержания 86-АЕ каскадного импактора Андерсена, относительно общей дозы мелкодисперсных частиц, собранных на стадиях 83-АЕ импактора, преимущественно более 40%, предпочтительно более 50%, более предпочтительно более 60%, еще более предпочтительно более 70%. Преимущественно, препараты по изобретению не содержат других эксципиентов, таких как поверхност
- 5 007735 но-активные вещества, кроме агента солюбилизации и пропеллента.
Примеры НЕЛ пропеллентов включают в себя 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕЛ134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (НЕА227) и их смеси. Предпочтительным пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан (НЕА134а). Альтернативным интересующим пропеллентом является 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (НЕА227).
Сорастворитель выбран из группы низших алкиловых (С1-С4)спиртов, полиолов, полиалкиленгликолей и их комбинаций. Другие подходящие сорастворители представляют собой (поли)алкоксипроизводные, включая полиалкоксиспирты (такие как 2-(2-этоксиэтокси)этанол, имеющийся в продаже под товарным знаком Тгаи8си!о1®).
Предпочтительно сорастворитель представляет собой спирт. Предпочтительным спиртом является этанол. Так как по возможности следует избегать присутствия воды, сорастворитель еще более предпочтительно будет представлять собой безводный этанол, возможно высушенный на 3 А ситах. Концентрация сорастворителя (например, этанола) будет меняться в зависимости от конечной концентрации активных ингредиентов в препарате и от пропеллента. Количество этанола не должно превышать приблизительно 40% мас./мас. на общую массу препарата. Преимущественно оно составляет от 5 до 30% мас./мас., предпочтительно от 10 до 20% мас./мас., еще более предпочтительно от 12 до 15% мас./мас.
Активными ингредиентами, которые можно использовать в аэрозольных композициях по изобретению, являются формотерол и стереоизомеры, физиологически приемлемые соли и их сольваты.
Подходящие физиологические соли включают в себя хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, мезилат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат или глюконат.
В одном из воплощений по изобретению авторы предпочитают применять (К,К.)-(±)формотерол, более предпочтительно в форме фумаратной соли.
Указанный активный ингредиент можно применять сам по себе или в комбинации со стероидами, такими как беклометазона дипропионат (ΒΌΡ), флунизолид, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклесонид, будесонид и его 22К.-эпимер, с антихолинергическими атропинподобными производными, такими как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, или с лекарственными средствами, пригодными для оказания помощи при респираторных заболеваниях, такими как метилксантины, антилейкотриены и ингибиторы фосфодиэстераз.
Предпочтительные комбинации касаются формотерола и ΒΌΡ, будесонида или его 22К.-эпимера.
Концентрация формотерола в НЕА препарате зависит от терапевтического количества, которое предпочтительно должно высвобождаться при одном или двух приведениях в действие.
Далее концентрации лекарственных средств приведены в (мас./об.) и в виде фумаратной соли. Соответствующие проценты в виде (мас./мас.) можно рассчитать, определяя плотность носителя.
Препарат по изобретению заполняют в контейнер, снабженный подходящим мерным клапаном. Авторы предпочитают, чтобы данный препарат приводили в действие при помощи мерного клапана, способного выпускать объем от 25 до 100 мкл, например 50 или 63 мкл. Также возможно 100 мкл.
Концентрация формотерола будет меняться от 0,003 до 0,192% мас./об., предпочтительно от 0,006 до 0,048% мас./об. с высвобождением от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 12 мкг на срабатывание.
Например, для дозы 12 мкг при использовании 100 мкл отмеряемого объема конечная концентрация формотерола фумарата, выпускаемая при приведении в действие, будет составлять 0,012% мас./об.; когда используют 50 мкл отмеряемый объем, конечная концентрация формотерола фумарата будет удвоена, например 0,024% мас./об., и при использовании 63 мкл отмеряемого объема, что является предпочтительным, конечная концентрация будет составлять 0,019% мас./об.
Планируемый режим приема лекарства составляет 2 или 1 раз в сутки, когда соответствующая суточная доза находится в интервале от 6 до 48 мкг.
Интервал наблюдаемых значений рН составляет преимущественно от 2,5 до 5,0, предпочтительно от 3,0 до 4,5. Для доведения наблюдаемого рН можно использовать сильные минеральные кислоты, предпочтительно выбранные из соляной, азотной, фосфорной кислоты, более предпочтительно соляную кислоту.
Количество кислоты, которую нужно добавить для достижения желаемого наблюдаемого рН, предварительно определяют на модельном носителе, о котором сообщалось в ЕР 1157689, и оно будет зависеть от типа и концентрации активного ингредиента и количества сорастворителя. Для 0,019%-ных мас./об. растворов формотерола фумарата в 12%-ном мас./мас. этаноле и количестве НЕА 134а, требуемом для доведения до 10 мл, предпочтительно добавляют количество, составляющее от 3,85 до 4,85 мкл 1 М НС1, предпочтительно от 4,15 до 4,55 1 М НС, с оптимумом 4,35 мкл. В более общих пределах, концентрация 1 М НС1 составляет от 0,030 до 0,045% мас./мас., предпочтительно от 0,035 до 0,040% мас./мас. на общую массу препарата.
Количество воды составляет менее 1500 млн-1, предпочтительно менее 1000 млн-1, еще более предпочтительно менее 500 млн-1 на общую массу препарата.
Препаратами по изобретению заполняют контейнеры, подходящие для высвобождения фармацевтических аэрозольных препаратов, такие как пластиковая или покрытая пластиком стеклянная бутылка или предпочтительно металлический сосуд, например алюминиевый сосуд. Препаратами также можно наполнить контейнеры, часть или все внутренние поверхности которых выполнены из анодированного
- 6 007735 алюминия, нержавеющей стали или облицованы инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторированные полимеры, такие как перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен (ТеПоп. тефлон), фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и сополимер фторированного этиленпропилена с полиэфирсульфоном. Другими подходящими покрытиями могут быть полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации.
Для дополнительного улучшения стабильности можно использовать сосуды, имеющие ободок с закругленными краями, предпочтительно закругленную горловину или завальцованный ободок, частично или полностью закрученный ободок можно применять в соотвествии с методикой одновременно находящейся на рассмотрении заявки № \¥О 02/72448.
Контейнер закрывают мерным клапаном. Мерные клапаны проектируют для выпускания при приведении в действие отмеренного количества препарата, и они включают в себя прокладку для предотвращения протекания пропеллента через клапан.
Прокладка может включать в себя любой подходящий эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, черная и белая бутандиенакрилнитриловая резина, бутиловая резина, неопрен, ΕΡΌΜ (полимер этиленпропилендиеновых мономеров) и ТРЕ (термопластичный эластомер). Предпочтительными являются ΕΡΌΜ и ТРЕ резины. Особенно предпочтительными являются ΕΡΌΜ резины. Подходящие клапаны имеются в продаже у изготовителей, известных в аэрозольной промышленности, например у Уа1о18, Егаисе (например ΌΡ10, ΌΡ30, ΌΡ60), Векрак р1с, ИК (Великобритания) (например ВК300, ВК356, ВК357) и 3М-№о!есйшс Ь!б, ИК (например, 8ргауш15ег). Также подходит ΌΡ31 клапан Уа1ощ, Егаисе. Уплотнители клапана, особенно уплотнитель прокладки, а также уплотнители вокруг мерной камеры предпочтительно выполняют из материала, который инертен и противостоит экстракции в содержимое препарата, особенно когда содержимое включает в себя этанол.
Материалы клапана, особенно материал мерной камеры, предпочтительно изготавливают из вещества, которое инертно и противостоит деформации содержимым препарата, особенно когда содержимое включает в себя этанол. Конкретные подходящие материалы для применения для изготовления мерного клапана включают в себя сложные полиэфиры, например полибутилентерфталат (РВТ), и ацетали, особенно РВТ.
Материалы для изготовления мерной камеры и/или стержня клапана могут быть фторированными, частично фторированными или импрегнированными фторсодержащими веществами для предотвращения осаждения лекарственного средства.
Для получения в большом масштабе партий для изготовления на продажу заполненных контейнеров можно использовать традиционные поточные способы и механизмы, хорошо известные специалистам в области изготовления фармацевтических аэрозолей. Так, например, при одном поточном способе изготовления мерный клапан обжимают на алюминиевом сосуде с образованием пустого контейнера. Лекарство добавляют в заряжаемый сосуд и смесь этанола и сжиженного пропеллента заполняют под давлением через сосуд для загрузки в изготавливаемый сосуд. Аликвоту препарата затем вносят через мерный клапан в контейнер.
В альтернативном способе аликвоту сжиженного препарата добавляют в открытый контейнер в условиях, которые являются достаточно холодными для того, чтобы препарат не испарялся, и затем мерный клапан обжимают на сосуде.
В альтернативном способе аликвоту лекарства, растворенного в солюбилизирующем агенте, перекачивают в пустой контейнер, мерный клапан обжимают и затем через клапан контейнер заполняют пропеллентом. Предпочтительно эти способы осуществляют в инертной атмосфере, например путем нагнетания азота, для того, чтобы избежать захвата влаги из воздуха.
Каждый заполненный контейнер легко устанавливают в подходящее каналообразующее устройство перед тем, как использовать для изготовления дозированного ингалятора для введения лекарства в легкие пациента. Подходящие каналообразующие устройства включают в себя, например, клапанный исполнительный механизм и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарство можно выпускать из заполненного контейнера через мерный клапан в рот пациента, например мундштучный исполнительный механизм.
При обычном устройстве стержень клапана находится в сопловом аппарате, который имеет отверстие, ведущее к камере расширения. Камера расширения имеет выходное отверстие, которое продолжается в мундштук. Обычно пригодны диаметры отверстия исполнительно механизма (выхода) в интервале 0,15-0,45 мм, особенно 0,2-0,45 мм, например 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм. Также пригоден диаметр 0,22 мм. Для некоторых препаратов полезно использовать просверленные лазером отверстия исполнительного механизма, имеющие диаметр в интервале от 0,10 до 0,22 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм, подобно описанным в одновременно рассматриваемой заявке № ЕР 1130521.6.
Применение таких мелких отверстий также увеличивает длительность образования облака и уменьшает его скорость. Эти изменения облегчают координирование образования облака с его медленным вдыханием пациентом.
Так как следует избегать доступа воды в препарат, может быть желательно завернуть ΜΌΙ продукт
- 7 007735 в упаковку, предпочтительно гибкую, способную сопротивляться доступу воды. Также может быть желательно внедрить материал в такую упаковку, которая может адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, который может протечь из контейнера (например, молекулярное сито).
Распределение по аэродинамическому размеру частиц каждого исследуемого препарата по изобретению можно охарактеризовать, используя МиЕЧаде Сазсабе 1шрас1ог (многостадийный каскадный импактор), способом, описанным в Европейской фармакопее, 2-е издание, 1995, часть ν.5.9.1, страницы 15-
17. В данном конкретном случае использовали каскадный импактор Андерсена (АС1), работающий со скоростью потока 28,3 л/мин. Осаждение лекарственного средства на каждой АС! подложке определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРБС). Среднюю выпускаемую дозу рассчитывали из суммарного осаждения в АС1. Среднюю вдыхаемую дозу (дозу мелких частиц) получали из осаждения от стадии 3 (83) до фильтра (АЕ), она соответствовала количеству частиц <4,7 мкм, разделенному на количество приведений в действие на эксперимент, в то время как среднюю высокодисперсную дозу получали из осаждения от стадии 6 до фильтра, что соответствовало частицам <1,1 мкм.
Введение препаратов по изобретению может быть показано для лечения легких, несильных или серьезных, острых или хронических симптомов или для профилактического лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРО). Также препараты такого типа могут быть полезны в случае других респираторных нарушений, характеризуемых обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, таких как хронический обструктивный бронхиолит и хронический бронхит.
Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Высокодисперсный НЕА препарат формотерола.
Получали препарат следующего состава.
| Компоненты | Количества | ||
| На единицу | Номинальная доза | ||
| % | мкг | ||
| Формотерола фумарат | 1,92 мг | 0,019 масс/об. | 12 |
| Безводный этанол | 1416,7 мг | 12 масс./масс. | - |
| НС11 М | 4,40 мг* | 0,037 масс./масс. | - |
| НЕА 134а (сколько требуется до 10,09 мл) | 11808 мг | - | - |
* эквивалентно 4,35 мкл
Препарат (120 срабатываний/контейнер, среднее из 40 срабатываний) заполняли в стандартные алюминиевые контейнеры (двухстадийное заполнение под давлением) под давлением и снабжали мерным клапаном, имеющим 63 мкл мерную камеру. Использовали два исполнительных механизма с диаметром отверстия 0,30 и 0,42 мм. Результаты получали как среднее из 2 сосудов.
Распределение по аэродинамическому размеру частиц определяли при помощи АС! в соотвествии с описанием на странице 17, строки 4-12 (с. 15, строки 27-33, с. 16, строки 1-5 русского перевода).
Характеристики высвобождения препарата представлены в табл. 1 в сравнении с СЕС препаратом сравнения, имеющимся в настоящее время на рынке (Еогабй). В частности, представлены следующие параметры: (1) номинальная доза: теоретическая доза на одно срабатывание; (2) высвобождаемая доза: количество активных частиц, осаждаемое на всех АС1 стадиях; (3) вдыхаемая доза (доза мелкодисперсных частиц): количество активных частиц с размером, равным или менее 4,7 мкм (83-АЕ); (4) вдыхаемая фракция (фракция мелкодисперсных частиц): отношение вдыхаемой дозы и выпускаемой дозы; (5) высокодисперная доза: количество активных частиц, равных или менее 1,1 мкм (86-АЕ); (6) высокодисперсная фракция: отношение высокодисперсной дозы и вдыхаемой дозы.
Таблица 1
Характеристики подачи препаратов формотерола в НЕА растворе из примера 1
| Номинальная доза (мкг) | Выпускаемая доза (мкг) | Вдыхаемая доза (мкг) | Вдыхаемая фракция (%) | Высокодисперсная доза (мкг) | Высокодисперсная фракция (%) | |
| Препарат Пример 1 А ОЛ κιυιι. ивии ММ | 12 | 10,02 | 3,31 | 32,5 | 2,53 | 76,4 |
| Препарат Пример 1 Исп. 0,42 мм | 12 | 10,84 | 2,14 | 19,7 | 1,57 | 73,3 |
| Форадил | 12 | 11,1 | 5,70 | 51,4 | 1,18 | 20,7 |
- 8 007735
Данные результаты показывают, что препарат сравнения при приведении в действие имеет большую вдыхаемую фракцию, в то время как препараты по изобретению дают начало значительно более высокому проценту частиц с диаметром, равным или менее 1,1 мкм, частицам, которые, как предполагается, лучше достигнут дистального тракта бронхиолей.
Пример 2. Исследование фармакокинетики.
Целью данного исследования являлась оценка фармакокинетики формотерола у 6 здоровых добровольцев после однократного введения препаратов формотерола из примера 1 в дозе 120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу) по сравнению с имеющимся на рынке СТС препаратом (Рогабй). Описан следующий протокол эксперимента.
Обработки.
Форадил СТС 120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу): препарат сравнения.
Формотерол/НРЛ отверстие 0,42 мм 0,120 мкг (10 доз впрыска х 12мкг/дозу): испытываемый препарат.
Формотерол/НРЛ отверстие 0,30 мм 0,120 мкг (10 доз впрыска х 12мкг/дозу): испытываемый препарат.
Исследование представляло собой перекрестное исследование с применением однократных доз; субъекты получали лекарственное средство в 8 ч утра. Период выведения между разными обработками составлял по меньшей мере 1 неделю. Пациентам было предписано принимать 10 доз. Время 0 для каждой дозы определяли как время, когда ΜΌΙ первый раз приводили в действие.
Биоанализ.
Анализ формотерола осуществляли, используя НРИС/М8 (высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) достоверный способ с ЙОЦ (пределом количественного определения) 2 пг/мл.
Фармакокинетические параметры представлены в табл. 2, в то время как на фиг. 1 приведена концентрация в плазме в первые 2 ч.
Таблица 2
Фармакокинетические параметры
| Форадил С ЕС | Формотерол НЕА Прим. 1 0,42 мм | Формотерол НЕА Прим. 1 0,30 мм | |
| Стах (пг мл’1) | 159±34 | 150±36 | 158±32 |
| АиС(0-20 мин) (пг мл'1*ч) | 35,4±9,0 | 34,3±7,3 | 36,5±7,3 |
| дисг (пг мл’1*ч) | 655±153 | 611±103 | 578±98 |
Стах представляет собой максимум концентрации в плазме.
АиС(0-20 мин) представляет собой площадь под кривой уровней в плазме в промежутке от 0 ч до 20 мин.
АиС представляет собой площадь под кривой уровней в плазме в промежутке от 0 ч до точки последних измеряемых данных.
Данные результаты показывают, что препараты формотерола из примера 1, несмотря на их распределение по разному размеру частиц, отличающееся большой фракцией частиц, равных или менее 1,1 мкм, демонстрируют уровни в плазме в интервале от 0 до 20 мин, которые отражают количество лекарственного средства, абсорбированного из легкого, сравнимые с препаратом сравнения.
Неожиданно, общее системное воздействие (см. фиг. 1), соответствующее фракции лекарственного средства, абсорбированного через легкие, плюс количество, проглоченное и абсорбированное через пищеварительный тракт, немного меньше для препаратов по изобретению, чем для препарата сравнения. Это можно расценивать как преимущество, так как для лекарственного средства, которое осуществляет свое действие на уровне легких, уменьшенное системное воздействие может превратиться в уменьшенный риск нежелательных системных действий.
В предварительном клиническом испытании также было показано, что препараты из примеров 1 и 2 обладают бронхорасширяющим действием, эквивалентным действию препарата сравнения в СТС пропелленте, и хорошей переносимостью.
Пример 3. Влияние остаточной влажности на количественное содержание формотерола.
Препарат примера 1, заполненный в стандартные алюминиевые сосуды, помещали в разные условия (25°С, 40°С) и на разное время (0, 3, 6 месяцев).
Количественное содержание формотерола определяли при помощи НРИС, в то время как содержание воды определяли методом Карла Фишера.
Результаты, приведенные на фиг. 2, демонстрируют обратную линейную зависимость между количеством формотерола и остаточным количеством воды. Числа в скобках относятся к условиям: времени и температуре соответственно. Количество формотерола при остаточной влажности ниже 1500 млн-1 отвечает требованиям 1СН руководства Ц1А, в то время как при остаточной влажности более 1500 млн-1 количество уменьшается до менее чем 90%.
- 9 007735
Пример 4. Исследование стабильности.
Исследование стабильности препаратов, изготовленных в соотвествии с примером 1, начинали, помещая банки вертикально и вверх дном при 5°С.
Количественное содержание формотерола и его основных сопутствующих веществ (продукты разложения) определяли при помощи НРЬС.
Через 12 месяцев количество формотерола составляет более 95% и, следовательно, отвечает требованиям 1СН руководства ф1А. В данных условиях хранения содержание воды поддерживают ниже 1000 млн-1.
Условия хранения аналогичны условиям продукта сравнения Рогабй®, в то время как срок хранения лучше, ввиду того, что последний следует хранить при температуре холодильника в течение максимум 9 месяцев.
Claims (21)
1. Фармацевтический аэрозольный препарат для введения при помощи дозирующего ингалятора под давлением, содержащий активный ингредиент, выбранный из формотерола или его стереоизомера, физиологически приемлемой соли и сольвата, в растворе сжиженного НРА (гидрофторалканового) пропеллента и сорастворителя, отличающийся тем, что количество остаточной воды составляет менее 1500 млн-1 на общую массу препарата.
2. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 1000 млн-1.
3. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 500 млн-1.
4. Фармацевтический препарат по пп.1-3, где фракция частиц, равных или менее 1,1 мкм, выпускаемая при приведении в действие ингалятора, больше или равна 30%, как определено по содержимому ступеней 86-АР каскадного импактора Андерсена относительно содержимого ступеней 83-АР.
5. Фармацевтический препарат по пп.1-4, где высокодисперсная фракция составляет более 50%.
6. Фармацевтический препарат по пп.1-5, где активный ингредиент представляет собой (Р.Р)-(±)формотерола фумарат в концентрации между 0,003 и 0,192% мас./об.
7. Фармацевтический препарат по п.6, где активный ингредиент находится в концентрации между 0,006 и 0,048% мас./об.
8. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, где рН составляет от 2,5 до 5,0.
9. Фармацевтический препарат по п.8, где рН составляет от 3,5 до 4,0.
10. Фармацевтический препарат по п.8, где рН доведен путем добавления соляной кислоты.
11. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-10, где пропеллент включает в себя один или более чем один гидрофторалкан (НРА), выбранный из группы, содержащей НРА 134а и НРА 227.
12. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-11, где сорастворитель выбран из группы низших алкиловых (С1-С4)спиртов, полиолов, полиалкиленгликолей, (поли)алкоксипроизводных и их комбинаций.
13. Фармацевтический препарат по п.12, где сорастворитель представляет собой этанол.
14. Фармацевтический препарат по п.13, где этанол находится в безводной форме.
15. Фармацевтический препарат по пп.13-14, где концентрация этанола составляет от 10 до 20% мас./мас.
16. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,012-0,048% мас./об. формотерола фумарата, 12% мас./мас. безводного этанола, 0,037% мас./мас. 1 М НС1 и НРА 134а.
17. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,006-0,024% мас./об. формотерола фумарата, 12% мас./мас. безводного этанола, 0,023% мас./мас. 1 М НС1 и НРА 134а.
18. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-17, содержащий дополнительный активный ингредиент, выбранный из класса стероидов, таких как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид, будесонид и его 22В-эпимер, или антихолинергических атропинподобных производных, таких как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид.
19. Дозирующий ингалятор под давлением, включающий контейнер, заполняемый фармацевтическим препаратом по любому из пп.1-18, где часть или все внутренние металлические поверхности выполнены из обычного алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия или имеют нанесенное инертное органическое покрытие.
20. Ингалятор по п.19, который обернут в упаковку, способную препятствовать доступу воды.
21. Ингалятор по п.20, где упаковка дополнительно включает в себя материал, способный адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут просачиваться из контейнера, например молекулярное сито.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02004786A EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP02023589A EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| PCT/EP2003/001964 WO2003074024A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Formoterol superfine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401007A1 EA200401007A1 (ru) | 2005-04-28 |
| EA007735B1 true EA007735B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=27790093
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401007A EA007735B1 (ru) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Высокодисперсный препарат формотерола |
| EA200401005A EA008592B1 (ru) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Дозированные ингаляторы под давлением, содержащие растворы бета-2-агонистов |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401005A EA008592B1 (ru) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Дозированные ингаляторы под давлением, содержащие растворы бета-2-агонистов |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050152846A1 (ru) |
| EP (6) | EP3536344B1 (ru) |
| JP (3) | JP2005523905A (ru) |
| KR (2) | KR100947409B1 (ru) |
| CN (2) | CN100398094C (ru) |
| AR (2) | AR038641A1 (ru) |
| AT (1) | ATE465712T1 (ru) |
| AU (2) | AU2003222753B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0308274B8 (ru) |
| CA (2) | CA2477881C (ru) |
| CO (2) | CO5611091A2 (ru) |
| CY (4) | CY1111133T1 (ru) |
| DE (1) | DE60332321D1 (ru) |
| DK (4) | DK3536344T3 (ru) |
| EA (2) | EA007735B1 (ru) |
| ES (4) | ES2745064T3 (ru) |
| GE (2) | GEP20063986B (ru) |
| HR (2) | HRP20040752B1 (ru) |
| HU (3) | HUE044926T2 (ru) |
| IL (3) | IL163843A0 (ru) |
| LT (3) | LT3536344T (ru) |
| MA (1) | MA27175A1 (ru) |
| ME (3) | MEP30108A (ru) |
| MX (2) | MXPA04008372A (ru) |
| MY (2) | MY143517A (ru) |
| NO (2) | NO342575B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ535018A (ru) |
| PE (2) | PE20030824A1 (ru) |
| PL (2) | PL209212B1 (ru) |
| PT (4) | PT3536344T (ru) |
| RS (2) | RS52387B (ru) |
| SI (4) | SI3494995T1 (ru) |
| TN (2) | TNSN04149A1 (ru) |
| TW (2) | TWI347197B (ru) |
| WO (2) | WO2003074024A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| AU5070100A (en) * | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| PT1372608E (pt) * | 2001-03-30 | 2008-01-04 | Jagotec Ag | Formulações de aerossol médicas |
| EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| SI3494995T1 (sl) * | 2002-03-01 | 2020-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Superfina formulacija formoterola |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| ATE526967T1 (de) * | 2003-07-31 | 2011-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| CN100457087C (zh) * | 2004-02-27 | 2009-02-04 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| CN1950075A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-04-18 | 奇斯药制品公司 | 化学稳定性改善的医用气溶胶制剂产品 |
| PL1809243T5 (pl) * | 2004-07-02 | 2022-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Preparaty aerozolowe w postaci zawiesin z tg 227 ea jako propelent aerozolowy |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| MX2007010396A (es) * | 2005-02-25 | 2007-10-19 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas en aerosol para inhaladores presurizados de dosis medida que comprenden un agente secuestrante. |
| DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| EP1982709A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| GB2461752B (en) * | 2008-07-14 | 2013-04-17 | Neo Inhalation Products Ltd | Metered dose inhaler |
| CA2741078A1 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| KR101747474B1 (ko) | 2009-12-23 | 2017-06-14 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제 |
| TWI495468B (zh) | 2009-12-23 | 2015-08-11 | 吉斯藥品公司 | 治療慢性阻塞性肺病（ｃｏｐｄ）之醫藥組成物 |
| EP2360147A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| US20130274232A1 (en) * | 2010-07-16 | 2013-10-17 | Cipla Limited | Pharmaceutical Compositions |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| CN104797190B (zh) * | 2012-11-15 | 2018-07-17 | 杰普呼吸技术公司 | 用于肺机能测量的装置和方法 |
| CN106667973A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-17 | 西咸新区世云工研坊生物科技有限公司 | 一种用于防雾霾损伤的组合物及其制备方法和喷剂 |
| WO2020070620A2 (en) * | 2018-10-01 | 2020-04-09 | 3M Innovative Properties Company | Formulation and aerosol canisters, inhalers, and the like containing the formulation |
| GB2593283B (en) | 2020-01-28 | 2023-09-13 | Chiesi Farm Spa | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
| WO2021165348A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
| US20250302742A1 (en) | 2022-05-27 | 2025-10-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| US6150418A (en) * | 1998-10-17 | 2000-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Active substance concentrate with formoterol, suitable for storage |
| EP1157689A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| US4185100A (en) * | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) * | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| US6299863B1 (en) * | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| JPH07501239A (ja) * | 1991-08-29 | 1995-02-09 | ブロンコ―エアー メディツィンテフニク アクチェンゲゼルシャフト | 計量されたエーロゾルを吸入するための医療器具 |
| DE4230876A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| WO1994013262A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| DE69424181T2 (de) * | 1993-12-20 | 2000-10-19 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | Flunisolide aerosolformulierungen |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| SK284448B6 (sk) * | 1995-04-14 | 2005-04-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Merací dávkovací inhalátor |
| DE69637257T2 (de) * | 1995-04-14 | 2008-06-12 | Smithkline Beecham Corp. | Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| CA2264524A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Norihiro Shinkai | Patch |
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| US6413496B1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| JP2001511160A (ja) | 1997-02-05 | 2001-08-07 | ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト | 医学用エアゾール配合物 |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5891419A (en) * | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| US6188933B1 (en) * | 1997-05-12 | 2001-02-13 | Light & Sound Design Ltd. | Electronically controlled stage lighting system |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6585958B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-07-01 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| AU749697B2 (en) * | 1998-08-04 | 2002-07-04 | Jagotec Ag | Medicinal aerosol formulations |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| CA2347856C (en) * | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jagotec Ag | Dry powder for inhalation |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6290930B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| FR2798290B1 (fr) * | 1999-09-11 | 2003-09-12 | Glaxo Group Ltd | Formulation pharmaceutique de propionate de fluticasone |
| GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6578125B2 (en) | 2000-02-14 | 2003-06-10 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Memory access circuit and memory access control circuit |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| GB0009773D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Particulate composition |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| SI3494995T1 (sl) * | 2002-03-01 | 2020-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Superfina formulacija formoterola |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2003
- 2003-02-26 SI SI200332611T patent/SI3494995T1/sl unknown
- 2003-02-26 MX MXPA04008372A patent/MXPA04008372A/es active IP Right Grant
- 2003-02-26 EP EP19171326.2A patent/EP3536344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DE DE60332321T patent/DE60332321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DK DK19171326.2T patent/DK3536344T3/da active
- 2003-02-26 ES ES18173392T patent/ES2745064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 JP JP2003572544A patent/JP2005523905A/ja active Pending
- 2003-02-26 DK DK03718677.2T patent/DK1480615T3/da active
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001964 patent/WO2003074024A1/en not_active Ceased
- 2003-02-26 ES ES19166324T patent/ES2780127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 EP EP10156461.5A patent/EP2201964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ME MEP-301/08A patent/MEP30108A/xx unknown
- 2003-02-26 LT LTEP19171326.2T patent/LT3536344T/lt unknown
- 2003-02-26 EP EP18173392.4A patent/EP3384931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DK DK18173392.4T patent/DK3384931T3/da active
- 2003-02-26 SI SI200332600T patent/SI3384931T1/sl unknown
- 2003-02-26 PT PT191713262T patent/PT3536344T/pt unknown
- 2003-02-26 CA CA2477881A patent/CA2477881C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 HR HRP20040752AA patent/HRP20040752B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 HU HUE18173392 patent/HUE044926T2/hu unknown
- 2003-02-26 EP EP19166324.4A patent/EP3494995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 PT PT18173392T patent/PT3384931T/pt unknown
- 2003-02-26 PT PT191663244T patent/PT3494995T/pt unknown
- 2003-02-26 SI SI200331813T patent/SI1480615T1/sl unknown
- 2003-02-26 ME MEP-2008-301A patent/ME00077B/me unknown
- 2003-02-26 CN CNB038049767A patent/CN100398094C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 US US10/504,151 patent/US20050152846A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 HU HUE19171326A patent/HUE048310T2/hu unknown
- 2003-02-26 EA EA200401007A patent/EA007735B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 AU AU2003222753A patent/AU2003222753B2/en not_active Expired
- 2003-02-26 DK DK19166324.4T patent/DK3494995T3/da active
- 2003-02-26 PL PL372173A patent/PL209212B1/pl unknown
- 2003-02-26 KR KR1020047013491A patent/KR100947409B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ES ES19171326T patent/ES2779273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 IL IL16384303A patent/IL163843A0/xx unknown
- 2003-02-26 ES ES03718677T patent/ES2342463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 PT PT03718677T patent/PT1480615E/pt unknown
- 2003-02-26 GE GEAP8391A patent/GEP20063986B/en unknown
- 2003-02-26 BR BRPI0308274A patent/BRPI0308274B8/pt active IP Right Grant
- 2003-02-26 EP EP03718677A patent/EP1480615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 NZ NZ535018A patent/NZ535018A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 LT LTEP18173392.4T patent/LT3384931T/lt unknown
- 2003-02-26 HU HUE19166324A patent/HUE049426T2/hu unknown
- 2003-02-26 LT LTEP19166324.4T patent/LT3494995T/lt unknown
- 2003-02-26 RS YU76704A patent/RS52387B/sr unknown
- 2003-02-26 SI SI200332607T patent/SI3536344T1/sl unknown
- 2003-02-26 AT AT03718677T patent/ATE465712T1/de active
- 2003-02-27 EA EA200401005A patent/EA008592B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 KR KR1020047013502A patent/KR100961603B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 NZ NZ535017A patent/NZ535017A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 RS YU76604A patent/RS76604A/sr unknown
- 2003-02-27 HR HRP20040753 patent/HRP20040753A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-27 CN CNA038049724A patent/CN1638729A/zh active Pending
- 2003-02-27 GE GEAP8392A patent/GEP20063876B/en unknown
- 2003-02-27 CA CA2477885A patent/CA2477885C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 MX MXPA04008369A patent/MXPA04008369A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-27 BR BR0308275-0A patent/BR0308275A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 TW TW092104192A patent/TWI347197B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 ME MEP-302/08A patent/MEP30208A/xx unknown
- 2003-02-27 AU AU2003210370A patent/AU2003210370C1/en not_active Ceased
- 2003-02-27 PL PL03372292A patent/PL372292A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-27 JP JP2003572545A patent/JP2005524664A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-27 TW TW092104191A patent/TW200303752A/zh unknown
- 2003-02-27 WO PCT/EP2003/002004 patent/WO2003074025A2/en not_active Ceased
- 2003-02-27 IL IL16384403A patent/IL163844A0/xx unknown
- 2003-02-27 EP EP03743343A patent/EP1480617A2/en not_active Withdrawn
- 2003-02-27 US US10/505,861 patent/US20050154013A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-28 PE PE2003000199A patent/PE20030824A1/es active IP Right Grant
- 2003-02-28 AR ARP030100684A patent/AR038641A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 MY MYPI20030710A patent/MY143517A/en unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000202A patent/PE20030827A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 MY MYPI20030711A patent/MY137603A/en unknown
- 2003-02-28 AR ARP030100687A patent/AR038644A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-06 TN TNP2004000149A patent/TNSN04149A1/en unknown
- 2004-08-06 TN TNP2004000147A patent/TNSN04147A1/en unknown
- 2004-08-09 MA MA27817A patent/MA27175A1/fr unknown
- 2004-08-27 CO CO04084184A patent/CO5611091A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 CO CO04084191A patent/CO5611092A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 IL IL163843A patent/IL163843A/en active IP Right Grant
- 2004-08-31 NO NO20043626A patent/NO342575B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 NO NO20043625A patent/NO20043625L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-19 US US12/487,988 patent/US20090263488A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106449A patent/JP2010215637A/ja not_active Withdrawn
- 2010-06-18 CY CY20101100567T patent/CY1111133T1/el unknown
- 2010-09-01 US US12/873,690 patent/US8313732B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-10 CY CY20191100946T patent/CY1122027T1/el unknown
-
2020
- 2020-03-16 CY CY20201100231T patent/CY1122851T1/el unknown
- 2020-03-16 CY CY20201100230T patent/CY1122875T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150418A (en) * | 1998-10-17 | 2000-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Active substance concentrate with formoterol, suitable for storage |
| US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| EP1157689A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-28 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
| WO2014081340A1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007735B1 (ru) | Высокодисперсный препарат формотерола | |
| ZA200406919B (en) | Formoterol superfine formulation | |
| CA2503183C (en) | Salmeterol superfine formulation | |
| HK1079425B (zh) | 福莫特罗超细制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |