PL209212B1 - Superdrobny preparat formoterolu - Google Patents
Superdrobny preparat formoteroluInfo
- Publication number
- PL209212B1 PL209212B1 PL372173A PL37217303A PL209212B1 PL 209212 B1 PL209212 B1 PL 209212B1 PL 372173 A PL372173 A PL 372173A PL 37217303 A PL37217303 A PL 37217303A PL 209212 B1 PL209212 B1 PL 209212B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- hfa
- formoterol
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 79
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 50
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 40
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 16
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims description 6
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 4
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- -1 myelinate Chemical compound 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 3
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N dioctyl sebacate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC VJHINFRRDQUWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940085239 selective calcium channel blockers with direct cardiac effects phenylalkylamine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu.
Astma jest chorobą coraz powszechniejszą i jest najczęstszą chorobą w dzieciństwie. Można ją zidentyfikować za pomocą nawrotów świszczącego oddechu i okresowego ograniczenia przepływu powietrza. Pomimo wielu postępów w zrozumieniu tej patologii, pozostaje ona chorobą mało zrozumiałą i często źle leczoną. Wcześniej za najważniejszą cechę astmy uważano skurcz mięśni gładkich dróg oddechowych. Ostatnio nastąpiła znacząca zmiana w sposobie leczenia astmy, wynikająca z faktu, że astma została uznana za przewlekłą chorobę zapalną. Niekontrolowane zapalenie dróg oddechowych może prowadzić do uszkodzeń śluzówki i zmian strukturalnych powodujących nieodwracalne zwężenie dróg oddechowych i zwłóknienie tkanki płuc. Dlatego leczenie powinno być ukierunkowane na zwalczanie objawów tak, aby umożliwić normalne życie a jednocześnie zapewnić podstawę do leczenia stanu zapalnego leżącego u podłoża tej choroby.
Inną chorobą dróg oddechowych, coraz częściej występującą na całym świecie, jest przewlekła obturacyjna, choroba płuc (COPD). Większość pacjentów cierpiących na COPD nabawiło się swojej choroby płuc na skutek palenia papierosów. Zależnie od trendów w paleniu tytoniu, do 2020 roku może ona stać się piątą najpowszechniejszą przyczyną niepełnosprawności na świecie (Leckie M. i m., Exp. Opin, Invest. Drugs 2000, 9, 3-23).
Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD) definiuje się jako stan chorobowy charakteryzujący się występowaniem obtrukcji w przepływie powietrza spowodowanej przewlekłym zapaleniem oskrzeli lub rozedmą płuc.
Przewlekłe zapalenie oskrzeli charakteryzuje się nadmiernym wydzielaniem śluzu oskrzelowego, podczas gdy rozedma płuc oznacza nienormalne, permanentne powiększenie przestrzeni powietrznych dystalnych w stosunku do końcowych oskrzelików, ze zniszczeniem ich ścianek i bez widocznego zwłóknienia (American Toracic Society). Każdy z tych stanów chorobowych jest leczony jako specyficzna choroba.
Przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli jest powodowane obturacją obwodowych dróg oddechowych, które jest wynikiem stanu zapalnego w oskrzelikach.
Ze względu na ich szybkie działanie rozszerzające oskrzela, agoniści adrenoceptorów β2 przez wiele lat byli podstawą leczenia astmy. Wcześniejsze badania pokazały także, że agoniści β2 mają silne działanie przeciwzapalne, na przykład przejawiające się w tłumieniu uwalniania prozapalnych cytokin.
Pierwsza generacja leków, takich jak salbutamol lub fenoterol, charakteryzowała się stosunkowo krótkim czasem działania, co uznawano za wadę, zwłaszcza w przypadku pacjentów cierpiących na astmę nocną. Co więcej, miały one ograniczony wpływ na COPD, gdyż choroba ta związana jest z nieodwracalną obturacją dróg oddechowych. Dlatego opracowanie agonistów β 2 o dłuższym działaniu, takich jak formoterol, salmeterol i TA 2005 ogłoszono jako nowy postęp w leczeniu astmy. Według niektórych autorów, agoniści β2 o długim, działaniu (LABA) mogą wykazywać ostre działanie przeciwzapalne in vivo (Johnson M. Clin. Exp. Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I. i in., Ann. Allergy Astma Immunol. 2002, 89, 67-73). Leki te stanowią również nową, interesującą leczniczą ewentualność dla pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD), gdyż wykazano, że znacznie poprawiają one funkcjonowanie płuc i zwalczają objawy choroby.
Adrenergiczni agoniści β2 mogą także stymulować oczyszczanie pęcherzyków płucnych u szeregu gatunków zwierząt i ex vivo w płucach szczurów i ludzi. Z uwagi na te odkrycia, zaproponowano terapię agonistami betaadrenergicznymi jako ewentualne leczenie w celu przyspieszenia ustępowania objawów obrzęku płuc u pacjentów z ostrym obrzękiem płuc (Sacuma T. i in., Am. J. Respir. Crit. Care Pled. 1997, 155, 506-512). Leczenie za pomocą agonistów β2 może także zwiększać wydzielanie surfaktanta, a być może wywiera działanie przeciwzapalne, pomagając w przywróceniu przepuszczalności naczyniowej płuc (Ware L. i in., New Eng. J. Med. 2000, 342, 1334-1349).
Leki przeznaczone do leczenia chorób płuc, takich jak astma i COFD, podaje się obecnie dopłucnie, co polega na inhalacji aerozolu przez usta i gardło tak, że substancja lecznicza może dotrzeć do płuc. Można je podawać jako preparaty wodne lub wodno-alkoholowe przez rozpylacz, jako suche proszki za pomocą inhalatorów do suchych proszków lub w propelentach stanowiących chlorowcowane węglowodory. Układy oparte na propelentach wymagają odpowiednich ciśnieniowych inhalatorów
PL 209 212 B1 odmierzających dawkę (pMDI), uwalniających odmierzoną dawkę leku po każdym uruchomieniu. Odpowiednie preparaty mogą mieć postać roztworów lub zawiesin. Preparaty stanowiące roztwór, w porównaniu z zawiesinami, nie nastrę czają trudnoś ci zwią zanych z fizyczną trwał o ś cią zawieszonych cząstek i dlatego gwarantują większą jednolitość i odtwarzalność dawki. Jeśli chodzi o rodzaj propelenta, obligatoryjnymi propelentami byłyby fluorowodoroalkany [(HFA), znane także jako fluorowęglowodory (HFC)], gdyż chlorofluorowęglowodory (znane także jako freony lub CFC), które przez wiele lat były korzystnymi propelentami aerozoli w zastosowaniach farmaceutycznych, powodują niszczenie warstwy ozonowej, tak, że czas ich stosowania minął. W szczególności potwierdzono, że najlepszymi kandydatami na propelenty nie będące CFC są 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,-1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) i ujawniono liczne aerozolowe preparaty farmaceutyczne, w których stosuje się takie ukł ady propelentów HFA.
Podczas opracowywania leczniczych aerozoli, najważniejszą zmienną określającą miejsce osadzania kropelek lub cząstek w płucach pacjenta jest aerodynamiczny rozkład rozmiarów inhalowanych cząstek; w skrócie, określa on, czy lek osiąga czy nie docelowe miejsce. Patrz P. Byron, Aerozol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems, “Respiratory Drug Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989).
Dlatego, zasadniczym warunkiem opracowania leczniczego aerozolu jest korzystny rozmiar cząstek.
Gdy preparat ma postać zawiesiny, rozmiar cząstek chmury jest zdominowany przez rozmiar cząstek zawieszonego leku, zdefiniowany przez proces mielenia/rozdrabniania do rozmiarów mikronowych. Gdy preparat ma postać roztworu, udział objętościowy zawieszonych cząstek leku nie występuje i powstają chmury znacznie drobniejszych kropelek cieczy, w dużym stopniu określone stężeniem leku w roztworze.
Stałe cząstki i/lub krople w preparacie aerozolowym można scharakteryzować ich masową średnią średnicą aerodynamiczną (MMAD, średnica, wokół której występuje równy rozkład masowej średnicy aerodynamicznej).
Osadzanie cząstek w płucach zależy w dużej mierze od trzech mechanizmów fizycznych:
i) wbijania się, funkcji bezwładności cząstek;
ii) sedymentacji powodowanej siłą grawitacji; i iii) dyfuzji wynikającej z ruchów Browna drobnych cząstek o rozmiarach submikronowych (< 1 mikrona).
Masa cząstki determinuje, który z tych trzech górnych mechanizmów przeważa.
Odnośnie aerozolowej terapii lekami, które działają miejscowo na mięśnie gładkie dróg oddechowych, a zwłaszcza agonistami β2, doniesiono w przeszłości, że cząstki powinny korzystnie osadzać się w górnym do środkowego obszarze płuc (obszar oskrzelików), tak, że powinny one mieć MMAD 1,5 (2,0) do 5,0 mikronów, korzystnie 3 mikronów (Zanen P. i in., Int. J. Pharm. 1994, 107, 211-217; Int J Pharm 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980).
W rzeczywistoś ci, czą stki o ś rednicach aerodynamicznych wię kszych niż 5 mikronów zwykle nie docierają do płuc, gdyż mają tendencję uderzania o tylną część gardła i są połykane i ewentualnie absorbowane doustnie, podczas gdy cząstki mniejsze niż 1,5 (2,0) mikrony, to znaczy od 0,5 do 2 mikronów, które są zdolne do osiągnięcia obszaru pęcherzykowego, zostały uznane niepożądane, gdyż mogą być absorbowane przez układ krwionośny i mogą zwiększać niepożądane działania układowe leków. Cząstki o średnicach mniejszych niż 0,5 mikrona zostały generalnie uznane za nieprzydatne terapeutycznie, gdyż mogą być wydychane.
Dlatego, tradycyjnie preparaty pMDI agonistów β2 były preparatami zdolnymi do dostarczania cząstek, których większa część jest zawarta w granicach od 2 do 5 mikronów, a ilość cząstek o rozmiarach poniżej 1 mikrona jest bardzo ograniczona, ponieważ te pierwsze są dostatecznie małe, aby osiągnąć górny do środkowego obszar płuc, ale zbyt duże, aby osiągnąć pęcherzyki. Jest to także naturalny rozmiar cząstek preparatu w postaci zawiesiny, gdyż konwencjonalna mikronizacja (mielenie w strumieniu powietrza) czystej substancji leczniczej może zmniejszyć rozmiar cząstek leku do 2 - 3 mikronów.
Z drugiej strony wiadomo, ż e gę stość receptorów beta-adrenergicznych jest wię ksza w dystalnym przewodzie oskrzelików (Barnes P. i in., Am. Rev. Respir. Dis. 1983, 127, 758-762), obszarze lepiej osiąganym przez drobne cząstki. Co więcej, stan zapalny w przypadku astmy nie ogranicza się tylko do dużych ośrodkowych dróg oddechowych, ale rozciąga się także na małe obwodowe drogi oddechowe. Eozynofilowy proces zapalny, widocznie powiązany z astmą, dotyczy zarówno obszaru oskrzelowego jak i pęcherzykowego (Wang S., J. Immunol. 2001, 166, 2741-2749). Ostatnio, Martin R.
PL 209 212 B1 w publikacji J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl 2), 447-460 doniósł, że choroba dystalnej części płuc wydaje się zwiększać ryzyko nawrotowego zaostrzenia objawów astmy, podczas gdy zmiany anatomiczne związane z chorobą w małych drogach oddechowych dystalnej części płuc są znaczące w przypadku ś miertelnej astmy. Pod tym wzglę dem, zgodnie z jego opinią , podawanie leku z cząstkami o średnicy 1 mikrona (określanych jako bardzo drobne aerozole) mogłoby być korzystne. Znaczenie kliniczne choroby dystalnej części płuc czyni ten obszar ważnym celem terapeutycznym, tak więc cząstki zdolne osiągnąć ten obszar i osadzić się w nim mogłyby mieć większy udział w zwalczaniu choroby. Doniesiono takż e, ż e wś ród cząstek mniejszych niż 0,5 mikrona, te o ś rednicy mniejszej niż lub równej 0,3 mikrona, korzystnie o średnicy od 5 do 300 nm, mogą osadzać się w pę cherzykowym obszarze pł uc przez sedymentację . Ten zakres czą stek okreś lono w literaturze jako cząstki ultradrobne.
Doniesiono także, że ultradrobne cząstki powstałe z sebacynianu di-2-etyloheksylu (DEHS) jako model, wykazują dobrą penetrację dróg oddechowych (Anderson P. i in., Chest 1990, 97, 1115-1120).
Dlatego cząstki leczniczego aerozolu o średnicy < 0,1 um mogą być szczególnie skuteczne w przypadku obturacji dróg oddechowych pacjentów cierpiących na astmę, która to patologia jest zwiedzana z nadmiernym wydzielaniem śluzu, co przeszkadza w dyfuzji leku, lub u pacjentów cierpiących na obturacyjną chorobę płuc, taką jak COPD. Intuicyjnie, można oczekiwać zmniejszenia światła dróg oddechowych przez śluz, a trwałe zwężenie wymagałoby drobniejszej chmury do perfuzji.
Ze względu na posiadane właściwości przeciwzapalne LABA można by oczekiwać, że odpowiednie preparaty zdolne dostarczać znaczną frakcję drobnych cząstek byłyby bardzo korzystne dla pacjentów cierpiących na oskrzelowo-płucne choroby obturacyjne. Amirav I. i in., w J. Nucl. Med. 2002, 43, 487-491 podkreślili potrzebę usprawnień w dostarczaniu aerozolu przez wzięcie na cel wąskich obwodowych dróg oddechowych za pomocą superdrobnych aerozoli w leczeniu stanów zapalnych dróg oddechowych, a zwłaszcza ostrych zapaleń oskrzelików.
W stanie techniki opisano tylko submikronowe preparaty aerozolowe (włącznie z preparatami HFA) jako mikroemulsje zawierające środki powierzchniowoczynne, takie jak lecytyna (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P. i in, J. Drug Target 2001, 9, 295-302).
Formoterol, {(R,R)-(±)-N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]-etylo]fenylo]formamid} jest selektywnym agonistą receptorów wywierającym po inhalacji, przedłużone do 12 godzin działanie rozszerzające oskrzela. Obecnie znajduje się on na rynku jako preparat CFC (Foradil®).
W stanie techniki ujawniono preparaty HFA w postaci roztworu agonistów β2 do dostarczania aerozolu za pomocą ciśnieniowych inhalatorów odmierzających dawkę.
W publikacji WO 94/13262 w imieniu Boehringer Ingelheim opisano aerozolowe preparaty w postaci roztworu, zawierające lek, propelent HFC, współrozpuszczalnik i kwas nieorganiczny lub organiczny, jako stabilizator zapobiegający degradacji chemicznej substancji czynnej. Większość przykładów dotyczy bromku ipratropium, leku przeciw cholinergicznego. Chociaż formoterol jest wymieniany pośród innych substancji czynnych, nie podano żadnego przykładu. Jeśli chodzi o agonistów β2, wymieniono przykładowo tylko preparaty zawierające fenoterol, pochodną o krótkotrwałym działaniu, niespokrewnioną chemicznie z fomoterolem. Ponadto, oprócz bromku ipratropium, w publikacji WO 94/13262 nie podano żadnych wskazówek odnośnie ilości kwasu, którą trzeba dodać, aby stabilizować leki bez wpływu na trwałość całej kompozycji w puszce. Jedyną aluzję można znaleźć na stronie 5, wiersze 15 do 16, gdzie mówi się, że należy dodać pewną ilość kwasu nieorganicznego, aby uzyskać wartość pH od 1 do 7, a więc w bardzo szerokim, i ogólnym zakresie. Jeśli chodzi o zawartość wody, w opisie tego zgłoszenia stwierdzono, że w układzie propelent/współrozpuszczalnik może także być obecna niewielka ilość wody (do 5% wagowych). W przypadku bromku ipratropium doniesiono, że dodanie 1% wody zmniejsza rozkład ze względu na odwodnienie. Dokument ten milczy na temat wpływu wody na agonisuów β2, a zwłaszcza o wpływie, jaki może mieć ilość wody resztkowej wyższa niż 1500 ppm na trwałość chemiczną formoterolu w roztworze w układzie propelent/-współrozpuszczalnik.
Publikacja WO 98/34596 w imieniu 3M dotyczy preparatów w postaci roztworu zawierających propelent i fizjologicznie dopuszczalny polimer, który mógłby pomagać w solubilizacji jak również sabilizacji substancji czynnych.
Publikacja WO 98/34595 w imieniu Jago Research dotyczy preparatów aerozolowych w postaci roztworu lub zawiesiny, w których propelent stanowi mieszaninę HFA i dwutlenku węgla. Obecność dwutlenku węgla może poprawiać zarówno trwałość fizyczną jak i chemiczną substancji czynnych.
PL 209 212 B1
Formoterol jest wzmiankowany wśród substancji czynnych, które można stosować, ale nie podano żadnego przykładu.
Publikacja WO 00/06121 w imieniu Jago Research dotyczy zastosowania mieszanin propelentów w aerozolu zawierającym podtlenek azotu i hydrofluoroalkan do sporządzania aerozoli w postaci zawiesin i roztworów. Zastosowanie podtlenku azotu może poprawiać trwałość podczas przechowywania substancji czynnych wrażliwych na tlen. Jeśli chodzi o LABA, takie jak fumaran formoterolu i ksynafonian salmeterolu, jedyny podany przykł ad dotyczy zawiesiny.
Publikacja WO 99/65460 w imieniu Baker Norton zastrzega ciśnieniowe MDl zawierające trwałe preparaty leków będących agonistami β2 w postaci zawiesiny lub roztworu. Przykłady dotyczą roztworów fumaranu formoterolu zawierających propelent HFA i etanol jako współrozpuszczalnik, umieszczonych w konwencjonalnych pojemnikach aluminiowych lub szklanych powleczonych tworzywem sztucznym. Próbki przechowywane w warunkach przyspieszonego starzenia (40°C, wilgotność względna 75%) w ciągu bardzo krótkiego okresu, jednego miesiąca, wykazywały 10% strat leku. Zgodnie z przewodnikiem farmaceutycznym ICH Q1A Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products), październik 1993, 5% zmiana w próbce substancji czynnej w stosunku do początkowej wartości nie spełnia kryterium akceptowalności. Co więcej, nawet ten dokument milczy na temat dramatycznego wpływu resztkowej wody na trwałość chemiczną formoterolu i jego soli.
W publikacji WO 98/56349 zgł aszają cy opisał kompozycje w postaci roztworu do stosowania w aerozolowym inhalatorze, zawierające substancję czynną , propelent zawierający hydrofluoroalkan (HFA), współrozpuszczalnik i ponadto zawierający składnik niskolotny, aby zwiększyć masową średnią średnicę aerodynamiczną (MMAD) cząstek aerozolu po uruchomieniu inhalatora. W pewnych przypadkach do kompozycji można dodać niewielką ilość wody, aby poprawić rozpuszczalność substancji czynnej i/lub składnika niskolotnego we współrozpuszczalniku.
W europejskim opisie patentowym. EP 1157689, którego odpowiednikiem jest opis patentowy PL 203675, zgłaszający ujawnił aerozolowe kompozycje farmaceutyczne zawierające agonistę β2 należącego do klasy pochodnych fenyloalkiloaminowych w roztworze w propelencie HFA, współrozpuszczalniku, których pozorne pH nastawiono na wartość od 2,5 do 5,0 w celu zagwarantowania odpowiedniego okresu przechowywania. W szczególnym wykonaniu wynalazku dodaje się mirystynian izopropylu (IPM), składnik niskolotny, aby zwiększyć MMAD cząstek aerozolu i dodatkowo poprawić trwałość preparatu. Te kompozycje aerozolowe zawarte są w inhalatorach ciśnieniowych MDI mających część lub całość swej powierzchni wewnętrznej metalicznej wykonaną ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożoną obojętną powłoką organiczną. Jeśli chodzi o rolę wody, stwierdzono tylko ogólnie, że wilgoć, w przypadku pewnych substancji czynnych, takich jak formoterol, mogłaby pogarszać trwałość (chemiczną) podczas przechowywania. Preparaty oparte na formoterolu w roztworze HFA 134a zawierają ce 12% wagowych etanolu i ewentualnie 1,0% wagowy IPM opisano w przykł adzie 5. Ten europejski opis patentowy nie zawiera wskazówek, co do leczenia COPD.
W opisie patentowym PL 348809 (US 6004537) opisano aerozolowy preparat farmaceutyczny dostosowany do podawania za pomocą ciśnieniowego pojemnika aerozolowego, zawierający budezonid i formoterol, co najmniej jeden gaz nośny (HFA 134a) 1 współrozpuszczalnik (etanol) w ilości, która rozpuszcza budezonid i formoterol. Tak więc opis ten ujawnia preparat, w którym składnikiem czynnym jest kompozycja budezonidu i formoterolu, a nie sam formoterol lub fumaran formoterolu.
W stanie techniki ujawniono takż e sposób wytwarzania aerozolowych preparatów farmaceutycznych, na przykład w opisach patentowych PL 348809 i PL 203675 opisano sposób wytwarzania preparatu zawierającego propelent HFA i substancję czynną. Sposób ten polega na sporządzeniu roztworu jednej lub większej liczby substancji czynnych w jednym lub większej liczbie współrozpuszczalników, nastawieniu pH roztworu, a następnie napełnieniu urządzenia tymi roztworem, wciskaniu do zaworów i dodaniu propelenta zawierającego hydrofluoroalkan (HFA).
Biorąc pod uwagę powyższe fakty, byłoby wysoce korzystne zapewnić wysoce skuteczny preparat formoterolu do podawania za pomocą pKDI, charakteryzujący się głębszą penetracją płuc, którego nieoczekiwanie, układowe eksponowanie nie byłoby znacząco wyższe niż preparatów obecnie znajdujących się na rynku.
Celem wynalazku było zapewnienie farmaceutycznego preparatu aerozolowego w postaci roztworu do podawania za pomocą pMDI, o odpowiednim okresie trwałości do stosowania farmaceutycznego, zawierającego jako substancję czynną formoterol, propelent HFA i odpowiednią ilość współrozpuszczalnika, w którym substancja czynna jest całkowicie rozpuszczona w układzie propelent współrozpuszczalnik, a ilość resztkowej wody jest zmniejszona.
PL 209 212 B1
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu, w roztworze ciekłego propelenta fluorowodoroalkanowego (HFA) i bezwodnego etanolu jako współrozpuszczalnika w stężeniu pomiędzy 10 a 20% wagowych, który zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Korzystne preparat farmaceutyczny zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1000 ppm, a jeszcze korzystniej mniejszej niż 500 ppm.
Korzystnie frakcja cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 pm dostarczana podczas jednego uruchomienia inhalatora jest większa lub równa 30%, jak określono poprzez zawartość w stopniach S6-AF na urzą dzeniu Andersen Cascade Impactor, w stosunku do zawartoś ci w stopniach S3-AF.
Korzystnie frakcja superdrobnych cząstek jest większa niż 50%.
Korzystnie jako substancję czynną stosuje się fumaran (R,R)-(±)-formoterolu w stężeniu od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych, a korzystniej w stężeniu od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych.
Korzystnie pH preparatu farmaceutycznego wynosi od 2,5 do 5,0, a korzystniej od 3,5 do 4,0.
Korzystnie pH preparatu farmaceutycznego nastawia się, dodając kwas chlorowodorowy.
Korzystnie propelent obejmuje jeden lub większą liczbę fluorowodoroalkanów [KFA], wybranych z grupy obejmują cej HFA 134a i HFA 227.
Korzystnie preparat farmaceutyczny umieszczony jest w kanistrze, którego wewnętrzna powierzchnia metalowa jest w całości lub w części wykonana ze standardowego aluminium, stali nierdzewnej, anodowanego aluminium, lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera 0,012 - 0,048% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,037% wagowych 1M HCl i HFA 134a, a korzystniej 0,006 - 0,024% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,023% wagowych 1M HCl i HFA 134a.
Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera dodatkową substancję czynną wybraną z klasy steroidów, takich jak dipropionian beklometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, lub atropinopodobne pochodne o działaniu przeciwcholinergicznym, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium.
Korzystnie preparat farmaceutyczny jest umieszczony w ciśnieniowym inhalatorze odmierzającym, dawkę owiniętym w opakowanie zdolne do zapobiegania wnikaniu wody.
Korzystnie opakowanie dodatkowo zawiera materiał zdolny do adsorbowania wszelkiego propelenta i współrozpuszczalnika mogącego wyciekać z kanistra, taki jak sito molekularne.
Poniżej opisano wynalazek bardziej szczegółowo.
Preparat aerozolowy według wynalazku składa się z propelenta HFA i współrozpuszczalnika, w którym, substancja czynna jest całkowicie rozpuszczona v; taki sposób, że preparaty są zdolne zapewnić po uruchomieniu frakcję emitowanych cząstek o wielkości równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona w ilości większej lub równej 30%, zdefiniowaną przez zawartość w stopniach S6-AF kaskadowego urządzenia wychwytującego cząstki stałe znajdujące się w powietrzu Andersen Cascade Impactor w stosunku do całkowitej ilości dawki drobnych cząstek zebranych w stopniach S3-AF tego urządzenia, korzystnie większą niż 40%, korzystnie większą niż 50%, bardziej korzystnie większą niż 60%, a jeszcze korzystniej większą niż 40%. Korzystnie, preparaty według wynalazku, poza środkiem solubilizującym i propelentem, są wolne od innych zarobek, takich jak środki powierzchniowo czynne.
Preparat według wynalazku może dostarczać znaczącą frakcję cząstek o średnicy równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona, zawierającą zarówno cząstki ekstremalnie drobne według definicji Martina R. podanej w J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl 2), 447-460 i cząstki o średnicy równej lub mniejszej niż 0,3 mikrona (ultradrobne cząstki, według definicji innych autorów). Dzięki tym właściwościom, preparat według wynalazku będzie dalej określany jako preparat superdrobny.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że po podaniu preparatów formoterolu w roztworze ze znaczną frakcją cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 mikrona, poziomy substancji czynnej w osoczu krwi we wcześniejszej fazie absorpcji są porównywalne z poziomami porównawczych preparatów CFC znajdujących się na rynku (Foradil), które mają małą frakcję cząstek o rozmiarach poniżej
1,1 mikrona.
PL 209 212 B1
Co więcej, stwierdzono, że całkowita układowa ekspozycja na działanie leku, odpowiadająca frakcji leku absorbowanego przez płuca plus ilość połknięta i zaabsorbowana przez jelita jest nieco gorsza niż preparatu porównawczego, co czyni preparat według wynalazku potencjalnie lepiej tolerowanym.
Niska układowa ekspozycja na działanie formoterolu jest szczególnie korzystna, ponieważ stopień absorbcji leku w prądzie krwi jest odpowiedzialny za działanie uboczne na układ sercowo-naczyniowy.
Jak doniósł zgłaszający w europejskim opisie patentowymi EP1157689, przez dostosowanie pozornego pH można dramatycznie poprawić trwałość chemiczną formoterolu w roztworze propelenta HFA i współrozpuszczalnika. Dodanie niewielkiej ilości mirystynianu izopropylu może dalej poprawić trwałość chemiczną tego związku.
Stwierdzono, jak to wykazano w przykładzie 3, że formoterol w preparacie tego rodzaju jest niezwykle wrażliwy na resztkową wilgoć i przy ilości wody większej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu jego zawartość obniża się do takiego poziomu (poniżej 90% wagowych), który jest już nie do przyjęcia dla celów farmaceutycznych. Wpływ zawartości resztkowej wody na trwałość chemiczną substancji czynnej jest szczególnie dramatyczny w wysoce skutecznych superdrobnych preparatach nie zawierających mirystynianu izopropylu.
W wynalazku ujawniono również sposób napełniania inhalatora aerozolowego kompozycją według wynalazku, polegający na tym, że:
(a) sporządza się roztwór jednej lub większej liczby substancji czynnych w jednym lub większej liczbie współrozpuszczalników, (b) ewentualnie nastawia się pH roztworu, (c) napełnia się urządzenie tym roztworem, (d) wciska się zawory i gaz (e) dodaje się propelent zawierający hydrofluoroalkan (HFA).
Jeszcze inny aspekt wynalazku obejmuje zastosowanie formoterolu całkowicie rozpuszczonego w ukł adzie propelent/współ rozpuszczalnik zdolnym do zapewnienia po uruchomieniu frakcji co najmniej 30% emitowanych cząstek o średnicy aerodynamicznej równej lub mniejszej niż 1,1 mikronów, do leczenia stanów chorobowych układu oddechowego, takich jak astma i COPD.
Ze względu na cechę techniczną zapewniającą po uruchomieniu urządzenia frakcję cząstek o średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 1,1 mikrona wynoszą c ą co najmniej 30%, preparat wedł ug wynalazku może być szczególnie skuteczny w leczeniu astmy, COPD i ogólnie stanów obturacji dróg oddechowych, których patologia jest związana z nadmiernym wydzielaniem śluzu, co przeszkadza w dyfuzji leku.
Ponadto, może on być użyteczny klinicznie w leczeniu, aby przyspieszać wchłanianie obrzęku pęcherzyków płucnych w chorobach związanych z niedoborem surfaktanta, takich jak ostre uszkodzenie płuc (ALI) i objawy ostrego zaburzenia dróg oddechowych (ARDS).
Przykładowe propelenty HFA obejmują 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (HFA227) oraz ich mieszaniny. Korzystnym propelentem jest 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a). Alternatywnymi interesującym propelentem jest 1,1,1,2,3,3,3-neptafluoro-n-propan (HFA227).
Współrozpuszczalnik jest wybrany z grupy niższych alkoholi (C1-C4)alkilowych, polioli, glikoli polialkilenowych i ich kombinacji. Innymi odpowiednimi współrozpuszczalnikami są (poli)alkoksypochodne, obejmujące polialkoksyalkohole, [takie jak 2-(2-etoksyetoksy)etanol dostępny pod chronioną jako znak towarowy nazwą Transcutol®].
Korzystnie współrozpuszczalnikiem jest alkohol. Korzystny jest etanol. Ponieważ jak to tylko możliwe należy unikać obecności wody, współrozpuszczalnikiem nawet bardziej korzystnie jest bezwodny etanol, ewentualnie suszony na sitach 3A. Stężenie współrozpuszczalnika (na przykład etanolu) może zmieniać się, w zależności od końcowego stężenia substancji czynnej w preparacie i od rodzaju propelenta. Ilość etanolu nie powinna przekraczać 40% wagowych całkowitego ciężaru preparatu. Korzystnie wynosi ona od 5 do 30% wagowych, korzystnie od 10 do 20% wagowych, a nawet bardziej korzystnie od 12 do 15% wagowych.
Substancjami czynnymi, które można stosować w kompozycjach aerozolowych według wynalazku są formoterol i jego stereoizomery, fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
PL 209 212 B1
Odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole obejmują chlorek, bromek, siarczan, fosforan, mialeinian, fumaran, winian, cytrynian, benzoesan, mesylan, askorbinian, salicylan, octan, bursztynian, mleczan, glutaran lub glukonian.
Wspomnianą substancję czynną można stosować samą lub w połączeniu ze steroidami, takimi jak dipropionian beklometazonu (BDP), flunizolid, pirośluzan mometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, z atropinopodobnymi pochodnymi o działaniu przeciwcholinergicznym, takimi jak bromek ipratropium. Bromek oksytropium, bromek tiotropium, lub z lekami przydatnymi do prowadzenia chorych cierpiących na choroby układu oddechowego, takimi metyloksantyny, antyleukotrieny i inhibitory fosfodiesterazy. Korzystne kombinacje dotyczą formoterolu i BDP, budesonidu lub jego epimeru 22R.
Stężenie formoterolu w preparacie HFA zależy od terapeutycznej ilości, która ma być dostarczona korzystnie w jednym, lub dwóch uruchomieniach. Podane poprzednio stężenia leku podano jako wagowo/objętościowe i dla soli fumaranowej. Odpowiednie procenty wagowe można obliczyć, określając gęstość nośnika.
Preparat według wynalazku umieszcza się w kanistrze wyposażonym w odpowiedni zawór dozujący. Korzystnie preparat uruchamia się przez zawór dawkujący, zdolny dostarczać objętość od 25 μΐ do 100 gl, na przykład 50 μl lub 63 gl. Odpowiednie jest także 100 gl.
Stężenie formoterolu będzie zmieniać się od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych, korzystnie od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych, w celu dostarczenia 3 do 48 gg, korzystnie 6 lub 12 gg na jedno uruchomienie.
Na przykład, w przypadku dawki 12 gg, gdy stosuje się odmierzaną objętość 100 gl, końcowe stężenie fumaranu formoterolu dostarczanego w trakcie jednego uruchomienia wynosiłoby 0,012% wagowo/objętościowych; gdy stosuje się odmierzaną objętość 50 gl, końcowe stężenie fumaranu formoterolu wzrastałoby dwukrotnie, na przykład do 0,024% wagowo/objętościowych, a gdy stosuje się odmierzaną objętość wynoszącą 63 gl, która jest korzystna, stężenie końcowe wynosiłoby 0,019% wagowo/objętościowych.
Przewidywany reżim dawkowania przewiduje podawanie dwa lub jeden raz dziennie, podczas gdy odpowiednia dawka dzienna jest w granicach od 6 do 4 8 gg.
Zakres pozornego pH wynosi, korzystnie od 2,5 do 5,0, korzystnie od 3,0 do 4,5. Do nastawienia pozornego pH można stosować mocne kwasy nieorganiczne, korzystnie wybrane spośród kwasu chlorowodorowego, azotowego, fosforowego, przy czym najkorzystniejszy jest kwas chlorowodorowy.
Ilość kwasu dodawanego dla osiągnięcia pozornego pH określa się wcześniej w modelowymi nośniku opisanym w europejskim opisie patentowym EP 1157689 i zależna jest ona od rodzaju i stężenia substancji czynnej i ilości współrozpuszczalnika. Dla 0,019% wagowo/objętościowych roztworów fumaranu formoterolu w 12% wagowych etanolu i HFA 134a q.s. do 10 ml, korzystnie dodaje się ilość zawartą w granicach od 3,85 do 4,85 gl 1M HCl, korzystnie ilość zawartą w granicach od 4,15 do 4,55 gl 1M HCl, przy czym optymalna ilość wynosi 4,35 gl. Bardziej ogólnie, stężenie 1M HCl wynosi od 0,030% wagowych do 0,045% wagowych, korzystnie od 0,035% do 0,040% wagowych w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
Zawartość wilgoci w preparacie według wynalazku określano metodą Karla-Fischera.
Preparaty według wynalazku umieszcza się w kanistrach nadających się do dostarczania preparatu farmaceutycznego w aerozolu, takich jak plastikowe lub pokryte plastikiem butle szklane lub korzystnie puszki metalowe, na przykład puszka aluminiowa. Preparaty można także umieszczać w kanistrach, których część powierzchni wewnętrznych jest wykonana z anodowanego aluminium, nierdzewnej stali lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Przykładowymi korzystnymi powłokami są żywice epoksydowo-fenolowe, perfluorowane polimery, takie jak perfluoroalkoksyalkany, perfluoroalkoksyalkileny, perfluoroalkileny, takie jak politetrafluoroetylen (Teflon), fluorowany etylenopropylen, polieterosulfon i kopolimer fluorowanego etylenopropylenu z polieuerosulfonem. Innym odpowiednimi powłokami mogą być powłoki z poliamidu, poliimidu, poliamidoimidu, poli(siarczku fenylenu) lub ich kombinacji.
Aby dalej poprawić trwałość, zgodnie z ujawnieniem w równoległym zgłoszeniu opublikowanym pod numerem WO 02/72448, można stosować puszki z obrzeżem z zaokrąglonymi krawędziami, korzystnie z walcowanym podtoczeniem lub zawalcowanym, obrzeżem, częściowo lub w pełni przetaczane.
Kanister jest zamknięty zaworem odmierzającym dawkę. Zawory te są przeznaczone do dostarczania odmierzonej ilości preparatu podczas jednego uruchomienia i zawierają uszczelnienie zapobiegające wyciekowi propelenta przez zawór.
PL 209 212 B1
Uszczelnienie może stanowić dowolny odpowiedni materiał elastomeryczny, taki jak na przykład polietylen o małej gęstości, chlorobutyl, czarne lub białe kauczuki butadienowoakrylonitrylowe, kauczuk butylowy, neopren, EPDM (polimer monomeru etylenopropylenodienowego) i TPE (elastomer termoplastyczny). Korzystne są kauczuki EPDM i TPE. Kauczuki EPDM są szczególnie korzystne. Odpowiednie zawory są dostępne w handlu od wytwórców dobrze znanych w przemyśle aerozoli, na przykład od Valois, Francja (na przykład DF10, DF30, DF60), Bespak pic. Zjednoczone Królestwo (na przykład BK300, BK356, BK357) i 3M-Neotechnic Ltd, Zjednoczone Królestwo (na przykład Spraymiser). Odpowiedni jest także zawór DF31 pochodzący od Valois, Francja. Uszczelki zaworów, zwłaszcza uszczelki uszczelniające, a także uszczelnienia dookoła komory dozującej, korzystnie wytwarza się z materiału obojętnego wobec składników preparatu i odpornych na ekstrakcję przez te składniki, zwłaszcza gdy w skład preparatu wchodzi etanol.
Materiał zaworów, zwłaszcza materiał, z którego wykonuje się komorę dozującą, korzystnie jest wytwarzany z materiału, który jest obojętny i odporny na odkształcanie przez składniki preparatu, zwłaszcza gdy preparat zawiera alkohol. Szczególnie odpowiednie materiały stosowane do wytwarzania komory dozującej obejmują poliestry, na przykład poli(tereftalan butylenowy) (P3T) i acetale, zwłaszcza PBT.
Materiały do wytwarzania komory dozującej i/lub trzona zaworu mogą być fluorowane, częściowo fluorowane lub impregnowane substancjami zawierającymi fluor w celu uodpornienia ich na osadzanie się leku.
Do wytwarzania dużych partii przeznaczonych do wytwarzania napełnionych kanistrów na skalę przemysłową można stosować konwencjonalne sposoby i urządzenia, dobrze znane fachowcom, w dziedzinie wytwarzania farmaceutycznych aerozoli. I rak, na przykład w jednym z masowych sposobów wytwarzania, zawór dozujący jest obciskany na metalowej puszce tak, aby utworzyć pusty kanister. Do naczynia załadowawczego dodaje się medykament i pod ciśnieniem wprowadza się przez naczynie załadowawcze do zbiornika produkcyjnego mieszaninę etanolu, ewentualnie wodę i upłynniony propelent. Podwielokrotność preparatu wprowadza się następnie do kanistra przez zawór dozujący.
W alternatywnym sposobie, podwielokrotność pł ynnego preparatu wprowadza się do otwartego kanistra w warunkach, w których panuje dostatecznie niska temperatura, aby preparat nie parował, i nastę pnie na kanistrze obciska się zawór dozują cy.
W alternatywnym sposobie, podwielokrotność leku rozpuszczonego w ś rodku solubilizują cym dozuje się do pustego kanistra, osadza się w nim zawór dozujący, i następnie kanister przez zawór napełnia się propelentem. Korzystnie, sposób prowadzi się w obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze azotu, aby unikn ąć wychwytywania wilgoci z powietrza.
Każdy napełniony kanister dogodnie wyposaża się przed użyciem, w odpowiednie urządzenie żłobkujące, aby utworzyć inhalator odmierzający dawkę do podawania leku do płuc pacjenta. Odpowiednie urządzenia żłobkujące zawiera na przykład urządzenie uruchamiające zawór i kanał cylindryczny lub w kształcie stożka, przez który można dostarczać lek z napełnionego kanistra przez zawór dawkujący do ust pacjenta, na przykład ustnikowe urządzenie uruchamiające.
W typowym rozmieszczeniu, trzon zaworu jest umieszczony w bloku dyszy, która ma otwór prowadzący do komory ekspansyjnej. Komora ekspansyjna ma otwór wylotowy który ciągnie się do ustnika. Odpowiednie są zwykle otwory urządzenia uruchamiającego (wylot) o średnicy w granicach 0,15 - 0,45 mm, zwłaszcza 0,2 - 0,45 mm, na przykład 0,25, 0,30, 0,33 lub 0,42 mm. Również odpowiedni jest otwór o średnicy 0,22 mm. Dla pewnych preparatów pożyteczne byłoby stosowanie otworów urządzenia uruchamiającego wypalanych laserem o średnicy od 0,10 do 0,22 mm, zwłaszcza od 0,12 do 0,18 mm, jak opisane w opisie równoległego europejskiego zgłoszenia patentowego EP 1130521.6.
Zastosowanie takich małych otworów zwiększa także trwałość generowanej chmury i zmniejsza jej prędkość. Te zmiany ułatwiają skoordynowanie generowania chmury z powolnym wdechem pacjenta.
Ponieważ należy unikać wprowadzania w skład preparatu wody, pożądane może być owinięcie produktu MDI w opakowanie, korzystnie elastyczne, zdolne do powstrzymywania przenikania wody. Pożądane może być także umieszczanie w opakowaniu materiału zdolnego adsorbować wszelki propelent i współrozpuszczalnik, które mogą wyciekać z kanistra, (na przykład sita molekularnego).
Rozkład aerodynamicznego rozmiaru cząstek każdego badanego preparatu według wynalazku można określić, stosując urządzenie Multistage Cascade Impactor zgodnie z procedurą opisaną w European Pharmacopoeia, druga edycja, 1995, część V.5.9.1, strony 15 - 17. W tym konkretnym przypadku, stosowano urządzenie Andersen Cascade Impactor (ACI), pracujące z prędkością prze10
PL 209 212 B1 pływu 28,3 litra/minutę. Osadzanie leku na każdej płytce ACI oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Średnią dostarczaną dawkę obliczano na podstawie skumulowanego osadzania w ACI.
Średnią wdychaną dawkę (dawka drobnych cząstek) uzyskiwano z wielkości osadzania w stopniach 3 (S3) na filtrze (AF), odpowiadającym cząstkom < 4,7 mikronów, podzielonej przez liczbę uruchomień w próbie, podczas gdy średnią superdrobną dawkę otrzymywano na podstawie osadzania w stopniach 6 na filtrze odpowiadającymi cząstkom < 1,1 mikrona.
Podawanie preparatów według wynalazku może być wskazane do leczenia łagodnych, umiarkowanych lub poważnych, ostrych lub przewlekłych objawów lub do profilaktycznego zapobiegania chorobom dróg oddechowych, takim jak astma i przewlekła obturacyjną choroba płuc (COPD). Preparaty takie mogą mieć także korzystny wpływ na inne zaburzenia dróg oddechowych, charakteryzujące się obturacją obwodowych dróg oddechowych w wyniku zapalenia i obecności śluzu, takich jak przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzelików i przewlekłe zapalenie oskrzeli.
Wynalazek jest zilustrowany w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1. Superdrobny preparat HFA formoterolu.
Sporządzono preparat o następującym składzie:
| Składniki | Ilości | ||
| Na jednostkę | Nominalna dawka | ||
| % | Mg | ||
| Fumaran formoterolu | 1,92 mg | 0,019 wagowo/objętościowych | 12 |
| Bezwodny etanol | 1416,7 mg | 12 wagowych | - |
| HCl 1M | 4,40 mg* | 0,037 wagowych | - |
| HFA 134a (q.s. do 10,09 ml) | 11808 mg | - | - |
*równoważne 4,35 gl
Preparat (120 uruchomień/kanister, nadwyżka ładunkowa 40 uruchomień) umieszczono w standardowym kanistrze aluminiowym (dwuetapowe napełnianie ciśnieniowe) pod ciśnieniem i wyposażono w zawór dozujący o komorze dozującej o pojemności 63 gl. Stosowano dwa urządzenia uruchamiające o otworach o średnicy 0,30 i 0,42 mm. Wyniki podano jako średnią dla 2 puszek.
Aerodynamiczny rozkład rozmiarów cząstek oznaczano za pomocą ACI, zgodnie z opisem na stronie 17 wiersze 4 do 12.
Charakterystyki dostarczania preparatu podano w tablicy 1 w porównaniu z porównawczym preparatem CFC obecnie dostępnym na rynku (Foradil). W szczególności podano następujące parametry: i) dawka nominalna: teoretyczna dawka na jedno uruchomienie; ii) dawka dostarczana: ilość aktywnych cząstek osadzonych we wszystkich stopniach ACI; iii) dawka wdychana (dawka drobnych cząstek): ilość aktywnych cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 4,7 mikronów (S3-AF);
iv) frakcja wdychana (frakcja drobnych cząstek): stosunek dawki wdychanej do dawki dostarczanej;
v) dawka superdrobną: ilość aktywnych cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 mikrona (S6-AF); iv) frakcja superdrobną: stosunek dawki superdrobnej do dawki wdychanej.
T a b l i c a 1
Charakterystyki dostarczania preparatów formoterolu w roztworze HFA według przykładu 1.
| Dawka nominalna (gg) | Dawka dostarczana (gg) | Dawka wdychana (gg) | Frakcja wdychana (%) | Dawka superdrobna (gg) | Frakcja superdrobna | |
| Preparat z przykładu 1 otwór 0,30 mm | 12 | 10,02 | 3,31 | 32,5 | 2,53 | 76,4 |
| Preparat z przykładu 1 otwór 0,42 mm | 12 | 10,84 | 2,14 | 19,7 | 1,57 | 73,3 |
| Foradil | 12 | 11,1 | 5,70 | 51,4 | 1,18 | 20,7 |
PL 209 212 B1
Wyniki wskazują, że preparat porównawczy po uruchomieniu wykazuje większą wdychaną frakcję, podczas gdy preparaty według wynalazku wykazują dramatyczny wzrost procentu cząstek o średnicy równej lub mniejszej niż 1,1 mikrona, które to czaszki uważa się za lepiej osiągające dystalne przewody oskrzelików.
P r z y k ł a d 2. Badania farmakokinetyczne.
Celem tych badań była ocena farmakokinetyki formoterolu u 6 zdrowych wolontariuszy po pojedynczym podaniu preparatów formoterolu według przykładu 1 w dawce 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk) w porównaniu za znajdującym się na rynku preparatem CFC (Foradil). Protokół doświadczenia był następujący:
Traktowanie
Foradil CFC 120 μg. (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat porównawczy
Formoterol/HFA, otwór 0,42 mm 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat badany
Formoterol/HFA, otwór 0,30 mm 120 μg (10 wtrysków x 12 μg/wtrysk): preparat badany.
Badania były badaniami krzyżówkowymi z jedną dawką; pacjenci otrzymywali lek o 8 rano. Wypłukiwanie przy różnych traktowaniach odbywało się co najmniej po jednym tygodniu. Pacjenci byli instruowani aby przyjąć 10 dawek. Czas 0 dla każdej dawki określano jako czas, gdy po raz pierwszy uruchomiono MDI.
Analiza biologiczna
Próby z formoterolem prowadzono, stosując metodę walidacji HPLC/MS z LOQ 2 μg/ml.
Parametry farmakokinetyczne podano w tablicy 2, podczas gdy na fig. 1 pokazano stężenie w osoczu krwi w ciągu pierwszych dwóch godzin.
T a b l i c a 2
Parametry farmakokinetyczne
| Foradil CFC | Formoterol HFA z przykładu 1 0,4 mm | Formoterol HFA z przykładu 1 0,30 mm | |
| Cmax (pg ml ) | 159 ± 34- | 150 ± 36 | 158 ± 32 |
| AUC (0-2 0 min) (pgml-1 *h) | 35,4 ± 9,0 | 34,3 ± 7,3 | 36,5 + 7,3 |
| AUCt (pgml-1 *h) | 655 + 153 | 611 ±103 | 578 ± 98 |
Cmax oznacza maksymalne stężenie w osoczu krwi;
AUC(0-20 min) oznacza powierzchnię pod krzywą poziomu w osoczu w czasie od 0 do 20 minut;
AUCt oznacza powierzchnię pod krzywą poziomu w osoczu w czasie od 0 godzin do ostatniego punktu pomiaru czasu.
Wyniki wskazują, że preparaty formoterolu z przykładu 1, pomimo ich różnych rozkładów rozmiarów cząstek, charakteryzowanym przez dużą frakcję cząstek równych lub mniejszych niż 1,1 μm, wykazują takie poziomy w osoczu krwi w przedziale czasowym 0 do 20 minut, które odzwierciedlają ilość leku absorbowanego z płuc, porównywalną z preparatem porównawczym.
Nieoczekiwanie, całkowita ekspozycja układowa na działanie leku (patrz Fig. 1), odpowiadająca frakcji leku absorbowanego przez płuca plus ilość połykana i absorbowana przez jelita, jest nieco niższa w przypadku preparatów według wynalazku niż w przypadku preparatu porównawczego. Można to uznać za zaletę, gdyż w przypadku leku wywierającego swoją aktywność na poziomie płuc, zmniejszoną ekspozycję układową na działanie leku można tłumaczyć jako mniejsze ryzyko niepożądanych działań układowych.
We wstępnych próbach klinicznych także wykazano, że preparaty z przykładów 1 i 2 mają działanie rozszerzające oskrzela równoważne działaniu preparatu porównawczego w propelencie CFC i dobrą tolerancję.
P r z y k ł a d 3. Wpływ wilgotności resztkowej na próbkę formoterolu
Preparat z przykładu 1, umieszczony w standardowej puszce aluminiowej, przechowywano w różnych warunkach (25°C, 40°C) 1 w ciągu różnego czasu (0, 3, 6 miesięcy).
Próbki formoterolu oznaczano metodą HPLC, podczas gdy zawartość wody oznaczano metodą Karla-Fischera.
Wyniki, przedstawione na fig. 2, wykazują odwrotną liniową korelację pomiędzy próbką formoterol a ilością resztkowej wody. Liczby w nawiasach odnoszą się odpowiednio, do warunków czasu i temperatury. Oznaczenie formoterol o zawartości resztkowej wilgoci niższej niż 1500 ppm spełnia
PL 209 212 B1 wymagania ICH wytyczna Q1A, podczas gdy przy resztkowej wilgotności wyższej niż 1500 ppm, oznaczana wartość spada poniżej 90%.
P r z y k ł a d 4. Badania trwałości.
Badania trwałości preparatu wytwarzanego według przykładu 1 inicjowano, przechowując puszki ustawione pionowo i odwrócone w temperaturze 5°C. Oznaczanie formoterolu i jego substancji pokrewnych (produkty degradacji) prowadzono metodą HPLC.
W dwunastym miesiącu zawartość oznaczonego formoterolu jest wyższa niż 95% a więc spełnia wymagania ICH wytyczna Q1A. W tych warunkach przechowywania, zawartość wilgoci utrzymuje się poniżej 1000 ppm.
Warunki przechowywania były takie same jak preparatu porównawczego Foradil®, podczas gdy zdolność do przechowywania była lepsza, gdyż ten ostatni musi być przechowywany w temperaturze panującej w lodówce w ciągu maksimum dziewięciu miesięcy.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny w postaci aerozolu do podawania za pomocą ciśnieniowego inhalatora odmierzającego dawkę, zawierający substancję czynną wybraną spośród formoterolu i fumaranu formoterolu, w roztworze ciekłego propelenta fluorowodoroalkanowego (HFA) i bezwodnego etanolu jako współrozpuszczalnika w stężeniu pomiędzy 10 a 20% wagowych, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1500 ppm w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu.
- 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 1000 ppm.
- 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera resztkową wodę w ilości mniejszej niż 500 ppm.
- 4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 3, znamienny tym, ż e frakcja cząstek o rozmiarach równych lub mniejszych niż 1,1 μm dostarczana podczas jednego uruchomienia inhalatora jest większa lub równa 30%, jak określono poprzez zawartość w stopniach S6-AF na urządzeniu Andersen Cascade Impactor, w stosunku do zawartości w stopniach S3-AF.
- 5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 4, znamienny tym, że frakcja superdrobnych cząstek jest większa niż 50%.
- 6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 5, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera fumaran (R,R)-(±)-formoterolu w stężeniu od 0,003 do 0,192% wagowo/objętościowych.
- 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w stężeniu od 0,006 do 0,048% wagowo/objętościowych.
- 8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 7, znamienny tym, że jego pH wynosi od 2,5 do 5,0.
- 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jego pH wynosi od 3,5 do 4,0.
- 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8 - 9, znamienny tym, że jego pH nastawia się, dodając kwas chlorowodorowy.
- 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 10, znamienny tym, że propelent obejmuje jeden lub większą liczbę fluorowodoroalkanów [HFA], wybranych z grupy obejmującej HFA 134a i HFA 227.
- 12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 11, znamienny tym, że jest umieszczony w kanistrze, którego wewnętrzna powierzchnia metalowa jest w całości lub w części wykonana ze standardowego aluminium, stali nierdzewnej, anodowanego aluminium, lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną.
- 13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 12, znamienny tym, że zawiera 0,012 - 0,048 wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,037% wagowych1M HCl i HFA 134a.
- 14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 13, znamienny tym, że zawiera 0,006 - 0,024% wagowo/objętościowych fumaranu formoterolu, 12% wagowych bezwodnego etanolu, 0,023% wagowych 1M HCl i HFA 134a.
- 15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 14, znamienny tym, że zawiera dodatkową substancję czynna wybraną z klasy steroidów, takich jak dipropioniar beklometazonu, propionian flutikazonu, cyklezonid, budezonid i jego epimer 22R, lub atropinopodobne pochodne o działaniu przeciwcholinergicznym, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium.PL 209 212 B1
- 16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 15, znamienny tym, że jest umieszczony w ciśnieniowym inhalatorze odmierzającym dawkę owiniętym w opakowanie zdolne do zapobiegania wnikaniu wody.
- 17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że opakowanie dodatkowo zawiera materiał zdolny do adsorbowania wszelkiego propelenta i współrozpuszczalnika mogącego wyciekać z kanistra, taki jak sito molekularne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02004786A EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP02023589A EP1415647A1 (en) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372173A1 PL372173A1 (pl) | 2005-07-11 |
| PL209212B1 true PL209212B1 (pl) | 2011-08-31 |
Family
ID=27790093
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372173A PL209212B1 (pl) | 2002-03-01 | 2003-02-26 | Superdrobny preparat formoterolu |
| PL03372292A PL372292A1 (pl) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Inhalatory ciśnieniowe odmierzające dawkę zawierające roztwory agonistów beta-2 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL03372292A PL372292A1 (pl) | 2002-03-01 | 2003-02-27 | Inhalatory ciśnieniowe odmierzające dawkę zawierające roztwory agonistów beta-2 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050152846A1 (pl) |
| EP (6) | EP2201964B1 (pl) |
| JP (3) | JP2005523905A (pl) |
| KR (2) | KR100947409B1 (pl) |
| CN (2) | CN100398094C (pl) |
| AR (2) | AR038644A1 (pl) |
| AT (1) | ATE465712T1 (pl) |
| AU (2) | AU2003222753B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI0308274B8 (pl) |
| CA (2) | CA2477881C (pl) |
| CO (2) | CO5611091A2 (pl) |
| CY (4) | CY1111133T1 (pl) |
| DE (1) | DE60332321D1 (pl) |
| DK (4) | DK3536344T3 (pl) |
| EA (2) | EA007735B1 (pl) |
| ES (4) | ES2342463T3 (pl) |
| GE (2) | GEP20063986B (pl) |
| HR (2) | HRP20040752B1 (pl) |
| HU (3) | HUE048310T2 (pl) |
| IL (3) | IL163843A0 (pl) |
| LT (3) | LT3384931T (pl) |
| MA (1) | MA27175A1 (pl) |
| ME (3) | MEP30108A (pl) |
| MX (2) | MXPA04008372A (pl) |
| MY (2) | MY143517A (pl) |
| NO (2) | NO342575B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ535018A (pl) |
| PE (2) | PE20030827A1 (pl) |
| PL (2) | PL209212B1 (pl) |
| PT (4) | PT1480615E (pl) |
| RS (2) | RS52387B (pl) |
| SI (4) | SI3494995T1 (pl) |
| TN (2) | TNSN04149A1 (pl) |
| TW (2) | TWI347197B (pl) |
| WO (2) | WO2003074024A1 (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| AU2000250701B2 (en) * | 2000-05-22 | 2004-07-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| PT1372608E (pt) * | 2001-03-30 | 2008-01-04 | Jagotec Ag | Formulações de aerossol médicas |
| TR200401980T4 (tr) * | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| ES2342463T3 (es) * | 2002-03-01 | 2010-07-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion superfina de formoterol. |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| JP2007500676A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤 |
| GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| KR20070000476A (ko) * | 2004-02-27 | 2007-01-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| CN100457087C (zh) * | 2004-02-27 | 2009-02-04 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 |
| BRPI0510852A (pt) * | 2004-05-13 | 2007-11-27 | Chiesi Farma Spa | produtos medicinais em formulação aerossol com estabilidade quìmica aprimorada |
| KR101297061B1 (ko) * | 2004-07-02 | 2013-08-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 추진제로서 ｔｇ ２２７ ｅａ 또는 ｔｇ １３４ ａ를함유하는 에어로졸 현탁액 제형 |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| EP1850831B1 (en) | 2005-02-25 | 2015-12-02 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
| DE102006017320A1 (de) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| EP1982709A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| GB2461752B (en) * | 2008-07-14 | 2013-04-17 | Neo Inhalation Products Ltd | Metered dose inhaler |
| JP2012506860A (ja) * | 2008-10-23 | 2012-03-22 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | アルホルモテロール及びチオトロピウムの組成物及びその使用方法 |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| SG181870A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Chiesi Farma Spa | Aerosol formulation for copd |
| EP2515855B3 (en) | 2009-12-23 | 2023-05-03 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Combination therapy for COPD |
| EP2360147A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-24 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing crystalline particles of a salt of 8-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1H)-quinolinone (carmoterol) |
| CN103096897A (zh) * | 2010-07-16 | 2013-05-08 | 希普拉有限公司 | 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物 |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| EP2919649B1 (en) * | 2012-11-15 | 2021-12-22 | JP Respiratory Technology AB | Device and method for pulmonary function measurement |
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
| CN106667973A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-17 | 西咸新区世云工研坊生物科技有限公司 | 一种用于防雾霾损伤的组合物及其制备方法和喷剂 |
| EP3860580A4 (en) * | 2018-10-01 | 2022-07-20 | Kindeva Drug Delivery L.P. | FORMULATION AND AEROSOL CANS, INHALERS AND LIKE WITH THE FORMULATION |
| NZ789880A (en) | 2020-01-28 | 2026-01-30 | Chiesi Farm Spa | Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation |
| IL295269A (en) | 2020-02-20 | 2022-10-01 | Chiesi Farm Spa | Inhalers with a measured dose under pressure that include the composition of pharmacy buffers |
| EP4531920A1 (en) | 2022-05-27 | 2025-04-09 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
| GR1011131B (el) * | 2025-05-15 | 2026-02-06 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Φαρμακευτικο διαλυμα βεκλομεθαζονης και φορμοτερολης για εισπνοη σε περιεκτη υπο πιεση με τροποιημενη εσωτερικη επιφανεια |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| US4185100A (en) * | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) * | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| US6299863B1 (en) * | 1992-04-03 | 2001-10-09 | Sepracor Inc. | Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy |
| CZ282972B6 (cs) * | 1991-08-29 | 1997-11-12 | Broncho-Air Medizintechnik Ag | Lékařský přístroj pro inhalování dávkovaných aerosolů |
| DE4230876A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| ZA939195B (en) * | 1992-12-09 | 1995-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| ATE177941T1 (de) * | 1992-12-09 | 1999-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilisierte medizinische aerosollösungen |
| SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| PT735884E (pt) * | 1993-12-20 | 2000-09-29 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacoes de aerossol de flunisolida |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| HU219899B (hu) * | 1995-04-14 | 2001-09-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalálóberendezés flutikaszon-propionát adagolására mért dózisban |
| HU219900B (hu) * | 1995-04-14 | 2001-09-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Mért dózist adagoló inhalálóberendezés |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| EP0943330A4 (en) * | 1996-10-04 | 2001-08-16 | Saitama Daiichi Seiyaku Kabush | BAND AID |
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| US6413496B1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| JP2001511160A (ja) * | 1997-02-05 | 2001-08-07 | ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト | 医学用エアゾール配合物 |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5891419A (en) * | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| US6188933B1 (en) * | 1997-05-12 | 2001-02-13 | Light & Sound Design Ltd. | Electronically controlled stage lighting system |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| US6086376A (en) * | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| ES2234266T3 (es) | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
| JP4672143B2 (ja) * | 1998-08-04 | 2011-04-20 | ヤゴテック アーゲー | 医薬用エーロゾル製剤 |
| DE19847969A1 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| PL200941B1 (pl) * | 1998-11-13 | 2009-02-27 | Jagotec Ag | Suchy proszkowy preparat inhalacyjny |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6290930B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| EP1143930B8 (en) * | 1999-09-11 | 2008-03-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6578125B2 (en) | 2000-02-14 | 2003-06-10 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Memory access circuit and memory access control circuit |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| GB0009773D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Univ Cardiff | Particulate composition |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| AU2000250701B2 (en) * | 2000-05-22 | 2004-07-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| TR200401980T4 (tr) * | 2001-07-02 | 2004-09-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol olarak uygulama için en uygun hale getirilmiş tobramisin formülasyonu |
| ES2342463T3 (es) * | 2002-03-01 | 2010-07-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion superfina de formoterol. |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
2003
- 2003-02-26 ES ES03718677T patent/ES2342463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 IL IL16384303A patent/IL163843A0/xx unknown
- 2003-02-26 ES ES19171326T patent/ES2779273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 EP EP10156461.5A patent/EP2201964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 JP JP2003572544A patent/JP2005523905A/ja active Pending
- 2003-02-26 LT LTEP18173392.4T patent/LT3384931T/lt unknown
- 2003-02-26 MX MXPA04008372A patent/MXPA04008372A/es active IP Right Grant
- 2003-02-26 KR KR1020047013491A patent/KR100947409B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ME MEP-301/08A patent/MEP30108A/xx unknown
- 2003-02-26 SI SI200332611T patent/SI3494995T1/sl unknown
- 2003-02-26 EP EP19166324.4A patent/EP3494995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 PT PT03718677T patent/PT1480615E/pt unknown
- 2003-02-26 ES ES19166324T patent/ES2780127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 HR HRP20040752AA patent/HRP20040752B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 DK DK19171326.2T patent/DK3536344T3/da active
- 2003-02-26 NZ NZ535018A patent/NZ535018A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 EP EP19171326.2A patent/EP3536344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 PT PT191663244T patent/PT3494995T/pt unknown
- 2003-02-26 CN CNB038049767A patent/CN100398094C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 DK DK18173392.4T patent/DK3384931T3/da active
- 2003-02-26 EA EA200401007A patent/EA007735B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 US US10/504,151 patent/US20050152846A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 AT AT03718677T patent/ATE465712T1/de active
- 2003-02-26 HU HUE19171326A patent/HUE048310T2/hu unknown
- 2003-02-26 SI SI200332600T patent/SI3384931T1/sl unknown
- 2003-02-26 SI SI200331813T patent/SI1480615T1/sl unknown
- 2003-02-26 WO PCT/EP2003/001964 patent/WO2003074024A1/en not_active Ceased
- 2003-02-26 AU AU2003222753A patent/AU2003222753B2/en not_active Expired
- 2003-02-26 PT PT18173392T patent/PT3384931T/pt unknown
- 2003-02-26 PL PL372173A patent/PL209212B1/pl unknown
- 2003-02-26 HU HUE19166324A patent/HUE049426T2/hu unknown
- 2003-02-26 EP EP18173392.4A patent/EP3384931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 EP EP03718677A patent/EP1480615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 ES ES18173392T patent/ES2745064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 SI SI200332607T patent/SI3536344T1/sl unknown
- 2003-02-26 ME MEP-2008-301A patent/ME00077B/me unknown
- 2003-02-26 DE DE60332321T patent/DE60332321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 CA CA2477881A patent/CA2477881C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-26 BR BRPI0308274A patent/BRPI0308274B8/pt active IP Right Grant
- 2003-02-26 LT LTEP19166324.4T patent/LT3494995T/lt unknown
- 2003-02-26 LT LTEP19171326.2T patent/LT3536344T/lt unknown
- 2003-02-26 RS YU76704A patent/RS52387B/sr unknown
- 2003-02-26 GE GEAP8391A patent/GEP20063986B/en unknown
- 2003-02-26 DK DK03718677.2T patent/DK1480615T3/da active
- 2003-02-26 HU HUE18173392 patent/HUE044926T2/hu unknown
- 2003-02-26 DK DK19166324.4T patent/DK3494995T3/da active
- 2003-02-26 PT PT191713262T patent/PT3536344T/pt unknown
- 2003-02-27 BR BR0308275-0A patent/BR0308275A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 TW TW092104192A patent/TWI347197B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 ME MEP-302/08A patent/MEP30208A/xx unknown
- 2003-02-27 WO PCT/EP2003/002004 patent/WO2003074025A2/en not_active Ceased
- 2003-02-27 US US10/505,861 patent/US20050154013A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-27 TW TW092104191A patent/TW200303752A/zh unknown
- 2003-02-27 PL PL03372292A patent/PL372292A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-02-27 GE GEAP8392A patent/GEP20063876B/en unknown
- 2003-02-27 CA CA2477885A patent/CA2477885C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 IL IL16384403A patent/IL163844A0/xx unknown
- 2003-02-27 HR HRP20040753 patent/HRP20040753A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-27 JP JP2003572545A patent/JP2005524664A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-27 RS YU76604A patent/RS76604A/sr unknown
- 2003-02-27 CN CNA038049724A patent/CN1638729A/zh active Pending
- 2003-02-27 EP EP03743343A patent/EP1480617A2/en not_active Withdrawn
- 2003-02-27 NZ NZ535017A patent/NZ535017A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 KR KR1020047013502A patent/KR100961603B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-27 EA EA200401005A patent/EA008592B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-27 AU AU2003210370A patent/AU2003210370C1/en not_active Ceased
- 2003-02-27 MX MXPA04008369A patent/MXPA04008369A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 MY MYPI20030710A patent/MY143517A/en unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000202A patent/PE20030827A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 AR ARP030100687A patent/AR038644A1/es unknown
- 2003-02-28 AR ARP030100684A patent/AR038641A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-28 MY MYPI20030711A patent/MY137603A/en unknown
- 2003-02-28 PE PE2003000199A patent/PE20030824A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-08-06 TN TNP2004000149A patent/TNSN04149A1/en unknown
- 2004-08-06 TN TNP2004000147A patent/TNSN04147A1/en unknown
- 2004-08-09 MA MA27817A patent/MA27175A1/fr unknown
- 2004-08-27 CO CO04084184A patent/CO5611091A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 CO CO04084191A patent/CO5611092A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-31 IL IL163843A patent/IL163843A/en active IP Right Grant
- 2004-08-31 NO NO20043626A patent/NO342575B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 NO NO20043625A patent/NO20043625L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-19 US US12/487,988 patent/US20090263488A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106449A patent/JP2010215637A/ja not_active Withdrawn
- 2010-06-18 CY CY20101100567T patent/CY1111133T1/el unknown
- 2010-09-01 US US12/873,690 patent/US8313732B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-10 CY CY20191100946T patent/CY1122027T1/el unknown
-
2020
- 2020-03-16 CY CY20201100230T patent/CY1122875T1/el unknown
- 2020-03-16 CY CY20201100231T patent/CY1122851T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2477881C (en) | Formoterol superfine formulation | |
| ZA200406919B (en) | Formoterol superfine formulation | |
| CA2503183C (en) | Salmeterol superfine formulation | |
| HK1079425B (zh) | 福莫特罗超细制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |