RS76604A - Inhalatori odmerene doze pod pritiskom koji sadrže rastvore beta-2-agonista - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za upotrebu u davanju dugo delujećeg á2-agonista derivata 2(1H)-kvinolinona putem inhalacije. Ovaj pronalazak se posebno odnosi na hemijski stabilan, visoko efikasan preparat rastvora TA 2005 HFA koji se daje inhalatorima odmerene doze pod pritiskom (pMDI-ovima) okarakterisan dubokim prodiranjem u pluća. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje pomenutog preparata i njegovu upotrebu u respiratornim bolestima, kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

Description

INHALATORI ODMERENE DOZE POD PRITISKOM KOJI SADRŽE RASTVORE BETA-2

AGONISTA

Stanjetehnike

Astma je bolest koja postaje sve učestalija i najčešća je bolest u detinjstvu. Može se ide-ntifikovati periodičnim teškim disanjem i ograničenjima protoka vazduha u mahovima. Uprkos mnogim napredcima u njenom razumevanju, pomenuta patologija ostaje slabo shvaćena i često je bolest slabo tretirana. Ranije je kontrakcija glatke muskulature disajnih puteva određena kao najvažnija karakteristika astme. Nedavno je nastala značajna pramena u načinu na koji se astma tretira, nastala iz činjenice da je astma prepoznata kao hronična inflamatorna bolest. Nekontrolisana upala disajnih puteva može dovesti do oštećenja mukoze i strukturnih pramena koje dovode do nepovratnog sužavanja disajnih puteva i fibrozisa tkiva pluća. Prema tome, terapija mora biti usmerena na kontrolisanje simptoma tako da je moguć normalan život i u isto vreme da se obezbedi osnova za tretiranje tekućeg zapaljenja.

Druga respiratorna bolest čija učestalost stalno raste u svetu je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Većina pacijenata sa COPD je obolela od ove plućne bolesti putem pušenja ciga-reta. U zavisnosti od načina pušenja duvana, pretpostavlja se da će postati peta od najučestalijih uzroka invalidnosti u svetu do 2020 godine (Leckie M i sar.,Exp Opin Invest Drugs2000, 9, 3-23).

Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je definisana kao bolesno stanje okarakterisano sa prisustvom opstrukcije protoka vazduha zbog hroničnog bronhitisa ili emfizema.

Hronični bronhitis je okarakterisan sekrecijom bronhijalne mukoze u višku, pri čemu je emfi-zem označen kao nenormalan, stalnim povećanjem vazdušnih prostora distalno od terminalne bronhiole, sa destrukcijom njenih zidova i bez očiglednog fibrozisa (American Toracic Society). Svako stanje je tretirano kao specifična bolest.

Hronični opstruktivni bronhiolitis nastaje zbog opstrukcije perifernih disajnih puteva kao rezu-ltat zapaljenja u bronhiolama.

Agonist [32-adrenoceptora je glavno uporište tretmana astme tokom mnogo godina sa gle-dišta njegovih trenutnih bronhodilatacionih efekata. Prethodni istraživači su takođe pokazali da P2-agonisti imaju potentne anti-inflamatorne sposobnosti, npr., predstavljene supresijom ili oslobađanjem pro-inflamatornih citokina.

Lekoviprvegeneracije kao što su salbutamol ili fenoterol bili su okaraktensani relativno kra-tkim delovanjem <oje je smatrano kao neželjeno posebno za pacijente sa noćnom astmom. Štaviše. oni imaju ograničene efekte u COPD, pošto ova bolest uključuje 'nepovratne' opstrukcije disajnih puteva. Razviće dugotrajnijih p2-agomsta kao što su formoterol, salmeterol i TA 2005 bilo je, prema tome, oglašeno kao glavni novi pomak u tretmanu astme. Prema nekim autorima, dugo-delujući P2-agonisti (LABA-ovi) mogu imati akutnu anti-inflamatornu aktivnostm vivo(Johnson MClin Exp Allergy 1992, 22, 177- 181;Stelrnach I i sar., AnnAllergy Asthma Immunol 2002, 89, 67- 73).Ovi lekovi su nova interesantna terapeutska opcija za pacijente sa (ironičnom opstruktivnom plućnom bolesti (COPD) od kada je pokazano da značajno poboljšavaju funkcionisanje pluća i kontrolu simptoma.

pVadrenergički aconisti mogu takođe stimulisati čišćenje alveolarne tečnosti kod nekoliko vrsta životinja iex vivokod pacova i pluća čoveka. U svetlu ovih nalaza terapija beta-adrenergičnih agonista je preporučena kao mogući tretman za ubrzavanje razlaganja plućnog edema kod paci-jenatan sa akutnim plućnim edemom (Sacuma T i sar.Am J Respir Crit Care Med 1997, 155. 506- 512).Tretman sa P2-agonistima može takode povećati sekreciju površine i možda pokazati anti-inflamatomi efekt, pomažući tako da se obnovi vaskularni permeabilitet pluća (VVare L i sar.,New Eng. J Med2000. 342, 1334-1349).

Lekovi namenjeni za tretman bolesti pluća, kao što su astma i COPD. se trenutno daju plu-ćnom isporukom koja se zasniva na inhalaciji aerosola kroz usta i grlo tako da supstanca leka može stići do pluća. Oni se mogu davati kao vodeni ili vodeno-alkohoini preparati puteni nebulizatora, kao suvi prahovi putem Inhalatora suvog praha ili u halogenizovanim ugljovodoničnim propelantima. Sistemi zasnovani na sistemima propelanata zahtevaju prigodne inhalatore pod priti-skom odmerene doze (pMDI-ove) koji oslobađaju odmerenu dozu leka nakon aktuacije. Odgo-varajući preparati mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori preparata, u odnosu na suspe-nzije, ne predstavljaju probleme fizičke stabilnosti suspenđovanih čestica i tako mogu garantovati višu uniformnost doze i ponovljivost. Kada se razmatra tip propelanta, hidrofluoroalkani [(HFA-ovi) poznati takođe kao hidro-fluoro-ugljenici (HFC-ovi)] biće mandatorni propelanti kao hlorofluo-rougljenici (poznati takođe kao freoni ili CFC-ovi), koji su bili tokom mnogo godina preferirani propelanti aerosola za farmaceutsku upotrebu, naznačeni su kao destruktivni za ozonski sloj tako da je njihova upotreba ukinuta. Posebno su 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) poznati kao najbolji kandidati za ne-CFC propelante i otkriven je jedan broj farmaceutskih aerosolnih preparata koji koriste takve HFA propelantske sisteme.

U razvitku terapeutskog aerosola, distribucije aerodinamičke veličine inhaliranih čestica je najvažnija promenjiva u definisanju mesta kapljica ili deponovanju čestica u plućima pacijenta; ukratko, ona će odrediti da li je ciljanje leka uspelo ili nije. Vidi P. Byron, "Aerosolni preparat, generisanje i isporuka koristeći neodmerene sisteme" Respirator/Drug Doliverv, 144-151, 144 (CRC Press, 1989).

Prema tome, preduslov razvića terapeutskog aerosola je preferencijalna veličina čestica.

Kada je preparat u obliku suspenzije, veličina čestica oblaka je pod dominantnim uticajem veličine čestica suspendovanog leka, definisanog postupkom mlevenja/mikronizacije. Kada je preparat u obliku rastvora, zapreminski doprinos čestica suspendovanog leka je otsutan i generisani su mnogo finiji oblici tečnih kapljica, većinom definisani koncentracijom leka u rastvoru.

Čvrste čestice i/ili kapljice u preparatu aerosola mogu se okarakterisati sa njihovom medija-nom masenog aerodinamičkog prečnika (MMAD, prečnika oko kojeg su maseni aerodinamički pre-čnici podjednako distribuirani).

Odlaganje čestica u plućima zavisi većinom od tri (izička mehanizma:

i) sudara, funkcije'inercije čestica;

ii) taloženja zbog sile gravitacije; i

iii) difuzije koja nastaje od Braunovog kretanja finih, submikrometarskih (< 1 mikron)

čestica.

Masa čestica određuje kojj će od tri glavna mehanizma preovlađivati.

Za aerosolnu terapiju lekovima koji deluju površinski na glatku muskulaturu provodnih disajnih puteva, posebno za p2-agoniste izneseno je u prošlosti da čestice treba da se preferentno deponuju u gornjim do srednjim disajnim regionima (region bronhiole), tako da moraju imati MMAD od oko 1.5 (2.0) do oko 5.0 mikrona, poželjno približno 3 mikrona (Zanen P i sar.,Int J Pharm1994, 107, 211-217;Ini J Pharm1995, 114, 111-115;Thorax.1996, 51, 977-980).

U stvari, čestice koje imaju aerodmamičke prečnike veće od oko 5 mikrona generalno ne stižu do pluća pošto imaju tendenciju da udaraju u pozadinu grla i bivaju progutane i verovatno su oralno apsorbovane, dok čestice manje od 1.5 (2.0) mikrona, tj., oko 0.5 do oko 2 mikrona, koje su sposobne da stignu do alveolarnog regiona, su smatrane nepoželjnim zato što mogu biti apsorbovane u krvotok i mogu pojačati neželjene sistemske efekte lekova. Čestice koje imaiu prečnike manje od oko 0.5 mikrona bile su generalno smatrane terapeutski nekorisnim pošto se mogu inhalirati.

Prema tome, pMDI preparati (32-agomsta su tradicionalno bili preparati sposobni da obe-zoede čestice čija je veća frakcija sadržana između 2 i 5 mikrona i količina onih ispod 1 mikrona je vrlo ograničena pošto je ovaj poslednji dovoljno mali da dostigne gornji do srednji plućni region, ali su suviše velike da dostignu alveole. To je takođe važna karakteristika veličine čestica preparata u obliku suspenzija pošto konvencionalna mikronizacija (mlevenje vazdušnim mlazom) čiste supstance leka može redukovati veličinu čestice leka do oko 2-3 mikrona.

S druge strane poznato je da je gustina beta-adenergičnih receptora viša u distalnom traktu bronhiola (Barens P i sarAm Rev Respir Dis1983, 127, 758-762) regiona koji se bolje dostiže manjim česticama. Šta više, inflamacija kod astme nije jedino ograničena samo na velike centralne vazdušne puteve, već se takođe širi na male periferne vazdušne puteve. Eozinofilni inflamatorni proces za koji je viđeno da je vezan sa astmom obuhvata i bronhiole i alveolarna područja (VVang SJ Immunol2001, 166, 2741-2749). Nedavno je Martin R, u JAllergy Clin Immunol2002, 109 (supi 2) izneo da bolesti distalnih pluća izgleda povećavaju rizik ponovljenog asmatičnog pogoršanja dok anatomske promene u malim vazdušnim putevima , vezanim za bolesti distalnih pluća su prominentne u fatalnoj astmi. U tom smislu, po njegovom mišljenju, davanje leka sa česticama prečnika od oko .1 mikrorona (označenog kao "ekstrafini" aerosoli) može biti korisno. Klinički značaj bolesti. distalnih pluća čini ovaj region i važnim terapeutskim ciljem, tako da čestice sposobne da stignu i deponuju se u takvom regionu mogu bolje doprineti tretiranju bolesti. Takođe je izneto da među česticama manjim od 0.5 mikrona, one sa prečnikom manjim ili jednakim 0.3 mikrona, poželjno između 5 i 300 nm, mogu biti deponovane u alveolarnom regionu pluća taloženjem. Ovaj raspon čestica je označen u literaturi kao "ultrafine" čestice.

Za "ultrafine" čestice generisane iz di-2-etilheksil sebakata (DEHS) kao model, takođe je bilo izneto da dobro prodiru u disajne puteve (Anderson P i sarChest1990, 97, 1115-1120). Amirav I i sar uJ Nucl Med2002, 43, 487-491, ističu potrebu poboljšanja u ispomčivanju aerosola putem ciljanja uskih perifernih vazdušnih puteva sa superfinim aerosolima u tretmanu mflamatornih bolesti vazdušnih puteva i posebno kod akutnog bronhiolitisa.

Prema tome, čestice medicinskih aerosola koje imaju prečnik < 0.1 um mogu biti posebno efektivne u slučaju opstrukcije vazdušnih puteva kod asmatičnih subjekata, gde je patologija vezana sa mukoznom hipersekrecijom, koja sprečava difuziju leka, ih kod pacijenata pogođenih sa opstruktivnom bolešću pluća, kao što je COPD. Intuitivno, u stvari, svako bi očekivao redukciju zapremine vazaušnih puteva putem mukusa i trajno suženje bi zahtevalo finije oblake za perfuziju.

Ipak, sub-mikronski aerosolni preparati (uključujući HFA preparate) do sada su izneti

samo kao mikroemulzije koje sadrže agense aktivne na površini kao što je lecitin (WO 01/78689. WO 00/27363; Dickmson P i sarJ Drug Target2001, 9, 295-302).

Bilo bi očekivano da vrline bitnih anti-inflamatornih karakteristika relevantnih preparata LABA-ova, sposobnih da isporuče značajnu frakciju finih čestica, budu velika prednost kod pacije-nata pogođenih sa bronho-pulmonarnim opstruktivnim bolestima.

2(1H)-kvinolin derivati (3,-agonista opisani su kao potentna i dugotrajna jedinjenja (EP 147 719: WO 00/751 14).

Posebno, 8-hidroksi-5-[(l P)-1 -hidroksi-2-[[(1 R)-2-(4-metoksife-nil)-1-metiletiljamino] etil]-2(l H)-kvinohnon je iznet kao visoko potentni P2-agonist, takođe okarakterisan brzim načinom delovanja. koji zahvaljujući svojim karakteristikama specifičnog dugogtrajnog delevanja može da se daje jednom dnevno. Njegova hlorovodonična so je poznata pod eksperimentalnom šifrom TA

2005.

Poznati su preparati HFA rastvora P2-agonista za izporuku putem inhalatora odmerene

doze pod pritiskom.

WO 94/13262 u ime Boehrmger Ingelheim obezbeđuje preparate rastvora aerosola koji sadrže medikament, HFC propelant, korastvarač i neorgansku ili organsku kiselinu kao stabilizator za sprečavanje hemijske degradacije aktivnog sastojka. Većina primera odnosi se na ipratropijum bromid, antiholinergični lek. Sve dok se razmatraju P2-agomsti, samo preparati koji sadrže fenoterol, kratko delujući derivati koji nisu hemijski srodni sa jedinjenjima pronalaska su dati kao primeri. Dalje, sem ipratropijum bromida, u WO 94/13262 nije dato uputstvo u odnosu na količinu kiseline koja treba da se doda sa ciljem da se stabilizuju medikamenti bez ugrožavanja stabilnosti celog preparata u kanisteru. Jedina napomena može se naći na strani 5,

redovi 15 do 16, koja kaže da je količina neorganske kiseline koja treba da se doda da se dobije pH vrednost od 1 do 7, tj. vrlo širok i generični raspon. Kada je u pitanju sadržaj vode,

u prijavi se tvrdi da mala količina vode (sve do 5% težinski) može takođe biti prisutna u sistemu propelant/korastvarač. U slučaju ipratropijum bromida, izneto je da dodavanje 1% vode redukuje razlaganje zbog dehidratacije.

WO 98/34596 u ime 3 M navodi preparate rastvora koji sadrže propelant i fiziološki

aktivni polimer koji može pomoći rastvaranju i stabilnosti kao i aktivne sastojke.

U WO 98/56349 podnosilac prijave opisuje preparate rastvora za upotrebu u aerosolnom inhalatoru. koji sadrže aktivni materijal, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač

i dalje sadrži komponentu slabe isparljivosti da se poveća medijana masenog aerodinamičkog pre-čnika (MMAD) čestica aerosola nakon aktuacije inhalatora. U nekim slučajevima mala

količina vode se može dodati preparatu da se poboljša rastvor aktivnog materijala i/ili komponente niske isparljivosti u korastvaraču.

U<E>P 1 157689 podnosilac prijave otkriva aerosolne farmaceutske preparate koji sadrže (32-agonist koji pripada klasi fenilalkilamino derivata u rastvoru HFA propelanta, ko-rastvarač čiji je uočljiv pH doteran do između 2.5 i 5.0 sa ciljem da garantuje adekvatni vek trajanja pri čuvanju. U posebnom obliku pronalaska, izopropi! miristat (IPM) kao slabo isparljiv. dodan je sa ciljem da poveća MMAD čestica aerosola i dalje poboljša stabilnost preparata. Sve dok se uloga vode razmatra, samo se generički tvrdi da vlažnost, u slučaju određenih aktivnih sastojaka može biti štetan za (hemijsku) stabilnost tokom čuvanja. U EP 1 157689 se generički tvrdi da će preparati TA 2005 biti korisno upotrebljivi za isporuku 2-10 ,ug/ doza, poželjno 3-5 ug/ doza. 3.5 ug/ doza HFA 134a preparat koji sadrži 12% vv/vv etanola i 1.0% IPM sa ciljem da se poveća MMAD isporučenih čestica i da se poboljša stabilnost preparata izneta je u primeru 7.

U svetlu gornjih razmatranja bilo bi jako korisno da se obezbede visoko efikasni dugotrajni preparati derivati (32-agonista 2(1 H)-kvinolinona, koji se daju putem pMDI okarakterisani dubljim prodiranjem u pluća i niskim sistemskim izlaganjem.

Opis pronalaska

Objekt predmetnog pronalaska je da obezbedi rastvor aerosolnog farmaceutskog preparata koji se daje sa PMDI, koji ima pogodan vek trajanja za farmaceutsku upotrebu, koji sadrži aktivni sastojak odabran od (32-agonista derivata 2(1 H)-kvinolinona formule (I).

gde je R, metil i R2je vodonik ili R, i R3formiraju metilenski most (CH2)n.

n je 1 ili 2

R3, R4, Rsi R6su svaki nezavisno, vodonik, hidroksi, C,-C4prav lanac ili razgranati aikil, C,-C. prav lanac ili razgranati alkil supstituisani sa jednim ili više halogena i/ili hidroksi, halogen, C.-C4prav lanac ili razgranati alkoksi enantiomeri soli i njihovi solvati;

HFA propelant i pogodna količina ko-rastvrača, gde je aktivni sastojak kompletno rastvoren u sistemu propelant-korastvrač.

Pomenuti rastvor obezbeđuje nakon aktuacije preparata frakciju čestica jednaku ili manju od 1.1 mikron od najmanje 30% kao što je definisano koracima S6-AF Anderson Cascade Impactor-a u odnosu na ukupnu količinu doze finih čestica sakupljene u .koracima S3-AF impaktora.

Preparat pronalaska je sposoban da isporuči značajnu frakciju čestica koja ima prečnik jednak ili manji od 1.1 mikron, sadržeći ekstrafine čestice, u skladu sa definicijom Martina R uJ Allergy Clin Immunol2002, 109 (Supl. 2), 447-460 i čestice koje imaju prečnik jednak ili manji od 0.3 mikrona (ultrafine čestice, u skladu sa detinicijom drugih autora). Po mnoštvu ovih karakteristika preparat pronalaska će biti ovde dalje označen kao superfini preparat.

Kao posebni aspekt predmetnog pronalska mi obezbeđujemo farmaceutski aerosolni preparat koji sadrži 0.005-0.016% w/v 8-hidroksi-5-[(1 R)-1 -hidroksi-2-f[(1 R)-2-(4-metoksifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2(1 H)-kvinolinona ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata kao aktivni sastojak u rastvoru u tečnom HFA propelantu i ko-rastvarač poželjno odabran od farmaceutski prihvatljivog alkohola, okaraktensan time što frakcija čestica jednaka ili manja od 1.1 mikron je veća ili jednaka 30% kao šio je definisano u koracima S6-AF Anderson Cascade Impactor-a u odnosu na ukupnu dozu finih čestica sakupljenih u koracima S3-AF irnpaktora. Poželjni aktivni sastojak • je 8-hidroksi-5-[(1 R)-1-hidroksi-2-[[(1 R^-^-metoksifeniO-l-metiletiljaminOjetifJ^I H)-kvinolinon hlorovodonik ovde dalje definisan kao TA 2005. U određenim preparatima odgovarajuća količina vode sve do 5% w/w ukupne težine formulacije može biti dodana. Preporučljivi pH preparata je između 2.5 i 5.0 kao što je određeno u modelu sistema nosača iznetom u EP 1 157689.

Preparati pronalaska mogu takođe sadržati dodatni aktivni sastojak. Posebno, dodavanje kortikosteroida dugotrajućim P2-agonistima daje optimalnu kontrolu astme kod većine pacijenata i odgovarajuće fiksirane kombinacije se povećano koriste kao prigodna kontrola kod pacijenata sa istrajnom astmom. Takođe je bilo izneto da svaka klasa leka povećava korisno delovanje drugog leka. U stvari, kortikosteroidi povećavaju ekspresiju p,-receptora i zaštićuju ih od dodatne regulacije u odgovoru na dugotrajno izlaganje p2-agonista, dok P2-agonist može pojačati anti-inflamatorno delovanje kortikosteroida (Barnes P i sar.Eur Respir J 2002.19. 182-191).

Prema tome, drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi visoko efikasne preparate koji sadrže 3, agonist derivat 2(1 H)-kvinolinona kao aktivni sastojak, sadržeći dalje steroid. Visoka frakcija superfinih čestica preparata predmetnog pronalaska može omogućiti i jednom i drugom leku da dostignu mali region perifernih disajnih puteva na takav nađčin da bolje iskažu svoje sinergističke efekte u distalnim plućnim bolestima. Štaviše, u svetlu gore pomenutih karakteristika, može biti moguće da se razviju preparati koji sadrže fiksirane kombinacije P2agonista i steroida gde ovaj poslednji može biti prisutan u nižoj dozi, održavajući isti terapeutski efekat.

Dalji aspekt predmetnog pronalaska je da obezbedi visoko efikasne dugotrajuće preparate P2agonista derivate 2(1 H)-kvinolinona u kombinaciji sa antiholinergičnim derivatom nalik na atropin kao što je ipratripijum bromid, oksitropijum bromid i tiotropijum bromid sa ciljem da se obezbedi medikament koji je posebno efektivan u tretmanu COPD.

Takođe je obezbeđen postupak za punjenje aerosolnog inhalatora sa preparatom pronalaska, postupak sadrži: (a) pripremanje rastvora sa jednim ili više aktivnih sastojaka u jednom ili više ko-rastvarača; (b) po potrebi dodavanje prethodno određene količine vode i/ili doterivanje pH rastvora; (c) punjenje naprave sa pomenutim rastvorom; (d) obavijanje sa klipovima i gasifikovanje;

(e) dodavanje propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).

Još dalji aspekt predmetnog pronalaska sadrži upotrebu P2agonista potpuno rastvorenog u sistemu propelant / ko-rastvarač i sposobnog da obezbedi nakon aktuacije frakciju od najmanje 30% emitovanih čestica sa aerodinamičkim prečnikom jednakim ili manjim od 1.1 mikron, za pripremanje medikamenta za tretman respiratornih poremećaja kao što su astma i

COPD.

U svetlu tehničkih karakteristika obezbeđenih nakon aktuacije frakcije čestica sa aerodinamičkim prečnikom manjim od 1.1 mikron, od najmanje 30%, preparat predmetnog pronalaska može biti posebno efikasan za tretman astme, COPD i, generalno, opstrukcije disajnih puteva gde je patologija vezana sa hipersekrecijorn mukusa koja sprečava difuziju leka.

Dalje, može biti klinički korisno kao tretman da se smanji rezolucija alveolarnog edema i bolesti srodne sa površinskom đeficijenojom kao što su akutna povreda pluća (ALI) i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).

Detaljni opis pronalaska

Aerosolni preparati pronalaska sadrže dugotrajni derivat p2-agonista 2(1 H)-kvmolinona formule (I) kao aktivni sastojak, HFA propelant i ko-rastvarač gde je aktivni sastojak potpuno rastvoren na takav način da su preparati sposobni da obezbede, nakon aktuacije, frakciju emitovanih čestica jednaku ili manju od 1.1 mikron višu ili jednaku 30% kao što je definisano koracima S6-AF Anderson Cascade Impactor-a u odnosu na ukupnu količinu doze finih čestica sakupljenu u koracima S3-AF impaktora, korisno veću od 40%, poželjno višu i od 50%, još poželjnije višu od 60%, čak još poželjnije višu od 70%. Korisno je da preparati pronalaska budu bez drugih ekscipijenata kao što su površinska sredstva, sem agensa za rastvaranje, propelanta i po potrebi vode.

Formulacija može sadržati sve do 5% w/v aktivnog sastojka, na primer 0.0001% do 5%, 0.0005% DO 3%, 0.001 do 1%, 0.001 do 0.005% w/v.

Primeri HFA propelanata uključuju 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2.3,3,3-heptafluoro-n-propan (HFA227) i njihove mešavine. Preferirani propelant je 1.1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a). Alternativni propelant od interesa je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (HFA227).

Ko-rastvarač je odabran iz grupe nižih alkil (C,-C4) alkohola, poliola, polialkilen glikola i njihovih kombinacija. Drugi pogodni ko-rastvarači su (poli)alkoksi derivati uključujući polialkoksi alkohole, [kao što je 2-(2-etoksietoksi) etanol dostupan pod zaštićenim imenom Transcutol®].

Poželjni ko-rastvarač je alkohol. Preferiran je etanol. Koncentracija ko-rastvarača (npr., etanola) variraće u zavisnosti od konačne koncentracije aktivnih sastojaka u preparatu i od propelanta. Količina etanola nesme da pređe oko 40% w/w ukupne težine preparata. Pogodno je da je sadržana između 5 i 30% w/w, poželjno između 10 i 20% w/w, čak još poželjnije između 12 i 15% w/w.

Aktivni sastojci koji se mogu upotrebiti u aerosolnim preparatima pronalaska su dugotrajni derivati (32adrenergičnih agonista 2(1H)-kvinolinona formule (I), stereoizomeri, fiziološki prihvatljive soli i njihovi solvati.

Poželjni aktivni sastojak je 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-kvinolinon u obliku hlorovodonične soli (TA 2005).

Pomenuti aktivni sastojak može se upotrebiti sam ili u kombinaciji sa steroidima kao što su beklometazon dipropionat (BDP), flunisolid, mometazon furoat, flutikazon propionat, ciklesonid, budesonid i njegov 22R-epimer, sa antiholinergičnim derivatima - nalik na atropin kao što su ipratropium bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid ili sa lekovima korisnim za tretman respiratornih bolesti kao što su metilksantini, anti-leukotrijeni i inhibitori fosfodiesteraze.

Koncentracije aktivnog sastojka u HFA preparatima zavisiće od terapeutske količine koja treba da se isporuči, poželjno u jednoj ili dve aktuacije.

Prethodno su koncentracije preparata date za TA 2005 i koncentracije leka kao w/v. Odgovarajući procenti kao (w/w) mogu se izračunati određivanjem gustine nosača.

Preparati će biti napunjeni u kanister snabdeven sa pogodnim odmernim klipom. Mi preferiramo da je preparat aktuiran sa odmernim klipom sposobnim da isporuči zapreminu od između 25 ul i 100 ul, tj., 50 u I ili 63 ul. 100 ul je takođe pogocno.

Koncentracija TA 2005 će varirati između 0.0005% i 0.024% w/v, sa ciljem da se isporuči 0.5-6 ug po aktuaciji. poželjno između 0.001% i 0.016% vv/v, sa ciljem da se isporuči 1 - 4 ug po aktuaciji, još poželjnije između 0.001% i 0.008% w/v sa ciljem da se isporuči1ili 2 ug po aktuaciji. Ako je potrebno, može se obaviti ponavljanje leka. Na pnrner, za dozu od 1 ili 2 ug, gde je upotrebljena odmerna zapremina od 63 ul, konačna koncentracija TA hlorovodonika isporučena po aktuaciji će biti 0.0016% i 0.0032% w/v, respektivno.

Predviđeni dozni režim za TA 2005 je dva puta ili jednom dnevno, poželjno jednom dnevno, gde pogodna dnevna doza može biti u rasponu sve do 8 ug i preporučljivo je u rasponu od 0.5 do 6 ug, još poželjnije od 2 do 4 ug.

Predviđeni pH raspon je preporučen u rasponu između 2.5 i 5.0, poželjno između 2.8 i 4.0. Jake mineralne kiseline poželjno odabrane od hlorovodonične, azotne, fosforne kiseline mogu se upotrebiti da se dotera predviđeni pH, najpoželjnije sa hlorovodoničnom kiselinom.

Količina kiseline koja treba da se doda da bi se dostigao predviđeni pH biće prethodno određena u modelu nosača iznetom u EP 1 157689 i ona će zavisiti od tipa i koncentracije aktivnog sastojka i količine ko-rastvarača.

Za 0.001-0.008% w/v TA 2005 u HFA 134a i 15% w/w etanola, koncentracija između 0.01% i 0.05%, poželjno između 0.01% i 0.03% od ukupne težine preparata od 0.1 M hlorovodonične kiseline je preferentno dodana.

Prisustvo vode može biti posebno korisno kada preparat sadrži drugi aktivni sastojak kao što je steroid.

U tim slučajevima može biti prisutna količina vode sve do 5.0% w/w od ukupne težine preparata, poželjno od 0.05% do 3% w/w, čak još poželjnije između 1% do 2% w/w.

Preparati pronalaska će biti napunjeni u kanistere pogodne za isporuku farmaceutskih aerosolnih preparata kao što su staklene boce obavijene plastikom ili poželjno metalni kanister, na primer aluminijumski kanister. Preparati se mogu takođe napuniti u kanistere koji imaju deo ili cele unutrašnje površine napravljene od anodizovanog alumumjuma, čelika ili prevučene sa inertnim organskim omotačem. Primeri poželjnih obmotača su epoksi-fenol smole, perfluorinirani polimeri kao što su perfluoralkoksialkan, perfluoralkoksialkilen, perfluoralkileni kao što su poli-tetrafluoretilen (teflon), fluorinirani-etilen propilen, polietar sulfonat i kopolimer fluorinirani-etilen propilen polietar sulfon. Drugi pogodni obavijači mogu biti poliamid, poliimid, poliamidenimid, polifenilen sulfid ili njihove kombinacije.

Kanisteri koji imaju unutrašnju površinu prevučenu sa teflonom mogu biti poželjni za TA 2005 preparate.

Da se dalje poboljša stabilnost mogu se upotrebiti, kanisteri koji imaju ram sa zaobljenim ivicama, poželjno cilindrični vrat ili zaobljeni obruč, delom ili potpuno uvijeni u ram, u skladu sa uputstvima WO 02/72448.

Kanister je zatvoren sa odmernim klipom, Odmerni klipovi su dizajnirani da isporuče odmerenu količinu preparata po aktuaciji i imaju inkorporiran sigurnosni zarvarač da se spreći curenje propelanta kroz klip.

Sigurnosni zatvarač može sadržati bilo koji elastični materijal kao što je, na primer, pohctilon male gustine, hlorbutil, crne ili bele butandien-akrilnitril gume, butil guma, ncopren, EPDM (polimer od etilenpropilepdien monomera) i TPE (termoplastični elastomer). Poželjne su EPDM i TPE gume. EPDM gume su posebno poželjne. Pogodni klipovi su komercijalno dostupni od proizvođača dobro poznatih u industriji aerosola. na primer, od Valois, Francuska (npr.. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (npr. BK300, BK356, BK357) i 3M-Neotechmk Ltd, UK (npr. Spravmister). DF31 klip od Valois Francuska je takođe pogodan. Zatvarači klipa, posebno sigurnosni zatvarač, i takođe zatvarači oko odmeme komore, biće poželjno proizvedeni od materijala koji je inertan i odoleva ekstrakciji u sadržaj preparata, posebno kada sadržaj uključuje etanol.

Materijali klipa, posebno materijali za pripremanje odmerne komore, poželjno će biti proizvedeni od materijala koji je inertan i odoleva distorziji od strane sadržaja formulacije, posebno kada sadržaji uključuju etanol. Posebno pogodni materijali za upotrebu u proizvodnji odmerne komore uključuju poliestre, npr., polibutilentetraftalat (PBT) i acetate, posebno PBT.

Materijali za proizvodnju odmerne komore i/ili stuba klipa mogu biti fluorinisani, delimično fluorinisani ili impregnirani sa supstancama koje sadrže fluor sa ciljem da se odupru deponovanju leka.

Većina konvencionalnih proizvodnih postupaka i mašinerija koja je dobro poznata onima sa iskustvom u praksi proizvodnje farmaceutskih aerosola može se primeniti za proizvodnju dozatora u velikom obimu za komercijalnu proizvodnju punjenih kanistera. Tako. na primer, u jednom od mnoštva metoda za proizvodnju, odmerni klip je uvijen na alumunijumski kanister da formira prazan kanister. Medikament je dodan u posudu za punjenje i mešavma etanola. po potrebi vode i tečnog propelanta, je pod pritiskom napunjena kroz posudu za punjenje u proizvedenu posudu. Alikvot preparata je zatim napunjen kroz odmerni klip u kanister.

U alternativnom postupku, alikvot tečnog preparata je dodan otvorenom kanisteru pod uslovima koji su dovoljno hladni da preparat ne isparava, i zatim je odmerni klip obavijen oko kanistera.

U alternativnom postupku, alkvot medikamenta rastvoren u agensu za rastvaranje je raspršen u prazan kanister, odmerni klip je obavijen i propelant je napunjen u kanister kroz klip. Poželjno je postupak obavljen u inertnoj atmosferi, na primer, putem uduvavanja azota, sa ciljem da se izbegne uzimanje vlage iz vazduha.

Svaki popunjeni kanister je pre upotrebe prigodno smešten u pogodnu kanalsku napravu da formira inhalator odmerene doze za davanje medikamenta u pluća pacijenta. Pogodne kanalske naprave sadrže, na primer, klipni aktuator i cilindrični ili prolaz nalik na konus kroz koji medikamenti mogu biti isporučeni kroz napunjeni kanister preko odmernog klipa u usta pacijenta, npr.. aktuator sa piskom.

U tipičnom aranžmanu stub klipa je postavljen u blok sa prskalicom koji ima proiaz koji vodi u ekspanzionu komoru. Ekspanziona komora ima izlazni prolaz koji se proširuje u pisak. Prečnik aktuatorskog (izlaz) prolaza u rasponu od 0.15 - 0.45 mm posebno 0.2 - 0.45 mm je generalno pogodan, npr., 0.25, 0.30, 0.33 ili 0.42 mm su takođe pogodni. Za određene preparate bilo bi korisno da se upotrebi laserski bušen aktuatorski prolaz koji ima prečnik koji je u rasponu od 0.10 do 0.22 mm, u posebnom obliku 0.12 do 0.18 mm, kao što su oni koji su opisani u zajednički podnetoj patentnoj prijavi br. EP 1130521,6.

Upotreba ovako finih prolaza povećava trajanje oblaka generisanog sa polakim udisajem pacijenta. Ove promene olakšavaju kordinaciju generisanja oblaka sa sporim udisanjem pacijenta.

Distribucija aerodinamičkog prečnika veličine čestica svakog ispitanog preparata pronalaska može se okarakterisati koristeći Multistage Cascade Impactor u skladu sa procedurom opisanom u Evropskoj farmakopeji, 2. izdanje, 1995, deo V.5.9.<1>, strane 15-17. U tom posebnom slučaju, Anderson Cascade Impactor (ACI) je upotrebljen radeći na stopi protoka od 28.3 l/min. Odlaganje leka na svakoj ACI ploči je određeno tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC). Srednja vrednost isporučene doze je izračunata iz kumulativnog odlaganja ACI. Srednje vrednost respiratorne doze (doza finih čestica) je dobijena iz odloženog u koraku 3 (S3) na filter (AF) koji odgovara česticama < 4.7 mikrona, podeljeno sa brojem aktuacija po eksperimentu, dok je srednja vrednost "superfine" doze dobijena iz odloženog u

<oraku 6 na filter odgovarajućih čestica < 1.1 mikron.

Davanje preparata predmetnog pronalaska može biti indicirano za tretman umerenih. srednjih ili jakih, akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaktički tretman respiratornih bolesti kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Drugi respiratorni poremećaji okarakterisani sa opstrukcijom perifernih vazdušnih puteva. kao rezultat zapaljenja i prisustva mukoze kao što su hronični opstruktivni bronhitis i hronični bronhitis, mogu takođe imati koristi od ovakve vrste preparata.

Pronalazak je ilustrovan pozivanjem na primere koji slede.

Primer1 -Superfini preparatiTA2005 HFA

Formulacija za isporuku nominalne doze od 1 ug aktivnog sastojka je pripremljena sa preparatom na sledeći način:

Preparat (120 aktuacija/kanisteru, trajanje od 30 aktuacija) je napunjen u alumijumske kanistere koji imaju unutrašnju površinu obavijenu sa teflonom (punjenje pod pritiskom u dva koraka) i snabdeven sa odmernim klipom koji -"ima komoru za odmeravanje od 63 ul. Upotrebljen je aktuator sa prečnikom otvora od 0.22 mm. Rezultati su dobijeni kao srednja vrednost 2 kanistera.

Analogno mogu biti pripremljeni preparati sposobni za isporuku nominalne doze od 2, 3 ili 4 ug aktivnog sastojka po aktuaciji. Distribucija aeorodinamičke veličine čestica je merena sa ACI, u skladu sa uputstvom na strani 5. redovi 15 do 16 i karakteristike svakog preparata su određene u terminima sledećih parametara: i) nominalna doza: teoretska doza po pojedinačnoj aktuaciji; ii) isporučena doza: količina aktivnih čestica deponovana u svim ACI koracima;lii) respirabilna doza (doza finih čestica): količina aktivnih čestica veličine jednake ili manje od 4.7 mikrona (S3-AF); iv) respirabilna frakcija (frakcija finih čestica): odnos između respirabilne doze i isporučene doze; v) "superfina" doza: količina aktivnih čestica jednaka ili manja od ;.1 mikron (S6-AF); "superfina" frakcija: odnos između "superfme" doze i respirabilne doze.

Preparat pronalaska daje nakon aktuacije vrlo visok procenat ćesiica sa prečnikom manjim od'.1 mikron. Za određene preparate u zavisnosti od procenta aktivnog sastojka i količine ko-rastvarača, mogu se dostići superfme frakcije cd više od 80%.

Uprkos prisustvu tako višoke frakcije čestica koje imaju prečnik jednak ili manji od 1.1 mikron u preparatu, u terapeutskim dozama lek je bio dobro podnošen.

Studija ispitivanja stabilnosti preparata sposobnog da isporuči 4 ug po aktuaciji započeta je čuvanjem kanistera uspravno na 5°C.

Nakon devet meseci TA 2005 vrednost je veća od 95% i prema tome dostiže zahteve ICH uputsva Q1A koje se odnosi na "Ispitivanje stabilnosti aktivnih supstanci (i medicinskih proizvoda)".

Primer 2 - Superfini HFA preparat koji sadrži TA 2005 i 22R-budesonid

Formulacija za isporuku nominalne doze od 1 ug TA 2005 i 80 ug 22R4oudesonida po aktuaciji je pripremljena sa preparatom na sleđeći način:

Preparat (120 aktuacija/kanister, trajanje od 30 aktuacija) je napunjen u aluminijumske kanistere koji imaju unutrašnju površinu obavijenu sa teflonom (punjenje po pritiskom u dva koraka) i snabdeven sa odmernim klipom koji ima komoru za odmeravanje od 63 ul

Claims (21)

1. Farmaceutski aerosolni preparat koji se daje pomoću inhalatora pod pritiskom sa odme-renom dozom, naznačenog time što sadrži aktivni sastojak odabran od dugotrajnog (32-agonista derivata 2(1 H)-kvinolinona, koji ima formulu: gde je R, metil i R2je vodonik ili R, i R2formiraju metilenski most (CH2)nn je 1 ili 2 R3, Rj, R5i RGsu svaki nezavisno, vodonik, hidroksi, C,-C3pravi lanac ili razgranati alkil. C,-C4prav lanac ili razgranati alkil supstituisani sa jednim ili više halogena i/ili hidroksi. halogen, C.-C, prav lanac ili razgranati alkoksi, stereoizomer, fiziološki prihvatljiva so i nje-gov solvat, u rastvoru tečnog HFA propelanta i ko-rastvraču, i po potrebi količina vode sve do 5% od ukupne težine preparata.

2. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je frakcija čestica jednaka ili manja od 1.1 um, isporučena po aktuaciji inhalatora, viša ili jednaka 30% kao što je defini-sano sadržajem koraka S6-AF Anderson Cascade Impactor-a, u odnosu na sadržaj koraka S3-AF, u skladu sa postupkom iznetim u opisu na strani 9 redovi 8 do 14.

3. Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-2, naznačen time što je superfina frakcija viša od 50%.

4. Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-3, naznačen time što je aktivni sastojak 8-hidro-ksi-5-[(1 R)-1 -hidroksi-2-[[(1 R)-2-(4-metoksifenil)-1 -metiletil]amino]etil]-2(1 H)-kvinolinon, fiziolo-ški prihvatljiva so ili njen solvat.

5. Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-3, naznačen time što je aktivni sastojak 8-hidro-ksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-[[(1R)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2(1H)-kvinolinon hloro-vodonik.

6. Farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je aktivni sastojak u koncentraciji sadržanoj između 0.0005 i 0.024% w/v.

7. Farmaceutski preparat prema zahtevu 5, naznačen time što je aktivni sastojak sadržan u koncentraciji između 0.001i 0.008% w/v.

8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je pH sadržan između 2.5 i 5.0.

9. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva. naznačen time što je pH sadržan između 2.8 i 4.0.

10Farmaceutski preparat prema zahtevima 8 i 9, naznačen time što je pH doteran doda-vanjem hlorovodonične kiseline.

11. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što propelant uključuje jedan ili viši hidrofluoroalkana [HFA-ova] odabranih iz grupe koja se sastoji od HFA 134a i HFA 227.

12. Farmaceutski preparat prpma bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je ko-rastvarač odabran iz grupe nižeg alkil (C,-C4) alkohola, poliola, polialkilen glikola, (poli) alkoksi derivata i njihovih kombinacija.

13. Farmaceutski preparat prema zahtevu 12, naznačen time što je ko-rastvarač etanol.

14. Farmaceutski preparat prema zahtevu 6, naznačen time što dalje sadrži 15% w/w etanola, od 0.01% do 0.05% w/w HCI 0.01 M i HFA 134a.

15 Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva. naznačen time što je napu-njen u kanister koji ima deo ili celu svoju unutrašnju metalnu površinu prevučenu sa inertnim organskim omotačem.

16. Farmaceutski preparat prema zahtev 15, naznačen time što je kanister prevučen sa inertnim organskim omotačem odabranim od epoksi-fenol smola, perfluoroalkoksialkana, perfluoroalkoksialkilena, perfluoroalkilena kao što su politetrafluoroetilen, fluonnisani-etilen propilen, polietar sulfon i kopolimer fluorinisani-etilen propilen polietar sulfon.

17. Farmaceutski preparat prema zahtevu 16, naznačen time što je inertni organski omotač poli-tetrafluoroetilen (Teflon).

18. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što dalje sa-drži aktivni sastojak odabran od klase steroida kao što je beklometazon dipropionat, fluti-kazon propionat, ciklesonid, budesonid i njegov 22R-epimer ili derivate antiholinergika nalik na atropin, kao što su ipratropium bromid, oksitropium bromid i tiotropium bromid.

19. Postupak pripremanja preparata prema zahtevima 1-18, naznačen time što postupak sadrži: (a) pripremanje rastvora jednog ili više aktivnih sastojaka u jednom ili više ko-rastvarača: (b) po potrebi dodavanje prethodno određene količine vode i/ili doterivanje pH rastvora; (c) punjenje naprave sa pomenutim rastvorom; (d) obavijanje sa klipovima i gasifikovanje; (e) dodavanje propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).

20. Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što dalje sadrži aktivni sastojak odabran od klase steroida kao što je beklometazon dipropionat, flunisolid, mometazon furoat, flutikazon propionat, ciklesonid, budesonid i njegov 22R-epimer ili derivate antiholinergika nalik na atropin, kao što su ipratropium bromid, oksitropium bromid i tiotropium bromid. ili inhibitor fosfodiesteraze.

21. Postupak pripremanja fararnaceutskih preparata prema zahtevima 1-20, naznačen time što postupak sadrži (f) pripremanje rastvora jednog ili više aktivnih sastojaka u jednom ih više ko-rastvarača; (g) po potrebi dodavanje prethodno određene količine vode i/ili doterivanje pH rastvora: (h) punjenje naprave sa pomenutim rastvorom: (i) obavijanje sa klipovima i gasifikovanje; (j) dodavanje propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).