NO342575B1 - Formoterolsuperfinformulering - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk formulering for bruk ved administrasjon av en langtidsvirkende P2-agonist ved inhalering. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en kjemisk stabil svært effektiv formoterol HFA-løsningsformulering for administrasjon ved trykksatt målt doseinhalatorer (pMDI-er) særpreget ved en dyp lungepenetrasjon. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av nevnt formulering og for bruk derav i respiratoriske sykdommer slik som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD).

Description

Oppfinnelsens fagfelt

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk aerosolformulering for bruk ved administrasjon av formoterol eller en stereoisomer, fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav ved inhalering hvor formuleringer har den sammensetning som er angitt i krav 1.

Oppfinnelsens bakgrunn

Astma er en sykdom som blir mer og mer prevalent og er den mest vanlige barndomssykdommen. Den kan identifiseres ved gjentatt hvesing og intermitterende begrensning av luftstrøm. Til tross for mange fremskritt i forståelsen av sykdommen, forblir patologien dårlig forstått og ofte dårlig behandlet. Tidligere har sammentrekning av de glatte musklene i luftveiene vært ansett å være det viktigste trekket ved astma. Nylig har det vært en markert endring i måten astma blir håndtert på, som stammer fra det faktum at astma blir erkjent som en kronisk inflammatorisk sykdom. Ukontrollert luftveisinflammasjon kan føre til mukosal skade og strukturelle endringer som gir irreversibel tetning av luftveiene samt fibrose av lungevev. Terapi bør derfor rettes mot å kontrollere symptomene slik at et normalt liv er mulig å leve og at det samtidig tilveiebringes basis for behandling av den underliggende inflammasjon.

En annen respiratorisk sykdom hvis hyppighet er stadig økende over hele verden, er kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD/KOLS). De fleste pasientene med COPD/ KOLS har tilegnet lungesykdommer gjennom å røyke sigaretter. Avhengig av tobakkrøykevaner forventes det at det vil stige til den femte vanlige årsaken for invaliditet i hele verden innen 2020 (Leckie M et al. Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23).

Kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD/KOLS) er definert som en sykdomstilstand særpreget ved nærvær av hemming av luftstrøm på grunn av kronisk bronkitt eller emfysem.

Kronisk bronkitt er særpreget ved eksessiv utskillelse av bronkialt slim, mens emfysem beskriver unormal, permanent forstørrelse av lufthulrommene distalt til de terminale bronkiolene, med destruksjon av sine vegger og uten åpenbar fibrose (American Thoracic Society). Hver lidelse blir behandlet som spesifikke sykdommer.

Kronisk obstruktiv bronkiolitt er grunnet obstruksjon av de perifere luftveiene som et resultat av inflammasjon i bronkiolene.

β2-adrenoseptoragonistene har vært grunnpilaren ved behandlingen av astma i mange år i lys av sine hurtigvirkende bronkoutvidelseseffekter. Tidligere forskning har vist at β2-agonister har kraftige antiinflammatoriske evner, f.eks. representert ved hemming av frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner.

Første generasjonsstoffene slik som slabutamol eller fenoterol var særpreget ved en relativt kort virkningsvarighet som har vært ansett å være ufordelaktig spesielt for pasienter med nattastma. De har dessuten begrenset virking i COPD/KOLS, siden denne sykdommen innebærer ”irreversibel” luftveisblokkering. Utviklingen av β2-agonister med lengre virkingstid slik som formoterol, slameterol og TA 2005 har derfor lenge vært holdt som viktige nye utviklinger i behandlingen av astma. Ifølge noen forfattere, kan langtidsvirkende β2-agonister (LABAer) vise akutt anti-inflammatorisk aktivitet in vivo (Johnson M, Clin Exp Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73). Disse stoffene er også en ny og interessant terapeutisk valgmulighet for pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD/KOLS) siden de har vært vist å vesentlig forbedre lungefunksjon og kontroll av symptomer.

β2-adrenergiske agonister kan også stimulere alveolart væske i flere dyrearter og i ex vivo-rotte og humane lunger. I lys av disse funn har beta-adrenergisk agonisterapi vært foreslått som en mulig behandling for å forhaste forbedringen av lungehevelse i pasienter med akutt lungehevelse (Sacuma T et al. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512). Behandling med β2-agonister kan også øke utskillelsen av surfaktant og muligens utøve en anti-inflammatorisk effekt, for således å hjelpe tilbakeføre den vaskulære permeabiliteten av lungen (Ware L et al. New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349).

Stoffer ment for behandlingen av lungesykdommer slik som astma og COPD/KOLS blir for tiden administrert ved lungetilførsel som er avhengig av inhalasjon av en aerosol gjennom munnen og halsen slik at medikamentet kan nå lungen. Disse kan administreres som vandige eller hydroalkoholiske formuleringer gjennom en forstøver, som tørre pulvere gjennom bruk av tørrpulverinhalatorer eller i halohydrokarbondrivstoffer. De drivstoffbaserte systemene krever egnede trykksatte målte doseinhalatorer (pMDIer) som frigjør en målt dose av medikament ved hver betjening. De aktuelle formuleringene kan være i form av løsninger eller suspensjoner. Løsningsformuleringer, med hensyn til suspensjoner presenterer ikke problemer med fysisk stabilitet av de suspenderte partiklene og kan således garantere en høyere dosejevnhet og reproduserbarhet. Når det gjelder type drivmiddel, ville hydrofluoralkaner [(HFAer)] kjent også som hydrofluorkarboner (HFCer)] være obligatoriske drivstoffer siden klorfluorkarboner (også kjent som Freoner eller CFCer), som var i mange år de foretrukne drivmidlene for aerosoler til farmasøytisk bruk, vært implisert i destruksjon av ozonlaget slik at anvendelse av disse blir faset ut. Spesielt har 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluropropan (HFA 227) blitt anerkjent å være de beste kandidatene for ikke-CFC-drivmidler og et antall farmasøytiske aerosolformuleringer som benytter slike HFA-drivmiddelsystemer har vært beskrevet.

Den aerodynamiske størrelsesdistribusjonen av de inhalerte partiklene er den viktigste variabel ved definering av dråpesetet eller partikkeldeponeringen i lungene hos en pasient ved utvikling av en terapeutisk aerosol; kort sagt, vil dette bestemme om målsetningen fungerer eller ikke. Se P. Byron, ”Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems, ”Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989).

En foretrukket partikkelstørrelse er derfor et forhåndskrav ved utviklingen av en terapeutisk aerosol.

Når formuleringen er i suspensjonsform, blir partikkelstørrelsen i skyen dominert ved partikkelstørrelsen av det suspenderte stoffet, definert ved maling-/mikroniseringsprosessen. Når formuleringen er i form av en løsning, er volumbidraget av de suspenderte partiklene fraværende og mye finere væske-dråpeskyer fremstilles, primært definert ved stoffkonsentrasjonen i løsningen.

Faste partikler og/eller dråper i en aerosolformulering kan særpreges ved sin massemedian aerodynamiske diameter (MMAD, diameteren rundt hvilke masseaerodynamiske diametrer er jevnt fordelt).

Partikkeldeponering i lungen avhenger i stor grad av tre fysiske mekanismer:

i) retensjon, en funksjon av partikkeltreghet;

ii) segmentering på grunn av tyngdekraft; og

iii) diffusjon som stammer fra Brownske-bevegelser av fine, submikrometer (< 1 mikrometer) partikler. Massen til partiklene bestemmer hvilke av de tre hovedmekanismene som dominerer.

For aerosolterapi av medikamenter som topisk virker på glattmuskel av de ledende luftveiene, og spesielt for β2-agonister, har det vært rapportert tidligere at partikler bør fortrinnsvis deponeres i det øvre til midtre lungeområde (bronkiolt område), slik at de har en MMAD på omtrent 1,5 (2,0) til omtrent 5,0 mikrometer, fortrinnsvis omtrent 3 mikrometer (Zanen P et al. Int J Pharm 1994, 107, 211-217; Int J Pharm 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980).

Faktisk når vanligvis ikke partikler som har aerodynamiske diametrer på mer enn omtrent 5 mikrometer, lungen siden de pleier å treffe bak i halsen og blir svelget og kanskje oralt absorbert, mens partikler mindre enn 1,5 (2,0) mikrometer, dvs. omtrent 0,5 til omtrent 2 mikrometer, som er i stand til å nå det alveole området, har vært ansett som uønskelige fordi de kan bli absorbert inn i blodomløpet og kan forsterke de uønskede systemiske effekter av medikamentene. Partikler som har diametrer som er mindre enn 0,5 mikrometer har generelt vært ansett som ikke-terapeutisk nyttig da de kan pustes ut.

Følgelig har pMDI-formuleringer av β2-agonist tradisjonelt vært formuleringer som har vært i stand til å levere partikler hvis større fraksjon er omfattet av mellom 2 og 5 mikrometer og mengden av disse under 1 mikrometer er svært begrenset siden den sistnevnte er liten nok til å nå det øvre til midtre lungeområdet, men er for store for å nå alveolene. Dette er også den iboende partikkelstørrelse av formuleringen i form av suspensjoner da konvensjonell mikronisering (luft-jet maling) av rene stoffsubstanser kan redusere stoffpartikkelstørrelsen til omtrent 2-3 mikrometer.

På den annen side er det kjent at tettheten av beta-adrenergiske reseptorer er høyere i den distale delen av bronkiolene (Barnes P et al. Am Rev Respir Dis 1983, 127, 758-762), et område som blir bedre nådd av mindre partikler. Dessuten er inflammasjon i astma ikke bare begrenset til de store sentrale luftveiene, men går også til de små perifere luftveiene. Eosinofilbetennelsesprosessen som har vært sett å være assosiert med astma, vedrører både de bronkiale og alveole områdene (Wang S J Immunol 2001, 166, 2741-2749). Nylig rapporterte Martin R i J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Suppl 2), (447-460) at distale lungesykdommer ser ut til å øke risiko for gjentatt astmaforverring, mens sykdomsrelaterte anatomiske endringer i de små luftveiene av distal lunge blir observert i fatal astma. Det er hans mening, hva gjelder dette, at administrasjon av medikament med partikler som har en diameter på omtrent 1 mikrometer (kalt ”ekstrafine” aerosoler) kunne være fordelaktig. Den kliniske signifikansen av distal lungesykdom gjør at dette området er et viktig terapeutisk mål slik at partikler som er i stand til å nå og sette seg i dette området, kunne bedre bidra til håndteringen av sykdommen. Det har også vært rapportert at blant partiklene mindre enn 0,5 mikrometer, de med en diameter lavere enn eller lik 0,3 mikrometer, fortrinnsvis mellom 5 og 300 nm, kan deponeres i det alveole området av lungen ved segmentering. Dette området av partikler har vært kalt i litteraturen ”ultrafine” partikler.

”Ultrafine” partikler fremstilt fra di-2-etylheksylsebakat (DEHS) som en modell, har også vært rapportert å ha god luftveispenetrering (Anderson P et al., Chest 1990, 97, 1115-1120). Følgelig kan medisinske aerosolpartikler som har en diameter < 0,1 µm være spesielt effektive ved tilfellet av luftveisobstruksjon i astmatiske pasienter hvori patologien er assosiert med slimhinne hypersekresjon som hindrer diffusjon av medikamentet, eller hos pasienter som lider av obstruktive lungesykdommer slik som COPD/KOLS. Faktisk vil det intuitivt være slik at en ville forvente at reduksjonen av luftveislumenen på grunn av slim og permanent konstriksjon ville kreve finere skyer for perfusjon.

På grunn av de iboende anti-inflammatoriske egenskapene av LABAer, ville det forventes at relevante formuleringer i stand til å bli levert i en vesentlig fraksjon av fine partikler, vil være en stor fordel for pasienter som lider av bronko-lunge obstruktive sykdommer. Amirav I et al. i J Nucl Med 2002, 43, 487-491 understreker behovet for forbedring i aerosollevering ved målsetting av smale perifere luftveier med superfine aerosoler i behandlingen av inflammatoriske luftveissykdommer og spesielt i akutt bronkiolitt.

Formoterol, {(R,R)-(±)-N-[2-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[2-(4-metoksy-fenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]-fenyl]formamid}, er en selektiv β2-reseptoragonist, som utøver ved inhalasjon, en forlenget bronkodilatasjon på opp til 12 timer. Det markedsfører i dag som CFC-formulering (Foradil®).

I lys av de overstående betraktningene, ville det være svært fordelaktig å tilveiebringe en svært effektiv formoterolformulering som kan administreres ved pMDI, særpreget ved en dypere lungepenetrering hvori det uventet ikke vil forekomme vesentlig høyere systemisk eksponering enn den som skjer for formuleringene som for tiden er på markedet.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnelsens gjenstand er å tilveiebringe en farmasøytisk aerosolløsningsformulering som angitt i krav 1, og som skal administreres ved pMDI, som har en egnet holdbarhet for farmasøytisk bruk, omfattende formoterol som aktiv ingrediens, et HFA-drivmiddel og en egnet mengde ko-løsemiddel, hvori den aktive ingrediensen er oppløst fullstendig i drivmiddel-ko-løsemiddelsystemet og mengden gjenværende vann er under 1.500 ppm av totalvekten av formuleringen. Løsningen er i stand til å tilveiebringe ved utløsning av formuleringen en del av partikler lik eller mindre enn 1,1 mikrometer stor av minst 30 % som definert ved innholdsstadiene S6-AF av et ”Andersen Cascade Impactor”, i forhold til den totale mengden av finpartikkeldosen samlet i trinnene S3-AF på impaktoren.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen er i stand til å levere en vesentlig fraksjon av partikler som har en diameter lik eller mindre enn 1,1 mikrometer, omfattende både ekstrafine partikler, ifølge definisjonen av Martin R i J Allergy Clin Immunol 2002, 109 (Suppl 2), 447-460 samt partikler som har en diameter lik eller mindre enn 0,3 mikrometer (ultrafine partikler, ifølge definisjonen av andre forfattere). På grunn av disse beskaffenheter vil formuleringen ifølge oppfinnelsen vises til heretter som superfin formulering i dette dokument.

I tidligere kjent teknikk har sub-mikronaerosolformuleringer (inkludert HFA-formuleringer) kun vært rapportert som mikroemulsjoner inneholdende overflateaktive agenser slik som lecitin (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P et al., J Drug Target 2001, 9, 295-302).

Som et foretrukket aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk aerosolformulering omfattende 0,003-0,192 % volum/vekt formoterol eller en av dets farmasøytisk akseptable salter slik som fumarat som aktiv ingrediens i løsning i et flytende HFA-drivmiddel og etanol som ko-løsemiddel, særpreget ved at fraksjonen av partikler lik eller mindre enn 1,1 mikrometer er høyere enn eller er av minst 30 %, og at luftfuktighetsinnholdet som bestemt ved Karl-Fischermetoden er mindre enn 1.500 ppm. Det er fordelaktig at pH til formuleringen ligger mellom 2,5 og 5,0 som bestemt i modell vehikkelsystemet rapportert i EP 1157689.

Det har overraskende blitt funnet at etter administrasjonen av formoterol løsningsformuleringer med en vesentlig fraksjon av partikler av eller under 1,1 mikrometer, blir plasmanivåene av den aktive ingrediensen i den tidligere fasen av absorpsjon sammenlignbar med de av CFC-referanseformuleringen på markedet (Foradil) som har en liten fraksjon av partikler under 1,1 mikrometer.

Det har dessuten blitt funnet at den totale systemiske eksponeringen tilsvarende andelen stoff absorbert gjennom lungen pluss mengden svelget og absorbert gjennom tarmen, noe lavere enn det ved referanseformuleringen, noe som gjør formuleringen ifølge oppfinnelsen potensielt bedre tolerert.

En lavere systemisk eksponering for formoterol er spesielt fordelaktig, siden omfanget av stoffet absorbert i blodomløpet er ansvarlig for bivirkninger på det kardiovaskulære systemet.

Som tidligere rapportert av søkeren i EP1157689, er det mulig å dramatisk forbedre den kjemiske stabiliteten av formoterol i løsning i et HFA-drivmiddel og et ko-løsemiddel ved justering av den observerte pH. Tilføyelsen av en lav mengde isopropylmyristat kan videre forbedre den kjemiske stabiliteten av forbindelsen.

Det har nå vært funnet, som vist i eksempel 3, at formoterol i denne type formulering er ekstremt sensitiv til residual luftfuktighet og for vannmengde høyere enn 1.500 ppm på totalvekten av formuleringen, og reduserer innholdet til et slikt nivå (mindre enn 90 vekt%) som ikke lenge er akseptabel for farmasøytiske hensikter. Innvirkningen av et gjenværende vanninnhold på den kjemiske stabiliteten av de aktive ingrediensene er spesielt dramatisk i høy effektivitet superfine formuleringer som mangler isopropylmyristat.

HFA-løsningsformuleringer av β2-agonister for aerosollevering gjennom trykksatte måltdose inhalatorer har vært beskrevet i tidligere kjent teknikk.

WO 94/13262 i navnet Boehringer Ingelheim tilveiebringer aerosolløsningsformuleringer omfattende et medikament, et HFC-drivmiddel, et ko-løsemiddel og en uorganisk eller en organisk syre som stabilisator for å forhindre den kjemiske nedbrytningen av den aktive ingrediensen. De fleste eksemplene vedrører ipratropiumbromid, et antikolinergisk medikament. Til tross for at formoterol er sitert blant andre aktive ingredienser, er ingen eksempler rapportert. Når det gjelder β2-agonister, er kun formuleringer inneholdende fenoterol, et korttidsvirkende derivat som ikke er kjemisk beslektet med formoterol, eksemplifisert. I tillegg til ipratropiumbromid, i WO 94/13262 er imidlertid ingen veiledning gitt med hensyn til mengden syre som må tilsettes for å stabilisere medikamentene uten å kompromittere stabiliteten av hele sammensetningen i boksen. Denne eneste antydningen finnes på side 5, linjer 15 til 16 når det står at en mengde uorganisk syre bør tilsettes for å oppnå en pH-verdi fra mellom 1 til 7, altså et bredt og generisk område. Når det gjelder vanninnholdet, står det i søknaden at en liten mengde vann (opp til omtrent 5 vekt%) kan være til stede i drivmiddel/koløsemiddelsystemet. I tilfellet ipratropiumbromid, er det rapportert at tilsetning av 1 % vann reduserer nedbrytning grunnet uttørking. Dokumentet sier ingenting om effektene av vann på β2-agonister og spesielt om effekten en mengde av gjenværende vann som er større enn 1.500 ppm kan ha på den kjemiske stabiliteten av formoterol i løsning i drivmiddel/koløsemiddelsystemet.

WO 98/34596 i navnet 3 M viser til løsningsformuleringer inneholdende et drivmiddel og en fysiologisk akseptabel polymer som kunne hjelpe stabiliseringen og stabiliteten så vel som av de aktive ingrediensene.

WO 98/34595 i navnet Jago Research viser til aerosolformuleringer i form av løsninger eller suspensjoner hvori drivmidlet er en blanding av en HFA og karbondioksid. Nærværet av karbondioksid kan forbedre enten de fysiske og kjemiske stabiliteten til aktive forbindelser. Formoterol er sitert blant de aktive forbindelser som kan benyttes, men ingen eksempler er rapportert.

WO 00/06121 i navnet Jago Research viser til drivmiddelblandinger for aerosol inneholdende dinitrogenmonoksid og hydrofluoralkan ved fremstilling av suspensjonog løsning-areosoler. Anvendelsen av dinitrogenmonoksid kan forbedre stabiliteten ved lagring av oksidasjonssensitive aktive ingredienser. Når det gjelder LABAer slik som formoterolfumarat og salmeterolxinafoat, rapporteres kun eksempler som viser til suspensjoner.

WO 99/65460 i navnet Baker Norton krever trykksatte MDIer inneholdende stabile formuleringer av et β2-agoniststoff i suspensjon eller løsning. Eksempler viser til løsninger av formoterolfumarat inneholdende HFA-drivmiddel og etanol som et koløsemiddel, fylt i konvensjonelle aluminiums- eller plastikkbelagte glassbokser. Prøver lagret under forhastede forhold (40 ºC, 75 % relativ luftfuktighet) i en svært kort periode, en måned, viste omtrent 10 % tap av stoffet. Ifølge den farmasøytiske veiledningen ICH Q1A ”Stability Testing of New Active Substances (and Medicinal Products)” fra oktober 1993, tilfredsstiller en 5 % endring i assay av aktiv ingrediens fra dens utgangspunktverdi ikke kriteriene for godtagelse. Nevnte dokument sier videre heller ikke noe om den dramatiske effekten av gjenværende vann på den kjemiske stabiliteten av formoterol og dets salter.

I WO 98/56349 har søkeren beskrevet løsningssammensetninger for å bruke i en aerosolinhalator, omfattende et aktivt materiale, et drivmiddel inneholdende et hydrofluoralkan (HFA), et ko-løsemiddel og videre omfattende en lav volatilitetsbestanddel for å øke massemedian aerodynamisk diameter (MMAD) til aerosolpartiklene ved aktivering av inhalatoren. I noen tilfeller kan en liten mengde vann tilsettes til sammensetningen for å forbedre løsningen av det aktive materialet og/eller den lavflyktighetsbestanddel i ko-løsemidlet.

I EP 1157689 beskrev søkeren aerosol farmasøytiske sammensetninger omfattende en β2-agonist tilhørende klassen av fenylalkylaminoderivater i løsning i et HFA-drivmiddel, et ko-løsemiddel hvis observerte pH har vært justert til mellom 2,5 og 5,0 for å garantere en tilstrekkelig holdbarhet. I en bestemt utførelse av oppfinnelsen, blir isopropylmyristat (IPM) som en lavflyktighet tilsatt for å enten øke MMAD-en til aerosolpartiklene og videre forbedre stabiliteten av formuleringen. Når det gjelder rollen som vann har, er det kun generisk ment at luftfuktigheten kan være skadelig for den (kjemiske) stabiliteten under lagring av visse aktive ingredienser slik som formoterol. Formoterolbasert HFA 134a-løsningsformuleringer inneholdende 12 vekt% etanol med eller uten 1,0 vekt% IPM er rapportert i eksempel 5. Ingen veiledning er gitt i EP 1157689 for videre forbedring av stabiliteten av de relevante formuleringene ved å strengt kontrollere gjenværende mengden av vann, spesielt når IPM, som forbedrer den kjemiske stabiliteten av formoterol, blir unngått. Det er ingen preferanse i EP 1 157 689 for sammensetninger inneholdende IPM eller ikke.

Som nevnt over kan formuleringene ifølge oppfinnelsen også omfatte en videre aktiv ingrediens. Nærmere bestemt gir tilføyelsen av et kortikosteroid til en langtidsvirkende β2-agonist optimal kontroll av astma i de fleste pasienter, og passende faste kombinasjoner blir i økende grad benyttet som beleilige styreenheter hos pasienter med vedværende astma. Det har også vært rapportert at hver stoffklasse forsterker de fordelaktige virkninger av den andre. Faktisk øker kortikosteroider ekspresjonen av β2-reseptorer og beskytter dem fra nedregulering i svar til langtidsvirkende β2-agonisteksponering, mens β2-agonisten kan forsterke de antiinflammatoriske virkningene av kortikosteroider (Barnes P et al. Eur Respir J 2002, 19, 182-191).

En annen hensikt ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe svært effektive formoterolformuleringer videre omfattende et steroid. Den høye andelen superfine partikler i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan tillate begge stoffene å nå de små perifere luftveisområder på en slik måte at det på en bedre måte utøves de synergistiske effekter i distale lungesykdommer (vide supra). Ut fra de ovennevnte beskaffenheter kan det dessuten være mulig å utvikle formuleringene omfattende faste kombinasjoner av formoterol, og en steroid i sistnevnte kunne være til stede i en lavere dose, ved å opprettholde den samme terapeutiske effekten.

Et videre aspekt ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe svært effektive formoterolformuleringer i kombinasjon med antikolinergisk atropinlignende derivat slik som ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid for å tilveiebringe et medikament, som er spesielt effektiv for behandlingen av COPD/KOLS.

Det er mulig å fylle en aerosolinhalator med en sammensetning ifølge oppfinnelsen, ved:

(a) fremstilling av en løsning av én eller flere aktive ingredienser i ett eller flere ko-løsemidler

(b) å valgfritt justere pH til løsningen

(c) å fylle enheten med nevnte løsning

(d) å kreppe med ventiler og fylle gass

(e) å tilsette drivmiddel inneholdende et hydrofluoralkan (HFA).

Formoterol som er fullstendig oppløst i drivmidlet/ko-løsemiddelsystemet og som er i stand til å tilveiebringe ved aktivering en andel på minst 30 % av utløste partikler med en aerodynamisk diameter som lik eller mindre enn 1,1 mikrometer, kan anvendes for behandlingen av respiratoriske forstyrrelser slik som astma og COPD.

I lys av dets tekniske særtrekk ved å tilveiebringe ved aktivering en andel av partikler med en aerodynamisk diameter på mindre enn 1,1 mikrometer, på minst 30 %, kan formuleringen ifølge oppfinnelsen være spesielt effektiv for behandlingen av astma, COPD og generelt av luftveisblokkeringsforhold, hvori patologien er assosiert med slimhinnehypersekresjon som hindrer diffusjon av stoffet.

Den kan videre være klinisk nyttig i en behandling til å forhaste oppløsningen av alveolart ødem og av surfaktants mangelrelaterte sykdommer slik som akutt lungeskade (ALI) og akutt lungesviktsyndrom (ARDS).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Aerosolformuleringene ifølge oppfinnelsen omfatter et HFA-drivmiddel og etanol som et ko-løsemiddel hvori formoterol er oppløst fullstendig på en slik måte at formuleringene er i stand til å tilveiebringe ved aktivering en andel av emitterte partikler som er lik eller mindre enn 1,1 mikrometer, høyere eller lik 30 % som definert ved innholdsstadiene S6-AF av en ”Andersen Cascade Impactor” i forhold til total finpartikkeldose samlet i stadiene S3-AF av impaktoren, fordelaktig mer enn 40 %, fortrinnsvis mer enn 50 %, mer foretrukket mer enn 60 %, enda mer foretrukket mer enn 70 %. Formuleringene av oppfinnelsen er med fordel frie for andre eksipienser slik som surfaktanter annet enn solubiliseringsagensen og drivmidlet.

Eksempler av HFA-drivmidler inkluderer 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA227) samt blandinger derav. Det foretrukne drivmidlet er 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA134a). Et alternativ drivmiddel av interesse er 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA227).

Ko-løsemidlet er etanol. Siden nærvær av vann må unngås i sterkt mulig grad, vil ko-løsemidlet være enda mer foretrukket vannfri etanol, valgfritt tørket på 3 Å sikter. Konsentrasjonen av ko-løsemidlet (etanol) vil variere avhenge av sluttkonsentrasjonen av de aktive ingrediensene i formuleringen og på drivmidlet.

Mengden etanol bør ikke være på mer enn 40 vekt% av den totale vekten av formuleringen. Det er fordelaktig omfattet mellom 5 og 30 vekt%, fortrinnsvis mellom 10 og 20 vekt%, enda mer foretrukket mellom 12 og 15 vekt%.

Aktive ingredienser som kan benyttes i aerosolsammensetningene ifølge oppfinnelsen er formoterol og stereoisomerer, fysiologisk akseptable salter og solvater derav.

Egnede fysiologiske salter inkluderer klorid, bromid, sulfat, fosfat, maleat, fumarat, tartrat, sitrat, benzoat, mesilat, askorbat, salisylat, acetat, suksinat, laktat, glutarat eller glukonat.

I en av utførelser av oppfinnelsen, foretrekkes å benytte (R,R)-(±)formoterol, mer foretrukket i form av fumaratsalt.

Den aktive ingrediensen kan benyttes alene eller i kombinasjon med steroider slik som beklometasondipropionat (BDP), flunisolid, mometasonfuroat, flutikasonpropionat, siklesonid, budesonid og dets 22R-epimer, med antiklolinergiske atropinlig nende derivater slik som ipratropiumbromid, oksitropiumbromid, tiotropiumbromid eller med stoffer som er nyttige for håndteringen av respiratoriske sykdommer slik som metylxantiner, anti-leukotriener, og fosfodiesterasehemmere.

De foretrukne kombinasjoner vedrører formoterol og BDP, budesonid eller dets 22R-epimer.

Konsentrasjonen av formoterol i HFA-løsningen vil være avhenge av den terapeutiske mengde som skal leveres fortrinnsvis i en eller to aktiveringer.

I de overstående ble stoffkonsentrasjoner gitt i (vekt/volum) og som fumaratsalt. De tilsvarende prosentandelene som (vekt/vekt) kan beregnes ved å bestemme tettheten av vehikkel.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen vil bli fylt på en beholder som er tilpasset med en egnet utmålende ventil. Det er foretrukket at formuleringen blir ført ut ved en målende ventil som er i stand til å levere et volum på mellom 25 µl og 100 µl, f.eks. 50 µl eller 63 µl. 100 µl er også egnet.

Konsentrasjonen av formoterol vil variere mellom 0,003 og 0,192 vekt/volum %, fortrinnsvis mellom 0,006 og 0,048 vekt/volum % for å levere 2 til 48 µg, fortrinnsvis 6 eller 12 µg per utsprøyting.

For en 12 µg dose f.eks., når et 100 µl utmålt volum benyttes, vil sluttkonsentrasjonen av formoterolfumarat levert per utsprøyting være 0,012 vekt/volum%; når et 50 µl utmålt volum blir benyttet, vil sluttkonsentrasjonen av formoterolfumarat blir det dobbelte, f.eks. 0,024 vekt/volum % og når et 63 µl utmålt volum benyttes, som er den foretrukne, vil sluttkonsentrasjonen være 0,019 vekt/volum %.

Den beregnede dosekuren er to ganger eller en gang per dag, hvor den egnede daglige dose er i området 6 til 48 µg.

Det observerte pH-område er fordelaktig mellom 2,5 og 5,0, fortrinnsvis mellom 3,0 og 4,5. Sterke mineralsyrer, fortrinnsvis valgt fra saltsyre, saltpetersyre, fosforsyre, kan benyttes for å justere observert pH, mest foretrukket med saltsyre.

Mengden syre som skal tilsettes for å nå den ønskede observerte pH vil forhåndsbestemmes i modellvehikkelen rapportert i EP 1157689 og den vil være avhenge av type og konsentrasjon av den aktive ingrediens og mengden ko-løsemiddel. For 0,019 vekt/volum % formoterolfumaratløsninger i 12 vekt% etanol og HFA 134a q.s. til omtrent 10 ml, blir en mengde omfattende mellom 3,85 og 4,85 µl av 1 M HCl, fordelaktig tilsatt, fortrinnsvis mellom 4,15 og 4,55 µl av 1 M HCl, med en optimal på 4,35 µl. I mer generelle uttrykk, er konsentrasjonen av 1 M HCl mellom 0,030 vekt% og 0,045 vekt%, fortrinnsvis mellom 0,035 vekt% og 0,040 vekt% av totalvekten av formuleringen.

Mengden vann er lavere enn 1.500 ppm, fortrinnsvis lavere enn 1.000 ppm, enda mer foretrukket lavere enn 500 ppm på totalvekten av formuleringen.

Formuleringene av oppfinnelsen vil fylles på beholdere egnet for å levere farmasøytiske aerosolformuleringer slik som plast eller plastbelagte glassflaske eller fortrinnsvis en metallbeholder, som f.eks. en aluminiumbeholder. Formuleringene kan fylles i beholdere som har deler av eller hele av sine indre overflater laget av anodisert aluminium, rustfritt stål eller som er belagt med et inert organisk belegg. Eksempler på foretrukne belegg er epoksy-fenolharpikser, perlfuorinerte polymerer slik som perfluoralkoksyalkan, perfluoralkoksyalkylen, perfluoralkylener slik som poly-tetrafluroetylen (Teflon), fluorinert-etylenpropylen, polyetersulfon og en kopolymer fluorinert-etylenpropylenpolyetersulfon. Andre egnede belegg kan være polyamid, polyimid, polyamidimid, polyfenylensulfid eller kombinasjoner derav.

For å videre forbedre stabiliteten, kan beholderen ha en kant med rundede kanter, fortrinnsvis en rullet nakke eller innrullet rem, en del eller full rullover rem kan benyttes ifølge beskrivelsen i patentsøknad nr. WO 02/72448.

Beholderen er utstyrt med en målende ventil. Målende ventiler er designet for å levere en målt mengde av formuleringen per utsprøyting og inkorporere en pakning for å forhindre lekkasje av drivmidlet.

Pakningen kan omfatte et hvilket som helst egnet elastomert materiale slik som f.eks. lavtetthets polyetylen, klorbutyl, svart og hvit butadien-akrylonitrilgummier, butylgummi, neopren, EPDM (en polymer av etylenpropylendienmonomer) og TPE (termoplastisk elastomer). EPDM- og TPE-gummier er foretrukket. EPDM-gummier er spesielt foretrukket. Egnede ventiler er kommersielt tilgjengelige fra produsenter som er godt kjent i aerosolindustrien som f.eks. fra Valois, Frankrike (f.eks. DF10, DF30, DF60), Bespak Plc, UK (f.eks. BK300, BK356, BK357) og 3M-Neotechnic Ltd, UK (f.eks. Spraymiser). DF31-ventilen til Valois, Frankrike er også egnet) Ventiltetninger, spesielt pakningstetninger, og også tetningene rundt målekammeret, vil fortrinnsvis bli laget av et materiale som er inert til, og motstår ekstraksjon av innholdet av formuleringen, spesielt når innholdet inkluderer etanol.

Ventilmaterialer, spesielt materiale som fremstilles for målekammeret, vil fortrinnsvis bli fremstilt av et materiale som er inert til og motstår nedbrytning av innholdet av formuleringen, spesielt når innholdet inkluderer etanol. Spesielt egnede materialer for bruk ved fremstilling av målekammeret, inkluderer polyestere, f.eks. polybutylenetereftalat (PBT) og acetaler, spesielt PBT.

Materialer til fremstilling av det utmålende kammeret og/eller ventilstammen kan være fluorinert, delvis fluorinert eller impregnert med fluorinneholdende substanser for å motvirke stoffdeponering.

Konvensjonelle bulkfremstillingsmetoder og maskiner er godt kjent på fagområdet farmasøytisk aerosolfremstilling og kan benyttes for fremstilling av storskalabatcher for kommersiell produksjon av fylte beholdere. Således blir, i en storskala fremstillingsmetode, en målende ventil kreppet på en aluminiumsboks for å danne en tom beholder. Medikamentet blir tilsatt for å lade et kar og en blanding av etanol, valgfritt vann og et flytende drivmiddel blir trykksatt fylt gjennom ladningskaret inn i et fremstillingskar. En alikvot av formuleringen blir deretter fylt gjennom den utmålende ventilen inn i beholderen.

I en alternativ fremgangsmåte blir en alikvot av den flytende formulering tilsatt til en åpen beholder under forhold som er tilstrekkelige kalde at formuleringen ikke fordamper, og deretter blir en målende ventil kreppet på beholderen.

I en alternativ fremgangsmåte blir en alikvot av medikament oppløst i solubiliseringsagensen og fordelt i en tom beholder, hvoretter en målende ventil blir kreppet på, og deretter blir drivmidlet fylt på beholderen gjennom ventilen. Foretrukket blir fremgangsmåtene utført i en inert atmosfære, f.eks. ved innblåst nitrogen, for å unngå opptak av fuktighet fra luften.

Hver fylt beholder blir beleilig tilpasset inn i en egnet kanneleringsenhet før bruk for å danne en målt doseinhalator for administrasjon av medikamentet til lungene hos en pasient. Egnede kanneleringsenheter omfatter, f.eks. en ventilutløser og en sylindrisk eller kjeglelignende passasje som medikamentet kan leveres gjennom fra den fylte beholderen via den målende ventilen til munnen av pasienten, f.eks. en munnstykkeutløser.

I et vanlig arrangement blir ventilstammen festet i en dyseblokk som har en åpning som fører til et ekspansjonskammer. Ekspansjonskammeret har en utgangsåpning som går fra munnstykket. Utløser (utgang) åpningsdiametere som generelt er egnet, ligger i området 0,15-0,45 mm, spesielt 0,2-0,45 mm, f.eks. 0,25, 0,30, 0,33 eller 0,42 mm. 0,22 mm er også egnet. For visse formuleringer vil det være nyttig å anvende laser-boret utløseråpninger som har en diameter i området fra 0,10 til 0,22 mm, spesielt fra 0,12 til 0,18 mm som beskrevet i den patentsøkte oppfinnelsen ved nr. EP 1130521.6.

Anvendelsen av slike fine åpninger øker også varigheten av skyfremstilling og senker hastigheten. Disse endringer forenkler koordineringen av skyfremstilling med treg inhalering fra pasienten.

Siden inntreden av vann i formuleringen må unngås, kan det være ønskelig å trekke over MDI-produktet med en innpakning, fortrinnsvis fleksibel, som er i stand til å motvirke inntreden av vann. Det kan også være ønskelig å inkorporere et materiale innenfor innpakningen som er i stand til å adsorbere drivmidlet og ko-løsemidlet som eventuelt lekker fra beholderen (som f.eks. en molekylær sikt).

Den aerodynamiske partikkelstørrelsesdistribusjonen av hver testet formulering av oppfinnelsen kan særpreges ved anvendelse av en ”Multistage Cascade Impactor” i samsvar med fremgangsmåten beskrevet i European Pharmacopoeia 2. utgave, 1995, del V.5.9.1, sider 15-17. I dette bestemte tilfelle, ble en ”Andersen Cascade Impactor” (ACI) benyttet som ble operert ved en strømningshastighet på 28,3 l/min. Deponering av stoffet på hver ACI-plate ble bestemt ved høytrykks væskekromatografi (HPLC). Gjennomsnittlig leveringsdose ble beregnet fra kumulativ deponering i ACIen. Gjennomsnittlig respirerbar dose (finpartikkeldose) ble oppnådd fra deponering på stadium 3 (S3) til filter (AF) tilsvarende partikler ≤ 4,7 mikrometer, fordelt på antall utløsere per eksperiment, mens gjennomsnitt ”superfin” dose ble oppnådd fra deponering på stadium 6 til filter, noe som tilsvarte partikler ≤ 1,1 mikrometer.

Administrasjon av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan være indikert for behandlingen av mild, moderat eller alvorlig, akutt eller kroniske symptomer eller for profylaktisk behandling av respiratoriske sykdommer slik som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD). Andre respiratoriske forstyrrelser særpreget ved obstruksjon av periferluftveiene som et resultat betennelse og nærvær av slim slik som kronisk obstruktiv bronkiolitt og kronisk bronkitt, kan også dra fordel av denne type formulering.

Oppfinnelsen blir illustrert under henvisning til følgende eksempler.

Eksempel 1 – Superfin formoterol HFA-formulering

En formulering ble fremstilt med sammensetningen som følger:

* tilsvarende 4,35 µl

Formuleringen (120 utløser per boks, overskudd på 40 utføringer) ble fylt i standard aluminiumbeholdere (to trinns trykkfylling) under trykk og tilpasset med en målende ventil som har et 63 µl målende kammer. To utløsere ble benyttet med åpningsdiameter på 0,30 og 0,42 mm. Resultater ble oppnådd som et gjennomsnitt av 2 beholdere.

Den aerodynamiske partikkelstørrelsesfordelingen ble bestemt ved ACI.

Leveringsegenskapene av formuleringen er rapportert i tabell 1 med sammenligning til referanse CFC-formuleringen tilgjengelig i dag på markedet (Foradil). Spesielt ble følgende parametrer rapportert: i) nominell dose: teoretisk dose per enkelt utsprøyting; ii) levert dose: mengde aktive partikler deponert på alle ACI-stadiene; iii) respirerbar dose (finpartikkeldose): mengde aktive partikler av størrelse lik eller mindre enn 4,7 mikrometer (S3-AF); iv) respirerbar fraksjon (finpartikkelfraksjon): forhold mellom den respirerbare dosen og den leverte dosen; v) ”superfin” dose: mengde aktive partikler lik eller mindre enn 1,1 mikroner (S6-AF); iv) ”superfin” fraksjon: forhold mellom ”superfin” dose og den respirerbare dosen.

Tabell 1 – Leveringsegenskaper av formoterol HFA-løsningsformuleringer ifølge eksempel 1

Resultatene viser at referanseformuleringen viser en høyere respirerbar fraksjon ved utsprøyting, mens formuleringene ifølge oppfinnelsen fører til en dramatisk høyere prosentandel partikler med en diameter lik eller lavere enn 1,1 mikrometer, partikler som er antatt å bedre nå den fjerne delen av bronkiolene.

Eksempel 2 – Farmakokinetikk undersøkelse

Hensikten ved undersøkelsen var å evaluere farmakokinetikken av formoterol i 6 friske frivillige etter en enkel administrasjon av formoterolformuleringene fra eksempel 1 ved 120 µg dose (10 skudd x 12 µg/skudd) sammenlignet med den markedsførte CFC-formuleringen (Foradil). Den eksperimentelle fremgangsmåten er rapportert som følger:

Behandlinger

● Foradil CFC 120 µg. (10 skudd x 12 µg/skudd): Referanseformulering

● Formoterol/HFA-åpning 0,42 mm 120 µg. (10 skudd x 12 µg/skudd): Testformulering

● Formoterol/HFA-åpning 0,30 mm 120 µg. (10 skudd x 12 µg/skudd): Testformulering

Undersøkelsen var en enkeltdose overkrysningsundersøkelse; pasienter fikk stoffet ved kl 8 om morgenen. Utvasking blant forskjellige behandlinger var på minst 1 uke. Pasienter ble instruert til å ta 10 doser. Tid 0 for hver dose ble definert som tidspunktet da MDI først ble utløst.

Bioanalyse

Undersøkelse av formoterol ble utført ved å anvende HPLC/MS valideringsmetode med en LOQ på 2 pg/ml.

Farmakokinetikkparametrene er rapportert i tabell 2, mens det er vist i figur 1 plasmakonsentrasjonen i de første to timene.

Tabell 2 – Farmakokinetikkparametrer

Cmaxer maksimal plasmakonsentrasjonen;

AUC0-20 miner området til kurven av plasmanivåer fra tid 0 time til 20 minutter;

AUCter området til kurven av plasmanivåer fra tid 0 time til det siste målbare datapunkt.

Resultatene viser at formoterolformuleringene ifølge eksempel 1, er særpreget ved en høy andel partikler lik eller mindre enn 1,1 µm, til tross for sin forskjellige partikkelstørrelsesdistribusjon, og at de viser plasmanivåer i 0 til 20 minutters tidsintervallet, som gjenspeiler mengden stoff absorbert fra lungen, sammenlignbar med referanseformuleringen.

Den totale systemiske eksponeringen (se figur 1) tilsvarende andelen stoff absorbert gjennom lungen pluss mengden svelget og absorbert gjennom tarmen, er overraskende nok noe lavere enn formuleringene ifølge oppfinnelsen i forhold til referansen. Dette kan anses som en fordel når det gjelder stoffet som utøver sin effekt ved lungenivået, siden en redusert systemisk eksponering kan føre til en redusert risiko for uønskede systemiske effekter.

I en preliminær klinisk undersøkelse ble det også vist at formuleringene ifølge eksempler 1 og 2 har en bronkodilatorvirkning tilsvarende referanseformuleringen i CFC-drivmidlet og god tolerabilitet.

Eksempel 3 – Effekt på gjenværende luftfuktighet på formoterolundersøkelsen

Formuleringen ifølge eksempel 1 fylt på standard aluminiumbeholder, ble lagret under forskjellige forhold (25 ºC, 40 ºC) og i forskjellige varigheter (0, 3, 6 måneder).

Undersøkelsen av formoterol ble bestemt med HPLC mens vanninnholdet ble bestemt med Karl-Fischer-metoden.

Resultatene rapportert i figur 2, viser en invers lineær korrelering mellom undersøkelsen av formoterol og gjenværende vannmengde. Tallene i parentes viser henholdsvis til tid og temperaturforholdene. Formoterolundersøkelsen for en gjenværende luftfuktighet lavere enn 1.500 ppm tilfredsstiller behovene for ICH-veiledningen Q1A, mens derimot for en gjenværende luftfuktighet høyere enn 1.500 ppm, reduseres undersøkelsen under 90 %.

Eksempel 4 – Stabilitetsundersøkelse

En stabilitetsundersøkelse av en formulering fremstilt ifølge eksempel 1 ble startet ved å lagre beholdere stående og opp ned ved 5 ºC.

Undersøkelser av formoterol og dets hovedbeslektede substanser (degraderingsprodukter) ble bestemt med HPLC.

Ved tolv måneder var formoterolassayet høyere enn 95 % og møter følgelig kravene til ICH-veiledning Q1A. Under disse lagringsforholdene, forblir vanninnholdet under 1.000 ppm.

Lagringsforholdene er de samme som for referanseproduktet Foradil® mens derimot holdbarheten er bedre, siden sistnevnte må holdes ved kjøleskapstemperatur i ikke mer enn ni måneder.

Claims (13)

Pa ten tkra v

1. Farmasøytisk aerosolformulering for administrasjon ved trykksatte målsatte doseinhalatorer som omfatter en aktiv ingrediens valgt fra formoterol eller en stereoisomer, fysiologisk akseptabelt salt og solvat derav, i en løsning av et flytende HFA-drivmiddel og etanol som ko-løsemiddel,

k a r a k t e r i s e r t v e d at etanol er i vannfri form i en konsentrasjon som ligger mellom 10% og 20% w/w og hvor mengden av gjenværende vann er mindre enn 1.500 ppm av totalvekten av formuleringen.

2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d at mengde av gjenværende vann er mindre enn 1.000 ppm.

3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d at mengden av gjenværende vann er mindre enn 500 ppm.

4. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av de foregående krav,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediens er (R,R)-(+)-formoterolfumarat i en konsentrasjon som ligger mellom 0,003 og 0,192% w/v.

5. Farmasøytisk formulering ifølge krav 4,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den aktive ingrediens foreligger i en konsentrasjon som ligger mellom 0,006 og 0,048% w/v.

6. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av de foregående krav,

k a r a k t e r i s e r t v e d at drivmiddelet innbefatter ett eller flere hydrofluoralkaner [HFA] valgt fra gruppen omfattende HFA 134a og HFA 227.

7. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av de foregående krav,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere omfatter en sterk mineralsyre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, salpetersyre, fosforsyre.

8. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7,

k a r a k t e r i s e r t v e d at mineralsyre er 1M saltsyre i en konsentrasjon mellom 0,030% w/w og 0,045% w/w.

9. Farmasøytisk formulering ifølge krav 8,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter 0,012-0,048% w/v formoterolfumarat, 12% w/w vannfri etanol, 0,037% w/w HCl 1M og HFA 134a.

10. Farmasøytisk formulering ifølge krav 8,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter 0,006-0,024% w/v formoterolfumarat, 12% w/w vannfri etanol, 0,023% w/w HCl 1M og HFA 134a.

11. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av de foregående krav,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere omfatter et steroid valgt fra beklometason-dipropionat, flutikason-propionat, ciklesonid, budesonid og dens 22R-epimer.

12. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av de foregående krav,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere omfatter et anticholinergisk atropinliknende derivat valgt fra ipratropium-bromid, oksitropium-bromid, tiotropiumbromid.

13. Beholder som er egnet til å avlevere en farmasøytisk aerosolformulering fylt med den farmasøytiske formulering ifølge ethvert av de foregående krav.