EA007740B1 - Процесс получения этиловых эфиров 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11н-бензо-(5,6)-циклогепта-(1,2в)пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (лоратадина) - Google Patents
Процесс получения этиловых эфиров 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11н-бензо-(5,6)-циклогепта-(1,2в)пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (лоратадина) Download PDFInfo
- Publication number
- EA007740B1 EA007740B1 EA200400642A EA200400642A EA007740B1 EA 007740 B1 EA007740 B1 EA 007740B1 EA 200400642 A EA200400642 A EA 200400642A EA 200400642 A EA200400642 A EA 200400642A EA 007740 B1 EA007740 B1 EA 007740B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- loratadine
- dimethyl
- chloro
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- XCQHILUUHXSTOX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-(3-methylpyridin-2-yl)-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1=CC=CN=C1C1=NC(C)(C)CO1 XCQHILUUHXSTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- GQWWLKMZFRRPHT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridin-2-yl]-4,4-dimethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3-oxazolidine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1(C=2C(=CC=CN=2)CCC=2C=C(Cl)C=CC=2)OCC(C)(C)N1 GQWWLKMZFRRPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NOJXWDNNXYGWRE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridin-2-yl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C(=CC=CN=2)CCC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 NOJXWDNNXYGWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTIGJVMEFKRSCS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)piperidine Chemical compound ClCC1CCNCC1 UTIGJVMEFKRSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CN=C1C#N WBXZCDIZXWDPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 4-methyl- Chemical class 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- BSSQNBMSKJTLPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC(Cl)=C1 BSSQNBMSKJTLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMQNOYVVLMIZDV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=CC=CN=C2C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 WMQNOYVVLMIZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- YBWTYYOASANXND-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridin-2-yl]-(1-methylpiperidin-4-yl)methanone Chemical group C1CN(C)CCC1C(=O)C1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC(Cl)=C1 YBWTYYOASANXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIPHTAXRZMCDG-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)(O)NC OSIPHTAXRZMCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VJHDALMAOZECTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1CCC1=CC=CC(Cl)=C1 VJHDALMAOZECTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOAMXHRRVFDWRQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC=N1 KOAMXHRRVFDWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWMKXFCUXJWKBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1COC=N1 RWMKXFCUXJWKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLLZISLOQPUNP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1C1(O)C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 HSLLZISLOQPUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 VLXSCTINYKDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022478 S-adenosylmethionine mitochondrial carrier protein Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004288 oxazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC1([H])* 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 101150115956 slc25a26 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910001388 sodium aluminate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Описаны процесс и новые оксазолиновые промежуточные соединения для получения этилового эфира 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (лоратадина). Исходным соединением в указанном процессе является 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридин, представляющий собой новое производное для получения лоратадина. 2-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридин конденсируют с 3-хлорбензилхлоридом, а полученный в результате продукт обрабатывают реактивом Гриньяра 4-хлор-N-метилпиперидином. Для последующего гидролиза получают [3-[2-(3-хлорфенил)этил]пиридин-2-ил](1-метилпиперидин-4-ил)метанон. Исходя из последнего соединения с помощью известных методов возможно получение лоратадина.
Description
Настоящее изобретение касается процесса получения лоратадина - лекарственного средства, обладающего антигистаминной активностью. Лоратадин представляет собой 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11Нбензо(5,6)циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1-пиперидин этилкарбоксилат (Тйе Мегск 1пбех, 12111 еб., 5608, р.953). В частности, настоящее изобретение касается процесса синтеза лоратадина исходя из нового промежуточного соединения: 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина.
Лоратадин впервые был описан Зсйеппд в патенте США 4.282.233. В указанном патенте при синтезе лоратадина исходят из 8-хлор-11-(1-метилпиперид-4-илиден)-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридина (а), который взаимодействует с этилхлорформиатом в бензоле. Эта реакция приведена на схеме 1.
Схема 1
Из анализа патентной литературы, касающейся синтеза лоратадина, установлено, что соединение (а) получают из двух основных промежуточных соединений. Первым из них является [3-[2-(3-хлорфенил)этил]пиридин-2-ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанон формулы б), а второе представляет собой 8хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-он, имеющий формулу в).
В патенте 8сЬеппц, США № 4.731.447 описан синтез соединения а) исходя из соединения б), причем последнее получают четырехстадийным синтезом из 3-метил-2-цианопиридина. Путем циклизации соединения б) с использованием гиперкислоты, кислотная константа которой ниже -12, получают соединение а). В патенте США № 4.731.447 описывается одностадийный синтез соединения в) исходя из 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-пиридинкарбоксамида путем его обработки гиперкислотой, или трехстадийный синтез без применения гиперкислоты.
Однако промышленное применение гиперкислот из-за их высокой коррозионной активности проблематично. В патенте 8сйег1п§, США 4.659.716 описан синтез соединения а) исходя из соединения в). Соединение а) получают взаимодействием соединения в) с реактивом Гриньяра 4-хлор-И-метилпиперидином, с получением 8-хлор-11-(1-метилпиперидин-4-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин-11-ола, который при последующем дегидрировании дает соединение а). В патенте 8сйег1п§, заявка ШО 00/37457 описан другой процесс, в котором исходным является соединение в), а лоратадин получают без использования соединения а). В этом случае взаимодействие между соединением в) и илидом фосфора протекает по реакции Виттига; в результате реакции получают промежуточное соединение нестабильный β-гидроксифосфонат. Из-за своей нестабильности указанный β-гидроксифосфонат необходимо стабилизировать, добавив к нему протонирующий агент (воду или уксусную кислоту), и только после этого возможно получение лоратадина с помощью термического разложения. Однако, как отмечается в заявке ШО 00/37457, указанный продукт не находится в чистом виде; для того чтобы удалить примеси растворителя, примеси соединения в), а также примеси фосфорсодержащих соединений, необходима его очистка. Такую очистку проводят многократной дистилляцией, а завершают перекристаллизацией. Таким образом, помимо того, что указанный процесс является трудоемким, он вызывает потерю продукта.
Следовательно, описанный синтез имеет много недостатков. К ним относятся: большое количество стадий; использование реагентов, с которыми трудно иметь дело в промышленных масштабах; образование нежелательных продуктов побочных реакций, требующих очистки продукта или промежуточного соединения, что снижает общий выход по процессу.
Удивительно, что, как было обнаружено в настоящее время, процесс, представляющий собой один из аспектов представленного изобретения, делает возможным синтез лоратадина исходя из 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина формулы I
Соединение I взаимодействует с 3-хлорбензилхлоридом в присутствии сильного основания с полу- 1 007740 чением соединения формулы II
Соединение формулы II, взаимодействуя в присутствии реактива Гриньяра 4-хлор-Ы-метилпиперидина в инертном растворителе, дает соединение формулы III, а также небольшие количества соединения VI
за превращают в промежуточное соединение б), из которого с помощью известных методов получают лоратадин. Схема 2
82 Ζ
стадии
реактива Гриньяра
стадии +1 стадия с использованием илида (реакции Виттига)
ΐ_______
С помощью промежуточного соединения б
С помощью промежуточного соединения в (ЗсЬеппц ϋδ 4 731 447) (ЗсПегше иь 5 998 620
С помощью промежуточного соединения I по настоящему изобретению ап<« АО 00/37457)
- 2 007740
На схеме 2 процесс, представляющий собой предмет настоящего изобретения, сравнивают с процессами, описанными 8сйепп§; эти процессы обозначены аббревиатурой Ζ, 81 и 82 соответственно.
Второй аспект настоящего изобретения представлен новыми соединениями формул I, II и III, а также их применением для получения лоратадина.
Третий аспект настоящего изобретения представлен процессом получения промежуточного соединения б) исходя из соединения I, которое после обработки при 0°С диизопропиламидом лития (НОЛ), а затем 3-хлорбензилхлоридом дает соединение II. Последующая обработка соединения II реактивом Гриньяра 4-хлор-Х-метилпиперидином дает соединение III, которое в результате гидролиза приводит к промежуточному соединению б).
Четвертый аспект настоящего изобретения представлен способом (альтернативным по отношению к процессам 81 и 82 схемы 2) получения промежуточного соединения в) исходя из соединения II, которое в результате гидролиза дает 3-[2-(3-хлорфенил)этил]пиридин-2-карбоновую кислоту формулы IV
'а о
ГУ
Кислотную функция соединения IV превращают в соответствующий хлорид, а затем связывают по реакции Фриделя-Крафта с получением промежуточного соединения в).
Пятым аспектом настоящего изобретения является процесс синтеза лоратадина, который осуществляется получением соединения II по описанному выше процессу в целях приготовления соединения в) с последующим превращением последнего соединения в лоратадин по известным методикам.
Предпочтительный вариант настоящего изобретения состоит в использовании в качестве исходного соединения 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина формулы I.
Очевидно, что использование аналогов оксазолина, таких как 4-метил-, 4,4-диметил- или 4-этилоксазолин, имеющих такие же заместители в положении 2, входит в границы настоящего изобретения. Выбор 4,4-диметилоксазолина (соединение I) основан исключительно на критерии экономичности процесса.
Путь, который, как было обнаружено, является наиболее выгодным путем получения соединения I, описан в работе Егт/ик М.б., ба£агроиг Г апб ГеШц 8.1. Те1гайебгоп: ЛзушшеДу, 1998, 9, 3191. В этой статье приведены экспериментальные условия получения 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина. Последнее соединение получают путем взаимодействия 2-циано-3-метилпиридина и 1,1-диметиламиноэтанола при использовании в качестве катализатора Ζηθί2; реакция протекает в течение 15 ч при 140°С в отсутствие растворителя.
Полученное таким образом соединение I взаимодействует с 3-хлорбензилхлоридом или его аналогом (см. схему 3) в присутствии сильного основания, предпочтительно диизопропиламида лития (ГОЛ). Указанная реакция проходит в инертном растворителе (тетрагидрофуран, толуол, диэтиловый эфир или гексан); предпочтителен тетрагидрофуран и диапазон температур от -15 до 25°С, а особенно предпочтителен температурный диапазон от -5 до 5°С. В итоге получают 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(4,4-диметил4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин формулы II.
Схема 3
С1
С1
N
X1 = Вг, С1 X2 = Вг, I
Мд/ТНЕ
С1
- 3 007740
В результате взаимодействия соединения II с реактивом Гриньяра 4-хлорА-метилпиперидином (приготовленным по стандартной технологии) получают 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-(1метилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-ил]пиридин формулы III; реакция протекает в тетрагидрофуране при температуре от -40 до 0°С (предпочтительно от -20 до -10°С).
Добавление к соединению II реактива Гриньяра происходит избирательно, и поэтому, как видно из схемы 2, исключаются дополнительные стадии, которые, однако, были необходимы для процесса 8скеппд 81.
В завершение соединение III гидролизом можно превратить в соединение б), из которого по известной технологии получают лоратадин.
Следующие далее примеры предназначены для большей иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его.
Пример 1. Синтез 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина.
В 300 мл реактор с рубашкой поместили 100 г (0,847 мол.) 3-метил-2-цианопиридина, 151,08 г (1,695 мол.) 2-метил-2-аминопропанола и 5,77 г безводного ΖηΟ2 (0,042 мол.); температуру повысили до 140°С (раствор образуется при температуре, составляющей приблизительно 60°С) и температуру в 140°С поддерживали в течение 15-18 ч. Во время реакции выделяются пары аммиака, и их собирают с помощью ловушки с разбавленной соляной кислотой. Окончание реакции контролируется методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь охлаждают до 60°С и при этой температуре смесь фильтруют через тигель Соос11 с получением приблизительно 190,06 г солей белого цвета. Затем охлаждение продолжают при комнатной температуре и добавляют 250 г толуола и 99 г насыщенного раствора №С1. Водную фазу повторно экстрагируют толуолом, а органические фазы объединяют и вновь промывают водой, удаляя таким образом не прореагировавший диметиламиноэтанол. Раствор толуола упаривают, получив 166,5 г масла блекло-красного цвета; в этом масле по данным титра высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) содержалось 95,3% соединения I, а остальное представляло собой соединение формулы V.
В свою очередь, соединение V путем его обработки мезилхлоридом и триэтиламином при -5°С в СН2С12 можно превратить в оксазолин.
Соединение I также можно подвергнуть дистилляции при 105-112°С и давлении в 1,5 мм рт.ст., оксазолиновый титр составляет >97%. Выход 98,5%.
Соединение I. 'Η-ΝΜΚ (200 МГц, СПСЬ) δ (ррт): 8,52 (66, 1=4,3 и 1,8 Гц, 1Н); 7,57 (66, 1=7,9 и 1,8 Гц, 1Η); 7,25 (66, 1=7,9 и 4,3 Гц, 1Η); 4,14 (8, 2Η); 2,59 (8, 3Η); 1,42 (8, 6Η).
Пример 2. Синтез 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(4,4-диметил-4,5-дигидроксазол-2-ил)пиридина.
В 3 л реактор с рубашкой, снабженный механической мешалкой и термометром, поместили 521,7 мл безводного тетрагидрофурана и 521,57 мл 2М раствора диизопропиламида лития и, выдерживая ингредиенты в атмосфере азота, температуру внутри реактора довели до -5°С. Затем медленно добавляли раствор, содержащий 158,8 г оксазолина (0,835 мол.) и 834,7 мл тетрагидрофурана, выдерживая при этом температуру, приблизительно равную 0°С. После добавления нескольких капель раствора произошло интенсивное сине-фиолетовое окрашивание. Общее время введения составило приблизительно 1 ч. Затем в течение приблизительно 1,5 ч добавляли 154,6 г (0,96 мол.) 3-хлорбензилхлорида, продолжая при этом поддерживать температуру, равную 0°С. В конце реакции добавили 521,7 г воды, доводя температуру до 20-25°С. Затем две образовавшиеся фазы разделили и органическую фазу выпарили с получением масла. Полученный таким образом сырой продукт перенесли в толуол и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали, получив 268,1 г масла; титр согласно ВЭЖХ составил 79%, конверсия 91,8%, выход 80,2%.
'Η-ΝΜΚ (200 МГц, СЭСЕ) δ (ррт): 8,58 (66, 1Η); 7,31-7,10 (т, 5Η); 4,17 (8, 2Η); 3,37-3,28 (т, 2Η); 2,95-2,86 (т, 2Η); 1.47 (8, 6Η).
13САМК (50 МГц, СЭСЕ) δ (ррт): 160,78 (8); 147,75 (6); 146,07 (8); 144,10 (8); 139,22 (6); 138,52 (8); 134,44 (8); 129,98 (6); 129,11 (6); 127,07 (6); 126,61 (6); 125,22 (6); 79,02 (!); 69,07 (8); 37,37 (!); 35,84 (!); 28,98 (д, два совпадающих метила).
- 4 007740
Пример 3. Синтез 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)оксазолидин2-ил]пиридина.
Получение реактива Гриньяра.
В 400 мл реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и капельной воронкой на 100 мл, поместили 10 г опилок магния (0,41 мол.) и 163 г безводного тетрагидрофурана; действия осуществляли в атмосфере азота. Систему довели до 60°С и добавили приблизительно 1 мл Уйпбе® (70% вес./вес. раствор дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в толуоле), а также приблизительно 5% раствор 4-хлор-М-метилпиперидина (57,7 г; 0,41 мол.) в 163 г безводного тетрагидрофурана. Спустя несколько минут наблюдалось слабое выделение тепла. Затем медленно добавили остаток раствора. По завершении реакции смесь выдерживали в течение ночи при температуре 60°С. Суспензию Гриньяра, легко перемешиваемую, без дальнейших превращений использовали на последующей стадии присоединения.
Присоединение.
В 1 л реактор, снабженный механической мешалкой, конденсатором, термометром и капельной воронкой на 500 мл, поместили 116 г сырого 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2ил)пиридина (0,32 мол.) и 368,6 г безводного тетрагидрофурана; действия осуществляли в атмосфере азота. Полученный раствор охладили до -20°С. После этого начали введение реактива Гриньяра, полученного на предыдущей стадии, при этом температуру сохраняли равной приблизительно -20°С. Затем охлаждение прекратили, и система вернулась к комнатной температуре. Протекание реакции контролировали методом ВЭЖХ. После того как смесь пробыла при комнатной температуре в течение ночи, мониторингом методом ВЭЖХ было показано приблизительно 2,9% (по площади) количество непрореагировавшего 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина. Смесь разбавили толуолом (200 мл) и медленно добавляли 270 г уксусной кислоты (водный 10% вес./вес. раствор). Получившуюся смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин, а затем отставили еще на 30 мин. Провели разделение фаз. Органическая фаза дала 146 г сырого продукта в виде темного масла, представляющего собой смесь соединения III и небольшого количества соединения VI. В последующих реакциях эта смесь двух продуктов использовалась без дальнейшей очистки.
Пример 4. Синтез [3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-пиридил](1-метил-4-пиперидил)метанона.
В 250 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и конденсатором, поместили 24,1 г сырого продукта (полученного по реакции из примера 3), 51,4 г воды и 10,2 г НС1 (31% вес./вес.). Полученный таким образом раствор довели до состояния перегонки. После перегонки с обратным орошением в течение 14 ч контроль методами тонкослойной хроматографии и 'Н-ЯМР показали исчезновение субстрата. Полученную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном (СН2С12) (50 мл) и, добавив гидроксид натрия (ХаОН) (30% вес./вес.), рН довели до величины 8,5-9. Органическую фазу высушили над сульфатом натрия (Ха28О4), а растворитель выпарили в вакууме. Сырой продукт в виде темного масла проанализировали методом ВЭЖХ (площадь приблизительно составила 58%). Кетон может быть перекристаллизован из воды в форме гидрохлорида.
Пример 5. Синтез 3-[2-(3-хлорфенил)этил]пиридин-2-карбоновой кислоты.
В 2 л реактор, снабженный механической мешалкой, поместили 268,1 г (0,67 мол.) соединения II и
645.6 г воды; к полученной дисперсии при комнатной температуре добавили 787,3 г 31% НС1. Затем получившуюся в результате смесь довели до состояния перегонки. Контроль за взаимодействием осуществляли методом тонкослойной хроматографии. По окончании реакции смесь охладили до 60°С, добавили
1340.6 г толуола и с помощью 30% NаΟΗ значение рН этой смеси довели до величины 5; образовавшиеся фазы разделили. Водную фазу повторно экстрагировали толуолом, а две органические фазы объединили. После выпаривания толуола было получено 219 г масла темного цвета с 80% титром. Перекристаллизацией из толуола при 0°С из этого темного масла можно получить твердое вещество белого цвета.
Пример 6. Синтез 8-хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пирид-11-она.
ГУа IV г соединения IV с 70% титром поместили в реактор на 250 мл. При комнатной температуре добавляли по каплям 70 г 8ОС12, смесь довели до температуры, составляющей 55-60°С, и оставили на 3 ч для дальнейшего взаимодействия. Исчезновение кислоты контролировали методом тонкослойной хроматографии. После этого избыток §ОС12 отогнали, получив при этом 6 г осадка темного цвета. Указанный осадок растворили приблизительно в 10 мл дихлорэтана. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавляли порциями 5,3 г А1С13. Образовавшуюся при этом смесь оставили на ночь при температуре в диапазоне от -5 до 0°С. По окончании реакции смесь подкислили 1Ν НС1, поддерживая при этом температуру в диапазоне от 10 до 15°С. Образовавшиеся фазы разделили, вторую кислотную экстракцию осуществляли 50 мл воды, водные фазы объединили. Подщелочили с помощью ΝαΟΗ до рН 12, а затем повторно экстрагировали толуолом. После выпаривания растворителя было получено твердое вещество, которое после перекристаллизации из диизопропилового эфира дало 2 г бледно-желтого твердого вещества, его ЯМР титр был выше 99%, а выход составил 62%.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения лоратадина, включающий:а) взаимодействие 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина формулы I с 3-хлорбензилхлоридом в присутствии сильного основания с получением 3-[2-(3-хлорфенил)этил]2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина формулы IIб) взаимодействие соединения II с реактивом Гриньяра 4-хлор-№метилпиперидином в инертном растворителе с получением 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-ил] пиридина формулы III- 6 007740 которое превращают в лоратадин известными методами.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве указанного сильного основания используют диизопропиламид лития.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве указанного инертного растворителя используют тетрагидрофуран.
- 4. Способ синтеза промежуточного соединения б, включающий:а) взаимодействие 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина формулы I с 3-хлорбензилхлоридом в присутствии сильного основания с получением 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-б) взаимодействие соединения II с реактивом Гриньяра 4-хлор-Ы-метилпиперидином в инертном растворителе с получением 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)оксазолидин-2-ил]пиридина формулы III- 7 007740
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве указанного растворителя используют тетрагидрофуран, а в качестве сильного основания используют диизопропиламид лития.
- 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидролиз проводят в кислой среде.
- 7. 2-(4,4-Диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридин формулы I
- 9. 3 - [2-(3 -Хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-( 1-метил-4-пиперидил)-2-оксазолидинил] пиридин формулы III
- 10. Применение 2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-метилпиридина формулы I в качестве промежуточного соединения для получения лоратадина.
- 11. Применение 3-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина формулы II в качестве промежуточного соединения для получения лоратадина.
- 12. Применение 3 - [2-(3 -хлорфенил)этил]-2-[4,4-диметил-2-(1 -метил-4-пиперидил)оксазолидин-2ил] пиридина формулы III в качестве промежуточного соединения для получения лоратадина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002308A ITMI20012308A1 (it) | 2001-11-05 | 2001-11-05 | Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper |
| PCT/EP2002/012056 WO2003040140A1 (en) | 2001-11-05 | 2002-10-29 | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxyli c acid ethyl ester (loratadine) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400642A1 EA200400642A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007740B1 true EA007740B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=11448567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400642A EA007740B1 (ru) | 2001-11-05 | 2002-10-29 | Процесс получения этиловых эфиров 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11н-бензо-(5,6)-циклогепта-(1,2в)пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (лоратадина) |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7449583B2 (ru) |
| EP (1) | EP1442035B1 (ru) |
| JP (1) | JP4307262B2 (ru) |
| CN (1) | CN100366620C (ru) |
| AT (1) | ATE315565T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002340487B2 (ru) |
| BR (1) | BR0213909A (ru) |
| CA (1) | CA2465686C (ru) |
| DE (1) | DE60208703T8 (ru) |
| EA (1) | EA007740B1 (ru) |
| ES (1) | ES2256543T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0402390A3 (ru) |
| IL (1) | IL161734A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI20012308A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04004255A (ru) |
| NO (1) | NO326489B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ533287A (ru) |
| WO (1) | WO2003040140A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404262B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012308A1 (it) * | 2001-11-05 | 2003-05-05 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper |
| WO2015084693A2 (en) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | New process for preparing loratadine from a ketone intermediate |
| CN109897027B (zh) * | 2019-04-28 | 2021-11-02 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法 |
| CN113135893B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-02-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途 |
| CN115778924A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-03-14 | 河北三禾实创生物科技有限公司 | 一种氯雷他定制剂及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731447A (en) * | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| WO2000005215A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Russinsky Limited | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones |
| WO2000037457A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996006096A1 (en) * | 1994-08-23 | 1996-02-29 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivative |
| ITMI20012308A1 (it) * | 2001-11-05 | 2003-05-05 | Zambon Spa | Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper |
-
2001
- 2001-11-05 IT IT2001MI002308A patent/ITMI20012308A1/it unknown
-
2002
- 2002-10-29 HU HU0402390A patent/HUP0402390A3/hu unknown
- 2002-10-29 EA EA200400642A patent/EA007740B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 NZ NZ533287A patent/NZ533287A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 MX MXPA04004255A patent/MXPA04004255A/es active IP Right Grant
- 2002-10-29 CA CA2465686A patent/CA2465686C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-29 CN CNB028243463A patent/CN100366620C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-29 US US10/493,314 patent/US7449583B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-29 IL IL16173402A patent/IL161734A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 BR BR0213909-0A patent/BR0213909A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-29 AT AT02774756T patent/ATE315565T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-29 DE DE60208703T patent/DE60208703T8/de active Active
- 2002-10-29 EP EP02774756A patent/EP1442035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 AU AU2002340487A patent/AU2002340487B2/en not_active Ceased
- 2002-10-29 JP JP2003542186A patent/JP4307262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-29 ES ES02774756T patent/ES2256543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-29 WO PCT/EP2002/012056 patent/WO2003040140A1/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-05-31 ZA ZA200404262A patent/ZA200404262B/en unknown
- 2004-06-04 NO NO20042297A patent/NO326489B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-09 US US12/207,170 patent/US20090005567A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731447A (en) * | 1985-05-13 | 1988-03-15 | Schering Corporation | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| WO2000005215A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Russinsky Limited | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones |
| WO2000037457A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200404262B (en) | 2005-08-11 |
| JP4307262B2 (ja) | 2009-08-05 |
| US7449583B2 (en) | 2008-11-11 |
| EP1442035B1 (en) | 2006-01-11 |
| DE60208703T2 (de) | 2006-10-19 |
| CA2465686A1 (en) | 2003-05-15 |
| HUP0402390A3 (en) | 2011-03-28 |
| DE60208703T8 (de) | 2007-05-03 |
| ATE315565T1 (de) | 2006-02-15 |
| US20090005567A1 (en) | 2009-01-01 |
| EP1442035A1 (en) | 2004-08-04 |
| EA200400642A1 (ru) | 2004-12-30 |
| CN1599736A (zh) | 2005-03-23 |
| JP2005513005A (ja) | 2005-05-12 |
| BR0213909A (pt) | 2004-08-31 |
| IL161734A0 (en) | 2005-11-20 |
| NO20042297L (no) | 2004-06-04 |
| ES2256543T3 (es) | 2006-07-16 |
| US20050171352A1 (en) | 2005-08-04 |
| CA2465686C (en) | 2010-03-23 |
| MXPA04004255A (es) | 2005-03-31 |
| AU2002340487B2 (en) | 2007-12-13 |
| HUP0402390A2 (en) | 2006-02-28 |
| CN100366620C (zh) | 2008-02-06 |
| NO326489B1 (no) | 2008-12-15 |
| WO2003040140A1 (en) | 2003-05-15 |
| NZ533287A (en) | 2005-08-26 |
| ITMI20012308A1 (it) | 2003-05-05 |
| DE60208703D1 (de) | 2006-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6875867B2 (en) | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors | |
| CZ20002037A3 (cs) | Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití | |
| IL280785B1 (en) | Human plasma kallikrein inhibitors | |
| IE59901B1 (en) | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament | |
| CZ283680B6 (cs) | Nové azaheterocyklylmethyl-chromany | |
| CZ299215B6 (cs) | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny | |
| CN1434800A (zh) | 吡啶－1－氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法 | |
| US20090005567A1 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo (5,6)-cyclohepta-(1,2b) -pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| EP1043314A1 (en) | Novel dihydropyridine derivative | |
| FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| BG63258B1 (bg) | 4-аминотетрахидробензизоксазолови или -изотиазолови съединения | |
| AU2002340487A1 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
| EP0964851A1 (en) | C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| WO2004043952A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1140899B1 (en) | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity | |
| US4216328A (en) | Novel intermediate for preparation of therapeutically active compounds | |
| KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| WO2022186362A1 (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| AU2002310261A1 (en) | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG COA reductase inhibitors | |
| MXPA97006280A (en) | Compounds 4-aminotetrahidrobenzisoxasol oisotia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |