ES2256543T3 - Proceso para la preparacion del ester etilico del acido 4-(8-cloro-5,6-dihidro.11h-benzo- (5,6)-ciclohepta-(1,2-b)-piridin-11-iliden)-1-piperidincar boxilico (loratadina). - Google Patents

Proceso para la preparacion del ester etilico del acido 4-(8-cloro-5,6-dihidro.11h-benzo- (5,6)-ciclohepta-(1,2-b)-piridin-11-iliden)-1-piperidincar boxilico (loratadina).

Info

Publication number
ES2256543T3
ES2256543T3 ES02774756T ES02774756T ES2256543T3 ES 2256543 T3 ES2256543 T3 ES 2256543T3 ES 02774756 T ES02774756 T ES 02774756T ES 02774756 T ES02774756 T ES 02774756T ES 2256543 T3 ES2256543 T3 ES 2256543T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
dimethyl
compound
ethyl
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02774756T
Other languages
English (en)
Inventor
Vincenzo Cannata
Livius Cotarca
Ivan Michieletto
Stefano Poli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon Group SpA
Zambon SpA
Original Assignee
Zambon Group SpA
Zambon SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group SpA, Zambon SpA filed Critical Zambon Group SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2256543T3 publication Critical patent/ES2256543T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Proceso para sintetizar loratadina, que consiste en a. la reacción de 2-(4, 4-dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I con cloruro de 3-clorobencilo, en presencia de una base fuerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4, 4til-4, 5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II a b. la reacción del compuesto II con el reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina, en un disolvente inerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4, 4-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-oxazolidin-2-il]piridina de fórmula III que se convierte en loratadina por los métodos conocidos.

Description

Proceso para la preparación del éster etílico del ácido 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]-ciclohepta-[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxílico (loratadina).
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de loratadina, un medicamento con actividad antihistamínica. La loratadina es el éster etílico del ácido 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidincarboxilato (Índice Merck, 12ª ed., 5608, pág. 953). Más específicamente, la invención se refiere a un proceso para sintetizar loratadina a partir de un intermedio novedoso, 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina.
La loratadina fue descrita por primera vez en la patente de Schering US 4 282 233. En dicha patente, la síntesis de la loratadina fue descrita partiendo de 8-cloro-11-(1-metilpiperid-4-ilideno)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina a), la cuál reacciona con cloroformiato de etilo en benceno. El esquema 1 ilustra la reacción.
Esquema 1
1
Examinando la bibliografía de patentes correspondiente a la CCCOCH_{2}CH_{3} síntesis de loratadina, se encuentra que hay dos intermedios principales por vía de los cuáles se obtiene el compuesto a). El primero es [3-[2-(3-clorofenil)etil]-piridin-2-il]-(1-metil-4-piperidil)metanona de fórmula b), y el segundo es 8-cloro-5,6-dihidrobenzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona de fórmula c).
2
La patente de Schering US 4.731.447 describe la síntesis del compuesto a) a partir del compuesto b), obteniéndose el últimos compuesto a partir de 3-metil-2-cianopiridina en cuatro pasos. El compuesto b) da el compuesto a) por ciclación con un superácido, teniendo una acidez de Hammett constante, menor de -12. La patente US 4.731.447 a su vez describe la síntesis del compuesto c) a partir de [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridincarboxamida, en un solo paso, por tratamiento con un superácido, o en tres pasos, sin el uso de un superácido.
Sin embargo, dada su capacidad de corrosión química, los superáridos son problemáticos para usarlos industrialmente.
La síntesis de a) a partir del compuesto c) se describe en la patente de Schering US 4.659.716. a) se obtiene por reacción del compuesto c) con el reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina, para dar 8-cloro-11-(1-metil-piperidin-4-il)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol, el cuál por deshidratación posterior da a). En la solicitud de patente de Schering WO 00/37457 se describe otro proceso que supone partir del compuesto c) y obtener loratadina sin dirigirse vía compuesto a). En este caso, la síntesis se realiza vía una reacción de Wittig entre el compuesto c) y un iluro fosforoso; la reacción genera un intermedio "\beta-hidroxifosfonato" inestable. A causa de su inestabilidad, el intermedio "\beta-hidroxifosfonato" necesita ser estabilizado añadiendo un agente protonante (agua o ácido acético) y sólo después de esto, por descomposición térmica, puede dar loratadina. Sin embargo, como se describe en la patente WO 00/37457, dicho producto no está en forma pura, sino que necesita purificarse varias veces por destilación y finalmente recristalizarse, para eliminar las impurezas del disolvente, del compuesto c) y de los compuestos que contienen fósforo. Así, además de ser laborioso, este proceso también supone pérdidas de producto.
Por consiguiente, la síntesis descrita hasta este momento supone varios inconvenientes, incluyendo un gran número de pasos, el uso de reactivos difíciles de manipular a nivel industrial, la formación de productos secundarios indeseados y por tanto reacciones para purificar el producto o el intermedio, lo que reduce los rendimientos.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado un proceso que representa uno de los aspectos de la invención, el cuál hace posible sintetizar loratadina a partir de 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina, de fórmula I.
3
El compuesto I reacciona con cloruro de 3-clorobencilo en presencia de una base fuerte dando el compuesto de fórmula II.
4
El compuesto II, reaccionando en presencia del reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina en un disolvente inerte, da un compuesto III acompañado por pequeñas cantidades del compuesto VI.
5
6
El compuesto III, junto con el compuesto VI que puede estar presente, se convierte después bajo condiciones hidrolíticas en el intermedio b) y finalmente a partir de dicho intermedio en loratadina, por métodos conocidos.
Esquema 2
7
Es esquema 2 compara el proceso que es objeto de la presente invención con los procesos descritos por Schering, indicados por las abreviaturas Z, S1 y S2, respectivamente.
Un segundo aspecto de la presente invención es representado por los nuevos compuestos de fórmulas I, II y III y su uso para la preparación de loratadina.
Un tercer aspecto es representado por un proceso para la obtención del intermedio b) a partir del compuesto I, el cuál por tratamiento con litio diisopropilamida (LDA) a 0ºC y después con cloruro de 3-clorobencilo, da un compuesto II. El tratamiento posterior del compuesto II con el reactivo Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina produce el compuesto III, el cuál por hidrólisis da el intermedio b).
Un cuarto aspecto de la invención es representado por un método alternativo, relativo a los procesos S1 y S2 del esquema 2, para obtener el intermedio c) a partir del compuesto II, el cuál se hidroliza para dar ácido [3-[2-(3-clorofenil)etil]-piridin-2-carboxílico de fórmula IV.
8
La función ácido del compuesto IV se convierte en el correspondiente cloruro de ácido y después se acopla mediante una reacción de Friedel-Crafts para dar el intermedio c).
Un quinto aspecto de la presente invención es un proceso para sintetizar loratadina mediante la preparación del compuesto II para dar c) según el proceso descrito arriba, seguido por la conversión de c) en loratadina según las técnicas conocidas.
Una realización preferible de la invención consiste en usar 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiperidina de fórmula I como compuesto de partida.
Obviamente, el uso de análogos de oxazolina como 4-metil-, 4,4-dietil, o 4-etiloxazolina, conteniendo el mismo sustituyente en posición 2, se encuentra dentro del espíritu de la presente invención. La elección de 4,4-dimetiloxazolina (compuesto I) se basa solamente en criterios de economía del proceso.
La ruta que se ha encontrado que es la más ventajosa para obtener el compuesto I es la que se describe en el artículo de Fryzuk M. D., Jafarpour L. y Retting S. J., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3191. Las condiciones experimentales para obtener 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina se dedujeron de este artículo. El último compuesto se obtiene por reacción entre 2-ciano-3-metilpiridina y 1,1-dimetilaminoetanol, usando ZnCl_{2} anhidro como catalizador a 140ºC durante 15 horas, en ausencia de disolvente.
El compuesto I así obtenido reaccionó con cloruro de 3-clorobencilo o un análogo de él (véase esquema 3) en presencia de una base fuerte, preferiblemente litio diisopropilamida (LDA).
La reacción se realizó en un disolvente inerte (THF, tolueno, éter dietílico o hexano); tetrahidrofurano (THF) y es particularmente preferible un intervalo de temperaturas de entre -15ºC y 25ºC y preferiblemente entre -5ºC y +5ºC, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II.
Esquema 3
9
Al reaccionar el compuesto II con el reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina, preparado según las técnicas estándar, en THF y a una temperatura de entre -40ºC y 0ºC y preferiblemente entre -20ºC y -10ºC, se obtuvo [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-oxazolidin-2-il]piridina de fórmula III.
La adición del reactivo de Grignard al compuesto II tiene lugar selectivamente y por eso, como se ve en el esquema 2, se evita un paso adicional, que sin embargo es necesario en el proceso S1 de Schering.
Finalmente, el compuesto III se puede convertir en b) por hidrólisis, y a partir de este producto se obtiene la loratadina, según técnicas conocidas.
Los siguientes ejemplos experimentales se aportan ahora para ilustrar más claramente la invención, sin embargo, sin limitarla.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina
10
100 g (0,847 mol) de 3-metil-2-cianopiridina, 151,08 g (1,695 mol) de 2-metil-2-aminopropanol y 5,77 g de ZnCl_{2} anhidro (0,042 mol) se introducen en un reactor de 300 ml con camisa, la temperatura se eleva a 140ºC (a aproximadamente 60ºC se obtiene una disolución) y se mantiene a 140ºC durante 15-18 horas. Durante la reacción se despiden vapores de amoníaco y se recogen en una trampa de ácido clorhídrico diluido. El final de la reacción se controla por capa fina. Al final de la reacción la mezcla se enfría a 60ºC y en este momento se filtra a través de un crisol Gooch, dando aproximadamente 190,06 g de sales blancas. Después se sigue enfriando a temperatura ambiente. Se añaden 250 g de tolueno y 99 g de disolución saturada de NaCl. La fase acuosa se re-extrae con tolueno y las fases orgánicas se mezclan y después se lavan con de nuevo, eliminando así el dimetilaminoetanol sin reaccionar. La disolución de tolueno se evapora dando 166,5 g de un aceite rojo pálido con un título de HPLC del compuesto I de 95,3%, consistiendo el resto en el compuesto de fórmula V.
11
A su vez, el compuesto V se puede convertir en la oxazolina por tratamiento con cloruro de mesilo y trietilamina en CH_{2}Cl_{2} a -5ºC.
El compuesto I también se puede destilar a 105-112ºC y a 1,5 mmHg para dar un título de oxazolina > 97%. Rendimiento 98,5%. Compuesto I: RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,52 (dd, J = 4,3 y 1,8 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 7,9 y 1,8 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 7,9 y 4,3 Hz, 1H); 4,14 (s, 2H); 2,59 (s, 3H); 81,42 (s, 6H).
Ejemplo 2 Síntesis de 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-piridina
12
521,7 ml de THF anhidro y 521,7 ml de disolución de LDA 2M (1,04 mol) se introducen en un reactor de 3 litros con camisa con agitador mecánico y termómetro, y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, la temperatura interna se lleva a -5ºC y después se añade lentamente una disolución consistente en 158,8 g de oxazolina (0,835 mol) y 834,7 ml de THF anhidro, manteniendo la temperatura a unos 0ºC. Después de añadir unas pocas gotas de disolución se obtiene un color azul-violeta intenso. El tiempo de adición total es aproximadamente una hora. Después se añaden 154,6 g (0,96 mol) de cloruro de 3-clorobencilo a lo largo de aproximadamente 1,5 horas, manteniendo todavía la temperatura a 0ºC. Al final de la reacción se añaden 521,7 g de agua mientras se lleva la temperatura a 20-25ºC. Entonces se separan las dos fases y la fase orgánica se evapora dando un aceite. El producto crudo así obtenido se recoge en tolueno y se filtra a través de Tonsil. El filtrado se concentra dando 268,1 g de un aceite con un título de HPLC de 79%, 91,8% de conversión, rendimiento = 80,2%.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,58 (dd, 1H); 7,31-7,10 (m, 5H); 4,17 (s, 2H); 3,37-3,28 (m, 2H); 2,95-2,86 (m, 2H); 1,47 (s, 6H)
RMN-^{13}C (50 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 160,78 (s); 147,75 (d); 146,07 (s); 144,10 (s); 139,22 (d); 138,52 (s); 134,44 (s); 129,98 (d); 129,11 (d); 127,07 (d); 126,61 (d); 125,22 (d); 79,02 (t); 69,07 (s); 37,37 (t); 35,84 (t); 28,98 (c, dos metilos coincidentes).
Ejemplo 3 Síntesis de 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)oxazolidin-2-il)-piridina
13
Preparación del reactivo de Grignard
10 g de rellenos de magnesio (0,41 mol) y 163 g de THF anhidro se introducen en un reactor de 400 ml equipado con un agitador mecánico, un condensador de burbuja, un termómetro y un embudo de adición de 100 ml, bajo atmósfera de nitrógeno. El sistema se lleva a 60ºC y se añaden aproximadamente 1 ml de Vitride® (disolución de dishidrobis(2-metoxietoxi)aluminato sódico en tolueno al 70% p/p) y aproximadamente 5% de la disolución de 4-cloro-N-metilpiperidina (57,7 g, 0,41 mol) en 163 g de THF anhidro. Después de unos pocos minutos, se nota una suave exotermicidad. Después se añade lentamente lo que queda de la disolución. Una vez se ha completado la adición, la mezcla de reacción se mantiene a 60ºC durante la noche. La suspensión Grignard, que se agita fácilmente, se usa sin más modificación en el siguiente paso de acoplamiento.
Acoplamiento
116 g de 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-piridina (0,32 mol) cruda y 368,6 g de THF anhidro se introducen en un reactor de 1 litro equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un embudo de adición de 500 ml, bajo atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfría a -20ºC. Entonces se inicia la adición del reactivo de Grignard preparado en el paso anterior, manteniendo la temperatura a aproximadamente -20ºC. Después, se para la refrigeración y se permite que el sistema vuelva a temperatura ambiente. El progreso de la reacción es seguido por HPLC. Después de dejarla durante la noche a temperatura ambiente, el seguimiento por HPLC muestra aproximadamente 2,9% (en área) de 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-piridina sin reaccionar. La mezcla se diluye en tolueno (200 ml) y se añaden lentamente 270 g de ácido acético (disolución acuosa al 10% p/p). La mezcla resultante se agita durante unos 30 minutos y después se deja reposar durante otros 30 minutos. Se separan las fases. La fase orgánica da 146 g de producto crudo, en forma de aceite oscuro, consistente en una mezcla del Compuesto III y una pequeña cantidad del compuesto IV. La mezcla de los dos productos se usa en la siguiente reacción sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
14
Ejemplo 4 Síntesis de 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridil](1-metil-4-piperidil)metanona
15
24,1 g del producto crudo obtenido a partir de la reacción del ejemplo 3, 51,4 g de H_{2}O y 10,2 g de HCl (31% p/p) se introducen en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético y un condensador de burbuja. La disolución así obtenida se lleva a reflujo. Después de estar a reflujo durante 14 horas, los controles de capa fina y de RMN-^{1}H indican la desaparición del substrato. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (50 ml) y se añade hidróxido sódico (NaOH) (30% p/p) hasta pH = 8,5-9. La fase orgánica se seca sobre una disolución de sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora al vacío. El producto crudo, en forma de un aceite oscuro, se analiza por HPLC (área aproximadamente 58%). La cetona se puede cristalizar a partir de H_{2}O en forma de hidrocloruro.
Ejemplo 5 Síntesis del ácido 3-[2-(3-clorofenil)etil]-piridin-2-carboxílico
16
268,1 g (0,67 mol) del compuesto II y 645,6 g de H_{2}O se introducen en un reactor de 2 litros equipado con un agitador mecánico, a temperatura ambiente. Se añaden 787,3 g de HCl 31% a esta dispersión. Entonces la mezcla resultante se lleva a reflujo y de deja durante al menos 8 horas. La reacción se sigue por capa fina. Al final de la reacción la mezcla se enfría a 60ºC, se añaden 1340,6 g de tolueno, la mezcla se lleva aproximadamente a pH 5 con NaOH 30% y se separan las fases. La fase acuosa se re-extrae con tolueno, las dos fases orgánicas se mezclan y el tolueno se evapora dando 219 g de un aceite oscuro con un título del 80%.
Un producto sólido blanco se puede obtener a partir de este aceite por cristalización con tolueno a 0ºC.
Ejemplo 6 Síntesis de 8-cloro-5,6-dihidrobenzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]pirid-11-ona
17
5 g del compuesto IV con un título del 70% se introducen en un reactor de 250 ml, se añaden gota a gota 70 g de SOCl_{2} a temperatura ambiente y la mezcla se lleva a 55-60ºC y se deja reaccionar durante tres horas. La desaparición del ácido se sigue por capa fina y después se destila el exceso de SOCl_{2} para dar 6 g de un residuo oscuro. Este residuo se disuelve en unos 10 ml de diclorometano, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y después se añaden 5,3 g de AlCl_{3} en porciones. Después, la mezcla resultante se deja durante la noche entre -5ºC y 0ºC. Al final de la reacción la mezcla se acidifica con HCl 1N mientras se mantiene la temperatura entre 10-15ºC, se separan las fases, se realiza una segunda extracción ácida con 50 ml de agua y las fases acuosas se mezclan y se basifican con NaOH hasta pH 12 y después se re-extraen con tolueno. Después de evapora el disolvente, se obtiene un sólido que al cristalizarse de éter diisopropílico da 2 g de un sólido amarillo pálido con un título de RMN > 99%, rendimiento 62%.

Claims (11)

1. Proceso para sintetizar loratadina, que consiste en
a.
la reacción de 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I
18
con cloruro de 3-clorobencilo, en presencia de una base fuerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II
19
b.
la reacción del compuesto II con el reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina, en un disolvente inerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-oxazolidin-2-il]piridina de fórmula III
20
c.
la hidrólisis del compuesto III para dar el intermedio de fórmula b)
21
que se convierte en loratadina por los métodos conocidos.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que la base fuerte es preferiblemente litio diisopropilamida.
3. Proceso según la reivindicación 1, en el que el disolvente inerte es preferiblemente tetrahidrofurano.
4. Proceso para sintetizar el intermedio b), que consiste en
a.
la reacción de 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
22
con cloruro de 3-clorobencilo, en presencia de una base fuerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II
23
b.
la reacción del compuesto II con el reactivo de Grignard de 4-cloro-N-metilpiperidina, en un disolvente inerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-oxazolidin-2-il]piridina de fórmula III
24
c.
la hidrólisis del compuesto III para dar el intermedio de fórmula b)
25
5. Proceso según la reivindicación 4, en el que el disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano, mientras la base fuerte es preferiblemente litio diisopropilamida.
6. Proceso según la reivindicación 4, en el que la hidrólisis se realiza preferiblemente en medio ácido.
7. Proceso para sintetizar el intermedio c), que consiste en
26
a.
la reacción de 2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I
27
con cloruro de 3-clorobencilo, en presencia de una base fuerte, dando [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II
28
b.
la hidrólisis del grupo oxazolina del compuesto de fórmula II dando ácido [3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridin-carboxílico de fórmula IV
29
c.
la conversión del compuesto de fórmula IV en el correspondiente cloruro de ácido y la posterior condensación para dar el compuesto c) vía reacción de Friedel-Crafts.
30
8. Proceso según la reivindicación 5, en el que el disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano, mientras la base fuerte es preferiblemente litio diisopropilamida.
9. Proceso según la reivindicación 5, en el que la hidrólisis se realiza preferiblemente en medio ácido.
10. Compuesto escogido entre
a.
2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I
31
b.
[3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II
32
c.
[3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-[4,4-dimetil-2-(1-metil-4-piperidil)-2-oxazolidinil]piridina de fórmula III
33
11. Uso de un compuesto seleccionado entre
a.
2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-3-metilpiridina de fórmula I
b.
[3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina de fórmula II
c.
[3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-[4,4-dimetil-2-(1-metil-4-piperidil)-oxazolidin-2-il]piridina de fórmula III
para la preparación de loratadina.
ES02774756T 2001-11-05 2002-10-29 Proceso para la preparacion del ester etilico del acido 4-(8-cloro-5,6-dihidro.11h-benzo- (5,6)-ciclohepta-(1,2-b)-piridin-11-iliden)-1-piperidincar boxilico (loratadina). Expired - Lifetime ES2256543T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI01A0230 2001-11-05
IT2001MI002308A ITMI20012308A1 (it) 2001-11-05 2001-11-05 Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2256543T3 true ES2256543T3 (es) 2006-07-16

Family

ID=11448567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02774756T Expired - Lifetime ES2256543T3 (es) 2001-11-05 2002-10-29 Proceso para la preparacion del ester etilico del acido 4-(8-cloro-5,6-dihidro.11h-benzo- (5,6)-ciclohepta-(1,2-b)-piridin-11-iliden)-1-piperidincar boxilico (loratadina).

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7449583B2 (es)
EP (1) EP1442035B1 (es)
JP (1) JP4307262B2 (es)
CN (1) CN100366620C (es)
AT (1) ATE315565T1 (es)
AU (1) AU2002340487B2 (es)
BR (1) BR0213909A (es)
CA (1) CA2465686C (es)
DE (1) DE60208703T8 (es)
EA (1) EA007740B1 (es)
ES (1) ES2256543T3 (es)
HU (1) HUP0402390A3 (es)
IL (1) IL161734A0 (es)
IT (1) ITMI20012308A1 (es)
MX (1) MXPA04004255A (es)
NO (1) NO326489B1 (es)
NZ (1) NZ533287A (es)
WO (1) WO2003040140A1 (es)
ZA (1) ZA200404262B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012308A1 (it) * 2001-11-05 2003-05-05 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper
WO2015084693A2 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. New process for preparing loratadine from a ketone intermediate
CN109897027B (zh) * 2019-04-28 2021-11-02 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法
CN113135893B (zh) * 2021-06-21 2022-02-11 北京鑫开元医药科技有限公司 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途
CN115778924A (zh) * 2022-12-22 2023-03-14 河北三禾实创生物科技有限公司 一种氯雷他定制剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731447A (en) * 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
WO1996006096A1 (en) * 1994-08-23 1996-02-29 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivative
WO2000005215A1 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Russinsky Limited A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones
AR021715A1 (es) * 1998-12-18 2002-07-31 Schering Corp Proceso para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica e intermediarios.
ITMI20012308A1 (it) * 2001-11-05 2003-05-05 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200404262B (en) 2005-08-11
JP4307262B2 (ja) 2009-08-05
US7449583B2 (en) 2008-11-11
EP1442035B1 (en) 2006-01-11
DE60208703T2 (de) 2006-10-19
CA2465686A1 (en) 2003-05-15
HUP0402390A3 (en) 2011-03-28
DE60208703T8 (de) 2007-05-03
ATE315565T1 (de) 2006-02-15
US20090005567A1 (en) 2009-01-01
EP1442035A1 (en) 2004-08-04
EA200400642A1 (ru) 2004-12-30
CN1599736A (zh) 2005-03-23
JP2005513005A (ja) 2005-05-12
BR0213909A (pt) 2004-08-31
IL161734A0 (en) 2005-11-20
EA007740B1 (ru) 2006-12-29
NO20042297L (no) 2004-06-04
US20050171352A1 (en) 2005-08-04
CA2465686C (en) 2010-03-23
MXPA04004255A (es) 2005-03-31
AU2002340487B2 (en) 2007-12-13
HUP0402390A2 (en) 2006-02-28
CN100366620C (zh) 2008-02-06
NO326489B1 (no) 2008-12-15
WO2003040140A1 (en) 2003-05-15
NZ533287A (en) 2005-08-26
ITMI20012308A1 (it) 2003-05-05
DE60208703D1 (de) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102702065A (zh) 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
KR101337382B1 (ko) 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법
EP0649846B1 (en) Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments
PT80689B (en) Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals
US20090005567A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo (5,6)-cyclohepta-(1,2b) -pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
ES2298384T3 (es) Procedimiento para la produccion del derivado de piperidina fexofenadina.
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
TW202136222A (zh) 製造６－羧基苯並㗁唑衍生物之有效方法
EP2235009B1 (en) Synthesis of paliperidone
AU2002340487A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
KR100519132B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체
JPH0742269B2 (ja) ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法
EP0098499A1 (en) Process for preparing ketanserine
CN1898228B (zh) 3-(4-四氢吡喃)-3-氧代丙酸烷基酯化合物以及4-酰基四氢吡喃的制备方法
ES2207329T3 (es) Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica.
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
AU2004208873B2 (en) Methods for producing quinazoline alkaloids
HU211128A9 (en) Substituted isoxazole and isothiazole derivatives
CN101486668A (zh) 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
SU655305A3 (ru) Способ очистки динитрила малоновой кислоты
SU540867A1 (ru) Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида
WO2025152131A1 (zh) 单环β内酰胺化合物的制备方法
PL48624B1 (es)