EA007790B1 - СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [α]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ - Google Patents
СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [α]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Download PDFInfo
- Publication number
- EA007790B1 EA007790B1 EA200400729A EA200400729A EA007790B1 EA 007790 B1 EA007790 B1 EA 007790B1 EA 200400729 A EA200400729 A EA 200400729A EA 200400729 A EA200400729 A EA 200400729A EA 007790 B1 EA007790 B1 EA 007790B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- UYUXXCRKWXJQED-UHFFFAOYSA-N 3h-acridin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC(=O)CC=C3N=C21 UYUXXCRKWXJQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 49
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 101100379079 Emericella variicolor andA gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 230000009471 action Effects 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- MYJGAFMHIXNIMH-UHFFFAOYSA-N acridin-2-yl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3N=C21 MYJGAFMHIXNIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCFEHNEXQQNFF-UHFFFAOYSA-N 9,11-dihydroxy-7h-benzo[a]acridin-12-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C3=C(O)C=C(C=C3N3)O)=O)C3=CC=C21 YZCFEHNEXQQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNDNREMQVPFWRC-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-7h-benzo[a]acridin-12-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C3=CC=C(C=C3N3)O)=O)C3=CC=C21 LNDNREMQVPFWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHAUTBYBDQNLOC-UHFFFAOYSA-N acridin-2-yl butanoate Chemical compound C(CCC)(=O)OC1=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1 LHAUTBYBDQNLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGLZTCJEAUDDS-UHFFFAOYSA-N acridin-2-yl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(OC(=O)N(C)C)=CC=C3N=C21 OPGLZTCJEAUDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPBNKRSGVLWJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OC)=CC=C21 SXPBNKRSGVLWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTYZAHQVPMQHI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C21 OSTYZAHQVPMQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKACXTYNMCWUSX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9,11-dihydroxy-7h-benzo[a]acridin-12-one Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(C(C3=C(O)C=C(C=C3N3)O)=O)C3=CC=C21 LKACXTYNMCWUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHSULOTIZKEBL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 LGHSULOTIZKEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFOYNKHQKVSIR-UHFFFAOYSA-N 9,11-dimethoxy-7h-benzo[a]acridin-12-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C3=C(OC)C=C(C=C3N3)OC)=O)C3=CC=C21 OGFOYNKHQKVSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMLDZPXIFGDJL-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-7h-benzo[a]acridin-12-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C3=CC=C(C=C3N3)OC)=O)C3=CC=C21 PZMLDZPXIFGDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HBWBUOFDKGAHOC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC2=CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C=C2 Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC2=CC3=CC4=CC=CC=C4N=C3C=C2 HBWBUOFDKGAHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003257 Na-O2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- OCTQDIJTVNAOLD-UHFFFAOYSA-N acridin-1-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12 OCTQDIJTVNAOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUKDJKQTOTAHM-JLHYYAGUSA-N acridin-2-yl (E)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)/C=C/C(=O)OC1=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C2C=C1 GEUKDJKQTOTAHM-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXGQHHFVPQVAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OC)C=CC2=C1 BDXGQHHFVPQVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOWOYJLYGCVSF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC(OC)=C1 OKOWOYJLYGCVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIEFZHJNURGFFI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 OIEFZHJNURGFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXNMAHFBJQPWLF-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-dimethoxy-2-(2-methoxynaphthalene-1-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC(C)=O)=C1C(=O)C1=C(OC)C=CC2=CC=CC=C12 PXNMAHFBJQPWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVLDBADGMKXQW-UHFFFAOYSA-N n-[5-methoxy-2-(2-methoxynaphthalene-1-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(OC)C=CC2=CC=CC=C12 AJVLDBADGMKXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I)в которой X и Y представляют группу, выбранную из водорода, галогена, гидрокси, алкокси, нитро, циано, алкила, тригалогеналкила и NRR, где Rи Rпринимают значения, указанные в описании, Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, Rпредставляет собой группу, выбранную из атома водорода и алкильной группы; -OR"; -NR'R'; -O-T-OR"; -NR"-T-NR'R'; -NR"-C(O)-TH; -O-C(O)-TH; -O-T-NR'R'; -NR"-T-OR"; -NR"-T-COR"; и -NR"-C(O)-T-NR'R'групп, где R', R", R'и Tпринимают значения, указанные в описании, Rи Rпредставляют собой атом водорода или алкильную группу, А представляет собой группу формулы -CH(R)-CH(R)-, -CH=C(R)-, -C(R)=CH-, -C(O)-CH(R) или -CH(R)-C(O), где R, R, Rи Rпринимают значения, указанные в описании, их изомеры, указанные в описании, их N-оксиды и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Лекарственные средства.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензо[а]пирано[3,2-И]акридин-7-она, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются производными акроницина, алкалоид которого обладает противоопухолевыми свойствами, что было продемонстрировано на экспериментальных моделях (I. РИагт. Бет, 1966, 55 (8), 758-768). Однако, несмотря на наличие весьма широкого спектра активности, акроницин обладает низкой эффективностью и умеренной активностью. Кроме того, растворимость соединения является низкой, что ограничивает его биологическую усвояемость, так же как и его использование в фармацевтических композициях для применения путем внутривенного введения.
В молекуле были сделаны различные модификации, например, описанные в I. Меб. СИет., 1996, 39, 4762-4766 или ЕР 1042326, которые позволили значительно улучшить активность, противоопухолевую эффективность и растворимость продуктов. Тем не менее, противоопухолевая терапия требует постоянной разработки новых противоопухолевых препаратов с целью получения лекарственных средств, которые одновременно являются и более активными и лучше переносятся организмом. Более определенно, солидные опухоли составляют главную проблему для противоопухолевой химиотерапии по причине их свойственной и/или приобретенной устойчивости к существующим соединениям. Поэтому первоочередное значение имеет доступность самого широкого спектра соединений, которые показывают мощную цитотоксическую активность, для обеспечения наиболее эффективного лечения множества опухолевых заболеваний.
Помимо того факта, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они также обладают неожиданной ΐη νίΐτο и ΐη νίνο цитотоксической активностью, которая является большей, чем наблюдалась до настоящего времени. Соединения, открытые заявителем, соответственно обладают противоопухолевыми свойствами, которые делают их особенно полезными при лечении раковых опухолей. Среди типов раковых опухолей, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, могут быть упомянуты, не подразумевая никакого ограничения, аденокарциномы и карциномы, саркомы, глиомы и лейкемии.
Более определенно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
у'-к1 Д
I в которой
X и Υ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода и атомов галогена, гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, нитро, циано, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной и линейной или разветвленной (С1С6)полигалоалкильной группы и группы формулы -ККаКь, в которой
Ка и Кь, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, -С(О)-СЕ3, -С(О)-КН2 и линейной или разветвленной (С1С6)алкильной группы, необязательно замещенной группой КК'аК'ь, в которой
К'а и К'ь, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арильной группы и арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, или К'а и К'ь вместе с атомом азота, несущим их, образуют моноциклический, 5-7-членний гетероцикл, необязательно содержащий в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, или Ка и Кь вместе с атомом азота, несущим их, образуют моноциклический, 5-7-членний гетероцикл, необязательно содержащий в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем подразумевают, что заместители X и Υ могут присутствовать на любом из двух смежных бензольных колец,
К1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
К2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной (С1С6)алкильной группы; -ОКа; -ΝΚ^; -О-Та-ОКа; -ККа-Та-КК'аК'ь; -ККа-С(О)-ТаН; -О-С(О)-ТаН; -О-ТаКК'аК'ь; ^а-Та-ОКа; ^а-Та-СО2Ка ; и ^а-С(О)-Та^'аК'ь групп, в которых
Та представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
- 1 007790
К'а и К'ь принимают значения, указанные выше,
Ка представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной (С1Сб)алкильной группы,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К3 и К4, вместе с атомом углерода несущим их, образуют моноциклическую, 3-6-членную циклическую группу,
А представляет собой группу формулы:
а) -Сн(К5)-СН(К6)-, в которой
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из
1) атома водорода,
2) ОКС, ΝΚ,Κ,ι и 8КС групп, в которых
КС и К,|. которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арильной группы и арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, и С(О)-Ке группы, в которой К. представляет собой группу, выбранную из атома водорода, арильной группы и ΝΚ'αΚ'Ι:, группы, где К'а и К'ь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К'а и К'ь, вместе с атомом азота, несущим их, образуют моноциклический 5-7-членный гетероцикл, необязательно содержащий в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота,
3) Ш1-С(Ш2)-И-У, в которой:
α) V представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΚ, (в которой КС принимает значения, указанные выше),
β) Ш2 представляет собой атом кислорода или атом серы,
γ) и представляет собой линейную или разветвленную (С1 -С8)алкиленовую цепь или линейную или разветвленную (С2-С8)алкениленовую цепь,
δ) V представляет собой группу, выбранную из атома водорода, арильной группы,
ОКС, СО2КС, СОКс, СОМК'аК'ь, МК'аК'ь, Ы(Кс)-СО2К'с и Ы(Кс)-СОК'с групп, в которых К'а, К'ь и КС принимают значения, указанные выше и К'С представляет собой группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, арильной группы и арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным,
ε) и представляет собой связь, когда XV2 не представляет собой атом кислорода и когда одновременно V не представляет собой группу, выбранную из атома водорода, арильной группы, -ΝΗ2,
4) Ш1-С(Ш2)-Ш3-Т1, в которой:
α) V и Ш2 принимают значения, указанные выше,
β) Ш3 представляет собой атом кислорода, атом серы или ΝΚ,, где К, принимает значения, указанные выше,
γ) Т1 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, арила, арил-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С1-С6)алкиленовой цепи и линейной или разветвленной (С2С6)алкениленовой цепи, причем каждая замещена ОКС группой, в которой К, принимает значения, указанные выше, или замещена группой ΝΚ/Κ® в которой К'а и К'ь принимают значения, указанные выше,
5) Ш1-8(О)П-Ш3-Т1, в которой:
α) Ш1, Ш3 и Т1 принимают значения, указанные выше,
β) η представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2,
б) Ш1-8(О)П-И'-У, в которой:
α) и' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь или линейную или разветвленную (С2-С8)алкениленовую цепь,
β) V' представляет собой группу, выбранную из атома водорода, арильной группы,
- 2 007790
ОВс, СО2Вс, СОВс, СОИВ’аВ’Ь, ИВ’аВ’Ь, ^Вс)-СО2В'с и ^Вс)-СОВ'с групп, в которых В'а, В'Ь, Вс и В'с принимают значения, указанные выше, и
γ) ^1 и η принимают значения, указанные выше,
7) С(^2)-Т1, в которой ^2 и Т1 принимают значения, указанные выше, или В5 и В6 вместе образуют
1) группу или в которых Ζ представляет собой атом кислорода или атом серы,
2) группу -О-(СН2)т-О-, в которой т представляет собой целое число от 1 до 4 включительно,
3)группу или в которой В представляет собой простую связь, линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь или линейную или разветвленную (С2-С6)алкениленовую цепь, или В5 и вместе с атомами углерода, несущими их, образуют оксирановую группу или азиридиновую группу, необязательно замещенную на атоме азота линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой,
Ь) -СН=С(В7)- или -С(В7)=СН-, в которых В7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода,
ОВа, ^1-С(^2)-и-У, ^1-С(^2)-^з-Т1, ^1-8(О)п-^з-Т1, ^1-8(О)п-и'-У', и С(^2)-Т1 групп, в которых Ва, ^1, ^2, ^3, и, V, и', V, Т1 и η принимают значения, указанные выше, или
с) -С(О)-СН(В8)- или -СН(В8)-С(О)-, в которых В8 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилкарбонилокси и ОВа групп, где Ва принимает значения, указанные выше, к их энантиомерам, диастереоизомерам и Ν-окисям, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, арил понимают в значении фенильной или нафтильной группы, необязательно содержащей один или более, одинаковых или различных, заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, карбокси, нитро, амино, линейной или разветвленной (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, в которой каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, линейной или разветвленной (С1-С6)ацильной и линейной или разветвленной (С1-С6)алкилкарбонилоксигруппы.
Из числа моноциклических, от 5- до 7-членных гетероциклов, необязательно содержащих в циклической системе второй гетероатом, выбранный из кислорода и азота, могут быть упомянуты, не ограни чиваясь представленными примерами, группы пирролидил, изоксазолидил, оксазолидил, пиразолидил, имидазолил, пиперидил, оксазинил, морфолил, гексагидропиридазил, гексагидропиримидил, пиперазил, азепанил, оксазепанил, диазепанил.
Из числа моноциклических, от 3- до 6-членных циклических групп, могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, группы циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорная кислота, лизин и т.д..
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д..
Согласно преимущественному воплощению изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (ΙΑ)
в которой X, Υ, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 принимают значения, указанные для формулы (I).
Предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых В5 и В6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы -ОВс, ^1- 3 007790
С(№2)-и-У, Ж1-С(Ж2)-Ж3-Т1, С(Ж2)-Ть или К5 и К6 вместе образуют группу ζ , в которой Кс,
Ж2, Ж3, и, V, Т1 и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I).
Особенно преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых К5 и К6 являются одинаковыми и каждый представляет собой группу формулы -ОК^, в которой Кс представляет собой атом водорода.
Также особенно преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы ЖгС(Ж2)-и^, в которой Ж и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, и принимает значения, указанные для формулы (I), и V представляет собой атом водорода или и представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь и V представляет собой группу Νίγΐγ, в которой К'а и К'ь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Наиболее преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых К5 представляет собой группу формулы -ОКс, в которой Кс представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой группу формулы Ж1-С(Ж2)-и^, в которой Ж1 и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, и представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода.
Также наиболее преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых К5 представляет собой группу формулы -ОКс, или ЖгС(Ж2)-и^, в которой Кс представляет собой атом водорода, Ж1 и Ж каждый представляет собой атом кислорода, и представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой группу формулы ЖгС(Ж2)-и^, в которой Ж1 и Ж каждый представляет собой атом кислорода, и представляет собой линейную или разветвленную (С2-С8)алкениленовую цепь и V представляет собой атом водорода или арильную группу.
Преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой соединения, в которых К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы Ж1-С(Ж2)-Ж3-Т1, в которой Ж1 и Ж каждый представляет собой атом кислорода, Ж представляет собой группу -ΝΚ^, в которой Кс представляет собой линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, и Τι представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Также очень преимущественно предпочтительные соединения формулы (ΙΑ) представляют собой
соединения, в которых К5 и К6 вместе образуют группу ζ , в которой Ζ представляет собой атом кислорода.
Согласно второму преимущественному воплощению изобретения, предпочтительные соединения
в которой X, Υ, К1, К2, К3 и Кд принимают значения, указанные для формулы (Ι).
Заместители К3 и Кд, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляют собой линейные или разветвленные (С1-С6)алкильные группы.
Даже более преимущественно заместители К3 и Кд, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляют собой метильные группы.
Заместители К2, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляют собой -ОКа и -ККа-Та-КК'аК'ь группы, в которых К'а, К'ь, Ка и Та принимают значения, указанные для формулы (Ι).
Даже более преимущественно заместители К2, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляют собой группу -ОКа, в которой Ка принимает значения, указанные для формулы (Ι), и группу ^Ка-Та^К'аК'ь, в которой Ка представляет собой атом водорода, Та принимает значения, указанные для формулы (Ι), и К'а и К'ь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Заместители X и Υ, которые являются предпочтительными согласно изобретению, представляют собой атомы водорода.
Наиболее особенно преимущественно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются (±)-цис-1,2-дигидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-Ъ]
- 4 007790 акридин-7-он, (±)-цис-1,2-диацетокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-Ц акридин-7-он, (±)-цис-7-метокси-4,4,15-триметил-15,15с-дигидро-4Н-бензо[а][1,3]диоксоло[4',5':4,5]пирано[3,2-Ц акридин-2,8(3аН)-дион,
6-метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-Ц акридин-7-он,
6-гидрокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-Цакридин-7-он, 6-гидрокси-3,3-диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-Ц акридин-7-он.
Энантиомеры, диастереоизомеры, Ν-оксиды, а также соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием предпочтительных соединений образуют неотъемлемую часть изобрете ния.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), этот способ отличается тем, что в нем в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
(II) в которой X и Υ принимают значения, указанные для формулы (I), это соединение формулы (II) обрабатывают диметилсульфатом в основной среде с получением соединений формулы (III)
в которой X и Υ принимают значения, указанные выше, это соединение формулы (III) обрабатывают щелочным раствором Кляйзена (раствор гидроксида калия в водно-метанольной смеси) и затем раствором хлористо-водородной кислоты с получением соединений формулы (IV)
в которой X и Υ принимают значения, указанные выше, это соединение формулы (IV) обрабатывают тионилхлоридом и затем в безводной среде соединением формулы (V)
в которой К представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (СрС6)алкоксигруппу, с получением соединений формулы (VI)
в которой X, Υ и К принимают значения, указанные выше, это соединение формулы (VI) обрабатывают суспензией гидрида натрия в безводном апротонном растворителе с получением соединений формулы (VII)
- 5 007790
в которой X, Υ и К принимают значения, указанные выше, это соединение формулы (VII) обрабатывают водным раствором бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте с получением соединений формулы (VIII)
в которой X, Υ и К принимают значения, указанные выше, это соединение формулы (VIII) затем обрабатывают в основных условиях в безводном апротонном растворителе алкином формулы (IX)
На1 нс =---кз (IX) к
в которой На1 представляет собой атом галогена, и К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формулы ^/а), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, атом азота этого соединения формулы 0?а), при необходимости, замещают действием алкилгалогенида или диалкилсульфата в присутствии депротонирующего агента, в полярном апротонном растворителе, с получением соединений формулы 0?Ь), частного случая соединений формулы (I)
в которой К’х представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и X, Υ, К, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (ЧЬ), когда К представляет собой гидроксигруппу, при необходимости, подвергают действию алкилирующего или ацилирующего агента с получением соединений формулы С/с), частного случая соединений формулы (I)
X
К4 в которой К'2 представляет собой группу, выбранную из -ОКа, -О-Та-ОКа, -О-С(О)-ТаН и -О-Та-КК'аК'Ь, в которых Ка, К'а, К'Ь и Та принимают значения, указанные для формулы (I), и X, Υ, К'1, К3 и К4 прини мают значения, указанные выше, эти соединения формулы (!/с), когда К'2 представляет собой линейную или разветвленную (С1С6)алкоксигруппу, при необходимости обрабатывают соединением формулы (X)
НЫК1оКп (X) в которой К10 представляет собой группу, выбранную из К'а и Ка, которые принимают значения, указанные для формулы (I), и К11 представляет собой группу, выбранную из К'Ь, -Та-КК'аК'Ь, -С(О)-ТаН,
- 6 007790
-Та-ОКа и -Та-СО2Ка, в которых Та, К'а, К'Ь и Ка принимают значения, указанные выше, с получением соединений формулы (Ι/ά), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, Κ'ι, Κ3, Κ4, Κιο и Κπ принимают значения, указанные выше, множество соединений формул от (Ра) до (Ш) составляет соединения формулы ^/е)
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные для формулы (I), эти соединения формулы (Ι/е) могут быть подвергнуты
а) действию восстанавливающего агента с получением соединений формулы (Ι/ί), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные выше,
Ь) или действию тетроксида осмия в полярной среде и в присутствии Ν-оксида 4-метилморфолина с
в которых X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные выше, множество соединений формул (1/§ι) и (1/д2) составляет цис-диольные соединения формулы (цис-1/д)
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные выше, эти цис-диольные соединения формулы (цис-1/д), при необходимости, подвергают действию соединения формулы (XI)
- 7 007790 в которой Ζ принимает значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формулы (цис-
в которой X, Υ, К1, К2, К3 и Кд принимают значения, указанные выше,
с) или действию перманганата калия в полярной среде с получением соединений формулы (1/1), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, Кд, К2, К3 и Кд принимают значения, указанные выше, причем соединения формулы (1/1) могут быть подвергнуты:
α) действию алкилирующего или ацилирующего агента с получением соединений формулы (I/)), частного случая соединений формулы (I)
X
в которой X, Υ, Кд, К2, К3 и Кд принимают значения, указанные выше, и К20 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы и линейной или разветвленной (Сг С6)алкилкарбонильной группы,
β) или восстанавливающим условиям в присутствии ХаВН4 с получением соединений формулы (!/!<), частного случая соединений формулы (I)
(транс) в которой X, Υ, Кд, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, множество соединений формул (цисЛ/д) и (!/1<) составляет соединения формулы (I/!)
- 8 007790 в которой X, Υ, Κι, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше,
γ) или действию тозилхлорида, с последующим действием ΝαΝ3 в присутствии перекиси водорода, и последующей стадии восстановления, с получением соединений формулы (Ι/т), частного случая соединений формулы (I)
X
νη2 в которой X, Υ, Κι, К2, К3 и К принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (Ι/т) подвергают
1) или действию диоксида углерода, в присутствии дифенилфосфита, с получением соединений
в которой X, Υ, Κι, К2, К3 и К принимают значения, указанные выше, 2) или действию соединения формулы (XII)
На1-С’1 (XII) в которой На1 принимает значения, указанные выше, и О'1 представляет собой группу, выбранную из -Кс, С(^2)-и-У, С(^2)-^з-Т1, 8(О)п-^з-Т1 и 8(О)п-и'-У', в которых К» Ж Ж и, V, И', V', Τι и η принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формул (ЕоД, Д/о2) и (Ео3), частных случаев соединений формулы (I)
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4 и О'1 принимают значения, указанные выше, первичные амино функции этих соединений формул Д/о2) и (Ео3) защищают защитными группами для первичных аминогрупп с получением соединений формул (ХШ/а) и (ХШ/Ь)
- 9 007790
в которых X, Υ, Кх, К2, К3, К4 и О'1 принимают значения, указанные выше, и Ρ1 представляет собой за щитную группу для первичных аминогрупп, эти соединения формул (Ι/ох), (Х111/а) и (ХШ/Ь), при необходимости, подвергают действию соединения формулы (XIV)
Кс1-На1 (XIV) в которой На1 представляет собой галоген и Кс1 представляет собой группу, выбранную из линейного или разветвленного (Сх-С6)алкила, арила и арил-(Сх-С6)алкила, в котором алкильний остаток является линейным или разветвленным, и затем, в случае соединений формул (Х111/а) и (ХШ/Ь), подвергают условиям снятия защитной группы первичной аминофункциональной группы с получением соединений формул (1/рх), (1/р2) и (1/р3), частных случаев соединений формулы (I)
(1/р2). (1/р3) в которых X, Υ, К1, К2, К3, Κ4, О'1 и Кс1 принимают значения, указанные выше, эти соединения формул (1/р2) и (1/р3), при необходимости, последовательно подвергают действию соединения формулы (XIV), как указано выше, и затем соединения формулы (XV)
Кп-На1 (XV) в которой На1 принимает значения, указанные выше, и Кат может принимать те же значения, что и Кс1, с получением соединений формул (Ρς2) и (УцД частных случаев соединений формулы (I)
(Ш О'Чз) в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4, О'1, Кс1 и Ка1 принимают значения, указанные выше,
- 10 007790 причем соединения формулы (1/1) могут быть подвергнуты:
α) действию соединения формулы (XII), как указано выше, с получением соединений формул (1/г1), (1/г2) и (1/г3), частных случаев соединений формулы (I)
ΟΟ'-ι
(|/г2), (1/г3) в которых X, Υ, К1, К2, Кз, К4 и О'1 принимают значения, указанные выше, соединения формулы (1/г1) подвергают:
1) или, когда О'1 представляет собой группу С(^2)-И^, действию спирта формулы К30-ОН, в которой К30 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с получением соединений формулы (1/81), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К1, К2, Кз, К4, О'1 и К30 принимают значения, указанные выше,
2) или, когда О'1 представляет собой группу С(^2)-И-У, действию тиола формулы (XVI) Θ18-Η (XVI) в которой О1 представляет собой группу, выбранную из Кс, С(^2)-И^ и С(^2)-^з-Т1, в которых Кс, ^2, ^з, и, V и Т1 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формулы (Ι/й), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, Κι, К2, Кз, К4, Θ1 и принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (Ι/ϊ1), при необходимости, обрабатывают восстанавливающим агентом и затем подвергают реакции снятия защитной группы с гидрокси функциональной группы с получением соединений формулы (1и1), частного случая соединений формулы (I)
X
в которой X, Υ, Κι, К2, Кз и К4 принимают значения, указанные выше, соединения формул (1/г2) и (1/г3)
- 11 007790 подвергают:
1) или действию ангидрида формулы (XVII) или хлорангидрида кислоты формулы (XVIII) [ν-ϋ-Ο(^2)]2Ο (XVII) οΐ-ϋ(^2)-υ-ν (XVIII) в которых ^2, и и V принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формул (Βν2) и (ΊΜ), частных случаев соединений формулы (I)
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4, С1, ^2, и и V принимают значения, указанные выше,
2) или условиям дегидратирования в кислотной среде с получением соединений формул (В^2) и (Ί/^3), частных случаев соединений формулы (I)
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4 и С1 принимают значения, указанные выше, β) или действию соединения формулы (XIX) или (XX)
О
В О
О
(XIX), νν в (XX) νν
О
О в которых В принимает значения, указанные для формулы (I), и представляет собой атом галогена или гидроксильную группу, с получением соединений формулы (Ι/х), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4 и В принимают значения, указанные выше,
γ) или действию линейного (С1-С6)алкил дигалогенида с получением соединений формулы (Ι/у), частного случая соединений формулы (I)
- 12 007790
в которой X, Υ, К1, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, и т принимает значения, указанные для формулы (I),
δ) или действию эквивалента соединения формулы (XVII) или (XVIII) с получением соединений формулы (Εζ), частного случая соединений формулы (I)
О νν2 ν υ в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4, ^2, и и V принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (Ί/ζ) могут быть подвергнуты избытку ангидрида формулы (XVII') или хлорангидрида кислоты формулы (XVIII') [У^-С^ьо (XVII')
С1-СС№2)-И1^1 (XVIII') в которых и1 и VI могут иметь те же значения, что и и и V, и Ж принимает значения, указанные выше, с получением соединений формулы (Наа), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4, ^2, и, V, и1 и VI принимают значения, указанные выше,
ε) или условиям дегидратирования в кислотной среде с получением соединений формулы (^аЬ), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К1, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (НаЬ), при необходимости, восстанавливают в присутствии ΝαΒΙ 14 с получением соединений формулы (Нас), частного случая соединений формулы (I)
- 13 007790
в которой X, Υ, Κι, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше,
ά) или действию перкислоты или диметилдиоксирана с получением соединений формулы (Ι/ай), ча-
в которой X, Υ, Κι, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, эти соединения формулы (Ι/ай) при необходимости обрабатывают аммиаком или первичным или вторичным амином с получением соединений формул (1/ае1) и (1/ае2), частных случаев соединений формулы (I)
(1/аеД (1/ае2) в которых X, Υ, К1, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, Кс принимает значения, указанные для формулы (I), и Κά1 представляет собой группу, выбранную из Ηά, -С(^2)-И-У, -С(^2)-^3-Т1, -8(О)П^з-Т1 и -8(О)п-и’-У’, где Кй, ^2, ^3, и, V, Т1, и' и V' принимают значения, указанные выше, причем соединения формул (Уае^ и (Уае2) могут быть подвергнуты:
α) когда Кс и Κά1 каждый представляет собой атом водорода, действию соединения формулы (XI), как указано выше, с получением соединений формул (1/а£1) и (1/а£2), частных случаев соединений формулы (I)
X , X
| '' θ | / 0 |
| 1Л. Ν Т О | |
| 1 | ι ХДг*3 |
| ΗΝ Т \ Г 4 Ζ | *1 °\ 1 \ У—-ΝΗ Ζ |
| (1/аГр, | (1/аГ2) |
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4 и Ζ принимают значения, указанные выше,
β) или действию соединения формул (XIX) или (XX), как указано выше, с получением соединений формул (Уа§1) и (Уа§2), частных случаев соединений формулы (I)
- 14 007790
(Ι/ад,), (|/ад2) в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4 и В принимают значения, указанные выше,
γ) или действию соединения формулы (XII), как указано выше, с получением соединений формул (ВаЬД и (ЕаЬ2), частных случаев соединений формулы (I)
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4, Кс, Кщ и О'1 принимают значения, указанные выше,
δ) или действию дибромида трифенилфосфина в присутствии триэтиламина с получением соединений формул (Т/а1), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4 и Кщ принимают значения, указанные выше,
ε) или условиям дегидратирования в кислой среде с получением соединений формул (Т/а^2) и (Т/а^3),
в которых X, Υ, К1, К2, К3, К4, Кс и Кщ принимают значения, указанные выше,
е) или действию соединения формулы (XXI)
На1-С(^2)-Т1 (XXI) в которой На1 представляет собой атом галогена и ^2 и Т1 принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формулы (^аЗ), частного случая соединений формулы (I)
- 15 007790
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3, Κ4, и Т принимают значения, указанные выше, соединения ^/а^^/аз) составляют множество соединений изобретения, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые могут быть, при необходимости, разделены на их различные изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их Ν-оксиды и, где целесообразно, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (II), (IV), (Κ^^Π), (XIV)-(XXI), (XVII') и (XVIII') или являются коммерчески доступными соединениями, или их получают в соответствии с обычными методами органического синтеза, которые хорошо известны специалисту, квалифицированному в данном уровне техники.
Соединения формулы (I), в которой А представляет собой группу формулы -СЧ 1(1<5)-СЧ 1(1<6), в которой Κ5 и Κ6, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, О1Чс группы и ^-С^^-и-У группы, где Ес принимает значения, указанные для формулы (I), ^1 и каждый представляет собой атом кислорода, и представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь и V представляет собой атом водоро-°^°да, или Κ5 и Κ6 вместе образуют группу ζ , в которой Ζ принимает значения, указанные для формулы (I), могут преимущественно быть получены исходя из соединений формулы (Ре)
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные выше, которые подвергают действию тетраоксида осмия в полярной среде и в присутствии Ν-оксида 4-метилморфолина, или действию перманганата калия с последующим восстановлением, применяя боргидрид натрия с получением, в зависимости от способа, цис- или транс-диола соединений формулы (Рак), частного случая соединений формулы (I)
в которой X, Υ, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 принимают значения, указанные выше, цис-диольные соединения формулы (цисЛ/ак), при необходимости, подвергают или действию Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или Ν,Ν'-тиокарбонилдиимидазола в присутствии 2бутанона с получением соединений формулы (цисЛ/а1), частного случая соединений формулы (I)
- 16 007790 в которой X, Υ, К1, К2, К3 и К4 принимают значения, указанные выше, и Ζ принимает значения, указанные для формулы (I), или действию соединения формулы (XXII) или соединения формулы (XXIII)
На1-О2 (XXII) или
О2-О-О2 (XXIII) в которой На1 представляет собой атом галогена и О2 представляет собой группу, выбранную из -С(^2)-и-^ -С(^2)-^з-Т1, -8(О)П-^3-Т1 и -8(О)п-и'-М, где Ж Ж и, V, и', V' и η принимают значения, указанные для формулы (I), с получением соединений формулы р/аш), частного случая соединений формулы (I)
| х / ° | ||
| кд | ||
| Ϋ--4--·' | Ха | I (1/ат) |
| I ° | ||
| 1 р1 / | ||
| 62О | I | |
| ос2 |
в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4 и О2 принимают значения, указанные выше, соединение формулы р/аш) составляет множество соединений изобретения, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые могут быть, при необходимости, разделены на их различные изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их Ν-оксиды и где целесообразно, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Соединения формул (XXII) и (XXIII) или являются коммерчески доступными соединениями, или их получают в соответствии с обычными методами органического синтеза, которые хорошо известны специалисту, квалифицированному в данном уровне техники.
Соединения формулы (I) обладают особенно ценными противоопухолевыми свойствами. Они имеют превосходную ΐη νΐΐΓΟ цитотоксичность по отношению к опухолевым линиям клеток происходящим от мыши и человека, посредством специфичной блокировки клеточного цикла, а также активны ΐη νΐνο, на мыши, по отношению к перевиваемым мышиным и человеческим опухолям. Характерные свойства этих соединений позволяют использовать их терапевтически как противоопухолевые средства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I), его энантиомер или диастереоизомер, или его Ν-окись, или его соль присоединения с фармацевтическими приемлемой кислотой или основанием, самостоятельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), под- или чрескожного, интравагинального, ректального, назального, подъязычного, буккального, глазного или респираторного применения.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для парентерального введения в особенности включают водные и безводные стерильные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для воссоздания инъекционных растворов или дисперсий.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для перорального применения в твердой форме в особенности включают таблетки или драже, подъязычные таблетки, сашеты, желатиновые капсулы и гранулы, и для перорального, назального, буккального или глазного применения в жидкой форме, в особенности включают эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли.
Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения представляют собой предпочтительно суппозитории, и для под- или чрескожного применения в особенности включают порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри.
Фармацевтические композиции, упомянутые выше, иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Из числа инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей могут быть упомянуты, посредством неограничивающего примера, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие набуханию, разлагающие вещества, ингибиторы, смазки, абсорбирующие вещества, суспендирующие вещества, красящие вещества, ароматизирующие вещества и т.д.
Полезную дозу варьируют в зависимости от возраста и веса пациента, способа применения, используемой фармацевтической композиции, характера и серьезности заболевания, а также применения любого сопутствующего лечения. Доза находится в пределах от 0,1 до 1000 мг в сутки в один или большее количество приемов.
- 17 007790
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Используемые исходные вещества представляют собой известные продукты или продукты, полученные известными способами получения. Различные получения приводят к промежуточным продуктам синтеза, которые являются полезными для получении соединений согласно изобретению.
Структуры соединений, описанных в примерах и получениях, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия).
Точки плавления были определены с использованием столика Кофлера или электрической плитки под микроскопом. В случае, когда соединение находится в форме соли, данная точка плавления относится к соединению в форме соли.
Получение 1. №(3,5-Диметоксифенил)ацетамид.
Раствор 15,3 г 3,5-диметоксианилина и 57,5 мл уксусного ангидрида в 40 мл безводного пиридина нагревают при орошении в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 350 мл воды. Образовавшийся осадок суспендируют в 20% водного раствора №ьСО3 и затем отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера, промывают водой и высушивают в вакууме над фосфором. Осадок в количестве 14,5 г ожидаемого продукта получают в форме белого аморфного твердого вещества.
Масс-спектр (ΩΚ7ΝΗ3): т//=196 (М+Н)+.
Полчение 2. 9,11-Дигидроксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Стадия А. Метил 2-метокси-1-нафтоат.
мл диметилсульфата добавляют к раствору 26,32 г 2-гидрокси-1-нафтойной кислоты в 70 мл 4,5Ν водного раствора ΝαΟΗ. После этого реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре, с перемешиванием, в течение 4 ч, разбавляют при помощи 250 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (4x100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан и затем градиент от 1 до 10% ацетона в циклогексане) позволяет выделить 21,5 г ожидаемого продукта.
Масс-спектр (Ό^/ΝΗ3): т/х217 (М+Н)+.
Стадия В. 2-Метокси-1-нафтойная кислота.
Раствор 21,6 г соединения, полученного на стадии А выше, в 48 мл щелочного раствора Кляйзена (раствор 21 г КОН в 15 мл воды, доведенный до 60 мл метанолом), нагревают при орошении в течение 4 ч. После этого реакционную смесь разбавляют при помощи 50 мл воды и выливают в 75 мл 15,5% раствора хлористо-водородной кислоты, охлажденного до 0°С при перемешивании. Затем образовавшийся белый осадок отфильтровывают через воронку Бюхнера и затем промывают водой и высушивают в вакууме над фосфором. Полученный сухой остаток растворяют в растворе этанола и воды (80:20, об./об.) при кипячении. После охлаждения до 0°С получают 13,7 г ожидаемого продукта.
Точка плавления: 56-57°С.
Масс-спектр (ΩΚ7ΝΗ3): т//=203 (М+Н)+.
Стадия С. №[3,5-Диметокси-2-(2-метокси-1-нафтоил)фенил]ацетамид.
мл 8ОС12 добавляют по каплям на протяжении 30 мин к 15,15 г соединения, полученного на стадии В выше, в колбу, снабженную холодильником и присоединенную к газовой ловушке. После этого реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч и упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный хлорангидрид 2-метокси-1-нафтойной кислоты растворяют в 50 мл безводного дихлорэтана и добавляют по каплям к смеси 12,5 г А1С13 и 12,7 г соединения получения 1 в 100 мл безводного дихлорэтана, предварительно охлажденного до 0°С. Реакционную смесь поддерживают при 0°С в течение 3 ч и затем при 20°С в течение 3 ч. После этого реакционную смесь выливают в 250 мл 15% раствора хлористо-водородной кислоты, предварительно охлажденного на ледяной бане с перемешиванием, и экстрагируют дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические фазы промывают раствором NаНСО3 и затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан и затем градиент от 0,2 до 4% метанола в дихлорметане) позволяет выделить 7,74 г ожидаемого продукта.
Точка плавления: 149-150°С.
Масс-спектр (ΟΚ7ΝΗ3): т//=379 (М+Н)+.
Стадия Ό. 9,11-Диметоксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Раствор 3,79 г соединения, полученного на стадии С выше в 60 мл безводного диметилформамида, добавляют по каплям к суспензии 1,2 г №1Н в 50 мл безводного диметилформамида, предварительно охлажденного до 0°С. Реакционную смесь поддерживают при 0°С при перемешивании и в инертной атмосфере в течение 15 мин и затем поддерживают при 20°С в течение 4 ч 30 мин. После этого реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают раствором №1ОН и затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан и затем градиент от 0,5 до 5% метанола в дихлорметане) позволяет получить 2,05 г ожидаемого продукта.
- 18 007790 стадии стадии стадии получения 2, получения 2, получения 2, применяя применяя применяя соединение соединение соединение
Точка плавления: 258-259°С.
Масс-спектр (ΌΙΟ/ΝΗ3): ιη/ζ=305 (М+Н)+.
Стадия Е. 9,11-Дигидроксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
мл 48% водного раствора НВг добавляют к раствору 1,89 г соединения, полученного на стадии Ό выше в 90 мл уксусной кислоты, и затем нагревают при орошении в течение 4 дней. После охлаждения, реакционную смесь выливают в 1000 мл ледяной воды. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровывают через воронку Бюхнера, промывают водой и высушивают в вакууме над фосфором. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан и затем градиент от 1 до 10% метанола в дихлорметане) позволяет получить 1,55 мг ожидаемого продукта.
Точка плавления: 311-312°С.
Масс-спектр (ΌΙΟ/ΝΗ3): ιη/ζ=278 (М+Н)+. Получение 3. №(3-Метоксифенил)ацетамид.
Соединение получено в соответствии с процедурой получения 1, применяя 3-метоксианилин вместо 3,5-диметоксианилина.
Получение 4. 9-Гидроксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Стадия А. №[5-Метокси-2-(2-метокси-1-нафтоил)фенил]ацетамид.
Соединение получено в соответствии с процедурой получения 3 вместо соединения получения 1.
Стадия В. 9-Метоксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Соединение получено в соответствии с процедурой стадии А, указанной выше.
Стадия С. 9-Гидроксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Соединение получено в соответствии с процедурой стадии В, указанной выше.
Получение 5. 3-Бром-9,11-дигидроксибензо[а]акридин-12(7Н)-он.
Соединение получено в соответствии с процедурой получения 2, стадия А по стадию Е, применяя 6бром-2-гидрокси-1-нафтойную кислоту вместо 2-гидрокси-1-нафтойной кислоты.
Масс-спектр (Ε8Ι+): ιη/ζ=354 (М+Н)+.
Пример 1. 6-Г идрокси-3,3-диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [α] пирано [3,2-й]акридин-7-он.
732 мг соединения получения 2 растворяют в 20 мл безводного диметилформамида и затем добавляют 732 мг безводного карбоната калия. Таким образом, полученную смесь перемешивают в атмосфере аргона, при 65°С, в течение 15 мин и затем добавляют 876,5 мг безводного иодида калия и 2,47 г 3-хлор3-метил-1-бутина. В конце 5 ч реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 2 ч для осуществления перегруппировки пропаргилового эфира. После этого реакционную смесь разбавляют при помощи 50 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (3x40 мл). Объединенные органические фазы промывают водой и затем 1М раствором гидроксида калия, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и затем упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан и затем градиент от 1 до 5% ацетона в циклогексане) позволяет получить 326 мг ожидаемого продукта.
Масс-спектр (ΌΙΟ/ΝΗ3): ιη/ζ=345 (М+Н)+.
Пример 2. 6-Гидрокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
1,324 г карбоната натрия добавляют к 411,6 мг соединения примера 1, растворенного в 50 мл безводного ацетона. Смесь поддерживают, при перемешивании, в атмосфере аргона и при 0°С в течение 15 мин и затем, после добавления 852 мг метилиодида, реакционную смесь нагревают при орошении в течение 2 ч. После охлаждения от избытка метилиодида избавляются добавлением 40 мл метанола и 50 мл воды. Метанол удаляют дистилляцией и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывают 10% водным раствором ΝαΟΗ и после этого водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Выполнение хроматографирования на силикагеле (циклогексан и затем градиент от 0,5 до 5% ацетона в циклогексане) позволяет выделить 374,2 мг ожидаемого продукта.
Масс-спектр (ΌΙΟ/ΝΗ3): ιη/ζ=358 (М+Н)+.
Пример 3. 6-Метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Η-бензо[α]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
Раствор 604,3 мг соединения примера 2 в 40 мл безводного ацетона постепенно добавляют к суспензии, которую поддерживают в атмосфере аргона и при 0°С, 61 мг гидрида натрия в 10 мл ацетона. Таким образом, полученную смесь поддерживают при 0°С в течение 30 мин и затем добавляют 1,2 г метилиодида. Реакционную смесь нагревают при орошении в течение 6 ч. После охлаждения от избытка метилиодида избавляются добавлением 40 мл метанола и 50 мл воды. Метанол удаляют дистилляцией и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывают 10% водным ΝαΟΗ раствором и затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан и затем градиент от 1 до 10% ацетона в циклогексане) позволяет выделить 469,5 мг ожи
- 19 007790 даемого продукта.
Масс-спектр (ΌΚ/ΝΉ3): ™/ζ=372 (М+Н)+.
Пример 4. (±)-цис-1,2-Дигидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо[а]пирано [3,2-й]акридин-7-он.
Смесь 0,4859 г соединения примера 3, осмия тетроксида (2,5%), растворенного в 1,05 мл 2-метил-2пропанола, и 96,7 мг 4-метилморфолин Ν-оксид моногидрата растворяют в 40 мл смеси третВиОН:ТНР:Н2О (10:3:1). Реакционную смесь поддерживают, при перемешивании, при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем добавляют насыщенный №1Н5>О3 раствор (30 мл). После перемешивания в течение одного часа, реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (4x25 мл). Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан и затем градиент от 1 до 15% ацетона в циклогексане) позволяет выделить 452,7 мг ожидаемого продукта.
Масс-спектр (ΌΚ/ΝΉ3): ιη/ζ=406 (М+Н)+.
Пример 5. (±)-цис-1,2-Диацетокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо[а]пирано [3,2-й]акридин-7-он.
мг соединения примера 4 и 1 мг ОМАР добавляют к смеси, предварительно охлажденной (в ледяной бане), безводного пиридина (4 мл) и уксусного ангидрида (0,4 мл). Реакционную смесь поддерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 дней, без доступа света. После этого реакционную смесь выливают в 10 мл ледяной Н2О, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают Н2О (2x5 мл) и затем высушивают в вакууме над фосфором. 62,4 мг ожидаемого продукта кристаллизуется из смеси дихлорметан: этилацетат (9:1, об./об.) в форме тонких белых призм.
Точка плавления: 161-162°С.
Масс-спектр (ΌΚ/ΝΉ3): ιη/ζ=477 (М+Н)+.
Пример 6. (±)-цис-7-Метокси-4,4,15-триметил-15,15с-дигидро-4Н-бензо[а][1,3]-диоксоло[4',5':4,5] пирано [3,2-й] акридин-2,8[3 аН] -дион.
230,5 мг Ν,Ν'-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 109,4 мг соединения примера 4 в 5 мл 2бутанона. Реакционную смесь выдерживают при орошении в течение 3 ч и затем, после охлаждения, разбавляют при помощи 5% водного №ьСО3 раствора (7 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан и затем градиент от 1 до 7% ацетона в дихлорметане) позволяет получить 65,7 мг ожидаемого продукта.
Масс-спектр (ΌΚ/ΝΉ3): ιη/ζ=432 (М+Н)+.
Пример 7. (±)-цис-1-{[(Диметиламино)карбонил]окси}-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо | α | пирано [3,2-й]акридин-2-ил диметилкарбамат.
При -10°С раствор 0,123 ммоль соединения примера 4 в 4 мл безводного тетрагидрофурана добавляют к 0,698 ммоль гидрида калия, промытого гексаном. После добавления по каплям, при -10°С, 0,327 ммоль Ν,Ν-диметилкарбамоил хлорида, проводят перемешивание в течение 3 ч 30 мин при комнатной температуре. После добавления 50 мл этилацетата и 10 мл насыщенного NаНСО3 раствора, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта.
Пример 8. (±)-цис-6-Метокси-3,3,14-триметил-2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}-7-оксо-2,3,7,14тетрагидро-1Н-бензо [а]пирано [3,2-й]акридин-1 -ил 4-метилбензолсульфонат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 7, применяя тозилхлорид вместо Ν,Νдиметилкарбамоил хлорида.
Пример 9. (±)-цис-{[1-(ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо[а]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-4-оксобутановая кислота.
К раствору 0,5 ммоль соединения примера 4 в 3 мл безводного пиридина добавляют 1,1 экв. янтарного ангидрида и 1 мг диметиламинопиридина. Перемешивают в течение 2 дней в темноте и при комнатной температуре, затем добавляют 25 мл уксусного ангидрида при -15°С и перемешивают в течение 1,5 ч перед концентрированием при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан/уксусная кислота: 99/1) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 10. (±)-цис-5-{[1-(Ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Нбензо[а]пирано[3,2-й]акридин-2-ил]окси}-5-оксопентановая кислота.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 9, применяя глутаровый ангидрид вместо янтарного ангидрида.
Пример 11. (±)-цис-1 -(Ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [а]пирано[3,2-й]акридин-2-ил[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетат.
0,6 ммоль дициклогексилкарбодиимида медленно добавляют к раствору, при 0°С, 0,5 ммоль соединения примера 4 и 0,5 ммоль 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]уксусной кислоты в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь поддерживают при 0° С в течение 5 ч и затем при комнатной температуре в
- 20 007790 течение 16 ч. После фильтрования и выпаривания при пониженном давлении, осадок растворяют в 2 мл безводного пиридина; добавляют 2 мл уксусного ангидрида, и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и в темноте. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении хроматографирование осадка на силикагеле (дихлорметан) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 12. (±)-цис-1-(Ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо | α | пирано [3,2-й]акридин-2-иламиноацетат.
0,14 рл йодтриметилсилана добавляют к раствору, при комнатной температуре, 0,1 ммоль соединения примера 11 в 1 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем упаривают досуха при пониженном давлении.
Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан/метанол: 85/15) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 13. 2-Бутирил-6-метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-7он.
Смесь 0,81 ммоль бутирилхлорида и 0,673 ммоль А1С13 в 2 мл безводного дихлорметана добавляют, маленькими порциями, к 0,135 ммоль продукта примера 3 в 2 мл дихлорметана при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем выливают в 10% НС1 раствор. После обычной обработки органических фаз и их выпаривания при пониженном давлении, хроматографирование осадка на силикагеле (дихлорметан/метанол) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 14. (±)-цис-1-Гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[а] пирано[3,2-й]акридин-2-ил бутират.
экв. бутирилхлорида добавляют к раствору 0,74 ммоль соединения примера 4 в присутствии 4диметиламинопиридина в 7 мл безводного пиридина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем добавляют 5 экв. бутирилхлорида и проводят заключительное перемешивание в течение 72 ч; затем выпаривают досуха. Хроматографирование на силикагеле позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 15. 6-Метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-7,14-дигидро-3Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-2-ил бутират.
капли 10% НС1 раствора добавляют к раствору 0,29 ммоль соединения примера 14 в 6 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и затем высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографирование осадка на силикагеле (дихлорметан/метанол) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 16. 2-Гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-2,3-дигидро-1Н-бензо [а]пирано [3,2-й] акридин 1,7(14Н)-дион.
На протяжении 30 мин суспензию 1,28 г КМпО4 в 15 мл воды добавляют по каплям к раствору 0,5 г продукта примера 3, растворенного в 25 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем, после экстракции и обычной обработки, выделяют ожидаемый продукт путем хроматографирования осадка на силикагеле (дихлорметан/метанол: 98/2).
Пример 17. 6-Метокси-3,3,14-триметил-1,7-диоксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-2-ил ацетат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 14, начиная с соединения примера 16, применяя уксусный ангидрид вместо бутирилхлорида.
Пример 18. 3,3-Диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 1, применяя соединение получения 4 вместо соединения получения 2.
Пример 19. 3,3,14-Триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-й]акридин-7-он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 2, применяя соединение примера 18 вместо соединения примера 2.
Пример 20. (±)-цис-1,2-Дигидрокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й] акридин-7-он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 4, применяя соединение примера 19 вместо соединения примера 3.
Пример 21. (±)-цис-1 -(Ацетилокси)-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [а]пирано [3,2-й]акридин-2-ил ацетат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 5, применяя соединение примера 20 вместо соединения примера 4.
Пример 22. 1-Гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано [3,2-й]акридин-2-ил ацетат.
2,2 ммоль уксусного ангидрида добавляют к раствору, охлажденному до 0°С, 2 ммоль соединения примера 4 в 5 мл безводного пиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч
- 21 007790 реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан, и затем дихлорметан/метанол: 99/1) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 23. 1-(Ацетилокси)-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а] пирано|3.2-11|акридин-2-ил бензоат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 9. применяя бензойный ангидрид вместо янтарного ангидрида.
Пример 24. 1-Гидрокси-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил пропионат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 22. применяя пропионовый ангидрид вместо уксусного ангидрида.
Пример 25. 6-Метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-1-(пропионилокси)-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а] пирано[3.2-Б]акридин-2-ил пропионат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 5. применяя пропионовый ангидрид вместо уксусного ангидрида.
Пример 26. 1-Гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил 4-пентеноат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 14. применяя пентеновый ангидрид вместо бутирил хлорида.
Пример 27. 6-Метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-1-(4-пентеноилокси)-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо [а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил 4-пентеноат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 14. применяя пентеновый ангидрид вместо бутирил хлорида. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан и затем дихлорметан/метанол: 99/1 до 98/2) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 28. 1 -(Ацетилокси)-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо [α] пирано [3.2-Б]акридин-2-ил 4-пентеноат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 9. применяя пентеновый ангидрид вместо янтарного ангидрида.
Пример 29. 6-Метокси-3.3.14-триметил-1-[(3-метилбутаноил)окси]-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Нбензо [а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил 3-метилбутаноат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 5. применяя изовалерилхлорид вместо уксусного ангидрида.
Пример 30. 4-{[1-(Ацетилокси)-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а] пирано[3.2-й]акридин-2-ил]окси}-4-оксобутановая кислота.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 9. применяя избыток янтарного ангидрида. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан. и затем дихлорметан/метанол: 99/1) позволяет получить ожидаемый продукт.
Пример 31. 5-({1-[(4-карбоксибутаноил)окси]-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано[3.2-й]акридин-2-ил}окси)-5-оксопентановая кислота.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 9. применяя глутаровый ангидрид в избытке вместо янтарного ангидрида.
Пример 32. 1-{[(Диэтиламино)карбонил]окси}-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо [а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил диэтилкарбамат.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 7. применяя Ν.Ν-диэтилкарбамоилхлорид вместо Ν.Ν-диметилкарбамоилхлорида.
Пример 33. 6-{[2-(Диметиламино)этил]амино}-3.3.14-триметил-3.14-дигидро[а]пирано[3.2-й]акридин-7-он.
мл Ν.Ν-диметилэтилендиамина добавляют к 0.15 г продукта примера 3. После прохождения реакции в течение 5 дней при 70°С в инертной атмосфере. реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на силикагеле (циклогексан/этилацетат: 80/20). позволяя получить ожидаемый продукт.
Точка плавления: масло.
Пример 34. 6-{[3-(Диэтиламино)пропил]амино}-3.3.14-триметил-3.14-дигидро[а]пирано[3.2-й]акридин-7-он.
Процедуру проводят как в примера 33. применяя Ν.Ν-диэтилпропилдиамин в качестве реагента. Точка плавления: масло.
Пример 35. 1-Гидрокси-6-метокси-3.3.14-триметил-7-оксо-2.3.7.14-тетрагидро-1Н-бензо[а]пирано [3.2-Б]акридин-2-ил (2Е)-3-фенил-2-пропеноат.
1.33 ммоль циннамоилхлорида добавляют к предварительно охлажденному раствору 0.30 ммоль соединения примера 4 в 4 мл пиридина. После перемешивания при 0°С в течение 90 мин. реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан. и за
- 22 007790 тем циклогексан/ацетон: 94/6 до 90/10) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 36. 1-(Ацетилокси)-6-метокси-3,3,14-триметил-7-оксо-2,3,7,14-тетрагидро-1Н-бензо[α] пирано [3,2-й] акридин-2-ил (2Е)-3 -фенил-2-пропеноат.
ммоль уксусного ангидрида добавляют к предварительно охлажденному раствору 0,18 ммоль соединения примера 35 в 3 мл пиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан/ацетон: 94/6) позволяет выделить ожидаемый продукт.
Пример 37. 6-Метокси-3,3-диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[α]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
Раствор 300 мг соединения примера 1 в 15 мл безводного диметилформамида добавляют по каплям к суспензии 125 мг гидрида натрия в 10 мл безводного диметилформамида, предварительно охлажденного до 0°С. Реакционную смесь поддерживают при 0°С в течение 15 мин, при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 0,57 мл диметилсульфата. Через 17 ч реакционную смесь выливают в 150 мл ледяной воды и экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (циклогексан и затем градиент ацетона от 5 до 20%) позволяет получить ожидаемый продукт.
Масс-спектр (Е81): т/х=358 (М+Н)+.
Пример 38. (±)-цис-1-Гидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[α]пирано[3,2й]акридин-2-ил диметилкарбамат.
При -10°С раствор 0,124 ммоль соединения примера 4 в 8 мл безводного тетрагидрофурана добавляют к 1,24 ммоль гидрида калия, промытого гексаном. После добавления по каплям, при -10°С, 0,49 ммоль Ν,Ν-диметилкарбомоилхлорида, проводят перемешивание в течение 3 ч 20 мин при комнатной температуре. После добавления 25 мл этилацетата и 10 мл насыщенного NаНСОз раствора, органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Хроматографирование на силикагеле (дихлорметан/ацетон: 80/20) позволяет получить ожидаемый продукт.
Масс-спектр (Е81): т/х=477 (М+Н)+.
Пример 39. 10-Бром-6-гидрокси-3,3-диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[α]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 1, применяя соединение получения 5 вместо соединения получения 2.
Масс-спектр (Е81+): ш/х=422 (М+Н)+.
Пример 40. 10-Бром-6-метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[α]пирано[3,2-й]акридин-7-он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 3, применяя соединение примера 39 вместо соединения примера 2.
Масс-спектр (Е81+): т/х=450 (М+Н)+.
Пример 41. 10-Бром-6-гидрокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [α] пирано [3,2-й]акридин-7он.
Соединение получают в соответствии с процедурой примера 2, применяя соединение примера 39 вместо соединения примера 1.
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения
Пример 42. Ιη νίίτο цитотоксичность.
Были использованы четыре линии клеток:
мышиная лейкемия: Ь1210, эпидермоидный рак человека: КВ-3-1, карцинома толстой кишки человека: НТ29, карцинома простаты человека: ЕЖ’ар.
Клетки культивировали в ΚΡΜΙ 1640 полной среде культивирования, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 50 единиц/мл пенициллина, 50 μ г/мл стрептомицина и 10 мМ Нерек, рН: 7,4. Клетки равномерно распределили на микропластинках и подвергали действию цитотоксических соединений. Затем клетки инкубировали в течение 2 дней (Б1210) или 4 дней (линии человека). Затем количество жизнеспособных клеток квантовали путем колориметрического количественного анализа, МюгосиЙиге Тейа/ойит Аккау (1. Сатткйае1 и др., Сапсег Кек.: 47, 936-942 (1987)).
Результаты выразили в виде 1С50 (концентрация цитотоксических агентов, ингибирующая пролиферацию обработанных клеток на 50%). В качестве примера, соединения примеров 5 и 6 имеют 1С50 0,73 и 0,06 μМ, соответственно, по отношению к Б1210 и 0,14 и 0,015 μМ, соответственно, по отношению к КВ3-1. Соединение примера 5 имеют 1С50 1,18 μМ по отношению к НТ-29 и 0,57 μМ по отношению к БЖар.
Пример 43. Ιη νίνο активность.
Противоопухолевая активность по отношению к С38 аденокарциноме толстой кишки.
Фрагменты опухоли С38 аденокарциномы толстой кишки, взятые с навеской 30 мг, имплантирова
- 23 007790 ли под кожу Β6Ώ2Ε1 мышей (ИТа СКейо, ЕКапсе) в день 0.
После того как опухоли выросли, мышей разделили на контрольную (18 животных) и обрабатываемую (6 или 7 животных) группы, которые были одинаковыми по отношению к размеру опухоли. Продукты применяли дважды путем внутривенного введения на 12 и 22 день при их максимально переносимой дозе (ΜΤΏ), ΜΤΏ/2 и ΜΤΏ/4.
Опухоли измеряли дважды в неделю и объемы опухолей рассчитывали согласно следующей формуле объем (мм3) = длина (мм) х ширина (мм2)/2
Противоопухолевую активность выражают как % Т/С среднее У1/У0 обработанных животных % Т/С = ___________________________________ х 100 среднее У1/У0 контрольных животных
У0 и VI обозначают начальный объем опухоли и ее объем во время измерения 1 соответственно.
Оптимальной дозой является доза, дающая самое низкое Т/С значение без токсичности (ранняя смерть или потеря веса более чем на 20%).
В качестве примера, соединение примера 5 показывает ингибирование роста опухоли 95% (Т/С=5%) при оптимальной дозе 4 мг/кг, тогда как акроницин показывает значение Т/С 27% при оптимальной дозе 100 мг/кг, таким образом демонстрируя их мощный терапевтический потенциал.
Пример 44. Фармацевтическая композиция: инъекционный раствор.
Соединение примера 6 10 мг
Дистиллированная вода для инъекционных препаратов 25 мл
Claims (17)
1) атома водорода,
1. Соединения формулы (I)
X в которой
X и Υ, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода и атомов галогена, причем подразумевают, что заместители X и Υ могут присутствовать на любом из двух смежных бензольных колец,
К1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
К2 представляет собой группу, выбранную из атома водорода и -ОКа, где Ка представляет собой группу, выбранную из атома водорода и линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
А представляет собой группу формулы
а) -СИ(К5)-СИ(К6)-, в которой
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из:
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (ΊΛ) (ΙΑ) в которой X, Υ, К1, К2, К3, Кд, К5 и Кб принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2) ОКс, ЫКсКй и 8Кс групп, в которых
Кс и Кц, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы и С(О)-Ке группы, в которой Ке представляет собой группу, выбранную из атома водорода и ЫК'аК'ь, где К'а и К'ь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы ЦЛ), в которой К5 и Кб, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы -ОКс, Ж1-С(Ж2)-и-У, Ж1-С(Ж2)-Ж3-Т1, или К5 и К вместе образуют группу -°γθ- ζ , в которой Щ, Ж1, Ж2, Ж3, и, V, Т1 и Ζ принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
3) ^1-С(^2)-И-У, в которой:
α) 1 представляет собой атом кислорода,
β) представляет собой атом кислорода,
γ) и представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую цепь или линейную или разветвленную (С2-С8)алкениленовую цепь,
δ) V представляет собой группу, выбранную из
- 24 007790 атома водорода, арильной группы,
СО2КС,
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы ЦЛ), в которой К5 и К6 являются одинаковыми и каждый представляет собой группу формулы -ОКс, в которой Кс представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
4) Ж1-С(Ж2)-Ж3-Т1, в которой:
α) Ж1 и принимают значения, указанные выше,
β) Ж представляет собой ΝΚ^ —ох .о— или К5 и Кб вместе образуют группу ζ , в которой Ζ представляет собой атом кислорода,
b) -СН=С(К7)- или -С(К7)=СН-, где К7 представляет собой атом водорода,
c) -С(О)-СН(К8)-, где К8 представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом арил понимают в значении фенильной группы, необязательно содержащей один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидрокси, галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы.
5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы ЦЛ), в которой К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы Ж1-С(Ж2)-и-У, в которой Ж1 и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, и принимает значения, указанные для формулы (I), и V представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6-гидрокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-7-он, 6-гидрокси-3,3-диметил-3,14-дигидро-7Н-бензо[а]пирано[3,2-й]акридин-7-он, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6-метокси-3,3,14-триметил-3,14-дигидро-7Н-бензо [α] пирано [3,2-й]акридин-7-он,
6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы ЦЛ), в которой К5 представляет собой группу формулы -ОКс, в которой К представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой группу формулы Ж1-С(Ж2)-и-У, в которой Ж1 и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, и представляет собой линейную или разветвленную (С1С8)алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и Νоксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы ЦЛ), в которой К5 представляет собой группу формулы -ОКс, или ^^(^^-υ^, в которой К представляет собой атом водорода, Ж1 и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, υ представляет собой линейную или разветвленную (СгС8)алкиленовую цепь и V представляет собой атом водорода, и К6 представляет собой группу формулы ^1^(^)^^, в которой Ж1 и Ж2 каждый представляет собой атом кислорода, υ представляет собой линейную или разветвленную (С2С8)алкениленовую цепь и V представляет собой атом водорода или арильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что они представляют собой
- 25 007790 соединения формулы ^Л), в которой К5 и К которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой группу формулы ^'1-С(^2)-^3-Т1, в которой и каждый представляет собой атом кислорода, Ш3 представляет собой группу -ΝΚ^ в которой Кс представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и Т1 представляет собой линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что они представляют собой
-°γ°соединения формулы ^Л), в которой К5 и К6 вместе образуют группу ζ , в которой Ζ представляет собой атом кислорода, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения формулы (Ш) в которой X, Υ, К1, К2, К3 и принимают значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или ос нованием.
11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-10, отличающиеся тем, что К3 и К4 каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающиеся тем, что К3 и К4 каждый представляет собой метильную группу, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
13. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, отличающиеся тем, что К2 представляет собой группу -ОКа, где Ка принимает значения, указанные для формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
14. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-13, отличающиеся тем, что X и Υ каждый представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереоизомеры и Ν-оксиды, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
15. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой (±)-цис-1,2-дигидрокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-й] акридин-7-он, (±)-цис-1,2-диацетокси-6-метокси-3,3,14-триметил-1,2,3,14-тетрагидро-7Н-бензо [а]пирано [3,2-й] акридин-7-он, (±)-цис-7-метокси-4,4,15-триметил-15,15с-дигидро-4Н-бензо[а][1,3]диоксоло [4',5':4,5]пирано[3,2-й] акридин-2,8(3аН)-дион,
16. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-15 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемы ми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями.
17. Фармацевтические композиции по п.16, включающие по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-15, для использования в качестве лекарственных средств при лечении раковых опухолей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0307664A FR2856687B1 (fr) | 2003-06-25 | 2003-06-25 | Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400729A1 EA200400729A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007790B1 true EA007790B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=33396845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400729A EA007790B1 (ru) | 2003-06-25 | 2004-06-24 | СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [α]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7276512B2 (ru) |
| EP (1) | EP1491544A1 (ru) |
| JP (1) | JP2005041864A (ru) |
| KR (1) | KR20050001451A (ru) |
| CN (1) | CN1289502C (ru) |
| AR (1) | AR045695A1 (ru) |
| AU (1) | AU2004202864A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0402500A (ru) |
| CA (1) | CA2472294A1 (ru) |
| EA (1) | EA007790B1 (ru) |
| FR (1) | FR2856687B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20063874B (ru) |
| MA (1) | MA27096A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04006177A (ru) |
| NO (1) | NO20042447L (ru) |
| NZ (1) | NZ533747A (ru) |
| SG (1) | SG146431A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200405074B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105164138B (zh) * | 2013-04-29 | 2017-11-07 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 新吗啉基蒽环类抗生素衍生物 |
| AU2016255725B2 (en) * | 2015-04-27 | 2021-09-23 | The Medical Research, Infrastructure and Health Services Fund of the Tel Aviv Medical Center | EGR1 targeting molecules for the treatment of inflammatory and hyperproliferative conditions |
| CN110105318B (zh) * | 2019-06-21 | 2021-04-09 | 南京林业大学 | 一种α-吡喃酮类化合物的绿色合成方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732204A (en) * | 1967-07-17 | 1973-05-08 | Lilly Co Eli | Synthesis of acronycine and related compounds |
| US3943137A (en) * | 1973-07-09 | 1976-03-09 | University Of Kansas Endowment Association | Acronycine derivatives |
| AU680080B2 (en) * | 1994-02-17 | 1997-07-17 | Les Laboratoires Servier | New acronycine analogues, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2124006C1 (ru) * | 1992-10-20 | 1998-12-27 | Зенека Лимитед | Хинолоновые и акридиноновые соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO1999032491A1 (fr) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Adir Et Compagnie | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2133740C1 (ru) * | 1993-08-31 | 1999-07-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Карбоциклические и гетероциклические конденсированные соединения хинолинкарбоновой кислоты, пригодные в качестве иммунодепрессантов |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795071B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives de carboxylate de 7-oxo-2,3,7,14- tetrahydro-1h-benzo[b]pyrano[3,2,h] acridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2827864B1 (fr) * | 2001-07-25 | 2005-09-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2003
- 2003-06-25 FR FR0307664A patent/FR2856687B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-11 NO NO20042447A patent/NO20042447L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-17 SG SG200404562-1A patent/SG146431A1/en unknown
- 2004-06-18 US US10/872,060 patent/US7276512B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-21 CA CA002472294A patent/CA2472294A1/fr not_active Abandoned
- 2004-06-22 MX MXPA04006177A patent/MXPA04006177A/es active IP Right Grant
- 2004-06-22 EP EP04291568A patent/EP1491544A1/fr not_active Withdrawn
- 2004-06-23 BR BR0402500-8A patent/BRPI0402500A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 MA MA27749A patent/MA27096A1/fr unknown
- 2004-06-24 GE GE5585A patent/GEP20063874B/en unknown
- 2004-06-24 NZ NZ533747A patent/NZ533747A/en unknown
- 2004-06-24 EA EA200400729A patent/EA007790B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 KR KR1020040048091A patent/KR20050001451A/ko not_active Ceased
- 2004-06-25 CN CNB2004100501660A patent/CN1289502C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-25 JP JP2004187151A patent/JP2005041864A/ja active Pending
- 2004-06-25 ZA ZA200405074A patent/ZA200405074B/xx unknown
- 2004-06-25 AU AU2004202864A patent/AU2004202864A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-25 AR ARP040102226A patent/AR045695A1/es unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732204A (en) * | 1967-07-17 | 1973-05-08 | Lilly Co Eli | Synthesis of acronycine and related compounds |
| US3943137A (en) * | 1973-07-09 | 1976-03-09 | University Of Kansas Endowment Association | Acronycine derivatives |
| RU2124006C1 (ru) * | 1992-10-20 | 1998-12-27 | Зенека Лимитед | Хинолоновые и акридиноновые соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2133740C1 (ru) * | 1993-08-31 | 1999-07-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Карбоциклические и гетероциклические конденсированные соединения хинолинкарбоновой кислоты, пригодные в качестве иммунодепрессантов |
| AU680080B2 (en) * | 1994-02-17 | 1997-07-17 | Les Laboratoires Servier | New acronycine analogues, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1999032491A1 (fr) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Adir Et Compagnie | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040266753A1 (en) | 2004-12-30 |
| SG146431A1 (en) | 2008-10-30 |
| AR045695A1 (es) | 2005-11-09 |
| CA2472294A1 (fr) | 2004-12-25 |
| NO20042447L (no) | 2004-12-27 |
| FR2856687B1 (fr) | 2005-09-16 |
| CN1289502C (zh) | 2006-12-13 |
| MA27096A1 (fr) | 2004-12-20 |
| KR20050001451A (ko) | 2005-01-06 |
| MXPA04006177A (es) | 2005-03-23 |
| AU2004202864A1 (en) | 2005-01-13 |
| HK1070360A1 (en) | 2005-06-17 |
| GEP20063874B (en) | 2006-07-10 |
| US7276512B2 (en) | 2007-10-02 |
| FR2856687A1 (fr) | 2004-12-31 |
| EA200400729A1 (ru) | 2004-12-30 |
| JP2005041864A (ja) | 2005-02-17 |
| EP1491544A1 (fr) | 2004-12-29 |
| CN1576277A (zh) | 2005-02-09 |
| NZ533747A (en) | 2005-12-23 |
| BRPI0402500A (pt) | 2005-06-14 |
| ZA200405074B (en) | 2005-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930011300B1 (ko) | 옥시인돌유도체 | |
| EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| JP3023990B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2002508359A (ja) | 複素環式細胞毒性剤 | |
| FR2801310A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
| TWI827576B (zh) | 吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑以及它們在醫學上的應用 | |
| KR101558475B1 (ko) | 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
| EA007790B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [α]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | |
| EA014689B1 (ru) | Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| JP4769726B2 (ja) | コンセントリコリド及びその誘導体、それらを調製する工程、それを含む薬学的組成物並びにその使用 | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| EA005374B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗО [b]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| CA2489136C (fr) | Nouveaux derives de 3-(4-oxo-4h-chromen-2-yl)-(1h)-quinolein-4-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA005200B1 (ru) | Новые соединения карбамат и тиокарбамат подофиллотоксина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| EA003361B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 7-ОКСО-2,3,7,14-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[b]-ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИНКАРБОКСИЛАТА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| JP4308156B2 (ja) | 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH11501679A (ja) | ２０（ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性ｃ−環類似体 | |
| EA010094B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЦИННАМАТА БЕНЗО[b]ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИН-7-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ | |
| FR2826009A1 (fr) | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2493885B1 (fr) | Molecules polyketides comme agents anticancereux | |
| CA2448197A1 (fr) | Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA014754B1 (ru) | Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| UA79163C2 (en) | Substituted compounds of benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole, method for preparation thereof and pharmaceutical composition containing thereof | |
| WO2012174699A1 (zh) | 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |