EA018362B1

EA018362B1 - Производные пиридазинона

Info

Publication number: EA018362B1
Application number: EA201001648A
Authority: EA
Inventors: Дитер Дорш; Оливер Шадт; Франк Штибер; Анрее Блаукат
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2008-04-21
Filing date: 2009-03-24
Publication date: 2013-07-30
Also published as: MX2010011454A; IL208336A; IL208336A0; CA2721858C; BRPI0911161A2; EP2280962B1; DK2280962T3; BRPI0911161B8; US20110034474A1; CY1113443T1; WO2009129905A1; ES2394147T3; EA201001648A1; PT2280962E; SI2280962T1; CN102015694A; KR20100137564A; HRP20120884T1; AR071208A1; DK2280962T5

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iгде R, R, R, W и D имеют значения, указанные в п.1, которые являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности Met киназы, и могут применяться, в частности, для лечения опухолей.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой К¹ представляет собой Аг;

К² представляет собой Н, А, -[С(К³)2]пНе! или О[С(К³)2]_пНе!;

К³ представляет собой Н;

Ш представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где эти радикалы могут быть также моно-, ди- или тризамещены На1 и/или А;

Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где эти радикалы могут быть также моно-, ди- или тризамещены На1 и/или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Аг представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен На1 и/или СИ;

Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где эти радикалы могут быть также моно- или дизамещены =О и/или А;

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I;

п равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемым солям, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I также охватывают гидраты и сольваты этих соединений, кроме того, фармацевтически пригодные производные.

Соединения формулы I также охватывают оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры и гидраты и сольваты таких соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.

Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.

Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ση!. 1. Рйагш 115, 61-67 (1995).

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

- 3 018362

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пп.1-12 и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, который характеризуется тем, что:

а) соединение формулы II

II где Я¹ имеет значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III

Κ’-ΟΗί-νν-Ο-Κ³

III.

где Ό, Я² и Я³ имеют значения, указанные в п.1; и

Ь представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную ОН группу; или

б) соединение формулы IV

к³где Я¹, Я³ и имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы V

где Ό и Я² имеют значения, указанные в п.1;

X представляет собой радикал сложного эфира бороновой кислоты; или

в) радикал Я² превращают в другой радикал Я² путем ацилирования или алкилирования аминогруп пы; или

г) их выделяют в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом;

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Выше и ниже радикалы Ό, Я¹, Я² и Я³ имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.

Выражение карбамоил обозначает аминокарбонил, и наоборот.

А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или

2.2- диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или

3.3- диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил.

А особенно предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Циклический алкил (циклоалкил) предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, цилопентил, циклогексил или циклогептил.

Я¹ предпочтительно представляет собой Аг.

Я² предпочтительно представляет собой Н, А, -[С(Я³)2]пНе1 или О[С(Я³)2]_пНе1.

Я³ предпочтительно представляет собой Н, метил или этил, особенно предпочтительно Н.

Аг представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(Ы-метиламино)фенил, о-, м- или п-(Ы-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(Ы,Ы-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(Ы,Ы-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(Ы-этиламино)фенил, о, м- или п-(Ы,Ы-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-метилсульфанилфенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или

- 4 018362

3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил,

3- амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-

4- Ы,Ы-диметиламино- или 3-нитро-4-Ы,М-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,

2.4.6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил,

3.6- дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-

6- метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Аг особенно предпочтительно представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух- или тризамещен На1 и/или ί.'Ν

Независимо от дальнейших замещений, Неб представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или

3- тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или

5- оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или

4- пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или

7- бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-

5- ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил.

Г етероциклические радикалы также могут быть полностью или частично гидрированными.

Независимо от дальнейших замещений, Неб, Неб¹ и Неб² соответственно также могут представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил,

1.4- дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил,

1.3- диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил,

1.2.3.4- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Нбензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил,

2.3- этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил,

3.4- дигидро-2-оксо-1Н-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил,

2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Неб особенно предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =0 и/или А.

Неб¹ предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =0 и/или А.

Независимо от дальнейших замещений, представляет собой, например, фуранил, тиофендиил, пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, тиазолдиил, изотиазолдиил, пиридиндиил, пиримидиндиил, кроме того, предпочтительно триазолдиил, оксадиазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично гидрированными.

соответственно также представляет собой, например, дигидрофурандиил или дигидропиридиндиил.

особенно предпочтительно представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А.

Независимо от дальнейших замещений, Ό представляет собой, например, фуранил, тиофендиил, пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, тиазолдиил, изотиазолдиил, пиридиндиил, пиримидиндиил, кроме того, предпочтительно триазолдиил, оксадиазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил.

- 5 018362

А соответственно также представляет собой, например, дигидрофурандиил или дигидропиридиндиил.

А особенно предпочтительно представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил,тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А.

На1 предпочтительно представляет собой Р, С1 или Вг, но также I, особенно предпочтительно Р или С1.

Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. они независимы друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.

Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами О-Ц. которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в I;·! А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

в Ф Аг представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или СЫ;

в к В¹ представляет собой Аг;

в И В² представляет собой Н, А, -[С(В³)2]пНе1 или О[С(В³)2]_пНе1;

в к В³ представляет собой Н;

в II А представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

в Ц Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

в Ш Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

в И Не!¹ представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

в I) В¹ представляет собой Аг,

В² представляет собой Н, А, -[С(В³)2]пНе! или О[С(В³)2]пНе!,

В³ представляет собой Н,

А представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А, Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,

Аг представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или СЫ,

Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А,

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, п представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-Аеу1, Мейюйеп йег огдашзейеп Сйеш1е [Методы органической химии], Оеогд-ТЫеше-Уег1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег зе, но о которых здесь подробно не упоминается.

Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег зе. Используемые пиридазиноны формулы II, если они не являются коммерчески доступными, обычно могут быть получены с помощью способа АД. Соа!ез, А. МеКШор, 8уп!йез1з, 1993, 334-342.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. В соединениях формулы III Ь предпочтительно представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН-группу, такую как,

- 6 018362 например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).

Обычно реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ΌΙΡΕΆ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин. Прибавление гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, также может являться благоприятным.

В зависимости от применяемых условий, продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°С, обычно в интервале от -10 до 90°С, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 70°С.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Особенно предпочтительными являются ацетонитрил, дихлорметан и/или ДМФА.

Соединения формулы Ι, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V в сочетании Сузуки.

В соединениях формулы V X представляет собой радикал сложного эфира бороновой кислоты, предпочтите льно

Реакцию осуществляют в стандартных условиях сочетания Сузуки.

Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения радикала В² в другой радикал В², например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Ρά/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол).

Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы подходящим образом с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60 до 30°С.

Соединения формулы I также могут быть получены их выделением в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или больше свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом азота, например те, которые соответствуют формуле I, но несут ΝΗΒ' группу (в которой В' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или СВ2) вместо ΝΗ₂ группы.

Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например те, которые соответствуют формуле I, но содержат Β''Ο-фенильную группу (в которой В представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы.

Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.

Понятие аминозащитная группа в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме

- 7 018362 того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Понятие ацильная группа следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как ΟΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и Ртос; и арилсульфонил, такой как М1г, РЬ£ и Ртс. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и ΜίΓ, кроме того, ί’ΒΖ. Ртос, бензил и ацетил.

Понятие гидроксилзащитная группа также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, в особенности 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, трет-бутоксикарбонил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров (например, Акр(ОВи1)).

Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например карбоновые, кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (комнатная температура).

ВОС, ОВи1, РЬ£, Ртс и ΜίΓ группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или при использовании приблизительно 3-5 н. НС1 в диоксане при 15-30°С и Ртос группа может быть отщеплена при использовании приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°С.

Тритильная группа применяется для защиты аминокислот гистидина, аспарагина, глутамина и цистеина. Их отщепляют, в зависимости от желательного конечного продукта, с помощью ТФУ/10% тиофенол, где тритильная группа отщепляется от всех указанных аминокислот; с помощью ТФУ/анизол или ТФУ/тиоанизол отщепляется только тритильная группа от Н1к, Аки и С1и, тогда как она остается на боковой цепи Сук. РЬ£ (пентаметилбензофуранил) группа используется для защиты Агд. Она отщепляется, например, с помощью ТФУ в дихлорметане.

Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, ΟΒΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100°С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз СΒΖ группы происходит успешно, например, на 5-10% Рб/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Рб/С в метаноле/ДМФА при 20-30°С.

Фармацевтические соли и другие формы.

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I

- 8 018362 готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С₄-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-С₁ -С₄-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; С₁₀-С₁₈-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-С1-С4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные ме

- 9 018362 таллы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения

- 10 018362 доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем

- 11 018362 описано в Рйагтасеийса1 КезеагсЬ, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, могут быть использованы в виде лекарственного средства, также содержащего по меньшей мере еще один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

Соединения формулы I могут быть использованы в виде комплекта (набора), состоящего из отдельных пакетов:

(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей,

- 12 018362 таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях; и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.

Применение.

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы.

Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.

Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п.

Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области.

Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки.

Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения.

Выражение заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозикиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы.

Предпочтение в настоящем изобретении отдается Ме1 киназе.

- 13 018362

Предпочтительным является применение соединений формулы I и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1.

Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.

Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.

Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы.

Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковое средство относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.

Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к соединению по изобретению, можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЕНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ίίί) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негсерйп™ ] и анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕСЕК семейства тирозинкиназ, такие как И-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΑΖΌ1839), И-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О8Е774) и 6-акриламидо-И-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С! 1033)), например ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;

(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Аνа5!^η™], соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент ШО 97/22596, ШО 97/30035, ШО 97/32856 и ШО 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин);

- 14 018362 (νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патент \О 99/02166, \О 00/40529, \О 00/41669, \О 01/92224, \О 02/04434 и \\'О 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такая как кк 2503, антисмысловая терапия на основе гена Яак;

(νίίί) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВЯСА1 или ВЯСА2, ΟΌΕΡΤ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотера пии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и (ίχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.

Лекарственные средства, приведенные в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.

Таблица 1

Алкилирующие агенты	Циклофосфамид Бусульфан Ифосфамид Мелфалан Гексаметилмеламин Тиотепа	Ломустин Прокарбазин Алтретамин Эстрамустин фосфат Мехлороэтамин Стрептозоцин
	Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин	Темозоломид Семустин

Платиновые агенты

Цисплатин Карбоплатин

Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО)

Спироплатин Лобаплатин (Ае(ета)

Карбоксифталатоплатину Сатраплатин (ЛоНпзоп м Тетраплатин Ормиплатин Ипроплатин

МаИНеу)

ВВК-3464 (НоТГгпапп-Ьа КосЬе) 3Μ-11355 (Зитйото) АР-5280 (Асееве)

Анти метаболиты

Азацитидин Гемцитабин Капецитабин

5- фтор урацил Флоксуридин 2-хлордезокси аденозин

6- Меркаптопурин 6-Тио гуанин Цитарабин 2-фтордезоксицитидин Метотрексат Идатрексат

Ингибиторы топоизомеразы

Амсакрин Эпирубицин Этопозид Тенипозид или митоксантрон Иринотекан (СРТ-11) 7-ЭТИЛ-10гидрокси кам птотецин Топоте кан Дексразоксанет (ТороТагде1) Пиксантрон (МоуизрОаггпа) Аналог ребеккамицина (ΕχβΙίχίδ)

ВВП-3576 (ΝονιΐδρΟθίτη


Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин (Актиномицин Э) Доксорубицин (Адриамицин) Деоксирубицин	Амонафид Азонафид Антрапиразол Оксантразол Лозоксантрон

Томудекс Три метрексат Деоксикоформицин Флударабин Пентостатин Ралтитрексед Г идроксимочевина Децитабин (ЗирегСеп) Кпофарабин (Βΐοβηνίβίοπ) Ирофулвен (ΜΘΙ РИаггпа) ЭМОС (Но(Гтапп-1_а КосЬе)

Этинилцитидин (ТаЛто)

Рубитекан (ЗирегОеп) Эксатекан мезилат (ЭаНсЫ)

Хинамед (СОетСепех) Гиматекан (31дта- Таи) Дифломотекан (ВеаиТоиг1рзеп)

ТАЗ-ЮЗ (ТаИю) Элзамитруцин (5рес1гит) Л-107088 (Мегск & Со) ΒΝΡ-1350 (ВюМитепк) СКЭ-602 (СМопд Кип Эапд)

Κνν-2170 (Куотоа Накко)

- 15 018362

	Валрубицин Блеомицин сульфат Даунорубицин (Бленоксан) (Дауномицин) Блеомициновая кислота Эпирубицин Блеомицин А Терарубицин Блеомицин В Идарубицин Митомицин С Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапги) Пликамицинп <ЗРХ-100(Сет Порфиромицин РКагтасеи(\|са1б) Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)

Антимитотические агенты	Паклитаксел ЗВ 408075 Доцетаксел (С1ахоЗтЙпКВпе) Колхицин Е7010 (АЬЬоН) Винбластин РС-ΤΧί. (СеН Тбегареийсз) Винкристин ΙϋΝ 5109 (Вауег) Винорелбин А 105972 (АЬЬоН) Виндезин А 204197 (АЬЬоЙ) Доластатин 10 (ЫС1) Ш 223651 (ВАЗЕ) Ризоксин (Еф1заи/а) ϋ 24851 (АЗТА МесНса) Мивобулин ОЛ/агпег- ЕР-86526 (Είβθί) 1.атЬег1) Комбретастатин А4 (ВМЗ) Цемадотин (ВАЗЕ) Изогомогалихондрин-В РРР 109881Α (Ανβηίιε) (РЬагтаМаг) ΤΧϋ 258 (Ανβηΐίβ) Ζϋ 6126 (Азйагепеса) Эпотилон В (Ыоуагбз) РЕС-Паклитаксел (Εηζοη) Т 900607 (Ти1апк) ΑΖ10992 (АзаЫ) Т 138067 (ТЫапк) ! ϋΝ-5109 (Iодела) Криптофицин 52 (ЕН ЫНу) АУ1_В (Ргезс1еп1 Винфлунин (ЕаЬге) ЫеигоРЬагта) Ауристатин РЕ (Те<коки Азаэпотилон В (ВМЗ) Ногтопе) ΒΝΡ-7787 (ВюМитепк) ВМЗ 247550 (ВМЗ) СА-4-ПрОЛекарство ВМЗ 184476 (ВМЗ) (ΟΧίΘΕΝΕ) ВМЗ 188797 (ВМЗ) Доластатин-10 (ΝγΗ) Таксопрексин (Рго(агда') СА-4 (ΟΧίΘΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМесНс1пез) Анастразол УМ-511 (УашапоисН) Форме стан

Ингибиторы тимидилат-синтазы	Пеметрексед (ΕΙϊ Б\|Ну) Нолатрексед (ΕχίΓηίθβ) Ζϋ-9331 (ВТО) СоЕас(ог™ (ВюКеуз)

Антагонисты ДНК	Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах(ег 1п(егпа(юпа1) 1п1егпа(юпа1) Апазиквон (Зрес(гит

- 16 018362

	Альбумин + 32Р (Ιεοίορβ РНаппасеийса1з) 1 5о1ийопз) 06-бензилгуанин (РаНдеп!) Тимектацин (ΝβννΒίοίίοβ) Эдотреотид (ΝονθΛίε)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (ЫиОпсо1оду Типифарниб (ΰοήπδοη & 1_аЬз) 4оЬпзоп) Лонафарниб (ЗсИеппд- Периллиловый спирт Р1оидЬ) (ϋΟΚ ВюРЬагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РЬагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ΕΙί 1_й1у) М8-209 (ЗсНеппд АС) Бирикодар дицитрат Аейех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (Рбгег) Пивалоилоксиметил ЗАНА (Αίοη РЬагта) бутират (Тйап) М8-275 (ЗсЬеппд АС) Депсипептид (Еирзаиа)

Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае(егпа СМТ -3 (СоНаСепех) 1.аЬога1:опез) ВМЗ-275291 (СеШесЬ) Маримастат (ВпИзИ Тезацитабин (Ανβηϋβ) ВЫесЬ) Дидокс (Мо1еси1ез Гог Галлия мальтолат (Тйап) НеайЬ) Триапин (νίοη)

ΤΝΕ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Се1депе) ТНегареийсз) СОС-394 (Се1депе)

Антагонисты рецептора эндотелин-А	Атразентан (АЬЬо!) ΥΜ-598 (УатапоисЫ) ΖΟ-4054 (АзОагепеса)

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ϋοήΠ3οη & Апитретиноин (Одапб) ЗоЬпзоп) 1.00-1550 (Ыдапф

Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (Апйдепюз) (Апозуз) СМК (Ргодепюз) Пентрикс (АизкаНап Рак Аденокарциномная ТесЬпо1оду) вакцина (Вютйа) 15Р-154 (Тгадеп) СТР-37 (АVI ВюРЬагта) Раковая вакцина (1п1егсе11) ЖХ-2 (1ттипо-Кх) Норелин (Вюз1аг) РЕР-005 (РерНп Вю(есЬ) ВЬР-25 (Вют1га) Синхроваксные вакцины ΜΘν (Ргодепюз) (СТ\|_ 1ттипо) !3-Алетин (ϋονβίθίΐ) Меланомная вакцина (СТЬ СП-тера (Уазодеп)

- 17 018362

	1ттипо) р21-РАЗ вакцина (ОетУах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (1\1оуодеп) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (Еп1геМеб) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН 1411у) Торемофин Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (КдМ Рй-Бактериофеофорбид баепсеа) (Уейа) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (ТЬега1есЬпо1од1еа) (РбагтасусНса) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РбагтасусНса)

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ΝονβΓίίδ) Кахалид Г (РЬагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серба1оп) (бидеп/Рпагтааа) СЕР-751 (СерКакт) ΖΟΙ839 (Айгагепеса) ΜΙ.Ν518 (ΜίΙΙβηшт) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (ΝονθΓίϊδ) баепсе) Феноксодиол О Канертьюниб (Рйгег) Трастузумаб (СепегйесН) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 8115416 (Рпагтааа) гЬи-МаЬ (СелелГесИ) 8116668 (РНагтас1а) МОХ-Н210 (Медагех) Ζϋ4190 (АзГгагепеса) 2С4 (Оепеп(есЬ) Ζϋ6474 (АаЬагепеса) МОХ-447 (Мебагех) Ваталаниб (Νονβιΐίβ) АВХ-ЕОГ (АЬдетх) ΡΚΙ166 (Νονβιΐίβ) 1МС-1С11 (1тС1опе) ΘΑ2016 (01ахобтйЬКНпе) ЕКВ-509 (\Л/уе(К) ЕКВ-569 (Ауейп)
Разные агенты	ЗК-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, ингибитор, бапой- ВюСгуа!) 8уп1Ье1аЬо) Ранпирназа (стимулятор

- 18 018362

Токладезин (цАМФагонист, РФарбагт) Алвоцидиб (СОК ингибитор, Ανβηίίδ) СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, |уу МеФса1)

Р54 (СОХ-2 ингибитор, Р1гу1орпагт) СарСеП™ (СУР450 стимулятор, Вауапап (МогсНс)

ССЗ-ΙΟΟ (да13 антагонист, О1усоСепезу8) Ο17ϋΤ иммуноген (ингибитор гастрина, АрМоп)

Эфапроксирал (оксигенатор, АНоз ТЬегареиЕск) ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, Ргодеп) Тесмилифен (антагонист гистамина, ΥΜ ВюЗс1епсез) Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Μθχίπι)

Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, РФарМагт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КСаА) 5Р-31747 (Ц-1 антагонист, ЗапоЯ-8уп1пе1аЬо} СС1-779 (ингибитор тТОК киназы, УУуеЖ) Эксисулинд (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 РаЖадауз) СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, СеП РаИтеауз) АС-2037 (САЙТ ингибитор, ΡΐίΖβΓ) ννχ-υκί (ингибитор активатора плазминогена, ννίΐθχ)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМейс ίίίβ3θίβΠΟΘ8) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, ΜίΙΙβηηίϋπι) ЗРЫ72 (Стимулятор Т рибонуклеазы, АНасеИ) Галарубицин (Ингибитор синтеза РНК, Оопд-А) Тирапазамин (восстанавливающий агент, 8ΡΙ 1п1егпа(юпа1) Ν-Ацетил цистеин (восстанавливающий агент, ХатЬоп) К-Флурбипрофен (ΝΡкаппаВ ингибитор, Епсоге) ЗСРА (ΝΡ-каппаВ ингибитор, Αϋίίνθ ΒίοΙβοΚ) Сеокальцитол (агонист рецептора витамина ϋ, 1_ео) 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК антагонист, Тгап8Мо1еси1аг) Эфлорнитин (СЮС ингибитор, ЦЕХ ОпсоЮду) Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УаталоисЫ) Индисулам (р53 стимулятор, Είδβί) Аплидин (РРТ ингибитор, РЬагтаМаг) Ритуксимаб (СО20 антитело, Сепеп(есИ) Гемтузумаб (СБЗЗ антитело, УУуеФ Ауегз!) РО2 (промотор гематопоеза, РЬагтадепе818) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Епбо) Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, \Л/е11з1а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 3|дпа(иге ВюЗаепсе) ТгапзМЮ-107™ (иммунотоксин, КЗ Βίοηηβόίχ) РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро!а)

- 19 018362

	клеток, 8К РЬагта) СН8-828 (цитотоксический ΤίΚ-286 (ингибитор агент, 1_ео) глутатион-8 трансферазы, Транс-ретиновая кислота ТеНк) (дифференциатор, ΝΙΗ) РТ-100 (агонист фактора МХ6 (промотор апоптоза, роста, Ροίηί Тпегареибсз) ΜΑΧΙΑ) Мидостаурин (РКС Апомин (промотор ингибитор, ΝονθΟίβ) апоптоза, ЦЕХ Опсо1оду) Бриостатин-1 (РКС Уроцидин (промотор стимулятор, СРС В'ю1есЬ) апоптоза, ΒίοηίοΟβ) СОА-Н (промотор Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ενβιΐίίθ) апоптоза, !_а КосНе) δϋΧ-101 (промотор Бросталлицин (промотор апоптоза, 8а1тесНх) апоптоза, РЬагтааа) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬетвепех)

Алкилирующие агенты	Циклофосфамид Ломустин Бусульфан Прокарбазин Ифосфамид А л третамин Мелфалан Эстрамустин фосфат Гексаметилмеламин Мехлороэтамин Тиотепа Стрептозоцин Хлорамбуцил Темозоломид Дакарбазин Семустин Кармустин

Платиновые агенты	Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО) Спироплатин Лобаплатин (Ае(ета) Карбоксифталатоппатину Сатраплатин (ΊοΚπβοπ м МаНЛеу) Тетраплатин ВВК-3464 Ормиплатин (НоЛтапп-Ьа КосЬе) Ипроплатин 8М-11355 (ЗитИото) АР-5280 (Асеева)

Антиметаболиты	Азацитидин Томудекс Гемцитабин Триметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Меркаптопурин Гидроксимочевина 6-Тиогуанин Децитабин (ЗирегСеп) Цитарабин Кпофарабин (Βίοβηνίθίοη) 2-фтордезоксицитидин Ирофулвен (ΜΘΙ РЬаггпа) Метотрексат ОМОС (НоЛтапп-Ьа Идатрексат КосКе) Этинилцитидин (ΤθίΗο}

- 20 018362

Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Рубитекан (ЗирегОеп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ОаисЫ) Тенипозид или Хинамед (СОетСепех) митоксантрон Гиматекан (3\|дта-Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (Веайоиг- 7-этил-Ю- 1рвеп) гидроксикамптотецин ТАЗ-ЮЗ (ΤθίΓιο) Топотекан Элзамитруцин (Зресйит) Дексразоксанет ΰ-107088 (Мегск & Со) (ТороТагде!) ΒΝΡ-1350 (ВюИитепк) Пиксантрон СКО-602 (СОопд Кип (Ыоуизрпаггпа) Эапд) Аналог ребеккамицина КА-2170 (Куовда Накко) (ΕχβΙίχίδ) ВВК-3576 (ИоуизрЬаггпа)

Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин Амонафид (Актиномицин ϋ) Азонафид Доксорубицин Антрапиразол (Адриамицин) Оксантразол Деоксирубицин Лозоксантрон Валрубицин Блеомицин сульфат Даунорубицин (Бленоксан) (Дауномицин) Блеомициновая кислота Эпирубицин Блеомицин А Терарубицин Блеомицин В Идарубицин Митомицин С Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапт) Пликамицинп 6РХ-100 (Оет Порфиромицин РЬагтасеи1юа1б) Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)

Антимитотические агенты	Паклитаксел ЗВ 408075 Доцетаксел (61ахоЗтйЬКПле) Колхицин Е7010(АЬЬоЙ) Винбластин РС-ТХЬ (СеИ ТЬегареийсв) Винкристин ΙΟΝ 5109 (Вауег) Винорелбин А 105972(АЬЬой) Виндезин А 204197 (АЬЬой) Доластатин 10 (ΝΟΙ) !_□ 223651 (ВАЗЕ) Ризоксин (Еирвамта) Э 24851 (АЗТА МесИса) Мивобулин (Аагпег- ЕК-86526 (Είδβί) 1_атЬег1) Комбретастатин А4 (ВМ8) Цемадотин (ВАЗЕ) Изогомогалихондрин-В КРР 109881А (ΑνθηΙίε) (РЬагтаМаг) ΤΧϋ 258 (Ανβηίίδ) ΖΟ 6126 (Азйагепеса)

- 21 018362

	Эпотилон В (ΝονθΓΐίδ) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) Т 900607 (Ти 1апк) ΑΖ10992 (АзаКО Т 138067 (Ти1апк) ΌΝ-5109 (1пбепа) Криптофицин 52 (ЕН ЫНу) АХ/ЬВ (Ргеес1еп( Винфлунин (ГаЬге) ЫеигоРпагта) Ауристатин РЕ (Те1коки Азаэпотилон В (ВМ5) Ногтопе) ΒΝΡ-7787 (ВюМитепк) ВМ5 247550 (ВМ8) СА-4-пролекарство ВМ8 184476 (ВМ8) (ΟΧίΟΕΝΕ) ВМ5 188797 (ВМЗ) Доластатин-10 (NгН) Таксопрексин (Ргобагда) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ΒίοΜθάίάηβδ) Анастразол ΥΜ-511 (УатапоисЫ) Форместан

Ингибиторы тимидилат-синтазы	Пеметрексед (ΕΙί Ы1у) Нолатрексед (Εχίττιίβε) Ζϋ-9331 (ВТО) СоЕасбог™ (ВюКеув)

Антагонисты ДНК	Трабектедин (РИагтаМаг) Мафосфамид (Вахбег Глуфосфамид (Вахбег 1пбегпабюпа1) 1п1егпаб1опа1) Апазиквон (8рес1гит Альбумин + 32Р (Ιεοίορβ РЬагтасеийса18) 8о1и1юлв) 06-бензилгуанин (РаПдепб) Тимектацин (ΝθννΒίοΐίοβ) Эдотреотид (ΝονβΓίίδ)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (ЫиОпсо1оду Типифарниб (ΰοίιηδοη & 1_аЬз) ΰοήηβοη) Лонафарниб (Зспеппд- Периллиловый спирт Р1оидб\|) (ООП ВюРКагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РКагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН 14Ну) М8-209 (ЗсЬеппд АО) Бирикодар дицитрат (Х/егбех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (Рйгег) Пивалоилоксиметил ЗАНА (Абоп РЬагта) бутират (Тйап) М8-275 (бспеппд АО) Депсипептид (Еирзат/а)

Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Дебета СМТ -3 (СоПаОелех) ЬаЬогабопеэ) ВМ8-275291 (СеНбесп) Маримастат (ΒπΙίδΗ Тезацитабин (ΑνθηΙίε) ВюбесН) Дидокс (Мо1еси1ез бог Галлия мальтолат (Тйап) Неа1бН) Триапин (\/ϊοη)

- 22 018362

ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (1 огиз Ревимид (Се1депе) 1 ТНегареийсз) СОС-394 (Се1депе)

Антагонисты рецептора эндотелин-А	Атразентан (АЬЬо1) ΥΜ-598 (УагпапоисЫ) Ζϋ-4054 (Аз(гаИепеса)

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ΰοήηβοη & Алитретиноин (1лдапс1) ЗоНпзоп) ЮО-1550 (Идапс!)

Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (Апйдегисз) (Апозуз) СМК (Ргодепюз) Пентрикс (Аиз1гаНап Рак Аденокарциномная Тес1чпо1оду) вакцина (Вюлита) 38Р-154 (Тгадеп) СТР-37 (Ανί ВюРКагта) Раковая вакцина (1п(егсе11) Л4Х-2 (1ттипо-Кх) Норелин (Вюз1аг) РЕР-005 (РерПп Вю1ес11) ВЬР-25 (Вюлита) Синхроваксные вакцины МОУ (Ргодепюз) (СТС 1ттипо) !3-Алетин (ΟονβίθίΙ) Меланомная вакцина (СП С1_(_-тера (Уазодеп) 1ттипо) р21-РАЗ вакцина (СетУах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Νονορβη) Диэтилстилбестроп 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕпйеМес!) Тамоксифен Арзоксифен (Εΐί ИПу) Торемофин Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (НдМ Рб-Бактериофеофорбид Вс1епсез) (Уеба) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (ТРега4есЬпо1од1ез) (РЬагтасусНсз)

- 23 018362

	Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РКагтасусНсз)

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ΝονθΓίίδ) Кахалид Г (РйагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серйа1оп) (Зидеп/Рпагтааа) СЕР-751 (СерНа1оп) ΖϋΙ839 (Аз(гагепеса) ΜΙ.Ν518 (ΜϊΙΙβηΐϋΓπ) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (Νονδίΐίε) Зрелее) Феноксодиол О Канертьюниб (Ρίίζβτ) Трастузумаб (Оепеп1есЬ) Скваламин (Сепаега) С225 (1гпС1опе) 3115416 (РКагтааа) гНи-МаЬ (ОепегйесК) 5116668 (РИагтааа) М0Х-Н2Ю (Медагех) Ζϋ4190 (Аз1га2епеса) 2С4 (<Зепеп1есН) ΖΟ6474 (Аз(гагепеса) ΜϋΧ-447 (Медагех) Ваталаниб (ΝονβΟίβ) ΑΒΧ-ΕΘΕ (АЬдеп1х) РК1166 (ΝονβΓίίδ) 1МС-1С11 (1тС1опе) ΟΧΛ/201Θ (61ахоЗ\|Л№КНпе) ЕКВ-509 (\Л/уе1Ь) ЕКВ-569 (\Л/уе(Н)
Разные агенты	ЗВ-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, ингибитор, Запой- ВюСгув1) 8уп11те1аЬо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, АИасеИ) агонист, Р\|Ьарйаггп) Галарубицин (Ингибитор Алвоцидиб (СОК синтеза РНК, Оопд-А) ингибитор, ΑνβηΙίδ) Тирапазамин С\/-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий Ку Месйса!) агент, 3ΡΙ 1п1егпа1юпа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин РИу1орНагпп) (восстанавливающий СарСеП™ (СУР450 агент, Ζβηηόοη) стимулятор, Вауапал Р-Флурбипрофен (ΝΕ- Ыогсйс) каппаВ ингибитор, Епсоге) ОСЗ-1ОО (да13 антагонист, ЗСРА (ΝΕ-каппаВ О1усоСепезуз) ингибитор, Ас(Ке Вю(есН) Ο17ϋΤ иммуноген Сеокальцитол (агонист (ингибитор гастрина, рецептора витамина ϋ, ΑρΜοη) 1_ео) Эфапроксирал 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК (оксигенатор, АЦоз антагонист, ТЬегареийсз) ТгапзМо1еси!аг) ΡΙ-88 (ингибитор Эфлорнитин (ООС гепараназы, Ргодеп) ингибитор, ИЕХОпсо1оду) Тесмилифен (антагонист Минодроновая кислота гистамина, ΥΜ (ингибитор остеокласта, ВюЗаелсез) УатапоисН!) Гистамин (агонист Индисулам (р53 рецептора гистамина Н2, стимулятор, Е\|за() Махтп) Аплидин (РРТ ингибитор,

- 24 018362

Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, Р|ЬарГ>агт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КСаА) 8К-31747 (11.-1 антагонист, 8апой-8упФе1аЬо) СС1-779 (ингибитор тТОЕ? киназы, У/уеНп) Эксисулинд (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 РаФиауз) СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, СеН РаНжауз) АО-2037 (САРТ ингибитор, ΡίΙζβΓ) ννΧ-υΚ1 (ингибитор активатора плазминогена, ννϊΐβχ) ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМебс (ЛеЗаепсез) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, ΜίΙΙβηηίυΓΠ) 8К1--172 (Стимулятор Тклеток, ЗК РЬагта) ΊΊ.Κ-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеИк) РТ-100 (агонист фактора роста, ΡοίηΙ ТИегареиОсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ΝονθΓΐίβ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, ОРС ΒίοίβοΙι) ΟϋΑ-ΙΙ (промотор апоптоза, ΕνθΗίίβ) ЗОХ-101 (промотор апоптоза, 8а1теЦ|х) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬетСепех)

РЪагтаМаг) Ритуксимаб (СО20 антитело, Сепеп(есп) Гемтузумаб (СОЗЗ антитело, УУуеФ Ауегз() ΡΘ2 (промотор гематопоеза, РЪагтадепез13) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Епбо) Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, \Л/еНз1а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 8 |д пайке Вю8с1епсе) ТгапзМЮ-107™ (иммунотоксин, КЗ ВютеФх)

РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро!а) СНЗ-828 (цитотоксический агент, !_ео)

Транс-ретиновая кислота (дифференциатор, ΝΙΗ) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ)

Апомин (промотор апоптоза, И_ЕХ Опсо1оду) Уроцидин (промотор апоптоза, ΒίοηίϋΐΊβ) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ба КосЬе) Бростаплицин (промотор апоптоза, РЪагтааа)

Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.

Исследования.

Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см., например, ЭйапаЬа1 е! а1., Сапсег Ке8. 59:189-197; Χίη е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйет. 274:9116-9121; 8йеи е! а1., Апйсапсег Кек. 18:4435-4441; Аикргипк е! а1., Иеу. Βίο1. 38:237-248; С1шЬгопе е! а1., 1. Иа11. Сапсег 1пк!. 52:413-427; №сок1а е! а1., 1п Уйго. 18:538-549).

Измерение активности Ме! киназы.

Согласно данным производителя (Ме!, активная, ирк!а!е, № каталога 14-526) Ме! киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (8121; 8. йидрегйа) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде Ν-концевого 6Н1к-меченого рекомбинантного белка человека в бакуловирусном экспрессионном векторе.

Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (8огд е! а1., 1. о1 Вюшо1еси1аг 8сгеешпд, 2002, 7, 11-19), анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченого АТР (³²Р-АТР, ³³Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТК-РКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (8111к е! а1., 1. о1 Вюшо1еси1аг 8сгеешпд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЫ8А используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Кокк е! а1., 2002, Вюсйеш. 1.).

- 25 018362

Метод флэш-планшетов (Ме! киназа).

Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунок Е1аШр1а!е® от Регкт Е1тег (№ кат. 8МР200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, пипетировали в планшет для исследования. Ме! киназу и субстрат поли-А1а-С1и-Ьу8-Туг (рАСЬТ, 6:2:5:1) инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченым ³³Р-АТР в присутствии и в отсутствие тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора ЕИТА. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре супернатанты отфильтровывали с отсасыванием и лунки три раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора ИаС1. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Торсоип! ΝΧΤ, Регк1и-Е1тег).

Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 импульсов/мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (Κ.'₅₀) определяли с помощью Я81_МТ8 программы.

Условия киназной реакции на лунку:

мкл буфера для исследования;

мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО;

мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи ³³Р-АТР);

мкл смеси Ме! киназа/субстрат в буфере для исследования;

(10 нг фермента/лунку, 50 нг рАСЬТ/лунку.

Используемые растворы.

Буфер для исследования:

мМ НЕРЕБ;

мМ хлорид магния;

мкМ ортованадат натрия;

мМ хлорид марганца (II);

мМ дитиотреит (ИТТ);

рН 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия).

Стоп-раствор:

мМ Тйпр1ех III (Е1)ТА);

³³Р-АТР: Регк1и-Е1тег;

Ме! киназа: Ир8!а!е, № кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл;

удельная активность 954 ед./мг; поли-А1а-С1и-Ьу8-Туг, 6:2:5:1: 81дта № кат. Р1152.

Тестирование в условиях ίη νίνο.

Экспериментальная методика: Самки мышей Ва1Ь/С (от Сйаг1е8 Кгуег ЭД1да) получали в возрасте 5 недель. Их акклиматизировали, выдерживая в условиях в течение 7 дней. После этого каждой мыши подкожно вводили в тазовую область в количестве 4 млн ТРК-Ме!/МН3Т3 клеток в 100 мкл РВ8 (без Са и Мд^). Через 5 дней животных рандомизировали на 3 группы таким образом, чтобы каждая группа из 9 мышей имела средний размер опухоли 110 мкл (интервал: 55-165). 100 мкл наполнителя (0,25% метилцеллюлоза/100 мМ ацетатный буфер, рН 5,5) вводили ежедневно контрольной группе, и 200 мг/кг А56 или А91, растворенного в наполнителе (объем приблизительно 100 мкл/животное), вводили ежедневно подопытным группам, в каждом случае с помощью желудочного зонда. Через 9 дней в контроле средний объем опухоли составлял 1530 мкл и опыт заканчивали.

Измерения объема опухоли: Длину (Ь) и ширину (В) измеряли с помощью штангенциркуля, и объем опухоли рассчитывали согласно формуле ЬхВхВ/2.

Условия содержаний: 4 или 5 животных в клетке, питание с помощью коммерчески доступного корма для мышей (δηίΓΓ).

При указании выше и ниже вся температура приведена в градусах Цельсия (°С). В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Κί значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (МС):

ЕI (ионизация электронным ударом) М ⁺ .

ЕАВ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺.

ЕЕИ (электрораспылительная ионизация) (М+Н)⁺.

АРСЕМБ (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)⁺.

Методы ВЭЖХ.

- 26 018362

Метод А:

градиент: 4,5 мин/ поток: 3 мл/мин 99:01-0:100;

вода + 0,1% (об.) ТФУ: ацетонитрил + 0,1% (об.) ТФУ; от 0,0 до 0,5 мин: 99:01, от 0,5 до 3,5 мин: 99:01 —>0:100, от 3,5 до 4,5 мин: 0:100;

колонка: СНгошоШН ЗреебКОЭ КР18е 50-4,6; длина волны: 220 нм.

Метод В:

градиент: 4,2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01-0:100;

вода + 0,1% (об.) ТФУ: ацетонитрил + 0,1% (об.) ТФУ; от 0,0 до 0,2 мин: 99:01, от 0,2 до 3,8 мин: 99:01—0:100, от 3,8 до 4,2 мин: 0:100;

колонка: СБготоШБ РегГогтапсе КР18е;

длина 100 мм, внутренний диаметр 3 мм; длина волны: 220 нм;

время удерживания К!, в мин.

Примеры Приготовление исходных соединений.

Общая процедура обработки 1 (С\УР 1)

1-1,2 экв. глиоксиловой кислоты и уксусной кислоты (2 экв.) добавляли к 1 экв. ацетофенона и смесь перемешивали в течение 3-24 ч при 95-100°С. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (3-5 мл на 1 г ацетофенона), смесь нейтрализовали с помощью 25% раствора аммиака при охлаждении на льду и добавляли 1 экв. гидроксида гидразина. Смесь перемешивали при нагревании в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, при этом образовывался пастообразный осадок, что указывает на необходимость добавления воды в некоторых случаях. После охлаждения осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и высушивали.

4-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрил

г 4-ацетилбензонитрила превращали в пиридазинон в соответствии с С\УР 1. Выход: 50,4 г темно-желтого твердого вещества, ЕМ 198, К.1=2.27 мин (метод А). Вещество подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил)бензонитрил

7,3 г 3-ацетилбензонитрила превращали в пиридазинон в соответствии с С\УР 1. Выход: 4,12 г коричневого твердого вещества, ЕМ 198.

Вещество подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

- 27 018362

Пример 1.

Приготовление 6-(3,5-дифторфенил)-2-(5'-метил[2,2']бипиридинил-6-илметил)-2Н-пиридазин-3-она (А1) осуществляли аналогично следующей схеме:

1.1. 1,05 г (4,19 ммоль) 2-бром-6-бромметилпиридина и 2,15 г карбоната калия добавляли к суспензии 792 мг (3,81 ммоль) 6-(3,5-дифторфенил)-2Н-пиридазин-3-она в 19 мл ацетонитрила и смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали и распределяли между трет-бутилметиловым эфиром и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/этилацетатом в качестве элюента: 2-(6-бромпиридин-2-илметил)-6-(3,5дифторфенил)-2Н-пиридазин-3-он в виде желтых кристаллов; ЕМ 378, 380.

1.2. Суспензию 189 мг (0,50 ммоль) 2-(6-бромпиридин-2-илметил)-6-(3,5-дифторфенил)-2Нпиридазин-3-она, 339 мг (1,20 ммоль) Ν-фенилдиэтаноламинового эфира 5-метилпиридин-2-бороновой кислоты, 425 мг (2,00 ммоль) тригидрата трикалий фосфата в 5 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали до 80°С в атмосфере азота и добавляли 70 мг (0,1 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 2 капли триэтиламина. Смесь перемешивали в течение 42 ч при температуре 100°С. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и отфильтровывали с отсасыванием через кизельгур. Фильтрат распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 6-(3,5-дифторфенил)-2-(5'-метил[2,2']бипиридинил-6-илметил)-2Н-пиридазин-3-он (А1) в виде желтого твердого вещества, ЕМ 391;

Ή-ЯМР (й₆-ДМСО): δ [част./млн] = 2,35 (8, 3Н), 5,57 (8, 2Н), 7,20 (й, 1=10 Гц, 1Н), 7,30 (й, 1=7 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,71 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7,92 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1=10 Гц, 1Н), 8,26 (й, 1=8 Гц, 1Н), 8,51 (8, 1Н).

- 28 018362

Пример 2.

Приготовление 3-[6-оксо-1-(6-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2ил}пиридин-2-илметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензонитрила (А2) осуществляли аналогично следующей схеме:

2.1. 392 мг (0,56 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П), 293 мг (1,12 ммоль) трифенилфосфина и 3,18 г (11,2 ммоль) 5-бром-2-йодпиримидина добавляли к раствору, выдерживаемому в атмосфере азота, 4,27 г (11,2 ммоль) 6-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина в 77 мл толуола. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота в течение 18 ч при 140°С. Реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с трет-бутилметиловым эфиром/метанолом в качестве элюента: 5-бром-2-(6-метилпиридин-2-ил)пиримидин в виде коричневых кристаллов; ЕМ 250, 252.

2.2. 1,48 г (8,31 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 7,5 мг (31 мкмоль) бензоил пероксида (с 25% воды) добавляли в раствор 2,08 г (8,32 ммоль) 5-бром-2-(6-метилпиридин-2-ил)пиримидина в 18 мл хлорбензола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 80°С. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/этилацетатом в качестве элюента: 5-бром-2-(6-бромметилпиридин-2-ил)пиримидин в виде желтоватых кристаллов; ЕМ 328, 330, 332.

2.3. 54,6 мг (0,166 ммоль) 5-бром-2-(6-бромметилпиридин-2-ил)пиримидина и 54,1 мг (0,166 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 32,7 мг (0,166 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3ил)бензонитрила в 0,5 мл ДМФА и смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь добавляли к воде. Образованный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и высушивали в вакууме, получая 3-{1-[6-(5-бромпиримидин-2-ил)пиридин-2-илметил]-6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил}бензонитрил в виде светло-коричневатых кристаллов; ЕМ 445, 447;

Ή-ЯМР (6₆-ДМСО): δ [част./млн] = 5,57 (8, 2Н), 7,20 (6, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,36 (6, 1=8 Гц, 1Н), 7,70 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,97 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,22 (т, 2Н), 8,29 (6, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,36 (8, 1Н), 9,15 (₈, 2Н).

2.4. Раствор 10,0 г (50,5 ммоль) пинаколил пиразол-4-бороната растворяли в 100 мл ацетонитрила и добавляли 17,5 г (101 ммоль) гидрохлорида №(2-хлорэтил)пирролидина и 49,4 г (152 ммоль) карбоната цезия. Образованную суспензию перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали с отсасыванием и промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол в виде светло-оранжевого масла, которое постепенно кристаллизовалось;

Ή-ЯМР (6₆-ДМСО): δ [част./млн] = 1,25 (8, 12Н), 1,65 (т, 4Н), 2,44 (т, 4Н), 2,79 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,21 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,56 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н).

2.5. Суспензию 28,9 мг (65 мкмоль) 3-{1-[6-(5-бромпиримидин-2-ил)пиридин-2-илметил]-6-оксо1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрила, 21 мг (72 мкмоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 27,6 мг (130 мкмоль) тригидрата трикалий фосфата

- 29 018362 в 0,5 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали до 85°С в атмосфере азота. Затем добавляли 3,9 мг (6 мкмоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 1 каплю триэтиламина и смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ: 3-[6-оксо-1-(6-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}пиридин-2илметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензонитрил формиат (А2) в виде слегка желтоватого лиофилизата; Ε8Ι 530;

'Н-ЯМР (а₆-ДМСО): δ [част./млн] = 1,68 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 2,89 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,29 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 5,59 (8, 2Н), 7,21 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,96 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н, формиат-Н), 8,24 (т, 2Н), 8,31 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 8,49 (8, 1Н), 9,20 (8, 2Н).

Пример 3.

Получение 2-(4-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}тиофен-2илметил)-6-(3-цианофенил)-2Н-пиридазин-3-она (А3) осуществляли аналогично следующей схеме:

3.1. 890 мг (4,47 ммоль) (4-бром-2-тиенил)метанола, 1,80 мг (6,71 ммоль) трифенилфосфина и 1,50 мг (8,71 ммоль) ди-трет-бутил азодикарбоксилата последовательно добавляли к суспензии 882 мг (4,47 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила в 50 мл ДМФА. Реакционную смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с этилацетатом/циклогексаном в качестве элюента: 3-[1-(4-бромтиофен-2-илметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензонитрил в виде бежевого твердого вещества; Ε8Ι 372, 374.

3.2. 791 мг (8,06 ммоль) ацетата калия добавляли к раствору 1,00 г (2,69 ммоль) 3-[1-(4-бромтиофен-

2- илметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензонитрила и 905 мг (3,49 ммоль) бис- (пинаколато)дибора в 10 мл ДМФА и смесь нагревали до 70°С в атмосфера аргона. Затем добавляли 94 мг (0,13 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь добавляли к воде. Образованный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой, разводили и перемешивали с трет-бутилметиловым эфиром: 3-{6-оксо-1-[4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-илметил]-1,6-дигидропиридазин-3 -ил}бензонитрил в виде коричневого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки в последующей реакции.

3.3. 1,27 г (4,94 ммоль) тригидрата трикалий фосфата добавляли к раствору 1,00 г (около 2 ммоль)

3- {6-оксо-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-илметил]-1,6-дигидропиридазин3-ил}бензонитрила и 704 мг (2,47 ммоль) 2-бром-5-йодпиримидина в 10 мл этиленгликольдиметилового эфира и смесь нагревали до 80°С в атмосфере аргона. Затем добавляли 28 мг (0,04 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь отфильтровывали с отсасыванием через кизельгур. Фильтрат распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/этилацетатом: 3-{1-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)тиофен-2илметил]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензонитрил в виде бежевых кристаллов; Ε8Ι 450, 452;

- 30 018362

Ή-ЯМР (й₆-ДМСО): δ [част./млн] = 5,56 (8, 2Н), 7,16 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,73 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,94 (й, 1=8 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,27 (й, 1=8 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,38 (!, 1=1 Гц, 1Н), 8,98 (8, 2Н).

3.4. Конечную стадию осуществляли аналогично предыдущему примеру 2, получая 2-(4-{5-[1-(2пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}тиофен-2-илметил)-6-(3-цианофенил)-2Нпиридазин-3-он (А3);

Ή-ЯМР (й₆-ДМСО): δ [част./млн] = 1,85 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,70 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,55 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 5,58 (8, 2Н), 7,18 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,74 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,96 (й, 1=8 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1=9,5 Гц, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,28 (т, 2Н), 8,38 (!, 1=1 Гц, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 9,08 (8, 2Н), 9,48 (Ь8, 1Н).

Пример 4.

Получение 2-{6-[5-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2 -илметил} -6-(3цианофенил)-2Н-пиридазин-3-она (А4) осуществляли аналогично следующей схеме:

Пример 5.

Получение цианофенил)-2Н-пиридазин-3-она (А5) осуществляли аналогично следующей схеме:

2-{4-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]тиофен-2-илметил}-6-(3-

- 31 018362

Фармакологические данные. Ингибирование Ме( киназы. Таблица 2

№ соединения	Ю50 (фермент)	Юво (клетки)
АГ	А	В
А2		А

Κ₅₀: А=10 нМ-1 мкМ;

В=1-10 мкМ;

С>10 мкМ.

Пример А. Флаконы для инъекций.

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Ыа₂НРО₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример В. Раствор.

Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы 1, 9,38 г ЫаН₂РО₄-2Н₂О, 28,48 г Ыа₂НРО₄-12Н₂О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример Е. Драже.

Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример Ж. Капсулы.

кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример З. Ампулы.

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims

1. Соединения формулы I в которой К¹ представляет собой Аг;

К³ представляет собой Н;

представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где эти радикалы могут быть также моно-, ди- или тризамещены На1 и/или А;

Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазол диил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где эти радикалы могут быть также моно-, ди- или тризамещены На1 и/или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углеро да;

Аг представляет собой фенил, который моно-, ди- или тризамещен На1 и/или С^

На1 представляет собой Г, С1, Вг или I;

п равно 0, 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемые соли, включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей:

№ Структура и/или название АГ 6-(3,5-Дифторфенил)-2-(5'-метил-2,2'-бипиридинил-6-илметил)-2Нпиридазин-3-он А2 3-[6-Оксо-1 -(6-{5-[1 -(2-пирролидин-1 -ил этил)-! Н-лиразол-4ил]пиримидин-2-ил}пиридин-2-илметил)-1,6-дигидропиридазин-3ил]бензонитрил АЗ 2-(4-{5-[1-(2-Пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2- ил}тиофен-2-илметил)-6-(3-цианофенил)-2Н-пиридазин-3-он А4 2-{6-[5-(1-Метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2- илметил}-6-(3-цианофенил)-2Н-пиридазин-3-он 'Ά5 2-{4-[5-( 1 -Метил пиперидин-4-и лметокси)п иримиди н-2-ил]тиофен-2илметил}-6-(3-цианофенил)-2Н-пиридазин-3-он

и их фармацевтически приемлемые соли, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Способ получения соединений формулы I по пп.1, 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы II где К¹ имеет значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III где Α, Ό, К² и К³ имеют значения, указанные в п.1; и

Б представляет собой С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, причем радикал К² может быть превращен в другой радикал К² путем ацилирования или алкилирования аминогруппы, или полученные соединения выделяют в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

4. Способ получения соединений формулы I по пп.1, 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы IV к³

- 33 018362 где В¹, В³ и имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы V где Ό и В² имеют значения, указанные в п.1; и

X представляет собой радикал сложного эфира бороновой кислоты, причем радикал В² может быть превращен в другой радикал В² путем ацилирования или алкилирования аминогруппы, или полученные соединения выделяют в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

5. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по пп.1, 2 и/или его фармацевтически приемлемые соли, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

6. Применение соединений по пп.1, 2 и их фармацевтически приемлемых солей, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого, моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы, рака толстой кишки, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2