EP1203237A2 - Identifikation einer biopolymersequenz auf festkorperoberflachen - Google Patents

Identifikation einer biopolymersequenz auf festkorperoberflachen

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EP1203237A2
EP1203237A2 EP00962216A EP00962216A EP1203237A2 EP 1203237 A2 EP1203237 A2 EP 1203237A2 EP 00962216 A EP00962216 A EP 00962216A EP 00962216 A EP00962216 A EP 00962216A EP 1203237 A2 EP1203237 A2 EP 1203237A2
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EP
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biopolymer
change
substrate
conductivity
identifying
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EP00962216A
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Wolf Bertling
Jörg HASSMANN
Hans Kosak
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November AG Novus Medicatus Bertling Gesellschaft fuer Molekular Medizin
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November AG Novus Medicatus Bertling Gesellschaft fuer Molekular Medizin
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
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    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
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    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • G01N33/542—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase with steric inhibition or signal modification, e.g. fluorescent quenching

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for identifying a specific biopolymer sequence which is bound to a solid surface.
  • the object of the invention is to provide a new technology with which biopolymers fixed to a solid surface can be identified clearly, quickly and sensitively.
  • a method for identifying a first biopolymer applied to a first surface of a first substrate is provided, the first biopolymer being brought into contact with an affine second biopolymer located on a surface of a second substrate, and wherein the identification of the The first biopolymer is carried out by evaluating the change in impedance or conductivity caused by affinity-related adhesion.
  • a biopolymer is understood to mean in particular a polymer formed from nucleotides or amino acids, e.g. DNA, RNA, PNA, PTO, peptide, protein and the like. The like.
  • An affine biopolymer is understood to mean a biopolymer that can form a bond with a corresponding biopolymer. The bond can be a covalent, ionic or hydrogen bond. Binding caused by steric effects can also be considered.
  • the change in impedance or conductivity in the direct current and / or alternating current range can be measured as a function of an impressed alternating voltage or current frequency.
  • One of the surfaces can be electrically conductive and the change can be measured over this surface.
  • the surfaces can also be separated by an insulator.
  • the first and / or second biopolymer can be applied as a layer to the surface, electroactive metal atoms, ions, clusters or complex molecules being introduced therein.
  • the change is determined by means of a reference electrode and / or a counter electrode.
  • a device for carrying out the method according to the invention a first biopolymer being applied to a surface of a first substrate in such a way that it can be brought into contact with a second biopolymer affixed thereto on a surface of a second substrate, and wherein a device for evaluating a change in the impedance or the conductivity caused by affinity-related adhesion is provided for the identification of the first biopolymer.
  • the first biopolymers which are fixed on the surface of the first substrate, are brought into contact with second biopolymers, which have an affinity for them. This results in hybridization.
  • the second biopolymers can be fixed on a surface of a second substrate and e.g. are brought into contact with the first biopolymers to be identified by pressing them together. Glass, plastic or metal can be used as the substrate material. The latter can be designed in the form of a film.
  • the change in conductivity between the two surfaces can be used for detection. In both embodiments, this applies to both DC and AC conductivity phenomena.
  • metal atoms, ions, clusters or complex molecules can also be embedded in the thin films formed from the biopolymers.
  • the detection can also be carried out using fluorescence or other optical methods. Conductive clusters can be used to amplify optical signals.
  • nucleic acids of a certain sequence are covalently bound to a conductive surface of the first substrate as the first biopolymers to be identified.
  • Complementary nucleic acids are bound to a second conductive substrate which is brought into contact with the first by pressing them together.
  • the electrical wi resistor This can be proven by conventional electronic methods.
  • the electronic measured variables can be amplified by introducing metal atoms, clusters or ions into the layer of the biopolymers to be detected. This can be done both before and after hybridization, e.g. by vapor deposition or electrochemical methods. It is also possible to use complex molecules that e.g. in the case of nucleic acids, attach specifically to single-stranded structures or as intercalators to double-stranded conformations and have electroactive centers.
  • the method according to the invention can e.g. in the field of security technology for counterfeit-proof marking and identification of banknotes, chip cards, ID cards, etc. be used.
  • the method can also be used for labeling and identification e.g. of food, medicines, etc. be used.
  • Oligonucleotides with a length of 21 bases are covalently attached to the surface of a conductive polycarbonate / carbon fiber plastic at the 5 'end.
  • the oligonucleotides on the surface are hybridized with complementary probes on a second surface. This is done by bringing the two surfaces into contact. If an alternating voltage of a frequency of 250 Hz is applied between the conductive plastic surface and the second surface and the capacitive component of the alternating current is measured, the hybrid conductivity results in a decrease in the alternating current conductivity by more than 10%.
  • the hybridization of the oligonucleotide can thus be demonstrated. Control experiments with non-specific oligonucleotides show no significant change in conductivity.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Identifikation eines auf einer ersten Oberfläche eines Festkörpersubstrats aufgebrachten ersten Biopolymers, wobei das erste Biopolymer mit einem dazu affinen, zweiten sich auf einer zweiten Oberfläche befindenden Biopolymer in Kontakt gebracht wird und wobei die Identifikation des ersten Biopolymers vorgenommen wird durch Auswertung der durch affinitätsbedingte Adhäsion ausgelösten Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit im Gleichstrom- und/oder Wechselstrombereich in Abhängigkeit von einer aufgeprägten Wechselspannungs- oder Wechselstromfrequenz.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Identifikation einer Biopoly- mersequenz auf Festkörperoberflächen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Identifikation einer spezifischen Biopolymersequenz, die auf einer Festkörperoberfläche gebunden ist.
Aus der US 5,780,234 ist es bekannt, den Zustand der Hybridi- sierung durch Änderung der elektrischen Leitfähigkeit nachzu- weisen. Dazu ist es nach der Lehre der US 5,780,234 erforderlich, daß ein Transfer von freien Elektronen stattfindet. Zu diesem Zweck sind die Nukleinsäuresequenzen mit Elektronendonatoren bzw. -akzeptoren kombiniert. Bei einer Hybridisierung kann es zum Ladungstransport kommen. Die Anlagerung des nach- zuweisenden Oligonukleotids erfolgt hier aus der Lösung.
Weitere Verfahren zur Identifikation einer Polymersequenz sind bekannt aus der WO 99/29898, US 5,065,798, WO 98/48275, US 5,866,336 sowie WO 99/11813.
Aus H.W. Fink, C. Schönenberger , Nature 398, 407 (1999) ist bekannt, daß die Leitfähigkeit einzelner DNA-Doppelstränge in der Größenordnung guter Halbleiter oder leitfähiger Polymere liegt .
S.O. Kelley, N.M. Jackson, M.G. Hill, J.K. Barton, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 38, 941 (1999) offenbaren, daß Monolagen von DNA-Doppelsträngen auf Elektrodenoberflächen eine hohe Leitfähigkeit und einen schnelleren Ladungstransfer auch über große Abstände aufweisen. Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Technologie bereitzustellen, mit der an eine feste Oberfläche fixierte Biopolymere eindeutig, schnell und sensitiv identifiziert werden können .
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 7 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 6 und 8 bis 12.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifikation eines auf einer ersten Oberfläche eines ersten Substrats aufgebrachten ersten Biopolymers vorgesehen, wobei das erste Biopolymer mit einem dazu affinen, zweiten sich auf einer Oberfläche eines zweiten Substrats befindenden Biopolymer in Kontakt gebracht wird und wobei die Identifikation des ersten Biopolymers vorgenommen wird durch Auswertung der durch affinitatsbedingte Adhäsion bewirkten Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit.
Unter einem Biopolymer wird insbesondere ein aus Nukleotiden oder Aminosäuren gebildetes Polymer verstanden, z.B. DNA, RNA, PNA, PTO, Peptid, Protein u. dgl .. Unter einem affinen Biopolymer wird ein Biopolymer verstanden, das mit einem korrespondierenden Biopolymer eine Bindung eingehen kann. Die Bindung kann eine kovalente, ionische oder auf Wasserstoff- brücken beruhende Bindung sein. Auch eine durch sterische Effekte hervorgerufene Bindung kommt in Betracht .
Durch die elektronische Detektion der z.B. bei der Hybridi- sierung auftretenden Leitfähigkeitsänderung zwischen zwei
Oberflächen wird die Sensitivität und Spezifität erhöht sowie apparativer Aufwand herabgesetzt. Mögliche Einsatzfelder des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen in der medizinischen Diagnostik-, Identifikations- , Co- dierungs- und Erkennungstechnik .
Als Änderung kann die Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit im Gleichstrom- und/oder Wechselstrombereich in Abhängigkeit von einer aufgeprägten Wechselspannungs- oder Stromfrequenz gemessen werden. Dabei kann eine der Oberflächen elektrisch leitfähig sein und die Änderung über diese Oberfläche gemessen werden. Die Oberflächen können aber auch durch einen Isolator getrennt werden. Dabei kann das erste und/oder zweite Biopolymer als Schicht auf die Oberfläche aufgebracht sein, wobei darin elektroaktive Metallatome, - ionen, -cluster oder Komplexmoleküle eingebracht werden. Nach einer weiteren Ausgestaltung ist vorgesehen, daß die Bestimmung der Änderung mittels einer Referenzelektrode und/oder einer Gegenelektrode durchgeführt wird.
Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehen, wobei auf einer Oberfläche eines ersten Substrats ein erstes Biopolymer derart aufgebracht ist, daß es mit einem dazu affinen, zweiten auf einer Oberfläche eines zweiten Substrats aufgebrachten Biopolymer in Kontakt bringbar ist, und wobei zur Identifikation des ersten Biopolymers eine Einrichtung zur Auswertung einer durch affinitätsbedingte Adhäsion ausgelösten Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit vorgesehen ist.
Ausgestaltungen der Erfindung werden im folgenden erläutert. Die erfindungsgemäße Identifikation der Biopolymere auf einer Festkörperoberfläche erfolgt vorteilhafterweise nach folgender Vorgehensweise:
Die auf der Oberfläche des ersten Substrats fixierten ersten Biopolymere werden mit dazu affinen zweiten Biopolymeren in Kontakt gebracht. Das hat eine Hybridisierung zur Folge. Die zweiten Biopolymere können auf einer Oberfläche eines zweiten Substrats fixiert sein und z.B. durch Aufeinanderpressen mit den zu identifizierenden ersten Biopolymeren in Kontakt ge- bracht werden. Als Substratwerkstoff kommt Glas, Kunststoff oder Metall in Betracht. Letztere können in Form einer Folie ausgebildet sein.
Wenn die Hybridisierung zwischen zwei parallelen Oberflächen erfolgt, kann die Änderung in der Leitfähigkeit zwischen den beiden Oberflächen zur Detektion verwendet werden. Dies gilt in beiden Ausgestaltungsformen sowohl für Gleich- als auch Wechselstromleitfähigkeitsphänomene . Zur Erhöhung der Leitfähigkeit können in den aus den Biopolymeren gebildeten Dünn- filmen auch Metallatome, -ionen, -cluster oder Komplexmoleküle eingelagert werden. Alternativ kann die Detektion auch über Fluoreszenz oder andere optische Methoden erfolgen. Leitfähige Cluster können dabei zur Verstärkung optischer Signale eingesetzt werden.
In einer Ausgestaltungsform werden als zu identifizierende erste Biopolymere Nukleinsäuren einer bestimmten Sequenz ko- valent an eine leitfähige Oberfläche des ersten Substrats gebunden. Dazu komplementäre Nukleinsäuren sind an ein zweites leitfähiges Substrat gebunden, das mit dem ersten durch Aufeinanderpressen in Kontakt gebracht wird. Bei einer Hybridisierung der Nukleinsäuren verringert sich der elektrische Wi- derstand. Das kann durch konventionelle elektronische Methoden nachgewiesen werden.
Es ist auch möglich, die mit der Hybridisierung einhergehenden Änderungen der Kapazitäten in der hybridisierenden Schicht Wechselstromwiderstände zu detektieren. Weiterhin ist auch der Einsatz elektrochemischer Signale, wie z.B. spezifischer Reduktions- und Oxidationspeaks , zur Identifikation der Hybridisierung einsetzbar.
Die elektronischen Meßgrößen können verstärkt werden, indem in die Schicht der zu detektierenden Biopolymere Metallatome, -cluster oder -ionen eingebracht werden. Das kann sowohl vor als auch nach der Hybridisierung, z.B. durch Bedampfen oder elektrochemische Methoden, erfolgen. Weiterhin ist auch der Einsatz von komplexen Molekülen möglich, die sich z.B. bei Nukleinsäuren spezifisch an einzelsträngige Strukturen oder auch als Interkalatoren an doppelsträngige Konformationen anlagern und elektroaktive Zentren aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann z.B. im Bereich der Sicherheitstechnik zur fälschungssicheren Markierung und Identifizierung von Banknoten, Chipkarten, Ausweisen u.a. verwendet werden. Im Falle der Identifizierung unter Verwendung ei- ner flüssigen Phase kann das Verfahren auch zur Markierung und Identifizierung z.B. von Lebensmitteln, Medikamenten o.a. eingesetzt werden.
Beispiel : Oligonukleotide einer Länge von 21 Basen werden am 5 ' -Ende kovalent an die Oberfläche eines leitfähigen Polykarbo- nat/Kohlefaser-Kunststoffes fixiert . Die an der Oberfläche befindlichen Oligonukleotide werden mit an einer zweiten Oberfläche befindlichen komplementären Sonden hybridisiert. Das geschieht durch Inkontaktbringen der beiden Oberflächen. Wird zwischen der leitfähigen Kunststoff- Oberfläche und der zweiten Oberfläche eine Wechselspannung einer Frequenz von 250 Hz angelegt und der kapazitive Anteil des Wechselstromes gemessen, so ergibt sich bei Hybridisie- rung ein Abfall der Wechselstromleitfähigkeit um mehr als 10%. Damit kann die Hybridisierung des Oligonukleotids nach- gewiesen werden. Kontrollversuche mit nicht spezifischen Oli- gonukleotiden ergeben keine wesentliche Leitfähigkeitsänderung.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Identifikation eines auf einer Oberfläche eines ersten Substrats aufgebrachten ersten Biopolymers,
wobei das erste Biopolymer mit einem dazu affinen, zweiten sich auf einer Oberfläche eines zweiten Substrats befindenden Biopolymer in Kontakt gebracht wird und
wobei die Identifikation des ersten Biopolymers vorgenommen wird durch Auswertung der durch die affinitätsbedingten Adhäsion bewirkten Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Änderung der Impe- danz oder der Leitfähigkeit im Gleich- und/oder Wechselstrombereich in Abhängigkeit von einer aufgeprägten Wechselspannungs- oder Wechselstromfrequenz gemessen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens eine der Oberflächen elektrisch leitfähig ist und die Änderung über diese Oberfläche gemessen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Oberflächen durch einen Isolator getrennten werden.
5. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüche, wobei das erste und/oder zweite Biopolymer als Schicht auf die Oberfläche aufgebracht wird, wobei darin elektroaktive Metallatome, -ionen, -cluster oder Komplexmoleküle eingebracht werden.
6. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestimmung der Änderung mittels einer Referenzelektrode und/oder einer Gegenelektrode durchgeführt wird.
7. Vorrichtung zur Durchführung des Verf hrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei auf einer Oberfläche eines ersten Substrats ein erstes Biopolymer derart aufgebracht ist, daß es mit einem dazu affinen, zweiten auf einer Oberfläche eines zweiten Substrats aufgebrachten Biopolymer in Kontakt bringbar ist, und wobei zur Identifikation des ersten Biopolymers eine Einrichtung zur Auswertung einer durch affinitätsbedingte Adhäsion ausgelösten Änderung der Impedanz oder der Leitfähigkeit vorgesehen ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei mittels der Einrichtung zur Auswertung die Änderung im Gleichstrom- und/oder Wechselstrombereich in Abhängigkeit von einer aufgeprägten Wechselspannungs- oder Wechselstromfrequenz meßbar ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, wobei mindestens eine der Oberflächen elektrisch leitfähig ist und die Änderung über diese Oberfläche meßbar ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei des erste und/oder zweite Bioploymer auf einem auf der Oberfläche vorgesehenen Isolator aufgebracht ist.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das erste und/oder zweite Biopolymer in Form einer Schicht auf die Oberfäche ist/sind und die Schicht mit elektroaktiven Metallatomen, -ionen, -cluster oder Komplexmolekülen versehen ist .
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei eine Referenzelektrode und/oder eine Gegenelektrode vorgesehen ist/sind.
EP00962216A 1999-08-16 2000-08-12 Identifikation einer biopolymersequenz auf festkorperoberflachen Withdrawn EP1203237A2 (de)

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